1.

Mecanismos de la inflamacin ocular

El objetivo principal del tratamiento antiinflamatorio a nivel ocular busca preservar la visin y reducir la formacin de cicatriz; el objetivo es mantener la transparencia de los tejidos que permiten la llegada del mensaje visual a la retina. La corticoterapia tpica es muy eficaz, pero se asocia a efectos adversos potencialmente graves tales como la elevacin de la presin intraocular (PIO), las cataratas y la exacerbacin de las infecciones a nivel de la superficie ocular. Ello hace generalmente aceptado que deban ser manejados por el oftalmlogo, quedando reservados para los casos de inflamacin ocular grave. Los esteroides estimulan la sntesis de la lipocortina, una protena que ejerce una accin inhibitoria sobre la fosfolipasa A2, que bloquea el catabolismo de los fosfolipdos de membrana, reduciendo la formacin del acido araquidonico y todos sus derivados eicosanoides de la serie 2: las prostaglandinas,el tromboxano y los leucotrienos. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) como el diclofenaco ofrecen una potencia antiinflamatoria suficiente para la mayoria de los casos de inflamacion del segmento anterior ocular y no presentan los efectos adversos nocivos y potencialmente graves de los corticosteroides. Ambas clases de agentes antiinflamatorios actuan a nivel de la cascada del acido araquidonico (AA), pero en un nivel diferente. Los AINES ofrecen una actividad antiprostaglandinica especifica. Se unen a la ciclooxigenasa2 (COX), tambin denominada prostaglandin sintetasa, y la inutilizan para que no pueda catalizar la transformacin del AA en prostaglandinas y sus productos intermedios (Figura 1).

Por consiguiente, los AINES pueden reducir y, en algunos casos eliminar, la necesidad de utilizar corticosteroides, ahorrando los posibles efectos adversos de estos. Los AINES se pueden clasificar segn su estructura qumica bsica. La indometacina y el tolmetin son indoles; el diclofenaco, flurbiprofeno, ketorolaco y el piroxicam son derivados de cidos fenilalcanoicos. La investigacion exhaustiva de estos ha permitido la aprobacin de un abanico amplio de indicaciones que vara en los diversos paises segun el tipo de molcula (Figura 2).

La inflamacin ocular ocasiona una serie de fenmenos responsables de la rotura de la barrera hemato-ocular, y que facilitan la llegada de las clulas inflamatorias (leucocitos) al foco inflamatorio. Estos mecanismos han sido estudiados utilizando modelos experimentales y el reclutamiento es un proceso necesario para conseguir una correcta reparacin de los tejidos lesionados. El trasiego celular est regido por la liberacin de mediadores, entre cuyos principales actores se encuentran las prostaglandinas y las citoquinas. La activacin de la cascada inflamatoria ocurre ante mltiples causas: un traumatismo mecnico (Como el de la ciruga ocular), un foto-traumatismo (microscopio operatorio, etc.), una lesin qumica (causticaciones por acidos o alcalis) o de tipo inmunolgico (uveitis, alergia) o por una causa infecciosa vrica, bacteriana o fngica. En la ciruga, el factor desencadenante inflamatorio (el bistur) acta de forma limitada en el tiempo, de manera que sin emplear ningn tratamiento suele mejorar progresivamente en la mayor parte de los casos. En cambio, en una uvetis se activan los mismos mecanismos inflamatorios, pero en este caso actan de manera sostenida debido a la persistencia de la estimulacin endgena a lo largo de toda la fase activa de la enfermedad.

2. cido araquidnico, Prostaglandinas y cascada inflamatoria

La liberacin del AA desde las membranas celulares facilitada por las fosfolipasas hace que este acido graso acte como sustrato de las ciclooxigenasas (COX) y lipooxigenasas (LOX). Estas son las enzimas responsables de su transformacin en eicosanoides; las COX facilitan su transformacin en prostaglandinas y tromboxano, y las LOX facilitan su transformacin en leucotrienos. En la actualidad se han descrito dos coenzimas diferentes de la ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2, estructuralmente muy parecidas, y son esas leves diferencias las que les confieren un funcionamiento diferente. La COX1 es una enzima fisiologica (constitutiva) que siempre se encuentra presente en los tejidos. La produccin de prostaglandinas por parte de la COX-1 es constante y su estimulacin no consigue aumentar a mas del doble o el triple la produccin habitual, y la prostaglandina E2 derivada de su actividad es la responsable del correcto trofismo del epitelio

gastroduodenal. Contrariamente, la COX-2 es una forma inducible, cuya expresin puede crecer con la inflamacin elevando la produccin de prostaglandinas a mas de 10 veces de lo habitual. Los prostanoides principales son: las prostaglandinas D2, E2, F2 (PGD2, PGE2, PGF2), las prostaciclinas (PGI2) y el tromboxano (TXA2), cuyos efectos se resumen en la (Figura 3). Las prostaglandinas liberadas en gran cantidad durante el proceso inflamatorio tienen debil afinidad por el receptor, por lo que ms de un receptor podra ser activado por la misma molcula, y ello explicara las mltiples respuestas que se pueden observar con una misma prostaglandina.

3. Los AINES como inhibidores de las prostaglandinas Los esteroides ejercen su bloqueo en el comienzo de la cascada inflamatoria. Inhiben la actividad de la fosfolipasa e impiden la formacin del AA. No ejercen ninguna influencia sobre la COX-1 constitutiva. La mayor parte de los AINES inhiben simultneamente los isoenzimas COX-1 y COX-2, pero con diferente intensidad. Algunos AINES tienen un efecto inhibidor ms marcado sobre la COX-1 que sobre la COX-2, lo cual se traduce por un ratio COX-2/COX-1 elevado. Conocer este ratio nos permite elegir una molcula que inhiba la inflamacin de una forma especfica, sin presentar efectos secundarios. La administracin sistmica de algunos AINES se ve limitada por los efectos adversos derivados de la inhibicin de la COX-1 (Figura 4). Cuanto mayor el ratio COX-2/COX-1 mas se inhibe la forma constitutiva de la ciclooxigenasa responsable del mantenimiento de las funciones fisiolgicas tales como el trofismo de la mucosa gstrica, la agregabilidad plaquetaria y la funcin renal; la perdida en el mantenimiento del trofismo de la mucosa gastrointestinal de la COX-1 puede favorecer la aparicion de ulceras gastroduodenales.

4. Indicaciones teraputicas aprobadas para Dicloabak4 1.1. Inhibicin de la miosis durante la ciruga de la catarata. 1.2. Prevencin de la inflamacin en la ciruga de la catarata y el segmento anterior.

1.3. Tratamiento del dolor ocular en la ciruga de queratotoma fotorrefractiva (PRK) durante las 24 primeras horas del postoperatorio. Los estudios clnicos publicados hasta la fecha con diclofenaco abarcan estos usos, as como tambin otras indicaciones que no han sido aprobadas para Dicloabak en Espaa, como la prevencin y el tratamiento del edema macular cistoideo (EMC) en la ciruga de la catarata y la inflamacin consecuente a la ciruga del estrabismo. 4.1. Diclofenaco y prevencin de la miosis preoperatoria en ciruga de la catarata Muy a pesar del empleo de midriticos en el preoperatorio inmediato de la ciruga de la catarata, la liberacin de prostaglandinas durante el acto operatorio ocasiona una miosis pupilar que puede suponer un obstaculo para el trabajo del cirujano. Los AINES se oponen a la liberacin de las prostaglandinas y favorecen el mantenimiento de la midriasis durante la cirugia5. Este efecto ha podido ser apreciado en mayor o menor amplitud con todos los AINES disponibles durante la ciruga extra capsular, incluido el diclofenaco sdico 0,1 %6. Cuando se compara el diclofenaco con el placebo (suero salino) en la ciruga de la catarata se observa que el diclofenaco consigue diferencias claramente significativas en la prevencin de la miosis y la inflamacin quirrgica. Ello queda demostrado en el estudio prospectivo realizado con 70 pacientes a intervenir de ciruga de la catarata divididos aleatoriamente en 2 grupos a los que se les instila uno u otro tratamiento 3, 1 y 0,5 horas antes de la intervencin y una vez al da por la maana durante 7 das despus de la ciruga extra capsular de la catarata. Se ha valorado la presencia de dolor, fotofobia, inyeccin conjuntival, queratopatia Punteada, el flare del acuoso y la reaccin pupilar a la luz una vez al da durante 7 das. 32 de 37 ojos del grupo tratado con diclofenaco (86,5%) han mantenido el dimetro pupilar en todos los tiempos de la intervencin y en 33 ojos (89,2 %) no se aprecian signos obvios de inflamacin, aprecindose diferencias estadsticamente significativas entre ambos grupos tanto en la miosis inducida como en el efecto antiinflamatorio global. Adems del protocolo de dilatacin pupilar empleado habitualmente en el preoperatorio de la catarata, la administracin anticipada de diclofenaco ha demostrado ofrecer un mayor grado de midriasis que la obtenida con indometacina al 1 % durante la ciruga extra capsular de la catarata (Figura 5).

En un estudio a doble ciego en la ciruga de la catarata se han administrado midriticos siguiendo la pauta preoperatoria de rutina (60, 45, 30 y 15 minutos antes con ciclopentolato y fenilefrina) en un total de 65 pacientes. De ellos, solamente en 35 se hizo un tratamiento con diclofenaco sodico 0,1 % administrado tres veces al da en los 2 das previos a la intervencin. El diclofenaco demostr obtener mediciones pupilares de una significativa mayor amplitud (p<0.05) que las del grupo control de 30 pacientes en las tres mediciones pupilares realizadas durante la intervencion. El diclofenaco sdico permite un buen mantenimiento de la midriasis durante la implantacin de lente intraocular (Figura 6).

Otros dos estudios han comparado entre diclofenaco sdico 0,1 % con flurbiprofeno 0,03% para evaluar su efecto inhibitorio sobre la miosis inducida por la ciruga de la catarata sin encontrar diferencias significativas entre ambos tratamientos10. En el de Roberts CW se han tratado un total de 51 pacientes sometidos a facoemulsificacion, siendo aleatorizados para recibir uno u otro AINE cada 15 minutos, por un total de 4 dosis junto con el tratamiento midritico preoperatorio estndar, con inicio una hora antes de la intervencin. No se detectaron diferencias estadsticamente significativas entre ambos grupos y tanto el diclofenaco sdico como el flurbiprofeno fueron igualmente efectivos en el mantenimiento de la midriasis intraoperatoria durante la cirugia11 (Figura 7). Otro estudio ha comparado la solucion oftalmica de diclofenaco con la de flurbiprofeno y placebo en la ciruga de la catarata, involucrando a 52 pacientes. En el mismo se han valorado el grado de miosis intraoperatoria y la capacidad para reducir la inflamacin postoperatoria. Ambos AINES han conseguido diferencias significativas con respecto al placebo en cuanto a su capacidad para mantener la midriasis (p= 0.01), siendo ms favorable el efecto proporcionado por el diclofenaco frente al del flurbiprofeno. Tambin el diclofenaco ha proporcionado diferencias significativas con respecto a los otros dos en el control del enrojecimiento ocular (p= 0.001). No se han detectado diferencias significativas en cuanto a presencia de celulas y flare en cmara anterior, ni en relacin a los cambios en el nivel de PIO.

4.2. Diclofenaco en la prevencin de la inflamacin del segmento anterior despus de ciruga de la catarata Diversos estudios han comparado el efecto antiinflamatorio del diclofenaco con el de los corticoides como la dexametasona y la prednisolona o con otros AINES como el pranoprofeno, flurbiprofeno, indometacina y el ketorolaco sobre la superficie ocular y la camara anterior. Principalmente los estudios se han centrado en la cirugia de la catarata con facoemulsificacion e implante de LIO. La mayoria de ellos muestran resultados

superponibles o ligeramente favorables al diclofenaco. El metodo mas empleado para valorar el grado de inflamacin en cmara anterior es la valoracion del flare y el contaje de celulas en humor acuoso mediante laser flare-cell meter. Este instrumento mide la intensidad de luz dispersa producida en la camara anterior por un laser de helio-neon de poder constante. Los fotones dispersos se detectan con un fotomultiplicador y son analizados mediante un ordenador. La intensidad del flare es proporcional al contenido y tamano de las proteinas en el humor acuoso y nos informa del grado de ruptura de la barrera hematoacuosa. Los valores del laser flare en humor acuoso se expresan en cuentas de fotones por milisegundos (fotones/mseg). 4.2.1 Diclofenaco versus esteroides como la Prednisolona y la Dexametasona Con la finalidad de valorar la eficacia, los aspectos de seguridad y tolerabilidad comparada de la solucion de diclofenaco 0,1 % y suspension de prednisolona acetato 1 % en la inflamacin derivada de la facoemulsificacion e implante de LIO en camara posterior se han incluido un total de 116 pacientes en este estudio prospectivo, aleatorizado, a doble ciego y en paralelo; 57 en el grupo diclofenaco y 59 en el grupo prednisolona. No se han detectado diferencias significativas en flare, contaje de clulas en cmara anterior, en hiperemia y tolerancia local entre ambos tratamientos en ninguno de los tiempos evaluados13 (Figura 8). En el mismo sentido, otro estudio con 52 pacientes que ha empleado la misma metodologia y los mismos farmacos de estudio ha llegado a la misma conclusion. No hay diferencias significativas entre ambas medicaciones.14 Un estudio a doble ciego ha comparado la capacidad para reducir el flare y la presencia de celulas en camara anterior del ketorolaco trometamina 0,5%, la solucion de diclofenaco 0,1 % y la prednisolona acetato 0,1 % tras la cirugia de catarata mediante facoemulsificacion. Los 58 pacientes reclutados han sido aleatorizados para emplear uno u otro tratamiento instilado 1 gota 4 veces al dia durante 1 semana, y a continuacion 2 gotas al dia durante las siguientes 3 semanas, valorando el flare, la presencia de celulas y la PIO antes de la cirugia y los dias 1, 7 y 28 en el postoperatorio. No se han detectado diferencias significativas en ninguno de los parametros estudiados, siendo ambos AINES tan efectivos como la prednisolona acetato. 15 En un estudio prospectivo, randomizado y a doble ciego el diclofenaco (n= 12) ha mostrado una eficacia antiinflamatoria equivalente a la dexametasona fosfato 0,1 % (n= 12) en la inflamacion postoperatoria valorada mediante la presencia de flare y el contaje de clulas en la cmara anterior utilizando el laser flarecell meter. El estudio no ha detectado diferencias significativas en cuanto a la presencia de flare en ninguna de las determinaciones realizadas a lo largo de 60 das de seguimiento. En el da 30 el contaje de clulas en camara anterior fue significativamente menor en el grupo tratado con diclofenaco versus el del grupo tratado con dexametasona16 (Figuras 9 y 10).
4.2.2. Diclofenaco versus otros AINES En otro estudio prospectivo, randomizado, a doble ciego y en grupos paralelos se ha comparado la eficacia antiinflamatoria de tres AINES en la cirugia de la catarata con facoemulsificacion e implante de lente intraocular. Se ha comparado el diclofenaco sodico 0,1 % con el flurbiprofeno 0,03% y la indometacina 1 %. Diclofenaco se ha mostrado mas eficaz que el flurbiprofeno en la reduccion del flare en la camara anterior medido mediante fluorofotometria (p< 0.022). Los pacientes en el grupo diclofenaco han presentado mejor tolerancia local, con una significativa menor incidencia de quemazon y picor que los pacientes del grupo Flurbiprofeno e Indometacina en los sucesivos dias en los que se ha valorado (p<0.01)18 (Figura 11).

Medicamentos Antiinflamatorios (Oftlmicos) Los medicamentos oftlmicos antiinflamatorios se usan en el ojo para disminuir los problemas que pueden ocurrir durante o despus de algunos tipos de ciruga del ojo.

ANTES DE USAR Dgale a su mdico, enfermera y farmacutico si usted . . . es alrgico a cualquier otro medicamento, ya sea recetado o no; est embarazada o piensa quedar embarazada mientras est usando este medicamento; est dando el pecho; est usando cualquier otro medicamento recetado o no; tiene cualquier otro problema mdico. USO APROPIADO Para usar: Primero, lvese las manos. Incline la cabeza hacia atrs y, presionando su dedo suavemente sobre la piel justo debajo de su prpado inferior, tire del prpado inferior para formar un espacio. Deje caer el medicamento adentro de este espacio. Suelte el prpado y cierre los ojos suavemente. No pestaee. Mantenga los ojos cerrados y aplique presin al rincn interior del ojo con su dedo por 1 2 minutos para permitir que el ojo absorba el medicamento. Lvese las manos inmediatamente despus de usar este medicamento para quitar cualquier medicamento que pueda

estar en ellas. Para mantener el medicamento lo ms libre posible de microbios, no deje que la punta del aplicador toque ninguna superficie (incluyendo el ojo). Adems, siempre mantenga el envase bien cerrado. No use este medicamento con ms frecuencia o por ms tiempo de lo que mand su mdico. El hacerlo puede aumentar la posibilidad de efectos secundarios. Si se le pasa una dosis de este medicamento, aplquela lo antes posible. Pero si ya es casi hora para su prxima dosis, deje pasar la dosis olvidada y vuelva a su horario regular de dosificacin. Para guardar este medicamento: G Guarde fuera del alcance de los nios. Alejado del calor y la luz directa. Evite congelar este medicamento. No conserve medicamentos cuya fecha haya expirado o que no necesita ms. Asegrese de desechar sus medicamentos en un sitio fuera del alcance de los nios. PRECAUCIONES No use ningn medicamento sobrante para futuros problemas del ojo sin consultar primero con su mdico. Si ciertos tipos de infeccin estn presentes, el usar este medicamento puede empeorar la infeccin y posiblemente causar problemas serios con los ojos. El usar lentes de contacto blandos durante el tratamiento con diclofenaco ha causado irritacin muy fuerte (enrojecimiento y comezn) en algunas personas. Por lo tanto, no use lentes de contacto blandos durante el perodo que se est tratando con diclofenaco. EFECTOS LATERALES Efectos secundarios que deben ser informados a su mdico Menos comunes o raros -- Sangrado en el ojo o enrojecimiento o hinchazn del ojo o del prpado (no presente antes de que empezara a usar este medicamento o Que empeora mientras est usando este medicamento); comezn o lagrimeo Efectos secundarios que usualmente no requieren atencin mdica Estos posibles efectos secundarios pueden desaparecer durante el tratamiento; sin embargo, si continan o son molestos, consulte con su mdico, enfermera o farmacutico. Ms comunes -- Quemazn o Ardor despus de la aplicacin Otros efectos secundarios no listados arriba tambin pueden ocurrir en algunos pacientes. Si nota cualquier otro efecto, consulte con su mdico, enfermera o farmacutico. http://www.salud.com/medicamentos/medicamentos_antiinflamatorios_oftalmicos.asp