Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

CONSIDERAII CLINICO-MORFOLOGICE N MELANOAMELE MALIGNE CUTANATE

1

Doinia Rdulescu1, Simona Stolnicu2, S. Dumitriu1 Disciplina de Morfopatologie, Universitatea de Medicin i Farmacie Gr.T.Popa, Iai 2 Disciplina de Morfopatologie, Universitatea de Medicin i Farmacie, Tg. Mure

CLINICAL AND MORPHOLOGICAL CONSIDERATIONS IN CUTANEOUS MALIGNANT MELANOMA (Abstract): 278 cases of cutaneous malignant melanoma admitted in Emergency Clinic Hospital Iasi between 1996-2006 have been described. Our cases showed that cutaneous malignant melanoma prevailed in females, has the highest incidence in the fourth decade, and is mostly located in lower limbs. Malignant melanoma occured on healthy skin (205 cases), congenital nevus (9 cases), preexisting nevus (29 cases), lentigo maligna (14 cases), and as a subungual form (21 cases). Our cases have been classified as lentigo maligna, superficial spreading melanoma, nodular melanoma and as melanoma arising in a giant congenital nevus. The retrospective comparison of our data reveals that in the evaluation of cutaneous malignant melanoma prognosis clinical parameters, as well as morphological ones, reprezented by Clarks levels of invasion, Breslows thickness, tumour infiltrating lymphocytes, ulceration and vascular invasion, should be considered. KEY WORDS: MARKERS CUTANEOUS MALIGNANT MELANOMA, MORPHOLOGICAL PROGNOSTIC

Coresponden: S. Dumitriu; e-mail: sorin_dmtr@yahoo.com*

INTRODUCERE Melanomul malign este cea mai agresiv tumor cutanat, reprezentnd 1-3% din totalul tumorilor maligne i 7-8% din cele cutanate. Tumora apare cu frecvene apropiate la cele dou sexe, incidena maxim fiind la vrstele cuprinse ntre 35-55 de ani [1]. Aproximativ 50% din melanoamele maligne cutanate provin din transformarea malign a nevilor, proces care are loc fie spontan, fie sub aciunea unor traumatisme, a radiaiilor solare, a unor stimuli hormonali sau a unor factori genetici particulari [2]. Tumorile melanice reprezint leziuni ale cror aspecte clinice i morfologice pot fi neprevzute, alturi de cazuri cu evoluie lent, aprnd forme cu numeroase i rapide recidive. n ultimele decenii s-a nregistrat o cretere a frecvenei melanomului malign cutanat n ntreaga lume [3]. Principala preocupare trebuie s rmn profilaxia tumorilor melanice, orice formaiune benign trebuie urmrit prin eventuala dispensarizare a cazurilor respective, n special cnd apare suspiciunea de transformare malign. MATERIAL I METOD Cercetrile noastre au urmrit aspectele anatomo-clinice n 278 melanoame maligne cutanate. Cazuistica a cuprins melanoame maligne pigmentare i acromice dezvoltate la nivelul pielii sntoase, pe nevi i lentigo malign (melanoza circumscris precanceroas Dubreuilh). Au fost studiate histologic diferite tipuri de melanoame maligne, iar n unele cazuri recidivele i metastazele lor cutanate de vecintate i la distan, precum i metastazele ganglionare. Pentru prelucrrile histologice din fragmentele de tumor fixate n formol 15% au fost efectuate seciuni la parafin, care au fost colorate dup metodele uzuale hematoxilin-eozin
received date: 23.09.2006 accepted date: 30.09.2006
*

359

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

i van Gieson. S-au efectuat concomitent tehnici histochimice (reacia Fontana i Lillie) i reacii imunohistochimice (HMB45).

Fig. 1 Melanom malign ulcerat al antebraului

Fig. 2 Melanom malign al regiunii maleolare

REZULTATE Studiul nostru cuprinde un numr de 328 de pacieni, din care doar 278 au fost diagnosticai cu o leziune melanic, restul cazurilor fiind diagnosticate la examenul anatomopatologic cu alte afeciuni (hemangioame, nevi, carcinoame). Din punct de vedere al diagnosticului clinic la internare cele 278 de cazuri au fost etichetate astfel: 29 pacieni au fost internai cu diagnosticul de nevi pigmentari, 9 pacieni au avut diagnosticul clinic de melanoz, 198 cazuri au fost diagnosticate cu melanoame maligne chiar de la primul examen clinic, iar 42 cazuri au fost internate cu diagnosticul observaie melanom malign. Urmrind repartiia n funcie de sex a celor 278 de cazuri de melanom malign luate n studiu dup sex, am constatat c 56% din cazuri au fost de sex feminin i 44% din cazuri de sex masculin. Incidena maxim a fost constatat n decada a 4-a, al doilea vrf de inciden aprnd n decada a 6-a, urmat de decada a 5-a. n lotul nostru de bolnavi leziunile au fost localizate la nivelul membrelor ntr-un procent de 49.79%, din care mai mult de 1/2 aparin membrelor inferioare. Pe sexe localizrile difer, astfel nct la sexul feminin membrele sunt i mai evident afectate (57,3%), cu procente egale n cazul regiunilor capului, gtului i a toracelui (21,3%), n comparaie cu 360

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

sexul masculin unde localizarea la nivelul membrelor reprezint 43,1%, urmat de torace cu 42,2% i de cap i gt cu 14,6%. Cazuistica noastr cuprinde 216 melanoame maligne de novo, 31 cazuri de melanoame dezvoltate pe un nev preexistent, 9 cazuri de melanoame dezvoltate pe un nev congenital, 14 cazuri de melanom dezvoltate pe lentigo malign i 8 cazuri de melanom malign subunghial. Melanomul malign de novo, dezvoltat pe pielea sntoas, s-a prezentat clinic ca un nodul tumoral cu diametrul de 1-5 cm sau de form polipoid, uneori cu baza de implantare mai ngust. Tumorile erau pigmentate, cu suprafa neted, dar n cele mai multe cazuri erau ulcerate (Fig. 1 i Fig. 2). n unele cazuri, tumora era nconjurat de un halou inflamator, de intensitate i dimensiuni variabile, iar n alte cazuri n jurul tumorii primare s-au identificat pete pigmentare melanice satelite. Melanomul malign dezvoltat pe o leziune nevic preexistent a prezentat o cretere rapid n suprafa. Tumorile aveau suprafaa neregulat, mamelonat, cu o intensitate inegal a coloraiei i prezentau zone acromice. Melanoamele dezvoltate pe un nev congenital gigant erau localizate la nivelul regiunii posterioare a toracelui i gambei, fiind nsoite de metastaze n ganglionii regionali (Fig. 3 i Fig. 4).

Fig. 3 Melanom malign dezvoltat pe un nev congenital

Fig. 4 Metastaze ganglionare

361

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

Melanomul malign lentigo (melanomul malign dezvoltat pe melanoza Dubreuilh) s-a prezentat ca un nodul unic proeminent pe suprafaa melanozei Dubreuilh i mai rar multifocal. Nodulii erau burjonai, policromi i sngernzi. n toate cazurile, lentigo malign a fost ntlnit la femei peste 50 de ani i era localizat la nivelul feei, ca o pat rotund ovalar, pigmentat variabil de la cenuiu la brun nchis. Melanomul malign subunghial s-a manifestat ca o pat maronie subunghial sau ca o tumor vegetant la nivelul repliului periunghial (Fig.5).

Fig. 5 Melanom malign subunghial

Fig. 6 Melanom malign lentigo

Melanoamele maligne studiate au prezentat 4 tipuri histologice, conform clasificrii O.M.S. (Organizaia Mondial a Sntii) [4] din 2006, reprezentate prin melanomul malign lentigo, melanomul cu extensie superficial, melanomul nodular i melanomul dezvoltat pe nevul congenital. Melanomul malign lentigo s-a caracterizat prin prezena la nivelul dermului a unor insule de melanocite tumorale nconjurate de tegumente, care prezint toate aspectele histologice ale melanozei circumscrise precanceroase Dubreuilh, ceea ce permite diferenierea lui de alte tipuri de melanom. Procesul de constituire a melanozei Dubreuilh este ndelungat i ncepe printr-o remarcabil ncrcare melanic a celulelor stratului bazal al epidermului. 362

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

Aceast etap este urmat de o serie de transformri, care conduc la apariia imaginei caracteristice de melanoz. Transformrile ncep printr-o proliferare dezordonat a melanocitelor, care invadeaz treptat tot stratul mucos. La jonciunea dermo-epidermic apar celule joncionale, n general imprecis delimitate. Astfel arhitectonia epidermului se modific, cu subierea acestuia i cu tendina la orizontalizare a interliniei dermo-epidermice. Concomitent, n dermul superficial subiacent se constat un infiltrat inflamator abundent, dispus n band. Infiltratul inflamator constituit predominant din limfocite, prezint i numeroase melanofage voluminoase, care conin granule de melanin alturi de depozite melanice extracelulare [5]. Aceasta este imaginea histologic a melanozei Dubreuilh i este considerat o leziune precanceroas . Momentul malignizrii melanozei Dubreuilh const n existena primelor melanocite tumorale n dermul superficial (Fig. 6).

Fig. 7 Melanom malign cu extensie superficial

Melanomul malign cu extensie superficial s-a caracterizat din punct de vedere histopatologic prin numeroase melanocite voluminoase, cu citoplasma clar i nucleu hipercromatic, rspndite izolat sau grupate n cuiburi n toate straturile epidermului, pe care l dezorganizeaz. Acest aspect amintete de boala Paget, de unde denumirea de melanom pagetoid. n dermul superficial se observ mici infiltrate inflamatorii predominant limfocitare, dispuse n plaje. n general epidermul este mai gros dect n lentigo malign i prezint o discret hiperkeratoz i acantoz, cu pstrarea reliefului crestelor epidermice i papilare. n cazurile cu tendin invaziv n profunzime, dermul este invadat de noduli tumorali formai din melanocite tumorale de cele mai multe ori acromice. Epidermul care nconjoar tumora conine pe o distan de cel puin trei creste interpapilare, melanocite pagetoide izolate i cuiburi de melanocite, la nivelul jonciunii dermo-epidermice, imagine care permite identificarea leziunii de origine (Fig.7). Acest melanom s-a dezvoltat fie pe pielea normal, fie pe un nev preexistent. n melanomul malign nodular, tumora s-a dezvoltat fie pe un nev joncional, fie de novo, fr o leziune preexistent. Melanomul nodular ca i melanomul malign lentigo i melanomul pagetoid extensiv n suprafa, prezint o important activitate joncional. Spre deosebire de celelalte dou tipuri de melanoame, n melanomul malign nodular activitatea joncional nu depete tumora i nu cuprinde epidermul peritumoral. n contrast cu evoluia melanomului malign lentigo i a melanomului pagetoid, la care distingem o prim perioad de extensie orizontal, urmat de extensia vertical cu invazia dermului, melanomul malign nodular evolueaz de la nceput numai n sens vertical, invaziv n profunzime. Caracteristic pentru acest tip de melanom este desprinderea de epiderm a melanocitelor izolate, pe distane 363

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

ntinse, gruparea n cuiburi fiind mai rar i uneori abia schiat. Concomitent se produce i migrarea melanocitelor, alturi de keratinocite, spre suprafaa epidermului pn la stratul cornos (Fig.8). Tumora este dens celularizat, cu strom redus. Cel mai frecvent, celulele componente sunt de tip epitelioid, dar se pot ntlni celule fusiforme, celule balonizate, celule gigante i celule cuboidale. Atipiile nucleare sunt foarte numeroase i extrem de variate. Celulele tumorale sunt aranjate sub form de cuiburi, plaje, insule sau cordoane (Fig.9). Infiltratul inflamator reacional dispus intratumoral i peritumaral este n cantitate redus. Melanomul malign dezvoltat pe nevul congenital s-a prezentat ca un melanom malign nodular nconjurat la periferie de zone de nev intradermic sau nev mixt (Fig.10).

Fig. 8 Melanom malign nodular

Fig. 9 Melanom malign atipii nucleare numeroase; celulele tumorale sunt aranjate sub forma de cuiburi, plaje, insule sau cordoane

Dup stabilirea diagnosticului morfologic de melanom malign am precizat n cazurile noastre markerii histologici cu semnificaie prognostic, reprezentai de nivelele de invazie Clark, indicele Breslow, indicele mitotic, infiltraia limfocitar intratumoral, aspectele de permeaie vascular i ulceraia tumorii. Melanoamele maligne studiate au fost clasificate n 5 niveluri de invazie Clark. 22 cazuri (7,98%) au fost ncadrate n nivelul Clark I, cu dimensiuni ale tumorilor cuprinse ntre 1,5 cm i 3-4 cm n diametru. Nici unul din aceste cazuri nu a prezentat adenopatie metastatic. n nivelele Clark II au fost incluse 55 cazuri care au reprezentat 19,78% din totalul melanoamelor. Dimensiunile acestor tumori erau cuprinse ntre 1-6 cm diametru. n momentul internrii nici unul dintre pacieni nu a prezentat metastaze. ntr-un interval de timp 364

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

variind ntre 5 pn la 16 luni dup intervenia chirurgical, 6 bolnavi au prezentat recidive i metastaze n grupul ganglionar regional. Nivelul Clark III a fost stabilit la 160 de bolnavi, care au reprezentat 57,5% din cazurile studiate. Dimensiunile acestor tumori erau cuprinse ntre 2-4 cm diametru. Prezena adenopatiei a fost semnalat la internare n 20% din cazuri, fiind nsoit de metastaze ganglionare. n nivelele Clark IV i V au fost ncadrate 41 de cazuri (14,74%). Tumorile aveau dimensiuni cuprinse ntre 1 i 6 cm n diametru, iar adenopatia la internare a fost prezent la 16, 66% dintre pacieni i a fost asociat cu metastaze ganglionare.

Fig. 10 Melanom malign dezvoltat pe nev congenital

Fig. 11 Melanom malign cu structur angiomatoas

n funcie de indicele Breslow, n cazuistica noastr am identificat 4 stadii de invazie: stadiul I n care grosimea tumorii era de 0,75 mm (9,38%), stadiul II cu grosimea de 1,5 mm (11,76%), stadiul III cu grosimea ntre 1,5 i 4 mm (51%) i stadiul IV cu grosimea de 4 mm (27,86%). n numeroase melanoame am ntlnit structuri angiomatoase (Fig. 11) i aspecte de permeaie vascular n vasele limfatice superficiale (Fig. 12). Infiltratul inflamator reacional intratumoral a fost n cantitate variabil de la o tumor la alta. n metastazele ganglionare melanocitele tumorale formau plaje compacte, erau de tip epitelioid n marea majoritate a cazurilor i deseori erau acromice (Fig. 13). 365

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

Metastazele cutanate de vecintate s-au prezentat clinic sub form de mici noduli pigmentai sau acromici, localizai n jurul tumorii primare sau a cicatricei postoperatorii (Fig. 14). Microscopic, nodulii tumorali erau localizai la nivelul dermului i mai rar n hipoderm (Fig. 14). Aceste metastaze reprezint rezultatul diseminrii celulelor tumorale la nivelul capilarelor sau provin din migrarea melanocitelor tumorale de-a lungul tecilor nervilor sau prin interstiiile conjuctivo-vasculare. Metastazele cutanate la distan a melanoamelor maligne s-au prezentat sub form de cuiburi sau iruri de melanocite, printre fascicolele de colagen de la nivelul dermului.

Fig. 12 Melanom malign cu permeaie n vasele limfatice superficiale

Fig. 13 Metastaz ganglionar a melanomului malign

DISCUII I CONCLUZII n ultimii ani s-au formulat numeroase clasificri histologice ale tumorilor sistemului pigmentar, cu scopul de a se preciza potenialul de malignitate al nevilor i prognosticul melanoamelor maligne cutanate. Astfel, n 1991, Elder i Murphy [6] propun o clasificare a melanoamelor maligne cutanate care ine cont de fazele de progresie ale tumorii. Se introduce termenul de proliferare n suprafa, pe care autorii o denumesc radial i o proliferare n profunzime, considerat vertical. Se stabilesc trei categorii principale de melanoame 366

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

maligne, reprezentate prin melanoame maligne fr faz de cretere radial, n care este inclus melanomul nodular, melanoame maligne cu faz de cretere radial din care fac parte melanomul malign cu extindere superficial i melanoamele neclasificabile. Clasificarea histologic actual a melanoamelor cutanate a fost efectuat de O.M.S. [4] n 2006 i este recomandat pentru adoptarea unei terminologii uniforme. Aceast clasificare include melanomul malign cu extensie superficial, melanomul malign nodular, lentigo malign, melanomul malign acral-lentiginos, melanomul malign desmoplastic, melanomul malign care se dezvolt pe nevul albastru, melanomul malign care apare pe nevul congenital gigant, melanomul malign al copilriei, melanomul malign nevoid i melanomul malign persistent.

Fig. 14 Metastaze cutanate de vecintate a melanomului malign aspect macroscopic i histopatologic

Deosebit de important pentru practica medical este stabilirea criteriilor n aprecierea transformrii maligne a nevilor, criterii care s fie utile att clinicianului, ct i histopatologului. Ele sunt reprezentate printr-o proliferare dezordonat a melanocitelor care invadeaz treptat stratul mucos i migreaz spre suprafaa epidermului, determinnd ulceraii cu tendin la sngerare. n tumorile melanice benigne, activitatea joncional crescut este semnificativ pentru debutul procesului de transformare malign. Activitatea joncional este reprezentat prin prezena unor melanocite atipice cu nuclei hipercromi i inegali, aglomerate capricios la nivelul jonciunii dermo-epidermice, care invadeaz treptat dermul superficial i profund [7-9]. Pentru un diagnostic corect al melanoamelor maligne, trebuie luai n consideraie att parametrii histologici, ct i cei clinici, la care se adaug prezena metastazelor cutanate i ganglionare [1,2]. Markerii histologici de pronostic n melanoamele maligne sunt reprezentai de tipul histologic al melanomului, nivelele de invazie Clark, indicele Breslow, indicele mitotic, infiltraia limfocitar intratumoral, ulceraia i permeaia n vasele limfatice [7,8,10]. Referitor la tipul histologic de tumor, melanomul malign nodular are un prognostic mai grav dect melanomul cu extindere superficial, fiind asociat frecvent cu adenopatie metastatic [7,10]. Nivelul de invazie Clark este invers corelat cu supravieuirea, fiind considerat drept un factor prognostic semnificativ. Indicele Breslow corespunde grosimii tumorale maxime, msurat din partea superioar a pturii granuloase a epidermului, pn n zona cea mai profund, unde invadeaz celulele tumorale. Din studiile lui Balch [2] reiese c grosimea tumorii este invers proporional cu timpul de supravieuire. n majoritatea studiilor, grosimea tumorii este considerat drept factorul prognostic cel mai relevant pentru 367

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

supravieuire [10,11]. Peste 50% din melanoamele din cazuistica noastr au prezentat nivel Clark III i un indice Breslow ntre 1,5 i 4 mm grosime, ceea ce indic un prognostic nefavorabil. Infiltraia limfocitar intratumoral este proporional cu supravieuirea, iar ulceraia epidermului reprezint un factor de prognostic nefavorabil [2]. Invazia vascular a melanocitelor tumorale n capilarele venoase i limfatice, trebuie precizat de ctre patolog n cazul fiecrei tumori, deoarece prezena acestui parametru se asociaz cu un grad nalt de malignitate i se coreleaz cu un numr mare de recidive locale [11-13]. Cele mai numeroase analize statistice au raportat c principalii factori prognostici clinici sunt sexul, localizarea, vrsta, statusul hormonal, eventual prezena unei sarcini, rasa, contextul imunologic. n ceea ce privete sexul, el reprezint parametrul care determin diferene prognostice semnificative, supravieuirea peste 5 ani fiind de 10-20 de ori mai mare la femei fa de brbai [4,5,10]. Vrsta reprezint un factor de prognostic important, semnalndu-se c pacienii n vrst, prezint un prognostic defavorabil. Localizarea melanoamelor apare diferit n numeroase publicaii, dar se apreciaz c melanoamele membrelor evolueaz favorabil n comparaie cu cele axiale (cap, gt, trunchi), iar cele care afecteaz membrele superioare sunt mai puin favorabile. S-a constatat c la rasa neagr melanomul se prezint ca o tumor agresiv, mai ales cnd este localizat la nivelul membrelor i pe mucoase [7,10]. Prezena metastazelor cutanate i ganglionare reprezint un important factor de prognostic. n ceea ce privete metastazele cutanate la distan, un caz particular, greu de elucidat att clinic ct i histologic, este acela n care melanomul malign se exteriorizeaz numai printr-o metastaz cutanat voluminoas i unic, tumora primar de dimensiuni mici, rmnnd neidentificat. Cazuistica noastr prezint trei astfel de particulariti [8]. Se apreciaz c jumtate din bolnavii cu melanoame maligne sunt depistai i tratai dup apariia metastazelor n ganglionii regionali. n cazuistica noastr cele mai multe metastaze ganglionare s-au ntlnit la bolnavii cu melanom nodular. Multitudinea i variabilitatea clinic a tumorilor pigmentare nu permit stabilirea cu uurin a unui diagnostic clinic de certitudine. Diagnosticul diferenial al melanoamelor maligne comport uneori dificulti, existnd tumori care pot simula macroscopic melanomul malign (hemangiomul, carcinomul bazocelular, hematomul subunghial, melanomul juvenil Spitz i boala Paget mamar i extramamar), aspecte pe care le-am semnalat n cazuistica noastr. n aceste cazuri se impune o deosebit pruden i adoptarea de la nceput a unei conduite terapeutice ireproabile [8,10]. Momentul diagnosticului, tipul de tratament, n principal excizia larg, ca i supravegherea cazului, reprezint elemente importante n obinerea unor rezultate favorabile n evoluia melanomului malign. Semnificaia precanceroas a unor leziuni pigmentare, argumenteaz necesitatea screeningului sistematic ca metod de profilaxie a melanomului malign.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. BIBLIOGRAFIE Ackerman AB, Cerroni L, Kerl H. Pitfalls in histopathologic diagnosis of malignant melanoma, Lea & Febiger; Philadelphia. 1994. p. 451-473. Balch CM, Soong SJ, Shaw HM et al. An analysis of prognostic factors in 8500 patients with cutaneous melanoma. In: Balch CM, Hougton AN, Mlton GW editors. Cutaneous melanoma 2nd ed. Philadelphia, Lippincot. 1992. p. 165-187. Dumitrescu A. Dermatologie, Ed. Naional. 1997. p. 53-84. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Sarasin A. Pathology & Genetics of Skin Tumours. WHO Classification of Tumours. IARC Press. Lyon. 2006. p. 50-119. Rdulescu Doinia, Dobrescu A, Dobrescu Gioconda, Pi V. Ultrastructural changes in malignant melanomas developed on Dubreuilhs precancerosis melanosis. Path Res Pract. 1993; 189: 789. Elder DE, Murphy GF. Atlas of tumor pathology melanocytic tumors of the skin. Published by the Armed Forces Institute of Pathology, Washington D.C. 1991. p. 68-95. Massi G, Leboit PE. Histological diagnosis of nevi and melanoma. Springer. 2004: 267-290.

368

Articole originale

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2006, Vol. I1, Nr. 4 [ISSN 1584 9341]

8. 9. 10. 11. 12. 13.

Rdulescu Doinia. Melanomul malign cutanat. Ed. Gamma, Iai. 1996. p. 21-25. Mooney EE, Ruis Peris JM, O`Neill A et al. Apoptotic and mitotic indices in malignant melanoma and basal cell carcinoma. J Clin Pathol. 1995; 48: 242-244. Gamel J, George S, Stanley W. Skin melanoma, cured fraction and survival time as function of thickness, site, histologic type, age and sex. Cancer. 1993; 72: 1219-1223. Chung SJ. Formula expressing a relationship among lession thickness and time after diagnosis and survival probability in patients with malignant melanoma. International Journal of Bio-Medical Computing. 1994; 37: 171-180. Pontikes IA, Temple WJ, Cassar SL, et al. Influence of level and depth on recurrence in thin melanomas. Am J Surg. 1993; 166: 225-228. Mackie R, Hunter JAA, Aitchinson TC. Cutaneous malignant melanoma Scotland. Lancet. 1992; 339: 971-975.

369