Universitatea din Oradea, Facultatea de Medicina si Farmacie Specializarea Medicina

LIMFOKINE

Limfokinele
Limfokinele sunt o subcategorie de citokine care sunt produse de un tip de celule imune cunoscut sub numele de limfocite. Acestea sunt mediatori de proteine de obicei produse de celulele T pentru a direciona rspunsul sistemului imunitar de semnalizare intre celulele sale. Limfokine au mai multe roluri, inclusiv atragerea de alte celule ale sistemului imunitar, incluzand macrofagele i alte limfocite, la un loc infectat i activarea ulterioar a acestora pentru a le pregti in redarea unui raspuns imun. Limfocite circulante poate detecta o concentraie foarte mic de limfokine i apoi sa mareasca gradientul de concentraie n cazul n care rspunsul imun este necesar. Limfokinele ajuta celulele B sa produca anticorpi. Limfokinele importante secretate de celule T helper includ: interleukina 2 Interleukina 3 Interleukina 4 Interleukina 5 interleukina 6 interferonul gamma Limfokinele sunt un grup heterogen de substante proteice a caror actiune initiala se exercita asupra macrofagelor. Rolul lor este de a actiona direct asupra agentilor agresori si de a modifica procesul inflamator deja existent. Principalele limfokine sunt: a) Limfotoxina - ataca direct agentii invadatori microbienl, dar si celulele autohtone; b) Factorul de activare a macrofagelor (MAF); c) Factorul de inhibare a migratiei (MIF), rolul sau este de a retine macrofagele in focar, pentru a-si exercita functiile; d) Factorul chemotactic eozinofil al anafilaxiei (ECF-A). Prin efectul chemotactic in focarul inflamator al eozinofilelor urmareste declansarea unui efect supresor asupra inflamatei. Eozinofilele au capacitatea de a distruge anumite substante vasoactlve, care induc procesul inflamator (histamina, sero-tonlha). e) Factorul de activare a osteoclastelor (OAF), este o limfokina implicata foarte puternic in procesul de osteoliza. Ea a fost identificata initial in boala parodontala (parodontopatia marginala), explicand, printre alte mecanisme resorbtia osoasa de la nivelul pungilor parodontale.
2

Se pare ca pentru actiunea sa este necesara prezenta unor prostaglandine care sa-i potenteze activitatea. Mediatorii chimici sunt reprezentati de: histamina, complementul, sistemul kininelor, derivati ai acidului arahidonic (prostaglandine). 1) Histamina este eliberata de mastocite ca raspuns la stresul infectios sau traumatic (mastocitele elibereaza si prostaglandine). 2) Complementul. Prin activarea sa participa la liza antigenelor cu structura celulara (microorganisme), dar si la liza celulelor invecinate autohtone. Procesul de scindare a fractiunilor sale duce la declansarea altor secvente de reactii proinflamatorii. De exemplu: - fractiunea C^, care se leaga de complexul Ag-Ac, poate adera la trombocite, hematii si leucocite, declansand aglutinarea in cadrul procesului de aderenta imuna; - Csg si Csa au, in primul rand, o functie chemotactica majora, manifestata asupra polimorfonuclearelor si macrofagelor. De asemenea contribuie la eliberarea anafilatoxinelor. Acestea, la randul lor, obliga mastocitele si bazofilele sa elibereze o serie de substante vasoactive: histamina, serotonina, prostaglandine; - C5, C6, C7, C8 si C9 au rol important in formarea complexelor de distrugere a membranelor celulare, iar C5, C6 si C7 au si o functie chemotactica.In zona osteitica periapicala s-a identificat fractiunea C3a la un nivel ridicat. 3) Sistemul kininelor, in cadrul carora ne intereseaza bradikinina si lizil-bradikinina. Acestea sunt polipeptide vasoactive, principalele tor actiuni fiind vasodilatatia, atractia leucocitelor (chemotactism), stimularea contractiei musculaturii netede si provocarea durerii.Impreuna cu o serie de alti mediatori (histamina, serotonina, prostaglandine) pot exercita si alte actiuni ca: modificarea permeabilitatii vasculare, accentuarea vasodilatatiei, accentuarea procesului inflamator. Sistemul kininelor, impreuna cu sistemul prostaglandinetor, intervin si in mecanismele homeostatice, care dirijeaza functionarea normala a organismului. 4) Derivati ai acidului arahidonic sunt adevarati hormoni ai inflamatiei datorita actiunii tor complexe de reglare. Acidul arahidonic, care se poate elibera in cadrul tesutului lezat, este si secretat actide fagocite in momentul in care acestea iau contact cu complexele imune (Ag-Ac) sau cu particule deja opsonizate. Derivatii acidului arahidonic apartin unor 2 grupe mari, in functie de sistemul enzimatic care prelucreaza acidul arahidonic si anume: - prin interventia ciclo-oxigenezei asupra acidului arahidonic rezulta prosta-glandine si tromboxan; - prin interventia lipo-oxigenazei rezulta leucotriene, acid hidroperoxi-licosanoic si acid hidroxilicosanoic. Este de retinut activitatea unor prostaglandine: Pg E si Pg F. Ele potenteaza durerea care a fost indusa de histamina si bradikinina si sunt responsabile de producerea febrei, edemului,
3

vasodilatatiei, chemotaxiei si agregarii plachetare. Aceste actiuni nu sunt specifice unei anumite Pg, ci apar prin dezechilibrele dintre diferite fractiuni de Pg. PRODUSI CELULARI IMPLICATI IN REACTIA INFLAMATORIE Limfokinele impreuna cu interleukinele si interferonul reprezinta niste produsi celulari secretati de celula gazda, produsi ce joaca un rol important in mecanismele de aparare nespecifica. Interleukinele sunt mesageri biochimici trimisi de la un leucocit la altul. Ele sunt produse de catre macrofage sau limfocite, ca raspuns al stimularii provocate de un antigen sau un produs al procesului inflamator. Sunt mai multe clase de interleukine de la 1 la 10 unele produse de macrofage, altele produse de limfocitele T helper. Astazi se cunosc subgrupe ale limfocitelor T helper Th1 si Th2. Th1 - produce IL1, interferon si factorul de necrozare al tumorilor. Th2 - produce IL4, IL5, IL6, IL9 si IL10. Interleukina 1 (IL1 ) este produsa de macrofage si are urmatoarele roluri: - este un factor activator al limfocitelor care stimuleaza sinteza de anticorpi prin cresterea productiei de interleukine 2 de catre limfocitele T helper 1. - induce neutrofilia - cresterea numarului de neutrofile circulante. - creste chemotactismul neutrofilelor - creste activitatea enzimelor lizozomale ale neutrofilelor. - induce febra (IL1 este factor pirogen endogeN). Febra din cadrul raspunsului inflamator, avand rol protectiv, este consecinta indirecta a actiunii ILl pe celulele endoteliale capilare din hipotalamus. Acestea secreta prostaglandine care ridica pragul termostatului hipotalamic. La aparitia ei participa si TNF (eliberat din macrofage si neutrofilE) si IL8 eliberata din neutrofiiele activate. Pe hepatocite, efectul IL1 este de stimulare a sintezei de reactanti de faza acuta: fibrinogen, proteina C reactiva, etc. Limfokinele sunt produse de limfocitele T ca raspuns la stimularea antigenica. Ele sunt mediatori biochimici care controleaza atat raspunsul imun cat si cel inflamator. Desi sunt produse de celule ale sistemului imun - deci de un mecanism specific de autoaparare - limfokinele au efecte nespecifice. Limfokine au efecte diferite:
4

- MIF (migration-inhibitory-factoR) - factorul inhibitor al migrarii - este o glicoproteina care inhiba migrarea macrofagelor de la locul inflamatiei. - MAF (macrophage-activating-factoR) - factor activator al macro-fagelor - creste activitatea fagocitica a macrofagelor. Unele limfokine influienteaza activitatea macrofagelor prin: - cresterea chemotactismului; - promoveaza maturarea monocitelor in macrofage; - stimuleaza agregarea macrofagelor si fuzionarea lor intr-o celula gigant; - creste metabolismul glucozei; - creste numarul de lizozomi. Alte limfokine reprezinta factori chemotactici pentru alte fagocite: neutrofile; macrofage; eozinofile. Unul dintre mecanismele de aparare ale organismului impotriva infectiilor virale o reprezinta producerea de interferon.

Interferonul nu distruge virusul dar poate preveni infectarea celulelor sanatoase. Interferonul este o proteina cu greutate moleculara mica produsa si eliberata de celulele gazda invadate de virus. Odata eliberate moleculele de interferon se fixeaza de receptorii celulelor gazda invecinate care nu au fost infestate de virus. Dupa fixarea pe acesti receptori, interferonul stimuleaza producerea de proteine antivirale care la randul lor blocheaza sinteza acizilor nucleici virali. Sinteza de interferon
5

este specifica fiecarui tip de celula gazda dar nu este specifica pentru un anume tip de virus. Astfel, interferonul uman este specific numai omului dar are eficacitate impotriva oricarui tip de virus (62,63). Modificarile metabolice in focarul inflamator sunt urmarea modificarilor locale (stazA) si a descarcarilor de echipamente enzimatice lizozomale din celulele tisulare direct afectate si in special din PMN. Acestea pot avea efecte asupra: - Metabolismele intermediare: -augmentarea glicolizei, producere de acid piruvic si acid lactic (in speciaL), scaderea pH-ului; -proteoliza accentuata, acumulare locala de peptone, aminoacizi, peptide, scaderea pH-ului; -lipoliza cu acumularea de acizi grasi, corpi cetonici, scaderea pH-ului; - Metabolismul hidro-electrolitic: -cresterea osmolaritatii zonei inflamate prin aparitia produsilor cu molecula mica rezultati din metabolismele intermediare; -Metabolismul acidobazic: cresterea H+, scaderea pH-ului, acidoza locala. Asanarea focarului inflamator (demarata odata cu constituirea sindromului lezional local prin fagocitele tisulare si endoteliale, continuata de PMN si desavarsita de macrofagE) consta in fagocitarea resturilor celulare necrozate, micororganisrnelor eventual prezente, particulelor straine, fibrelor de fibrina si colagen si precede etapa finala a oricarei reactii inflamatorii cu evolutie favorabila, vindecarea. Vindecarea unei inflamatii acute, functie de gravitatea sindromului lezional, poate fi: A) vindecare anatomica cu restitutio ad integrum - posibila la nivelul mucoaselor, epiteliilor de acoperire, parenchimelor, in forme moderate de inflamatie caracterizate prin modificari vasculare, metabolice, leucocitare reduse, cu exudat moderat drenat pe cale limfatica in care fagocitoza exercitata mai ales de macrofagele tisulare indeparteaza in totalitate urmele agresiunii. B) vindecarea cu cicatrice - se caracterizeaza prin aparitia de vase de neoformatie si a unui tesut initial de granulatie (tara fibre de colageN), iar in final a unui tesut conjunctiv adult, bogat in colagen (tesutul cicatriceaL). Este de doua tipuri: - cicatrizarea primara- in agresiunile septice; - cicatrizarea secundara - in leziunile intinse sau/si septice. In conditiile unei evolutii nefavorabile se produce generalizarea raspunsului inflamator la nivel sistemic cu distrugerea celulelor endoteliale (prin intermediul IL1 si TNF a radicalilor liberi de
6

oxigeN). Initiind acest proces. factorul XIIa determina activarea cascadei complementului, fractiunea C5b stimuland degranularea plachetara; activarea factorului tisular de catre endotoxine si citokine determina initierea coagularii pe cale extrinseca, stimuland producerea retelei de fibrina. Activarea kinineior plasmatice se insoteste de vasodilatatie, hiperpermeabilizare, hipotensiune arteriala. Aceste fenomene determina microcoagulare intravasculara diseminata, pooling venos, hipoperfuzie tisulara in unul sau mai multe organe, determinand o evolutie ireversibila spre sindrom reactiv inflamator sistemic(SIRS), disfunctie si insuficienta pluriorganica. Dinamica reactiei inflamatorii Pentru inflamatia acuta, momentul declansator este reprezentat de impactul dintre agentul etiologic si organism. Pentru a putea realiza un sindrom lezional primar, factorul etiologic trebuie sa actioneze cu o anume intensitate, o perioada suficienta de timp. Fata de sindromul lezional primar organismul dezvolta un ansamblu de modificari reactionale, initial cu caracter local, ulterior producandu-se o generalizare a raspunsului prin participarea sistemelor superioare de integrare si reglaj. Aceste modificari au rolul de a restabili echilibrul trofico-metabolic perturbat de agresiune, de a limita distrugerile locale, de a bloca eventualul agent etiologic biologic prezent in focarul inflamator si a declansa procesele reparatorii. Modificarile initiale au loc la nivelul endoteliului vascular care este implicat in modificarile de vasomotricitate (vasoconstrictie, vasodilatatiE), hiperpermeabilizare vasculara (in relatie si cu participarea unor substante biologic active, activarea celor 4 cascade ale proteazelor plasmatice - complement, coagulare, fibrinoliza, kininE), modificari metabolice si de dinamica leucocitara (marginatie, aderare, diapedeza si migrare sub actiunea chemoatractantiloR) si fagocitoza, stimuland eliberarea de enzime lizozomale si radicali liberi de oxigen pentru asanarea zonei lezate. Activarea monocitelor, trecerea lor in tesuturi si activarea macrofagelor cu eliberarea de citokine desavarsesc procesul de curatire al locului afectat, declansand si generalizarea raspunsului prin activarea axului hipotalamo-hipofizocorticosuprarenalian. Urmare a hiperpermeabilizarii vasculare, plasmexodiei, migrarii leucocitare si participarii elementelor celulare locale active (fibroblasti, histiocitE) se formeaza exudatul inflamator si limitarea focarului inflamator prin bariera complexa imuno-fibrino-leucocitara. Etapa finala in cazul unei reactii inflamatorii acute, cu evolutie favorabila o reprezinta procesele reparatorii si vindecarea anatomica sau cu cicatrice, functie de gravitatea sindromului lezional.

Bibliografie:
7

http://en.wikipedia.org/wiki/Lymphokine
http://www.esanatos.com/print.php?ida=8721

http://www.medicultau.com/boli-si-tratamente/boli/produsi-celulari-implicati-in-reactiainflamatorie.php http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/62/IFN.png