SCOPURILE CERCETARII: Descrierea; Intelegerea/explicarea; Predictia METODA STIINTIFICA:(caracteristici)

Abordarea empirica; 2.Observatia; 3.Intrebarea; 4.Ipoteza; 5.Experimentul; 6.Analiza; 7.Concluzia; 8.Replicarea

1.

.1.Abordarea empirica. -Observatie si experimentare pt. achizitia de cunostinte -Intuitie, instinct. -Decizii bazate nu pe date, ci pe opinii, speculatii, sperante .2.Observatia. -Constientizarea a ceea ce ne inconjoara. -Efectuarea de masuratori. -Definitia operationala 3.Intrebarea.-Observarea lumii din jur Ideea cercetarii Intrebarea (la care se poate raspunde) 5.Experimentul; -Study design; Efectuarea studiului; Masurarea fenomenului: corecta si precisa 6.Analiza. -Statistica. -Minimizeaza probabilitatea de a ajunge la o concluzie gresita referitor la relatia dintre variabilele studiate; indepartarea sau nu a ipotezei nule (H0) 7.Concluzia. -Care rezulta din analiza datelor.- Semnificatia statistica. -Asocierea cauzalitate 8.Replicarea. Validarea rezultatelor. Nu se pot trage concluzii importante pe baza rezultatelor unui singur studiu. Rezultatele pot sa fi aparut din intamplare sau greseala ( studiu perfect!); Grup diferit de participanti: generalizabilitate MARIMEA ESANTIONULUI (LOTULUI DE STUDIU) - i testarea ipotezei Facem un studiu fiindc vrem s tim dac : -tratamentul modific prognosticul, sau -o variabila este factor de risc pentru un efect Avem nevoie de analiza statistica deoarece raspunsul poate fi ambiguu programele statistice prezint rezultatele sub forma unei valori p care rspunde la ntrebarea: -dac tratamentul nu are nici un efect n realitate, care este probabilitatea ca numai variabilitatea ntmpltoare s duc la o diferen egal sau mai mare dect cea care a rezultat n studiul nostru? Valoarea p este o fracie care ia valori de la 0 la 1. Dac p este mic, suntem nclinai s credem c diferena observat n studiul respectiv se datoreaz tratamentului, i nu ntmplrii. vrem s lum o hotrre n urma studiului: diferena observat este sau nu semnificativ statistic?
1

 Hotararea se ia foarte simplu: -nainte de a ncepe studiul, se decide o valoare de prag pentru p, valoare numit , care este de obicei egal cu 0,05 -dup efectuarea experimentului n urma cruia a fost calculat valoarea lui p -dac p=< tratamentul a avut un efect semnificativ statistic (i respingem ipoteza nul c tratamentul nu a fost eficient) -dac p> experimentul nu ne convinge c tratamentul a avut vreun effect H0 = ipoteza nula: nu exista o asociere intre intre efect si presupusul factor de risc (protectie) H1 = ipoteza alternativa: exista o asociere intre efect si presupusul factor de risc (protectie) Erorile de tip I i II Concluzia c un rezultat este sau nu semnificativ statistic este mai puin solid n realitate, i asta pentru c putem face dou tipuri de greeli: eroarea de tip I; eroarea de tip II Eroarea de tip I () apare atunci cnd tragem concluzia c un efect este semnificativ statistic, ns diferena a fost datorat ntmplrii. Tratamentul nu a avut nici un efect, iar variabilitatea ntmpltoare prezent n cele dou grupuri ne-a fcut s tragem concluzia greit c ntre ele exist o diferen. Probabilitatea de a efectua o astfel de greeal este p. Eroarea de tip II ( ) apare atunci cnd tragem concluzia c nu exist un efect semnificativ statistic, dar tratamentul este eficace. Tratamentul a avut efect, ns variabilitatea ntmpltoare prezent n cele dou grupuri a ascuns diferena. Aceast eroare apare atunci cnd studiul nu a avut destul putere statistic. Chiar dac tratamentul are efect, este posibil s nu obinem o diferen semnificativ statistic.Pur i simplu din ntmplare, datele noastre pot duce la un p>, cu alte cuvinte facem o eroare de tip II (). Probabilitatea ca, atunci cnd exist o diferen n realitate, s obinem i noi semnificaie statistic n studiul nostru se numete putere. + puterea = 100% sunt complementare (crescnd puterea, scdem probabilitatea de a face o eroare de tip II i invers). Putem privi experimentul (studiul) nostru ca pe un test diagnostic prin care vrem s vedem dac un tratament este sau nu eficient. - = rata fals pozitivilor; -(100%-) = specificitatea; -puterea = sensibilitatea - = rata fals negativilor
2

Testul nostru va fi cu att mai sensibil cu ct puterea este mai mare i cu att mai specific cu ct (p) este mai mic. MRIMEA EANTIONULUI DE CI SUBIECI (DATE) AVEM NEVOIE PENTRU UN STUDIU? RASPUNSUL DEPINDE DE: 1.Ct de mare este diferena pe care vreau s o evideniez (semnificaia clinic)? -RRA ~ 1/marimea esantionului -riscul bazal ~ RRA -nr. evenimente ~ 1/marimea esantionului preventie primara.HPS, ASCOT: 2.Ct de mare a fost variabilitatea datelor? variabilitatea (SD) ~ marimea esantionului 3.Ce eroare de tip I ne asumm (ct suntem de dispui s gsim o diferen care nu exist n realitate). =0,05, dar uneori poate vrem s obinem un p mai mic (atunci cnd investim muli bani ntr-un studiu) sau suntem dispui s acceptm un p mai mare (ntr-un studiu pilot, de exemplu). p ~ 1/marimea esantionului. 4.Ce eroare de tip II ne asumm (ct suntem de dispui s ratm evidenierea unei diferene care exist n realitate) =< 20% puterea 80% = ~ 1/marimea esantionului puterea ~ marimea esantionului 5.De ct timp i bani dispune cel care face (sponsorizeaz) studiul - pentru c efectul medicamentului este dat, nu putem umbla dect la erorile de tip I i II atunci cnd calculm mrimea eantionului -n funcie de banii i timpul disponibile, i asumi riscuri mai mari sau mai mici DE CE DATE AVEM NEVOIE PENTRU A CALCULA MRIMEA EANTIONULUI? =variabila dependent numeric, continu -deviaia standard (SD) a variabilei n cele dou grupuri ~ marimea esantionului -mrimea minim a efectului tratamentului care considerm c merit evideniat (~ 1/marimea esantionului); -; -puterea (1- )
3

Pentru un studiu nainte-dup (TA nainte i dup tratamentul cu NOU, aadar fiecare pacient este comparat cu el nsui i vom aplica un test t mperecheat) este nevoie de mai puini pacieni SD este ns mai mare (n acest caz: SD a TA i nu a TA)

=variabila dependent nominal, dihotomic -ci dintre pacienii sub placebo (sau medicaia martor) vor suferi efectul urmrit = riscul bazal ~ 1/marimea esantionului -riscul relativ (RR) sau RRA minime care merit s fie evideniate (~ 1/marimea esantionului); -; -putere TIPURI DE STUDII IN CERCETAREA MEDICALA

Tipuri de studii
Descriptive: --populatii - studii de corelatie (ecologice) --indivizi (cazuri, serii de cazuri,studii transversale) Analitice: --observationale (caz martor;cohorta (prospective, retrospective) )
--experimentale (RCT) Secundare: sinteza sistematica & metaanaliza

Protocolul studiului dupa ideea cercetarii

prospective - retrospective relaia temporal iniiere studiu / efect studiat

Nivelul dovezii (EBM)

I. Studii clinice randomizate; II. Studii de cohort; III. Studii caz-martor IV. Studii transversal; V. Studii de caz & serii de cazuri STUDIILE DESCRIPTIVE Raportri de cazuri i serii de cazuri
Raportrile de cazuri (=< 5) i seriile de cazuri = raportarea unui singur sau a unui grup de indivizi cu acelai diagnostic Avantaje: - se pot aduna cazuri din diferite surse pentru a genera ipoteze i a se descrie noi sindroame; -ex: hepatita, SIDA, b. Hodgkin, tratamente

Limite:

caracterul subiectiv al selectiei cazurilor, legat de experienta i domeniul de interes al cercetatorului. o treime din articolele de medicina clinica sunt raportari de cazuri. nu se poate testa pentru asociere statistic deoarece nu exist un grup de comparaie relevant Studii terapeutice fr grup martor (cu martor extern, istoric) Ameliorare previzibil. Severitatea ondulatorie a bolii.
4

Regresia ctre medie. Efectul de voluntariat (Hawthorne). Efectul placebo - studii toi sau niciunul - nivelul dovezii 1c

Studiile transversale Studii de prevalena prezena unei boli sau a unui factor de risc ntr-o populaie dat nu se face referire la trecut sau la evoluia lor n viitor. Echivalentul unui sondaj riguros i tiintific construit - instantaneul fotografic al unei situaii precise, n populatia studiata. Studii descriptive: abordarile cross-sectional msoar rezultatul i expunerea simultan, ntr-o populaie bine definit, permind calcularea OR Avantaje: - implic ntrega populaie, i nu numai pe cei care caut ngrijire medical - indicate pentru identificarea incidenelor bolilor frecvente (artroz, HTA,alergii etc.) Limite:- nu se poate ti dac expunerea a precedat rezultatul - determinndu-se prevalena i nu incidena, rezultatele vor fi influenate de factorii de supravieuire P=IxD Studii ecologice (de corelaie) Folosesc msurtori care reprezint caracteristicile ntregii populaii pentru a descrie rezultatele n relaie cu unii factori de interes (vrsta, timpul, utilizarea serviciilor, expuneri etc.) AVANTAJE: - pot genera ipoteze pentru studii analitice sau de mediu - pot inti populaii la risc, anumite perioade de timp sau regiuni geografice pentru studii viitoare LIMITE: - datele fiind pentru grupuri, nu pot fi legate rezultatul i expunerea la indivizi; - nu se poate controla pentru factori de confuzie poteniali - datele sunt expuneri medii i nu expuneri individuale - nu se poate determina o relaie doz-rspuns STUDIILE ANALITICE Anchete epidemiologice de tip observaional investigheaz relaia dintre dou categorii de evenimente: factor de risc i boal Trebuie precizate i strict definite de la nceput: obiectul investigaiei; populaia; variabilele; expunerea= variabil independent; rezultatul (efectul)= variabil dependent Rezultatele (efectele):- moi/surogat (soft end point); - tari (hard end point)
5

 Fora asocierii dintre expunere i efect (coeficient de corelaie, risc relativ, odds ratio) Msura impactului expunerii: risc atribuibil Semnificaia statistic a asocierii (p, interval de ncredere) STUDIILE DE COHORT Anchete de tip analitic anchete observaionale unitatea de observaie: individul (nu grupul, populaia) alte denumiri: studii de urmrire (follow-up), de inciden, etiologice, longitudinale, prospective Scopul: dovedesc existena sau inexistena unei asociaii epidemiologice duc la generalizri de tip cauzal verific validitatea unei ipoteze epidemiologice formulate n urma unor tipuri de studii inferioare n piramida EBM Asamblarea unei cohort. Cohortele - alese pentru c reprezint: populaia general (efectul de interes are o inciden crescut)(anchet de cohort tip I) grupuri speciale de expunere (ex: fumtori, mineri uraniu, muncitori cu azbest, locuitori Cernobl etc.)(anchet de cohort tip II) grupuri mai uor de urmrit (medici, asistente etc.) populaii captive (definite geografic sau prin arondarea la anumite instituii) DIRECIA ANCHETEI: EXPUNERE EFECT prospective retrospective ambispective (istoric-prospective) La nceperea studiului, subiecii NU TREBUIE S AIB BOALA naintea nceperii studiului, trebuie exclui cei care NU POT FACE BOALA - prin anamnez, ex.clinic, teste dg. STUDIUL FRAMINGHAM Din 1948, eantioane din rezidenii localitii Framingham, Massachusetts au fost investigate cu privire la asocierea dintre presupui factori de risc i apariia bolii cardiace sau alte boli Ipoteze:
6

persoanele cu HTA fac boal coronarian cu o frecven mai mare dect cele cu TA nomal hipercolesterolemia este asociat cu o inciden crescut a bolii coronariene fumatul i alcoolul sunt asociate cu o inciden crescut a bolii coronariene activitatea fizic crescut este asociat cu o scdere a incidenei bolii coronariene o greutate crescut predispune la boal coronarian Populaia studiului: 5127 brbai i femei ntre 30 i 62 ani, fr boal cardiovascular la includerea n studiu (1948-1952) Cohorta era examinat la fiecare 2 ani i se supraveghereau zilnic internrile de la spitalul Framingham Expunerile studiate: fumatul consumul de alcool obezitatea hipertensiunea arterial nivelele crescute ale colesterolului seric nivelele scute de activitate fizic, etc. Grupurile de comparat (control) ntr-o anchet de cohort de tip I, expunerea este necunoscut pn la includerea n studiu Exemplu: se selecioneaz cohorta (toi rezidenii din Framingham) tuturor membrilor cohortei li se aplic chestionare, ex. fizic i/sau teste pentru determinarea expunerii cohorta este apoi mprit n categorii de expunere n funcie de aceste rezultate cei neexpui devin martori (control) intern pentru variabilele continue (aportul caloric, nivelul de activitate fizic etc.) sunt construite nivele multiple de expunere se folosete mprirea pe quartile i se utilizeaz extremele ca grup de referin Msurarea expunerii Metode: - chestionare - teste de laborator - msurtori fizice - foi de observaie i registre medicale Msurarea efectului (bolii)

 Se efectueaz identic la expui ca i la neexpui (procedurile de identificare a bolii trebuie s fie aceleai la expui i neexpui): -ideal: orbire se definesc detailat efectele de interes (criteriile diagnostice), nainte de nceperea studiului dac se studiaz efecte multiple, trebuie definit fiecare efect (end point) primar, secundare Mortalitatea poate fi stabilit din foi de observaie, rapoarte de necropsie, certificate de deces, rude: - registrele de mortalitate nu dau informaii dect despre cauza decesului Foile de observaie pot fi parcurse cutnd anumite diagnostice de internare - fiele medicale ale angajailor - registrele judeene pt. bolile transmisibile absenteismul poate fi monitorizat din concediile medicale, cataloagele colare, anchete la domiciliu pentru afeciunile uzuale, ce nu necesit ngrijire medical: anchete telefonice, auto-raportare, ex periodic a cohortelor Msurarea i analiza datelor ANCHETA DE COHORT Cohorta fix (nchis) dinamic (ani-persoane de observaie) Interpretarea riscului relativ Riscul relativ = 1,36 Riscul de a face boal coronarian este de 1,36 ori mai mare la fumtori fa de nefumtori Riscul de a face boal coronarian este cu 36% mai mare la fumtori fa de nefumtori (fraciunea de risc atribuibil fumatului = RR-1) Riscul atribuibil: RA=RExp-RNexp arat cu ct este mai mare riscul la expui fa de neexpui exces de risc, diferena riscului Semnificaia riscului Fraciunea atribuibil n populaie Fraciunea atribuibil FR = RR-1= Rexp-Rnexp Rexp fraciunea atribuibil FR n populaie =
8

Rp-Rnexp Rp Rp = incidena bolii n populaie Studiul de cohort Avantaje Deosebit de util cnd expunerea este rar Poate evalua efecte multiple ale unei singure expuneri Poate elucida temporal relaia dintre expunere i boal Atunci cnd este prospectiv, minimizeaz erorile sistematice de msurare a expunerii Permite msurarea direct a incidenei bolii la expui i neexpui Dezavantaje Ineficient pentru studiul bolilor rare Atunci cnd sunt prospective: foarte scumpe i dureaz mult timp Atunci cnd sunt retrospective: necesit documente medicale de bun calitate Validitatea rezultatelor poate fi afectat serios de pierderile din vedere STUDIILE CAZ-MARTOR Anchetele caz-martor Studiile de cohort: DIRECIA STUDIULUI: EXPUNERE Studiile caz-martor: DIRECIA STUDIULUI: EXPUNERE Studiile transversale: EFECT EXPUNERE

EFECT EFECT

STUDIILE CAZ-MARTOR Anchete de tip analytic anchete observaionale unitatea de observaie: individul (nu grupul, populaia) alte denumiri: studii caz-control, retrospective, anamnestice Scopul: dovedesc existena sau inexistena unei asociaii epidemiologice duc la inferene (generalizri) de tip cauzal
9

 verific validitatea unei ipoteze epidemiologice formulate n urma unor tipuri de studii inferioare n piramida EBM Studiile caz-martor Sunt cele mai frecvente studii epidemiologice analitice sunt singura modalitate practic de a identifica factorii de risc pentru bolile rare se potrivesc cel mai bine bolilor care necesit ngrijiri medicale (ex. cancer, fractur de old etc.) Design La pornire: - selecia cazurilor (boala) i a martorilor (fr boal) pe baza bolii (efectului) - expunerea nu este cunoscut retrospective - lipsete temporalitatea! Selectarea cazurilor Cazurile se selecteaz dup ce au fost clar stabilite criteriile i definiia bolii Cazurile selecionate trebuie s fie reprezentative pentru toate cazurile Selectarea cazurilor Nu este necesar ca n studiu s fie incluse toate cazurile din populaie Cazurile pot fi recrutate din spitale, cabinete, registre, n urma unor operaiuni de screening etc. Sunt de preferat cazurile incidente, cazurilor prevalente pentru a reduce (1) erorile sistematice de memorie i (2) supra-reprezentarea cazurilor cu boal de lung durat Ideal: includerea tuturor cazurilor nou aprute ntr-o populaie ntr-un anumit interval de timp Selectarea martorilor Martorii trebuie s provin din aceeai populaie la risc pentru boal ca i cazurile (s fie similari cazurilor, cu excepia bolii) Martorii trebuie s fie reprezentativi pentru populaia int Martorii estimeaz care ar fi rata expunerii la cazuri dac nu ar fi nici o asociere ntre expunere i boal Pot fi folosii mai muli martori pentru a crete putera statistic atunci cnd cazurile sunt greu de obinut (4:1) Folosirea mai multor grupuri control crete credibilitatea rezultatelor (ex: bolnavi internai n spital cu alt boal ce are ali factori de risc + un eantion din populaia general)
10

Surse de cazuri i martori CAZURI toate cazurile dg. n comunitate toate cazurile dg. ntr-un eantion din populaie toate cazurile dg. n toate spitalele toate cazurile dg. ntr-un singur spital oricare dintre metodele de mai sus MARTORI eantion din populaia general non-cazuri dintr-un eantion din populaie eantion de pacieni din toate spitalele, care nu au boala eantion de pacieni din acelai spital, care nu au boala soii, rudele sau perechi ale cazurilor Msurarea expunerii Expunerea este de obicei o estimare, cu excepia cazurilor n care exist msurtori anterioare Estimrile expunerii sunt supuse erorilor sistematice de memorie i de detecie - protecie: orbirea celui care ia interviul + chestionare tip Factorii de confuzie - evaluai, pentru a se ine cont de ei n analiz Interpretarea Odds Ratio Cota expunerii la cazuri este de 1,62 ori mai mare dect cota expunerii la martori. sau Cei cu boal coronarian au o probabilitate de 1,62 de ori mai mare de a fi fumtori dect cei fr boal coronarian sau Cei cu boal coronarian au o probabilitate cu 62% mai mare de a fi fumtori dect cei fr boal coronarian. ANCHETA CAZ-CONTROL Avantaje: Relativ rapid i ieftin; Potrivit n studiul bolilor cu perioad de laten lung; Optim pentru studiul bolilor rare; Poate evalua FR multipli pentru o singur boal
11

Dezavantaje: Ineficient pentru studiul expunerilor rare; Nu se pot calcula direct riscurile; Relaia temporal dintre expunere i boal poate fi greu de stabilit; n comparaie cu alte tipuri de studii, este cel mai susceptibil la erori sistematice (n special cele de memorie i de selecie) STUDIILE TERAPEUTICE Studii fr grup martor Serii de cazuri Comparaie nainte/dup Multe dintre terapiile populare nainte i dezavuate astzi se bazau pe serii de cazuri Studii iniiale cu medicamente noi (+studii faza II) CERCETAREA EFECTELOR UNUI NOU MEDICAMENT: Faza I: testarea iniial pe cativa oameni, de obicei voluntari sntoi, pentru evaluarea aciunii, metabolismului, efectelor secundare i pentru designul unui studiu de faza II valid. Faza II: experimente controlate pe cteva sute de pacieni, pentru evaluarea eficacitii medicamentului i determinarea efectelor secundare frecvente. Faza III: studii mai mari implicnd sute sau mii de pacieni pentru a afla mai mult despre eficacitatea i sigurana medicamentului i pentru a-l compara cu alte medicamente. RCT! Faza IV: studii care monitorizeaz n continuare eficacitatea i sigurana unui medicament care a fost nregistrat pentru uzul general; pot fi elaborate de asemenea pentru evaluarea unor noi utilizri ale medicamentului, sau n scop de marketing. Studii controlate ameliorare previzibil severitate ondulatorie a bolii regresia ctre medie voluntari (efect Hawthorne) efect placebo Studii cu grup martor extern controlul:- populaia general; -cohort anterioar utile pentru emiterea ipotezelor toi sau niciunul: grad de recomandare A (nivel al dovezii 1c) Studii cu grup martor extern -surse de eroare Grupurile comparate (tratament + martor) trebuie s fie identice, cu excepia factorului de studiat=tratamentul
12

Studiile terapeutice randomizate Studiile clinice randomizate Studii de cohort studii experimentale ( studii observaionale) Erori sistematice n RCT A fost alocarea pacienilor pentru tratament aleatorie? efectele sunt rezultatul a multiple cauze, iar tratamentul este doar una dintre ele randomizarea asigur (dac eantionul este suficient de mare) distribuia egal n cele dou grupuri att a determinanilor cunoscui, ct i a celor necunoscui grupurile trebuie s fie identice, cu excepia tratamentului alocarea aleatorie (ntmpltoare) alocarea ascuns (n momentul includerii pacientului, nu trebuie s tii crui grup i va aparine) eroare sistematic de selecie (selection bias) A fost urmrirea complet? fiecare pacient inclus trebuie s participe la statistica final pierdui: cel mult 20% pierduii: prognostic diferit de cei rmai analiza n cel mai ru caz Au fost pacienii, clinicienii i personalul implicat n studiu orbi ? Au fost grupurile similare la nceputul tratamentului? ODDS RATIO posibilitatea ca o boal s apar poate fi exprimat ca probabilitate (risc) sau cot (odds). probabilitatea ca un eveniment (boal) s survin = riscul = incidena. odds (cota) = raportul dintre probabilitatea (riscul) de a face boala i probabilitatea (riscul) de a nu face boala studii de cohort: incidena/(1-incidena) odds ratio (OR) este interpretat ca o estimare a RR atunci cnd nu este posibil calcularea acestuia (studii caz-martor, studii de cohort analiz multivariat, metaanalize). estimarea este bun atunci cnd prevalena bolii este sczut (<10%). studiu de cohort: OR = odds la expui / odds la neexpui. studiu caz-martor: OR = odds la bolnavi / odds la sntoi.

13