Sunteți pe pagina 1din 6

2007

Revista sNpcAR

Vol. 10

NR. 2

NeuRopRoTecIe I NeuRoplAsTIcITATe N TRAuMATIsMele cRANIoceRebRAle NeuRopRoTecTIoN AND NeuRoplAsTIcITY IN TRAuMATIc bRAIN INjuRY
Mureanu Fior Dafin1, Rdulescu Anca2, Mrginean Mariana1, Toldian Ildiko3
1- Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca 2- Spitalul Clinic de Urgene Oftalmologice Bucureti 3- Spitalul Clinic Judeean Constana

Cu toate c manifestrile clinice ale patologiei neurologice prezint o enorm varietate, sunt toate cauzate de un dezechilibru ntre cteva procese fiziologice i fiziopatologice de baz. Neurotroficitatea, neuroprotecia, neuroplasticitatea i mai nou adugata neuroregenerare sunt concepte implicate n ntreinerea funciilor sistemului nervos. Ele funcioneaz mpreun pentru a contracara excitotoxicitatea, radicalii liberi, disfunciile metabolice, inflamaia, procesele apoptosis-like, defectele de pliere a proteinelor sau factori genetici. Studiile clinice implicnd ageni neuroprotectori au euat n a demonstra statistic eficacitatea acestora. Prezentul articol dorete s sumarizeze i s argumenteze problemele ntlnite de actualele strategii neuroprotectoare. cuvinte-cheie: trauma cerebral, neurotroficitate, neuroprotecie, neuroplasticitate, neuroregenerare Despite the fact that the clinical manifestations of the neurological pathology are present in a huge variety, they are all caused by disequilibrium between some basic physiological and physiopathological processes. Neurotrophicity, neuroprotection neuroplasticity and more recently added neuroregeneration are concepts implicated in the maintaining of functions of the nervous system. They function together in order to counteract excitotoxicity, free radicals, metabolic dysfunctions, inflammation, apoptosis-like processes, proteins misfolding or the genetic factors. The clinical studies which have implicated neuroprotective agents have failed in their attempt to demonstrate their efficiency on statistical basis. The article below tries to summarize and to argue the present problems encountered by the present neuroprotective strategies. Key-words: brain injury, neurotrophicity, neuroprotection, neuroplasticity, neuroregeneration. Abrevieri BDNF - brain derived neurotrophic factor CNTF - cilliary neurotrophic factor TNF(R) - tumor necrosis factor (receptor) NGF - nerve growth factor t-PA - tissue plasminogen activator MMP - matrix metalloprotease LRP - low density lipoprotein receptor-related protein Neuroprotecia farmacologic Strategia tratamentului neuroprotector const n interferarea cu cascadele moleculare ce determin disfuncie i apoi moarte neuronal. Diveri ageni etiologici sau procese biologice pot declana aceleai cascade moleculare ce duc n final la moartea neuronilor (Maas 2005).

Rezumat

Partea I

Abstract

..

..Revista sNpcAR . . ..

.Vol. 10 ..

NR. 2

2007

Exist dou mari modele biologice de moarte celular. n cadrul necrozei edemul celular conduce la osmoliz, iar celula moare pasiv. Coninutul celular eliberat n mediu constituie un puternic stimul inflamator. Apoptoza, pe de alt parte, este un proces activ controlat genetic foarte strict i care necesit ATP, ducnd adesea (dar nu ntotdeauna) la activarea caspazelor. Cel mai adesea nu este iniiat inflamaia (accident vascular cerebral, traumatisme craniocerebrale). Procesele apoptosis-like difer de apoptoza fiziologic printr-o durat mai lung n timp. Anoikis se definete ca un proces apoptosis-like indus de interaciunile celul matrice extracelular inadecvate. n unele cazuri toate procesele menionate (necroz, apoptoz, apoptosis-like, anoikis) au loc n acelai moment. Trei entiti majore ar trebui considerate ca fiind extrem de importante n fiziopatologia bolilor neurologice: excitotoxicitatea inflamaia procesele apoptosis-like excitotoxicitatea Leziunile de intensitate mare, cum sunt acelea ce apar n nucleul accidentului vascular cerebral ischemic duc la umflarea i liza (necroza) neuronilor prin stimularea masiv a receptorilor NMDA. O hiperactivitate mai moderat a receptorilor NMDA, cum ar fi cea din zona de penumbr a aaccidentului vascular cerebral, traumatismul craniocerebral sau multe boli neurodegenerative cu debut lent, declanaz formarea de radicali liberi precum i multe alte ci ce duc la leziuni apoptosis-like. sistemul calpainelor CANP reprezint acronimul Calcium Activated Neutral Proteases. Exist dou izoforme: -calpaina i m-calpaina. Ambele izoforme constituie un sistem proteolitic larg distribuit i reglat strict ce influeneaz funciile

fig. 1 - calpainei Fig. 1 - StructuraStructura calpainei

celulare (fig. 1). Calpaina are dou subuniti (80 kDa i 30 kDa); -calpaina necesitnd concentraii de calciu micromolare iar m-calpaina milimolare pentru activare, fiind inhibate de calpastatin fig. 1 - Structura calpainei (fig. 2).
influx de calciu

activare intracelula

autoliza/heteroliza fig. 2 - Activarea calpainelor

influx de calciu activare intracelulara autoliza/heteroliza fig. 2 - Activarea calpainelor

Rolul fiziologic al calpainelor Principala funcie este aceea de a liza controlat proteinele structurale ale citoscheletului i de a activa cascadele de transducie a semnalelor i cile de fosforilare (proteinkinaza C). Remodelarea elementelor citoscheletului, a arhitecturii membranare i a conexiunilor membran - citoschelet contribuie la neuroplasticitate prin promovarea: creterii neuritelor remodelrii sinaptice remodelrii dendritice Inflamaia Contribuia inflamaiei a fost larg recunoscut n mai multe boli neurologice cum ar fi

2007

Revista sNpcAR

Vol. 10

NR. 2

scleroza multipl, sindromul GuillainBarr, neuropatia demielinizant inflamatorie cronic, demena asociat SIDA, boala Alzheimer, boala Parkinson, scleroza lateral amiotrofic, ischemia cerebral, traumatismul craniocerebral. Exist dovezi de netgduit ce indic faptul c att celulele inflamatorii ct i mediatorii inflamaiei ar putea avea funcii benefice n asistarea proceselor de reparare i recuperare. Rolul neuroprotector al inflamaiei TNF TNFR1(p55) demielinizare TNFR2(p75) remielinizare (prin activitatea BDNF i CNTF asupra oligodendrogliei n scleroza multipl de exemplu) Funcii imunologice eseniale cum ar fi proliferarea celulelor B, sinteza de imunoglobuline, prezentarea antigenului de ctre macrofage i exprimarea de molecule costimulante sunt influenate de NGF. Apoptoza n mod esenial, apoptoza poate fi declanat pe dou ci: activare intrinsec (n principal mitocondrial) declanat de concentraii ridicate de calciu intracelular, specii reactive ale oxiganului,glutamat, etc. activare extrinsec (legarea de receptorii morii celulare); de exemplu TNF leag receptorul Fas. Ambele ci duc direct sau indirect la activarea caspazelor - un grup ierarhic de 14 proteaze cistein-dependente i aspartatspecifice. Apoptoza este reglat prin disponibilitatea factorilor neurotrofici ce ofer suport trofic pentru neuroni: deprivarea de factori de cretere induce apoptoz supravieuirea celular se bazeaz pe o continu stimulare cu factori neurotrofici celulele sunt sub permanent

supraveghere din partea "comunitii celulare". Atunci cnd o celul este inta unei leziuni (n special lezarea ADN) "comunitatea" nceteaz s mai transmit semnale pentru meninerea vieii (factori neurotrofici). O celul cu leziuni ADN ce nu vrea s se "sinucid" poate pune n pericol ntregul organism. Lezarea ADN activeaz gena p53 ce induce sinteza proteinei supresoare tumorale p53 - un selector molecular la rspntia dintre ncercarea reparrii i apoptoz. P53 este indus n principal de leziunile ADN. n cazul traumatismelor craniocerebrale procesele apoptosis.like sunt induse prin: perturbarea homeostaziei calciului caspaze-inductor asociate reticuluilui endoplasmatic creterea concentraiei ionilor de calciu produce stres n reticulul endoplasmatic i produce activarea caspazelor eliberarea citocromului din mitocondrie traumatismul craniocerebral induce apoptoz prin eliberarea de factori proapoptotici din mitocondrie ntre sistemul calpainelor i cel al caspazelor exist interconexiuni: calpastatina este clivat de caspaza 3, astfel nct inducerea apoptozei va induce activarea caspazei 3 i n consecin clivarea calpastatinei ce va crete activarea calpainei. controlul terapeutic al apoptozei Inhibitorii caspazelor 1. Grupul IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) IAP acioneaz fie indirect prin inhibarea apoptosomului, fie direct prin inhibarea caspazei 3. IAP pot ele nsele s fie blocate de alte proteine cum ar fi DIABLO (direct IAP - binding protein with low p.I.) - la oareci sau Smac (second mithocondria devived activator of caspases) - la om.

..6

..Revista sNpcAR . . ..

.Vol. 10 ..

NR. 2

2007

Smac X IAPXApoptosis 2. PACAP (pztuitary adenylate cyclase activating polypeptide) este un poplipeptid de 38 de aminoacizi, inhibitor direct al caspazei 3 cu efect neurotrofic. Administrarea experimental intravenoas la oor dup declanarea unui infarct cerebral la animale reduce semnificativ volumul leziunii ischemice. 3. Bcl-2 blocheaz apoptoza indus de ceramide. 4. Medicaia antiinflamatorie nonsteroidian reduce conversia sfingomielinelor la ceramide. Ceramidele sunt mediatori ai apoptozei induse de TNF. 5. Cascada ce duce la apotoz poate fi activat i prin calea MAPkinazei. n anul 2001 ntlnirea National Institutes of Nerological Disorders and Stroke a accentuat importana aciunilor dinamice ntre celulele endoteliale, fibrele musculare netede, astrocit, microglie, neuroni i proteinele metriceale tisulare, dnd natere conceptului de unitate neurovascular. Dinamica semnalelor vasculare, celulare i matriceale este implicat n meninerea integritii esutului cerebral att n cadrul substanei albe ct i n cadrul celei cenuii, importana n fiziopatologia unor afeciuni ca accidentul vascular cerebral, demena vascular, migrena, traumatismele, scleroza multipl sau, posibil, mbtrnirea cerebral, fiind covritoare. Dup ischemie, perturbarea integritii funcionale neurovasculare iniiaz multiple cascade lezionale. Semnale precum stresul oxidativ mpreun cu interaciunile neutrofilului i plachetelor cu endoteliul activat, stimuleaz metaloproteinazele metriceale, activatorii plasminogenului i alte proteaze, care degradeaz matricea i duc la ntreruperea barierei hematoencefalice. Celulele i mediatorii inflamaiei se infiltreaz prin bariera hematoencefalic distrus amplificnd lezinile cerebrale. n plus, distrugerea homeostaziei celul-matrice poate de asemenea declana o moarte celular anoikis-like att n compartimentul

parenchimatos ct i n cel vascular. Suprapunerea cu excitotoxicitatea a fost de asemenea documentat prin interaciunile cu receptorii NMDA mediate prin t-PA care mresc dezechilibrul ionic i conduc la moarte celular. Unitatea neurovascular plaseaz accidentul vascular cerebral i neurotrauma n contextul unui rspuns tisular integrat n care toate elementele celulare i matriceale, nu doar neuronii, sunt implicate n evoluia leziunii tisulare. Eficacitatea barierei hematoencefalice este critic dependent de interaciunile celul endotelial-astrocit-matrice. ntreruperea matricii neurovasculare inclusiv componente ale membranei bazale cum ar fi colagenul de tip IV, heparan sulfatul, laminina sau fibronectina tulbur semnalizarea celul-celul i celul-matrice care menine homeostazia neurovascular. Cu toate c multe proteaze contribuie la proteoliza matricii extracelulare, n contextul accidentului vascualar cerebral i neurotraumei activatorul plasminogenului i metaloproteinazele matriceale sunt probabil cele mai importante. t-PA a fost folosit cu succes ca terapie n accidentul vascular cerebral. Noi date subliniaz importana legturilor dintre t-PA, metaloproteinaze matriceale, edem i hemoragie dup accident vascular cerebral i traumatisme craniocerebrale (Wang 2006). Metaloproteinazele matriceale sunt endopeptidaze produse de toate tipurile celulare ale unitii neurovasculare: gelatinaze (MMP-2 and -9) collagenaze (MMP-1, -8,-13), stromelizine (MMP-3, -10, -11), MMP tip de membran (MMP-14, -15,. -16, -17), alte MMP (MMP-7 and -12) Sistemul activatorilor plasminogenului mpreun cu metaloproteinazele matriceale joac un rol central n dezvoltarea creierului i plasticitate, modulnd matrice extracelular pentru a permite creterea prelungirilor neuronale i migraia celular. Activatorii

2007

Revista sNpcAR

Vol. 10

NR. 2

MMP sunt: calea MAPkinazei stresul oxidativ stresul oxidativ i de nitrare moartea celular mediat de caspaze excitotoxicitatea neuroinflamaia Noile terapii ar putea inti calea t-PA LRP - MMP mbuntind profilul siguranei t-PA la pacienii cu accident vascular cerebral i traumatisme craniocerebrale. Paralel ntre strategiile de tratament pentru traumatismul craniocerebral i accidentul vascular cerebral
Traumatism craniocerebral Resuscitarea rapid dup eveniment Evacuarea prompt a maselor lezionale mari Terapie intensiv adecvat Neuroprotecie Recuperare pe (n unele cazuri) termen Accident vascular cerebral Prevenie Reperfuzie

Neuroprotecie Recuperare

lung

Principalul scop al neuroproteciei n traumatismul craniocerebral este acela de a preveni i reduce leziunile secundare i s mbunteasc refacerea, n timp ce scopul neuroproteciei n accidentul vascular cerebral acut este de a preveni moartea neuronilor din zona de penumbr (Marklund 2006). Exist mecanisme relative i absolute ale neuroproteciei. Mecanismele relative includ: modulatori ai canalelor de calciu modulatori ai canalelor de sodiu antagoniti ai receptorilor NMDA agoniti ai receptorilor GABA antioxidani scavengeri de radicali liberi molecule de adeziune agoniti i antagoniti ai adenozinei Mecanismele absolute includ: factorii neurotrofici molecule factori neurotrofici-like unele clase de citokine Traumatismul craniocerebral produce

leziune i disfuncii att prin mecanism primar (efecte biomecanice) ct i prin efecte secundare (datorit activrii cascadelor fiziopatologice). Leziunea secundar const din mai multe ci biochimice i celulare complexe care influeneaz progresia leziunii primare. n realitate, leziunea cerebral se dezvolt secvenial (aproximativ o treime din pacienii decedai n urma unui traumatism craniocerebral au fost contieni i cooperani la un moment dat dup impact), tratamentele neuroprotectoare iniiate urmrin s ntrerup mecanismele fiziopatologice care duc la leziuni cerebrale secundare. De-a lungul ultimelor decade nelegerea fiziopatologiei traumatismului craniocerebral a fcut mari progrese i, bazndu-se pe aceast nelegere,numeroasetratamentefarmacologice au fost dezvoltate, testate i dovedite a fi eficiente pe modele experimentale. Noile date privitoare la neurobiologia i neurofarmacologia traumatismului craniocerebral nu ar trebui s abat atenia de la importana absolut a combaterii hipoxiei, hipotensiunii, presiunii intracraniene crescute i a altor cauze de leziune ischemic secundar. De asemenea, nu ar trebui s descurajeze rezultatele negative i dificultile ntlnite n trialurile clinice, ci s continue cutrile pentru medicamente neuroprotectoare eficace n traumatismele craniocerebrale i abordri mai realiste ale trialurilor clinice. Dac mecanismele principale ale morii neuronale n zona de penumbr i strategiile neuroprotectoare sunt destul de bine delimitate astzi, mecanismele morii neuronale i strategiile neuroprotectoare n traumatismul craniocerebral sunt nc neclare, iar rezultatele slabe obinute n trialurile clinice nu par s ofere date suplimentare. Patofiziologia complex a traumatismelor craniocerebrale ofer numeroase inte pentru poteniali ageni neuroprotectori. Muli dintre acetia au fost sau vor fi investigai pe modele experimentale de neurotraum. Din nefericire, trialurile clinice implicnd traumatismele craniocerebrale au fost, pn la aceast dat, fr succes.

..

..Revista sNpcAR . . ..

.Vol. 10 ..

NR. 2

2007

bibliografie
1 .. Maas AI, schouten jW, Teasdale GM. Neuroprotection. In: Reilly p, bullock MR, editors. Head Injury. London: Hodder Arnold Publishers; 2005. pp. 406440. 2 ..Wang KK, larner sF, Robinson G, Hayes Rl ..Neuroprotection targets after traumatic brain injury. Curr Opin Neurol 2006; 19:514519. 3 .. Marklund N, bakshi A, castelbuono Dj, et al..Evaluation of pharmacological treatment strategies in traumatic brain injury .. Curr Pharm Des 2006; 12:16451680 4 .. chen Hs, lipton sA.. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists. J Neurochem 2006; 97:1611 1626 . 5 . Muir KW..Glutamate-based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists. Curr Opin Pharm 2006; 6:5360 6 ..Maas AI, Murray G, Henney H 3rd, et al.. Efficacy and safety of dexanabinol in severe traumatic brain injury: results of a phase III randomised, placebocontrolled, clinical trial. Lancet Neurol 2006; 5:3845. 7. Muir KW, lees KR, Ford I, et al. Magnesium for acute stroke (Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;363:439445. 8. Temkin NR, Anderson GD, Winn HR, et al..Magnesium sulfate for neuroprotection after traumatic brain injury: a randomized controlled trial. Lancet Neurol 2007; 6:2938. 9 .. empey pe, McNamara pj, Young b, et al..Cyclosporin A disposition following acute traumatic brain injury. J Neurotrauma 2006; 23:109116. 10. Mazzeo AT, Kunene NK, Gilman cb, et al..Severe human traumatic brain injury, but not cyclosporin A treatment, depresses activated T lymphocytes early after injury. J Neurotrauma 2006; 23:962975. 11 .. Hasselblatt M, ehrenreich H, siren Al..The brain erythropoietin system and its potential therapeutic exploitation in brain

disease. J Neurosurg Anesth 2006; 18:132 138. 12 ..Robertson cl, puskar A, Hoffman Ge, et al..Physiologic progesterone reduces mitochondrial dysfunction and hippocampal cell loss after traumatic brain injury in female rats. Exp Neurol 2006; 197:235243. 13 ..Wright DW, Kellermann Al, Hertzberg Vs, et al. ProTECT: A randomized clinical trial of progesterone for acute traumatic brain injury. Ann Emerg Med 2006 14 .. Marmarou A, Guy M, Murphey l, et al..A single dose, three-arm, placebocontrolled, phase I study of the bradykinin B2 receptor antagonist Anatibant (LF16-0687Ms) in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2005; 22:14441455. 15 ..Mushkudiani N, engel Dc, steyerberg eW, et al..The prognostic value of demographic characteristics in traumatic brain injury: results from the IMPACT study. J Neurotrauma (in press). 16 .. Willmore lj. Antiepileptic drugs and neuroprotection: current status and future roles. Epilepsy Behav 2005; 7 (Suppl 3): S25S28. 17. Doppenberg eM, choi sc, bullock R..Clinical trials in traumatic brain injury: lessons for the future. J Neurosurg Anesthesiol 2004; 16:8794. ..