Sunteți pe pagina 1din 22

Lupusul eritematos sistemic

Lupusul multiorganic eritematos cu sistemic este o afeciune autoimun i clinice.

numeroase

manifestri

imunologice

Manifestrile lupusului sunt variabile, boala evolund cu exacerbri i remisiuni. LES este caracterizat de prezena autoanticorpilor mpotriva antigenelor nucleare i citoplasmatice. Lupusul poate aprea la orice vrst, incidena maxim situndu-se ntre 15 i 45 de ani. Prevalena este de 15-50: 100000/an, fiind independent de ras. LES este mai frecvent la femei, raportul femei/brbai fiind de 5-10/1, referindu-ne la perioada fertil din viaa femeii. Riscul apariiei lupusului la brbai este asemntor cu cel al femeilor n perioada prepubertar sau postmenopauz. LES este mai frecvent la brbaii cu sindrom Klinefelter, susinnd ipoteza implicrii hormonilor estrogeni n declanarea bolii. Cauze Nu se cunoate cu exactitate etiologia lupusului eritematos sitemic, fiind suspectai mai muli factori implicai n declanarea bolii. Factorii genetici Ca i alte boli autoimune, LES prezint agregare familial, avnd o frecven mai mare la rudele de gradul nti ale pacienilor. LES apare n concordan de 25-50% la gemenii monozigoi, la dizigoi fiind de doar 5%. n unele familii, lupusul poate aprea n asociere cu alte boli autoimune, cum sunt anemia hemolitic, tiroidita, purpura trombocitopenic idiopatic. n ciuda componentei ereditare, majoritatea cazurilor de LES apar sporadic. S-a observat de asemenea creterea incidenei unor markeri genetici n lupus: HLA-A1, B8, DR, DQ. Prezena HLA - DR2 este asociat cu un rspuns imun exagerat la antigenele nucleare, n timp ce HLA-DR3 induce hiperactivitate imun generalizat. Recent, cercettorii au demonstrat prezena unui deficit enzimatic, enzima deficitar fiind implicat n apoptoz. Enzima, DN-aza 1, elimin n mod normal resturile de ADN, transformndu-le n fragmente mici. Cercettorii au blocat DN-aza 1 la oareci. Acetia preau sntoi la

natere, dar dup 6-8 luni, majoritatea oarecilor cu deficit enzimatic au prezentat manifestri de LES. Factorii hormonali Preponderena bolii n populaia feminin fertil a sugerat implicarea estrogenilor n apariia lupusului. Administrarea de hormoni estrogeni n post-menopauz dubleaz riscul de apariie a lupusului. Tratamentul cu contraceptive orale i perioada de graviditate agraveaz manifestrile LES. Concentraia crescut de estrogeni i concentraia sczut de androgeni crete riscul de boal. Hormonii estrogeni scad numrul limfocitelor T CD8+, scad capacitatea macrofagelor declearance al complexelor imune i cresc producia de anticorpi anti-ADN. Factorii imunologici Nu se cunoate dac n lupus activarea limfocitelor B policlonale este responsabil sau dac rspunsul la anumite antigene este cel implicat. Numrul de limfocite T citotoxice i supresoare (care inhib n mod normal rspunsul imun) este sczut. Activarea celulelor T citotoxice policlonale este deficitar, iar numrul limfocitelor Th CD4+ este crescut. La modelele animale sa observat o lips a toleranei imune. n lupus, pot fi implicate i deficite genetice ale factorilor complementului (C1q, C2 i C4) i deficite de acetilare hepatic a medicamentelor (acetilatori leni). Factorii de mediu Alptarea la sn este asociat cu o scdere a riscului de apariie a LES. Pacienii cu LES prezint titruri mari de anticorpi mpotriva virusurilor Epstein-Barr, i infeciile rujeolos, rubeolos, pot parainfleunza. induce apariia Tripanosomiaza micobacteriene

anticorpilor anti-ADN sau chiar a manifestrilor lupus-like. Reactivrile lupice pot aprea dup o infecie bacterian. Razele UV cresc producia de IL-1 din keratinocite cu stimularea LT i LB i apariia anticorpilor anti-ADN. Expunerea la praful de siliciu, mercur sau pesticide i fumatul cresc riscul de apariie a LES. Medicamentele pot induce lupus (hidralazina, procainamida, izoniazida) sau pot agrava boala (sruri de aur, anticoncepionale hormonale).

Patogenie LES este o afeciune multifactorial ce implic factori genetici, de mediu i hormonali. Exist odovad clar n favoarea clearancelui deficitar al celulelor n apoptoz, ca fiind nucleul mecanismului patogenic al lupusului. Defectul clearance-lui celulelor apoptotice produce necroze secundare cu eliberarea coninutului intracelular i a mediatorilor inflamaiei. Autoanticorpii patogenici reprezint principala cauz de afectare tisular la pacienii cu lupus, prin inflamaia microvascular multisistemic pe care o produc. Producia acestor anticorpi crete datorit mecanismelor complexe prin care acioneaz sistemul imun. Complexele imune se formeaz n microcirculaie, conducnd la activarea complementului i fenomenelor inflamatorii. n plus, complexele antigen-anticorp se depoziteaz i la nivelul membranelor bazale de la nivel tegumentar i renal. Mecanismele fiziopatologice cel mai bine caracterizate sunt cele de la nivel renal, care constau n creterea celulelor mezangiale i a matrixului mezangial, prezena inflamaiei i proliferrii celulare, alterrile membranei bazale i depozitarea de complexe imune. Aceste depozite sunt formate din IgM, IgG i IgA i fraciuni ale complementului. La microscopia electronic, se pot vizualiza depozite n mezangiu i n poriunile subendoteliale i subepiteliale ale membranei bazale glomerulare. Nefrita lupic prezint o variabilitate marcat de la un pacient la altul, n ceea ce privete severitatea i patternul. Leziunile cutanate din LES sugereaz prezena inflamaiei i degenerarea jonciunii dermoepidermice, stratul bazal sau germinativ reprezentnd prima int a injuriei. La microscopul electronic se observ un pattern n band al depozitelor granulare de IgG i complement. La nivelul sistemului nervos central, modificrile tipice ale afectrii lupice sunt reprezentate de microinfarcte corticale i vasculopatie degenerativ sau proliferativ. La nivel cardiac se observ focare de inflamaie nespecific n pericard, miocard i endocard, chiar n lipsa manifestrilor clinice. Endocardita verucoas Libman-Sacks este modificarea patologic clasic din LES i const n vegetaii trombotice nebacteriene, cu

localizare predilect pe valva mitral. Aceste vegetaii reprezint acumulri de complexe imune, celule inflamatorii, fibrin i material necrotic. Vasculopatia ocluziv cu tromboze arteriale i venoase este observat frecvent n LES. Dei coagularea poate fi rezultatul inflamaiei, autoanticorpii pot declana evenimente trombotice. Aceti anticorpi sunt specifici: anticorpi antifosfolipidici, anticorpi anticardiolipin sau anticoagulant lupic. Anomaliile vasculare din LES pot fi puse i pe seama creterii adezivitii celulelor endoteliale prin mecanism analog reaciei Schwartzman produs de bacteriile Gramnegative. Pacienii, n special femeile cu lupus, fr factori de risc pentru boli cardiace dezvolt frecvent ateroscleroz accelerat i prezint un risc crescut de accident vascular cerebral i infarct miocardic. Nu se cunoate nc dac aceste leziuni sunt rezultatul tulburrilor metabolismului corticoid, hipertensiunii sau modificrilor vasculare produse de inflamaiacronic. n mod asemntor, osteonecroza i neurodegenerarea la pacienii cu boal cronic, pot fi rezultatul vasculopatiilor, efectelor adverse medicamentoase sau injuriei imunologice persistente. Anticorpii antinucleari Modificarea imunologic principal n lupus o constituie prezena anticorpilor antinucleari. Aceti anticorpi sunt direcionai mpotriva moleculelor self ale gazdei, la nivelul membranelor celulelor, nucleului sau citoplasmei. Dintre autoanticorpii descoperii n serul pacienilor cu lupus, cei ndreptai mpotriva componentelor nucleare ale celulei (ANA anticorpi antinucleari) sunt cei mai caracteristici, fiind depistai la 95% dintre pacieni. Aceti anticorpi leag ADN, ARN sau proteine nucleare. Anticorpii mpotriva anumitor antigene nucleare (ADN, histone) coexist frecvent. Dintre ANA specifici din lupus, 2 apar doar n aceast boal. Anticorpii anti ADN-ds i anti-Sm sunt specifici lupusului i sunt inclui n criteriile serologice de clasificare a lupusului. n timp ce nivelele de anticorpi anti-DNA fluctueaz pe parcursul bolii, anticopii anti-Sm rmn

constani. Antigenul Sm este o ribonucleoprotein nuclear mic (snRNP small nuclear ribonucleoprotein), format din molecule ARN bogate n uridin, complexate cu proteine. Posibil, caracteristica cea mai important a rspunsului anti-ADN este observat n asociere cu glomerulonefrita lupic. Aceast dependen a fost observat corelndu-se valorile serice ale anticorpilor anti-ADN cu activitatea bolii renale. Cu toate acestea, relaia dintre afectarea renal i valorile anticorpilor anti-ADN nu este invariabil: unii pacieni cu nefrit activ pot s nu prezinte anticorpi anti-ADN n ser, iar unii pacieni cu valori ridicate ale anticorpilor anti-ADN pot s nu prezinte nefrit. Prezena nefritei lupice n absena anticorpilor anti-ADN poate fi explicat prin implicarea altui mecanism patogenic (prezena anticorpilor anti-Ro sau anti-Sm). Asocierea altor anticorpi cu activitatea bolii poate fi observat i n cazurile prezenei anticorpilor anti-P (protein ribozomal P) n afectarea neuropsihiatric, prezenei anticorpilor anti-Ro n lupusul neonatal recurente. Patogenia altor manifestri lupice este puin neleas, dei depozitarea complexelor imune n anumite esuturi a fost considerat unul din mecanismele cheie. Asocierea frecvent ale scderii complementului i semnelor de vasculit cu boala activ sugereaz c factorul declanator al exacerbrii afectrii organice este reprezentat de complexele imune. Aceste explicaii nu exclud posibilitatea ca injuria tisular s fie consecina citotoxicitii mediate celular sau atarii directe a anticorpilor de esuturile int. i lupusul cutanat subacut, prezenei anticorpilor antifosfolipidici n tromboza vascular, trombocitopeniei i avorturilor

Anticorpi antinucleari specifici Anticorp Specificitate Anti ADN-ds Doar n LES, indicator de activitate a bolii i a Anti-sM Anti-SSA/Ro Anti-SSB/La Anti-protein ribozomal Anti-histone nefritei lupice Doar n LES Lupus neonatal, sindrom Sjogren Lupus, sindrom Sjogren Afectare neurologic n LES LES indus medicamentos

Evenimente trigger ale LES Dei ereditatea i mediul hormonal pot crea o predispoziie pentru apariia bolii lupice, declanarea LES i variabilitatea sa temporal este rezultatul factorilor ambientali. Printre potenialii factori inductori s-au observat:

agenii infecioi, care pot declana rspunsuri specifice datorit mimetismului molecular,perturbnd astfel imunoreglarea; stressul, ce poate produce dezechilibre neuroendocrine cu afectarea funciei celulelor sistemului imun; regimul alimentar, care afecteaz producia mediatorilor inflamaiei; toxinele, inclusiv medicamentele, care modific imunogenicitatea antigenelor self; agenii fizici, cum sunt expunerea la soare, care produce inflamaie i injurie tisular. Deoarece muli pacieni cu LES prezint anomalii serologice cu muli

ani naintea manifestrilor clinice de boal, se presupune c lupusul se dezvolt secvenial, iniial cu expresia autoanticorpilor i ulterior cu manifestrile clinice. Al doilea eveniment trigger poate duce la eliberarea de self-antigene i permite formarea de complexe imune cu producie de citokine. Separarea acestor evenimente poate explica boala serologic activ, lupusul mut clinic ct i apariia remisiunii dup un puseu la unii pacieni. Criteriile pentru diagnosticul LES 1. Rash malar eritem fix localizat la nivelul eminenelor tenare, care respect anurile nazolabiale

2. Rash discoid plci eritematoase cu cruste keratozice, aderente ce astup foliculii piloi 3. Fotosensibilitate rash cutanat aprut ca o reacie neobinuit dup expunerea la soare 4. Ulceraii orale ulceraii orale i nazofaringiene (perforaie de spt nazal), de obicei nedureroase, observate la examenul clinic 5. Artrit artrit neeroziv care afecteaz 2 sau mai multe articulaii periferice, caracterizate prin sensibilitate i edem 6. Serozit pleurezie sau pericardit 7. Afectare renal proteinurie persistent > 500 mg/zi sau > 3+ sau cilindrii celulari hematici, granulari, tubulari sau micti 8. Afectare neurologic convulsii sau psihoze n absena unui tratament cu potenial epileptogen sau a unei afeciuni metabolice (uremie, cetoacidoz, tulurri elctrolitice) 9. Afectare hematologic anemie hemolitic cu reticulocitoz sau leucopenie < 4000/mm cubi sau limfopenie < 1500/mm cubi sau trombocitopenie < 100000/mm cubi n absena unui tratament cu potenial de reacii adverse hematologice 10. Afectare imunologic anticorpi anti- ADN sau anti-SM sau prezena de anticorpi antifosfolipidici sau prezena de anticoagulant lupic sau VDRL fals pozitiv timp de 6 luni (sifilis infirmat prin teste de o sensibilitate crescut) 11. ANA titruri anormale de anticorpi antinucleari, n absena unui tratament cu potenial inductor de lupus. Pentru diagnosticul pozitiv de LES este necesar prezena a cel puin 4 criterii din cele 11. Diagnosticul diferenial al LES se face cu: sindromul antifosfolipidic, fibromialgia, hepatita C mononucleoza infecioas, endocardita infecioas, boala Lyme, limfomul cu celul B, boala mixt de esut conjunctiv, poliarterita nodoas, preeclampsia, artrita reumatoid, reumatismul articular acut, sclerodermia, boala serului, purpura trombotic trombocitopenic, lupusul indus medicamentos, alte vasculite, neoplazii, leucemii, infec ie HIV, scleroz multipl. Formele de lupus i manifestrile clinice

Deoarece anticorpii i celulele inflamatorii pot afecta orice esut din organism, lupusl are potenialul de a afecta multiple zone: tegumentul, cordul, plmnii, rinichii, articulaiile i sitemul nervos. Cnd e afectat doar tegumentul, se folosete termenul de dermatit lupic sau lupus eritematos cutanat. O form de dermatit lupic ce poate fi izolat la nivel tegumentar, fr modificri ale organelor interne este lupusul discoid. Cnd sunt afectate organele interne se folosete termenul de lupus eritematos sistemic. Semne constituionale Cele mai frecvente simptome descoperite la debutul bolii sau n puseele de acutizare sunt oboseala, febra, artralgiile i modificrile greutii corporale. Oboseala, cel mai frecvent simptom constituional asociat lupusului poate fi secundar medicaiei, stilului de via, fibromialgiei concomitente sau tulburrilor afective. Febra, un alt simptom nespecific asociat lupusului poate fi consecina multor factori, cum sunt infeciile sau tratamentul (febra medicamentoas). La pacienii cu boal activ poate aprea scdere n greutate. Creterea n greutate poate fi cauzat de tratamentul corticosteroid sau de anasarca din cadrul sindromului nefrotic. Afectarea mucocutanat Tegumentul este cel mai frecvent afectat (n peste 80% din cazuri), manifestrile cutanate i mucoase avnd o variabilitate mare. Leziunile cutanate specifice LES sunt clasificate n 3 tipuri, n funcie de manifestrile clinice i durat, fr a lua n considerare manifestrile extracutanate sau anomaliile de laborator: cronice, subacute i acute. Forma cea mai frecvent a bolii cronice este lupusul discoid, ce poate aprea n afectarea sistemic sau izolat, n absena bolii sistemice sau a anticorpilor. Leziunile lupusului discoid sunt reprezentate de plci cutanate eritematoase, acoperite de scuame ce se extind n foliculii piloi dilatai. Aceste leziuni se localizeaz cu predilecie la nivelul feei, scalpului, gtului, urechilor sau n spatele urechilor. Leziunile pot fi observate i la nivelul zonelor neexpuse la soare. Ele pot progresa, avnd la periferie un eritem indurat. Cicatricea central atrofic este

foarte caracteristic. Datorit distrugerii foliculilor poate aprea alopecie ireversibil. Rar, la nceputul bolii, acumularea de mucin n derm poate determina apariia unor leziuni suculente, edematoase. O form rar de afeciune cutanat cronic este paniculita lupic. n acest caz, leziunile respect epidermul i se localizeaz n dermul profund i n grsimea subcutaant. Leziunile paniculitei lupice sunt sub form de noduli fermi, fr modificri ale tegumentului supraiacent. Cu timpul tegumentul se ataeaz de leziunile subcutanate nodulare i apar depresiuni cutanate adnci. Leziunile subacute din LES sunt observate n mai puin de 30% din cazuri. Leziunile sunt simetrice, ntinse, superficiale i necicatrizante, fiind de regul localizate pe zonele expuse la soare (umeri, suprafeele de extensie ale braelor, torace i gt). La debut leziunile sunt mici, eritematoase sub form de papule sau plci care se transform n forme anulare sau papuloscuamoase. Tardiv, conflueaz cu apariia de zone cu hipopigmentare central. La pacienii cu leziuni subacute de LES se evideniaz frecvent prezena anticorpilor anti SSA/Ro. Probabil cea mai clasic form de afectare cutanat n lupus este rash-ul malar sau rash-ul n fluture de la nivelul feei (vespertilio), care apare la 30-60% dintre pacieni. Aceast erupie eritematoas simuleaz forma unui fluture, al crui corp se localizeaz pe baza nasului i cu aripile pe eminenele malare. n unele etape ale bolii, rash-ul se poate localiza i pe frunte sau brbie, respectnd clasic anurile nazo-labiale. Absena papulelor i pustulelor ajut la diagnosticul diferenial de acnee rozacee. Debutul rash-ului este brusc, el persistnd pentru cteva zile. Modificrile postinflamatorii sunt frecvente, mai ales la pacienii cu tegumentele pigmentate. Rash-ul malar este indus sau exacerbat de expunerea la soare. Pacienii pot prezenta rash cutanat fotosensibil localizat oriunde pe tegument, fr s prezinte rash malar. O alt manifestare cutanat acut a LES este erupia exantematoas sau morbiliform extins. Alopecia din lupus poate fi difuz sau localizat (areat), reversibil sau permanent (secundar leziunilor discoide). Se poate

observa deasemene distrugerea firelor de pr de la nivelul tmplelor, ce poart denumirea de lupus frizz. Leziunile mucoase fac parte din spectrul manifestrilor clinice ale LES i pot afecta cavitatea bucal, nasul i zona anogenital. Leziunile orale pot fi vizualizate pe mucoasa jugal i a limbii, leziunile inflamatorii de pe palat fiind caracteristic. Sunt descrise ca fiind nedureroase, dar nu e o regul. Depresiunea central poate aprea frecvent, cu ulceraii dureroase. Vasculita este o alt component a afectrii cutanate n LES. Se poate manifesta ca urticarie, purpur palpabil, ulceraii unghiale sau digitale, papule eritematoase la nivelul palmelor i pulpei degetelor, hemoragii n achie. Deoarece tegumentul reprezint un marker important de activitate a bolii, examenul clinic trebuie s includ obligatoriu inspecia zonelor frecvent afectate (scalp, urechi, degete, palme). Afectarea sistemului musculoscheletic Durerea articular este cel mai frecvent simptom de prezentare la medic al pacientului cu LES, cu o frecven cuprins ntre 76 i 100%. n unele cazuri, durerea articular este nsoit de semne de inflamaie articular: mrirea de volum a articulaiei, eritem, cldur local, scderea capacitii de mobilizare a articulaiei. Intensitatea durerii articulare este independent de gradul de sinovit prezent la examinarea clinic. Dei teoretic artrita poate afecta orice articulaie, cel mai frecvent este simetric cu interesarea articulaiilor mici ale minii (interfalangiene proximale i metacarpofalangiene), pumnului i genunchiului, dar respectnd coloana vertebral. Artrita poate fi tranzitorie, disprnd n decurs de 24 de ore sau poate fi persistent. Multe din carateristicile artritei din LES pot fi interpretate ca debutul unei artrite reumatoide. n contrast cu artrita reumatoid, artrita din LES este neeroziv i nedeformant. Caracterisiticile deformante ca deviaia ulnar, hiperflexia sau hiperextensia, care apar la unii pacienii sunt reversibile. Hipermobilitatea secundare afectrii articular esuturilor i deformitile reversibile sunt sunt paraarticulare, cum capsula

articular, ligamente, tendoane i sunt cunoscute sub denumirea de artropatia Jaccoud-like. n cazul prezenei eroziunilor articulare, diagnosticul diferenial cu artrita reumatoid este dificil de efectuat. Edemul articular este modest. Lichidul sinovial este clar pn la uor opalescent. Poate fi detectat prezena anticorpilor antinucleari. Numrul de leucocite este mai mic de 200/mm3, cu o predominen a mononuclearelor. Lichidul poate fi exudat sau transudat. Raportul valorilor serice/valorile din lichidul sinovial al complementului, proteinelor totale i Ig G poate fi 1, iar n cazul nivelelor complementului poate fi mai mare dect 1, indicnd un consum local. Efuziile articulare mari de la nivelul unei singure articulaii sugereaz prezena unei artrite septice. Simptomele reumatice localizate la nivelul articulaiei oldului pot sugera prezena osteonecrozei de cap femural. Dei capul femural este cel mai des incriminat, osteonecroza poate afecta condilii femurali, talusul, capul humeral, oasele carpului i metacarpul. Majoritatea cazurilor de osteonecroz sunt secundare tratamentului corticosteroid, dar pot fi puse i pe seama sindromului Raynaud, vasculitei de vase mici, emboliei grsoase sau prezenei anticorpilor antifosfolipidici. Tipic, pacientul cu osteonecroz descrie durere persistent la mobilizarea unei articulaii. Mialgia generalizat i slbiciunea muscular, ce implic frecvent muchii deltoid i cvadriceps, pot aprea n perioadele active ale bolii. Rezultatele elecromiogramei (EMG) i biopsiei musculare variaz de la normale la cele observate n dermatomiozit/polimiozit. Pacienii cu lupus pot dezvolta miopatie secundar tratamentului cu corticosteroizi sau antimalarice. Modificrile renale Majoritatea studiilor de prognostic au sugerat ca semn de prognostic prost nefrita lupic. Afectarea renal este prezent la peste jumtate din pacienii cu LES, fiind diagnosticat pe baza prezenei proteinuriei (+2 sau >500mg/24 ore). Clasificarea iniial a nefritei lupice a fost efectuat de OMS, pe baza modificrilor histologice i localizarea complexelor imune. Recent, clasificarea a fost revizuit de Societatea Internaional de Nefrologie i Societatea de Patologie Renal.

Clasificarea nou s-a elaborat pe baza stratificrii leziunilor proliferative focale i difuze i pe modificrile active versus cronice. n plus, nefrita proliferativ difuz a fost mprit n leziuni cu predominen segmentar i leziuni globale. Clasa pattern I normal II III Mezangial Proliferativ focal i segmentar locul de depozitare a complexelo r imune Sediment Normal Normal sau cu hematii Proteinurie/ 24 ore Creatinin seric Tensiune arterial Ac antiADNds C3/C4 Normal Normal Abseni Normal Abseni Normal <200 200-500 500-3500 mg Normal sau uor crescut Normal sau uor crescut Prezeni Sczut Lipsa Mezangial Mezangial, subendotelial , subepitelial Hematii, leucocite Mezangial, subendotelial , subepitelial Hematii, leucocite, cilindrii hematici 1000-3500 mg Normal pn la dependent nalt Prezeni, titru mare Sczut > 3000 mg Normal sau crescut Normal Abseni sau n titru mic Normal Normal Mezangial, subepitelial IV Proliferativ difuz V Membranoas

mg mg Normal Normal

dializo- uor

Clasificarea OMS a nefritei lupice Noua clasificare a nefritei lupice Clasa I Nefrit lupic mezangial minim Clasa a II-a Nefrit lupic mezangio-proliferativ

Clasa a III-a Nefrit lupic focal: III (A) leziuni active (nefrit lupic focal proliferativ), III (A/C) leziuni active i cronice, III (C) leziuni cronice inactive cu fibroz Clasa a IVa Nefrit lupic difuz: IV-S (A) leziuni active (nefrit lupic proliferativ difuz segmentar), IV-G (A) leziuni active (nefrit lupic proliferativ difuz global), IV S (A/C) leziuni active i cronice, IV-G (A/C) leziuni active i cronice, IV-S (C) leziuni cronice inactive cu fibroz, IV-G (C) leziuni cronice inactive cu fibroz Clasa a Va Nefrit lupic membranoas Clasa a VIa Nefrit lupic cu scleroz avansat Biopsia renal este anormal la majoritatea pacienilor, mai ales n cazul examinrii la microscopul electronic sau cu imunoflorescen. Nefrita proliferativ difuz i formele progresive ale nefritei proliferative focale sunt asociate cu prognostic mai prost fa de nefrita membranoas sau mezangial. Biopsia renal este recomandat doar n cazul n care rezultatul ei ar face o diferen ntre modalitatea de tratament i n scop de cercetare. O alt examinare important pentru alegerea tratamentului este ecografia renal, deoarece ansele de eficien a tratamentului scad n cazul rinichilor mici sau hiperecogenitii renale. Msurarea tensiunii arteriale este esenial, deoarece hipertensiunea poate fi o manifestare a activitii bolii i deasmenea poate accelera disfuncia renal. Dei afectarea renal este de obicei insidioas, simptomele care apar includ mrirea de volum a gleznelor, edeme periorbitale i urinare frecvent. Nivelul seric sczut al albuminei este un indicator al proteinuriei persistente. Transplantul renal n lupus s-a dovedit eficient, dei nefrita lupic poate reaprea cu o frecven de 10% pe rinichiul transplantat. Manifestri neurologice Aproape dou treimi dintre pacienii cu lupus prezint manifestri neuropsihiatrice. Fiziopatologia acestor manifestri clinice nu este pe deplin neleas. Mecanismele propuse includ ocluziile vasculare datorate vasculopatiilor, leucoagregrii i trombozei, ct i injuriei celulelor

neuronale mediate de anticorpi. Manifestrile neuropsihiatrice din LES includ sindroamele neurologice ale sistemelor nervoase central, periferic i autonom i tulburrile psihice. Simptomele neuropsihiatrice pot fi asociate cu alte afectri organice sau pot fi izolate. Dintre tulburrile psihiatrice raportate pot fi amintite modificrile de dispoziie, anxietatea i psihoza. Atribuirea neechivoc lupusului este dificil, deoarece aceste tulburri psihice pot fi cauzate de stressul legat de boal, medicaie, infecii sau tulburri metabolice. Pacienii pot prezenta tulburri cognitive importante, cum sunt deficitul de atenie, lipsa concentrrii, tulburri de memorie. Alt sindrom de disfuncie neurologic este statusul confuzional acut i este definit ca modificri de contien sau reducerea abilitii de concentrare, meninerea ateniei sau distribuiei ateniei, nsoite de tulburri cognitive i/sau modificri de dispoziie, comportament sau afeciune. Sindromul se dezvolt ntr-o perioad scurt de timp i prezint fluctuaii pe parcursul zilei. Psihozele se pot manifesta ca paranoia sau halucinaii. Manifestrile neurologice ale SNC sunt convulsiile, focale sau generalizate i pot precipita status epilepticus. Cefaleea din lupus a fost descris ca sever, debilitant, persistent i fr ameliorare la analgezicele narcotice. Ea este dificil de difereniat de migrena din absena lupusului, ce poate prezenta caracteristici asemntoare. Meningita aseptic, mielopatia i alte afeciuni demielinizante necesita evaluare neurologic urgent. Scleroza lupoid a fost folosit pentru descrierea deficitelor neurologice complexe similare celor observate n scleroza multipl. Coreea, dei rar, reprezint cea mai comun tulburarea de mobilitate observat n lupus. Coreea i accidentele Afectrile nervilor cranieni produc tulburri de vedere, cecitate, edem papilar, nistagmus sau ptoz palpebral, tinitus, vertij i paralizie facial. Neuropatia periferic poate fi motorie, senzorial, mixt sau mononevrit multiplex. La un numr mic de pacieni a fost raportat prezena mielitei transverse (paralizie a membrelor inferioare, deficite senzoriale i incontinen sfincterian).

Deasemenea, la unii pacienii s-a descris sindrom Guillain-Barre (poliradiculonevrit inflamatorie demielinizant acut). Examinarea LCR este util pentru excluderea infeciilor. Pentru diagnosticul leziunilor se recomand efectuarea tomografiei computerizate sau rezonana magnetic nuclear. Modificrile cardiovasculare Debutul aterosclerozei la pacienii cu LES apare prematur, fiind independent de factorii de risc pentru bolile cardiovasculare. Dintre factorii de risc prezeni la aceti pacienii au fost identificai hipercolesterolemia i hipertensiunea arterial. Terapia glucocorticoid contribuie la creterea lipidelor plasmatice, iar antimalaricele de sintez determin reducerea valorilor plasmatice ale colesterolului, LDL i VLDL. Suflul sistolic observat la pacienii cu LES poate fi pus pe seama febrei, hipoxiei sau endocarditei Libman-Sacks (asociat anticorpilor antifosfolipidici). Insuficiena aortic reprezint cea mai frecvent anomalie raportat i poate fi rezultatul degenerrii fibrinoide, distorsiunii valvei aortice prin fibroz, vasculit, endocardit bacterian, aortit i endocardit L-S. Endocardita verucoas atipic Libman-Sacks, leziunea clasic din LES este reprezentat de prezena de vegetaii verucoase la nivelul valvelor mitral i tricuspid. Pericardita are o inciden de 20-30% i este asociat cu revrsate pericardice mici. Revrsatele pericardice mari pot aprea n cazul uremiei. Miocardita poate produce insuficien cardiac, aritmii i moarte subit. Mai pot fi observate hipertensiune pulmonar, vasculit cu infarcte digitale i hemoragii n achie. Modificri pleuro-pulmonare Aproximativ 30% dintre pacienii LES prezint pe parcursul vieii un episod de afectare pleural. Pleurezia este o form de serozit mai frecvent dect pericardita. Pleurezia este de obicei n cantitate mic i bilateral. Lichidul este clar, cu caracter exudativ, cu leucocite < 10000, cu predominena neutrofilelor i limfocitelor i complement sczut. n afara pleurezei, afectrile pleuro-pulmonare din LES cuprind: pneumonit, hemoragie

pulmonar, embolism pulmonar, hipertensiune pulmonar. Diagnosticul de pneumonit lupic acut s-a stabilit la indivizii cu un proces pneumonic febril, la care s-a exclus etiologia infecioas. Caracteristicile pneumonitei lupice sunt durere toracic pleuritic, tusea cu hemoptizie i dispneea. Manifestri gastrointestinale Afectarea gastro-intestinal este rar i nu este inclus n criteriile de diagnostic ale LES. Dintre seroase, peritoneul este cel mai puin probabil s fie afectat. Simptomele includ: aprare muscular, febr, grea, vrsturi i diaree. Din nefericire, confuzia cu o patologie abdominal sever poate duce la intervenii chirurgicale de urgen. Durerea abdominal din lupus poate fi cauzat de o pancreatit sau o vasculit intestinal. Boala parenchimatoas hepatic din LES este rar. Creterea transaminazelor poate fi ntlnit n timpul perioadelor de activare a bolii sau ca urmare a medicaiei (AINS, azatioprin, metotrexat). Manifestri oculare Uveita i sclerita sunt rare. Cea mai frecvent afectare ocular o reprezint prezena exudatelor vtoase. Exudatele vtoase nu sunt patognomonice pentru LES, ele fiind rezultatul ischemiei focale. Dei rar, afectarea retinian consecutiv tratamentului cu antimalarice este incriminat ca etiologie a pierderii vederii mai frecvent dect afectarea retinian din cursul natural al bolii. Tulburrile hematologice n lupus, orice linie celular hematologic poate fi afectat. Anemia hemolitic autoimun este prezent la mai puin de 10% dintre pacieni, testul Coombs (direct sau indirect) putnd fi pozitiv fr hemoliz activ. Anemia cronic simpl este prezent la peste 80% din pacienii cu LES. Leucopenia este observat la peste jumtate dintre pacieni, limfopenia fiind mai frecvent dect neutropenia. Trombocitopenia poate varia de la cronic uoar asimptomatic la acut sever, manifestat cu sngerri ingivale i peteii. VSH-ul este frecvent crescut n lupus, fr a se corela ns cu activitatea bolii. O cretere a proteinei C reactive poate fi un indicator al prezenei unei infecii.

Lupusul i sarcina Ratele de fertilitate i sterilitate la femeile cu LES sunt comparabile cu grupul control, fr boal. Cu toate acestea, creterea activitii bolii se coreleaz cu amenoreea secundar. Tulburrile menstruale au fost observate i la pacientele sub tratament cu doze mari de glucocorticoizi, iar insuficiena ovarian prematur la cele sub tratament cu ciclofosfamid. Femeile cu LES prezint rate mai mari de avort spontan, moarte fetal intrauterin i natere prematur fa de femeile sntoase. n contrast cu regula de ameliorare pe parcursul sarcinii a poliartritei reumatoide, evoluia lupusului pe perioada sarcinii este variabil. Pe o parte, expresia clinic i serologic a lupusului poate fi agravat n sarcin. Pe de alt parte, placenta i ftul pot deveni inte ale autoanticorpilor materni, cu apariia lupusului neonatal. Se recomand ca programarea unei sarcini s se fac la 6-12 luni de la remisiunea complet clinic. Boala activ din primele dou trimestre de sarcin se asociaz cu risc mare de avort spontan sau mortalitate perinatal. Nu s-a stabilit nc dac rata exacerbrilor crete n timpul sau dup sarcin, datorit variabilitii pacientelor incluse n studiu i lipsei unor criterii unanim acceptate pentru definirea reactivrii bolii. n consilierea femeii cu lupus care dorete s rmn nsrcinat n legturile cu riscurile unei viitoare sarcini, cea mai important problem de luat n calcul este nefrita acut/deteriorarea funciei renale. O nefrit lupic diagnosticat n primul trimestru de sarcin este corelat cu un prognostic fetal prost. n unele cazuri, afectarea renal se poate asocia cu hipertensiunea arterial, fcnd astfel dificil diagnosticul diferenial de preeclampsie, mai ales n primul trimestru. Prezena nefritei lupice active i/sau a preeclampsiei crete riscul de natere prematur i moarte fetal. Lupusul neonatal Afectarea ftului sau a nou-nscutului este considerat un model de autoimunitate pasiv dobndit, n care anomaliile imunologice de la mam duc la apariia de anticorpi anti-SSA/Ro- SSB/La, care traverseaz placenta. Afectarea sistemului de conducere cardiac o constituie cel mai

sever defect cu bloc de conducere congenital, cel mai frecvent de gradul trei. Blocul de conducere este identificat de obicei ntre sptmnile 16 i 24 de gestaie. Rata de mortalitate este de 20%, la majoritatea copiilor fiind necesar implantarea unui pace-maker. Afectarea cutanat (leziuni eritematoase i anulare dispuse cu predilecie pe fa i scalp; leziuni fotosensibile) i, ntr-un procent mai mic, afectarea hepatic i hematologic sunt asociate cu prezena autoanticorpilor materni antiSSA/Ro SSB/La, fiind grupate sub denumirea de sindroame lupice neonatale. Blocul de conducere complet este ireversibil, n timp ce manifestrile extracardiace sunt tranzitorii, disprnd n primele 6 luni de via odat cu dispariia atuoanticorpilor materni din circulaia fetal. Sindromul antifosfolipidic Anticorpii antifosfolipidici sunt asociai cu un risc trombotic crescut. Manifestrile clinice includ tromboze arteriale i venoase i insuficien placentar cu avorturi spontane recurente. Cu excepia manifestrilor bolii active, pacientele cu lupus cu anticorpi antifosfolipidici nu prezint evoluii diferite ale sarcinilor spre deosebire de cele cu sindrom antifosfolipidic primar. n cadrul sindromului antifosfolipidic apare trombocitopenia, deoarece suprafaa trombocitelor activate prezint molecule antigenice anionice lipidice. Anticorpii antifosfolipidici nu sunt ndreptai direct mpotriva fosfolipidelor anionice, cum se credea iniial, ci fac parte dintr-un grup de anticorpi care recunosc proteinele ce leag fosfolipide. n prezent, cea mai bine descris int antigenic este beta2-glicoproteina 1, care prezint multiple funcii inhibitorii n cascada coagulrii. Lupusul indus medicamentos Numeroase medicamente au fost asociate cu apariia lupusului. Cu toate acestea, majoritatea cazurilor de lupus indus medicamentos apare ca efect secundar al urmtoarelor medicamente: hidralazin, chinidin, procainamid, fenitoin, izoniazid i D-penicilamin. Aceste medicamente stimuleaz sistemul imun i produc lupus. Din fericire, lupusul indus medicamentos este mai puin frecvent, iar simptomele se

remit la scurt timp dup ntreruperea medicaiei. Medicamentele cu potenial inductor al lupusului nu agraveaz boala lupic idiopatic. Pentru diagnosticul lupusului indus medicamentos, este necesar evidenierea anticorpilor ANA. Acetia prezint un pattern difuz-omogen, ce reprezint legarea autoanticorpilor la histone. Pacienii cu lupus indus mediamentos se prezint frecvent cu simptome constituionale ca stare general alterat, febr, mialgii, ce se pot instala acut sau insidios. Simptomele articulare sunt prezente la peste 80% dintre pacieni, artralgiile fiind mai frecvente dect artrita. Afectarea pleuro-pulmonar i pericardita apar mai des n lupusul indus de procainamid. Tratament Msuri generale Educaia pacienilor n scopul nelegerii bolii i tratamentului este fundamental n controlul oricrei afeciuni cronice. Pacienii cu fotosensibilitate pot dezvolta oboseal i reactivri ale lupusului dup expunerea la lumina ultraviolet. Fotoprotecia include evitarea expunerii excesive la soare, n special la mijlocul zilei, folosirea de rutin a cremelor de protecie solar i a mbrcmintei fotoprotectoare (plrie, apc etc). Aceti pacieni trebuie ntiinai de fotosensibilitatea indus medicamentos, observat frecvent n cazul antibioticelor. Sedentarismul este consecina bolii cronice i a depresiei, putnd duce la obezitate i tulburri cardiovasculare. Terapia acvatic i exerciiile prin mers trebuie considerate o parte important a regimului de via nonfarmacologic al pacientului cu lupus. Apariia infeciilor n lupus este frecvent datorit anomaliilor imune i terapiei imunosupresoare cronice. Pacienii trebuie s mearg la medic n cazul apariiei febrei. Folosirea corect a corticosteroizilor i a agenilor imunosupresori, ct i imunizarea antigripal i antipneumococic pot minimiza riscul apariiei infeciilor. Pacienii cu LES prezint un risc crescut de boli cardiovasculare la vrste tinere. Pentru prevenia acestora, este important ndeprtarea factorilor de risc modificabili (fumat, obezitate, sedentarism, dislipidemie, hipertensiune). De asemenea, osteoporoza este frecvent,

mai ales la pacienii ce necesit tratamente prelungite cu corticosteroizi. Suplimentarea cu calciu i vitamina D i tratamentul cu bifosfonai trebuie insituite la momente oportune. Sigurana administrrii bifosfonailor nu a fost dovedit la copii i tineri. Deoarece studiile recente au evideniat o prevalen mare a deficitului de vitamin D n sarcin, se recomand ca testarea nivelelor de 25- hidroxi vitamina D s se efectueze de rutin. Femeile cu lupus au un risc crescut de a dezvolta displazii cervicale i cancer cervical, parial datorit infeciei cu HPV. Similar, ntr-un alt studiu s-a raportat un risc crescut de neoplazii la pacienii cu lupus, n special limfoame non-Hodgkin. Nu se tie nc dac acest risc este datorat bolii sau tratamentelor administrate n lupus. Examinarea periodic a snilor, examenul ginecologic i colonoscopia trebuie efectuate n scopul depistrii precoce a unei eventuale neoplazii. Tratamentul medicamentos Scopurile terapiei sunt reprezentate de reducerea rspunsului autoimun i afectrii organice. n plus, controlarea efectelor adverse ale tratamentului trebuie s fac parte din managementul acestei boli. Managementul lupusului depinde de severitatea bolii. Reevaluarea periodic i efectuarea anumitor examene de laborator (sumar de urin, hemoleucograma, creatinina) sunt imperative n depistarea semenlor i simptomelor ale afectrii organice i monitorizarea rspunsului sau efectelor adverse la terapie. Recomandrile terapeutice n lupus depind de manifestrile bolii. n general, febra, manifestrile cutanate i musculoscheletice i serozita sunt considerate manifestri minore, ce sunt controlate uor hidroxiclorochin) sau cu medicamente cu poten mic (AINS, cure scurte de glucocorticozi. Afectarea

neurologic i renal trebuie depistate precoce, necesitnd frecvent terapie imunosupresoare mai agresiv (doze mari de glucocorticoizi, ciclofosfamid, azatioprin sau micofenolat). Nefrita lupic proliferativ difuz clasa IV necesit tratament agresiv cu ciclofosfamid. Metotrexatul poate fi eficient n artrita lupic cronic.

Urgenele din lupus includ afectarea neurologic sever, vasculita sistemic, trombocitopenia sever cu sindrom TTP-like, glomerulonefrit rapid progresiv i hemoragia alveolar difuz. Aceste urgene necesit doze mari de corticosteroizi IV sau terapie citotoxic cu ciclofosfamid. n cazuri rare, hemoragia alveolar difuz i trombocitopenia refractar la steroizi pot necesita plasmaferez sau terapie IV cu imunoglobuline. i n cazul sindromului antifosfolipidic este necesar o intervenie agresiv rapid. Noile studii clinice verific eficacitatea rituximabului i a altor agen i biologici n terapia lupusului. La pacien ii cu febr, se recomand nceperea terapiei antibiotice empirice nainte de rezultatul culturilor bacteriene.