Grigoriu Bogdan Ianuarie 2009

Fate of Untreated Pulmonary Tuberculosis in Sanatorium Patients, Long-Term Follow-Up, Barmelweid, Switzerland
00 0 0 0 "Open" tuberculosis

Per cent dead

0 0 0 0 "Closed" tuberculosis 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Years after first admission

W. Krebs. 1930. Die Falle von Lungentuberkulose in der aargauischen Heilstatte Krebs W. Beitr Klin Tbk 00000000 ;00 -0 : Barmelweid aus den Jahren 1912-1927 Beitrage zur Klinik der Tuberkulose 74: 345 - 79

Tratamentul tuberculozei
= Administrarea de antibiotice cu efect asupra MTB (chimioterapie antituberculoasa)
Decizia administrarii tratamentului

argumente:
epidemiologice clinice radiologice examenul microscopic al sputei

Necesitatea de a asocia mai multe antibiotice

pentru tratamentul tuberculozei deriva din caracteristicile de crestere a MTB si a evolutiei populatiilor bacteriene

Populatiile micobacteriene
Localizare
intracelular Extracelular

Ritm de multiplicare rapida lenta Intermitenta Rezistenta la tratament

Mutatii somatice care survin aleator cu o

frecventa constanta in functie de zona chromozomica

Efectul medicamentelor antiTB

Efect bactericid - pe populatii cu X rapida
rapid populatiilor micobacteriene (dispare

contagiozitatea) durata tratamentului favorizeaza trecerea in faza de X lenta/intermitenta

Efect sterilizant - pe populatii cu X

lenta/intermitenta
preventia recidivelor contribuie la duratei trat. trebuie administrate de la inceput

Postefectul = permite administrarea la intervale

mai mari de 3-4x timpul de 1/2

Efectul medicamentelor antiTB

Dinamica lenta a multiplicarii micobacteriene

+
Postefectul antibiotic al medicamentelor

antiTB

Administrare medicamentelor in priza unica zilnica intermitenta (de 2-3 ori pe saptamana)

apare prin mutatie genica spontana in

Chimiorezistenta

populatiile micobacteriene salbatice (1 la 105108)

mutant rezistent la 2 antiTB 1010 la -1013

(mutatii independente intre ele)

leziunile cavitare - 108-109 populatie

micobacteriana insuficienta pentru aparitia spontana a mutantilor multirezistenti daca sunt utilizate cel putin 2 ATB
DAR durata tratamentului fiind de aprox 200

zile => riscul rezistenta = 108 x 100 = 1010 3 antituberculoase

=>

Chimiorezistenta
Chimiorezistenta dobandita monoterapie cu

un medicament antiTB

Chimiorezistenta initiala infectare cu o

tulpina deja rezistenta - creste riscul esecului pentru ca numarul de antituberculoase scade => dezvoltarea seriala de rezistente la tratament

Cerinte tratament antituberculos

Asociere de minim trei antituberculoase eficiente

+
Efect bactericid + Efect sterilizant

+
Durata suficienta

Sterilizarea organismului prevenirea recidivelor

Marea majoritate a trialurilor moderne au fost

Istoricul tratamentului

realizate de MRC Tuberculoza a impus PRIMUL trial randomizat din istorie : Streptomicina vs bed rest De-a lungul timpului au fost testate multiple combinatii ale drogurilor disponibile 1982: Primul tratament standard: 6 luni de rifampicin + isoniazida + pirazinamida si etambutol in primele 2 luni

Medicamente antiTB
De prima linie eficienta toxicitate utilizate in regimurile standard
Izoniazida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Streptomicina

De rezerva eficienta toxicitate utilizate in regimuri individualizate in TB multichimiorezistenta (MDR)

Izoniazida (INH, I)
Activitatea bactericida cea mai intensa Actioneaza in special pe populatiile
cu multiplicare rapida extracelulare

Rifampicina (RMP, R)
Intens bactericida Efect sterilizant potent Activa pe toate populatiile micobacteriene

INH + RMP
Antituberculoase majore
RMP

Asocierea lor timp de 9 luni vindecarea TB cu germeni sensibili previne aparitia chimiorezistentei si recidivelor
INH RMP INH RMP INH RMP INH RMP INH RMP INH RMP INH RMP INH RMP INH RMP

Pirazinamida (PZM, Z)
Modest bactericida Efect sterilizant potent Actioneaza pe populatii intracelulare, la pH

acid
Asocierea PZM in primele 2 luni de

tratatament permite scaderea duratei la 6 luni

INH RMP

INH RMP

INH RMP

INH RMP

INH RMP

INH RMP

INH RMP

INH RMP

INH RMP

INH RMP PZM INH RMP PZM INH RMP INH RMP INH RMP INH RMP
RM P RM P RM P IN H IN H IN H

Streptomicina (SM, S)
1943 by Albert Schatz Efect bactericid modest Nu are efect sterilizant

Etambutol (EMB, E)
Efect bacteriostatic modest Nu are efect sterilizant

INH RMP PZM

INH RMP PZM

INH RMP

INH RMP

INH RMP

INH RMP

INH RMP PZM INH RMP PZM INH RMP INH RMP INH RMP INH RMP

EMB/SM EMB/SM

Dozele medicamentelor antiTB la adult

Administrare zilnica (6/7 sau 7/7)
Doza uzuala (mg/kC/priza)

intermitenta (3/7)
Doza max. (mg)

Doza max. (mg) Doza uzuala (mg/kC/priza)

H R Z E S

5 10 30 25 20

300 600 2000 1500-1600 1000

10 10 40 30 20

600 600 2500 2000 1000

Principii de tratament antiTB

Asociere de medicamente antiTB active 2 faze initiala (intensiva) reducerea rapida a populatiei micobacteriene de continuare distrugerea micobacteriilor restante Durata tratamentului lunga (sterilizeaza

organismul + previne recidivele) Ritm de administrare:

zilnic/intermitent priza unica, a jeun

Principii de tratament antiTB

H + R (6 luni) + Z (in primele 2 luni) vindeca > 95% din TB cu germeni sensibili constituie baza regimurilor de tratament antiTB

Asocierea de S/E protejeaza fata de monorezistenta initiala

Regimuri terapeutice
Reg

Tipuri de cazuri 1 Cat 1 2 Cat 2 3

TBP BAAR+ (caz nou) TBEP severa TBP BAAR+ (retratament)

Regim terapeutic
INH INH INH INH INH INH RMP RMP RMP RMP RMP RMP PZM PZM EMB/SM INH RMP EMB PZM SM INH RMP EMB PZM SM INH INH INH INH INH INH RMP RMP RMP RMP RMP RMP EMB EMB EMB EMB EMB EMB PZM

TBP BAARTPEP nonsevera

INH INH INH INH INH INH RMP RMP RMP RMP RMP RMP PZM PZM

TBP BAAR+ cu 4 Individualizat esecul unui retratament

Individualizat

Adaptarea tratamentului
Daca la sfarsitul perioadei intensive pacientul este

BK + durata acestei faze se prelungeste cu o luna Rezistenta la PZM (M Bovis) = > 9 luni
Rar = laptele pasteurizat

Rezistenta la INH Evolutie favorabila => +7 luni de RMP + ETB Neafavorabil sau BK +++ de adaugat cel putin un alt antituberculos (chinolone)

Adaptarea tratamentului
MDR = aditia de monorezistente Cel putin 3 (preferabil 4-6 Antituberculoase active 40% opresc unul din medicamente din cauza efectelor secundare) Antibiograma +++ Tratament de atac 3-6 luni (frecvent mai mult) Cel putin un an de la negativare Complianta +++

Aminozid

Lista de prioritati

Streptomicina> amikacina/kanamicina>capreomicina (nu

exista rezistenta incrucisata)

Pirazinamida Etambutol Izoniazida in caz de rezistenta de nivel jos ?? Chinolona

(moxifloxacina>levofloxacina>ofloxacina>ciprofloxacina) Etionamida/protionamida (nu daca rezistenta low-level la INH = mutatie inhA) Cicloserina PAS Tiacetazona (NU HIV) Linezolid (oxazolindinone) ALTE: Amixocilina/clavulanat, claritromicina, clofazimina

Noi medicamente
Diarylquinoline Nitroimidazopyrani Gatifloxacina

Locul chirurgiei
Indicatii exceptionale Pentru cei cu rezistente ++ si prognostic

nefavorabil Chirurgia de rezectie

Leziuni strict localizate si pacient operabil

(functional) Ideal la un pacient care s-a negativat la examenul direct Urmat de un tratament post operator normal

PNTX solutie de avarie

Corticoterapia
Daca pacientul este deja sub corticoizi (trat de

substitutie sau trat indispensabil pt o alta boala => doza trebuie crescuta cu aprox 50% (efect inductor al RMP) Obligatorie in meningitele tuberculoase, utila in pericardite Foarte rar cand starea generala este foarte alterata
Nu modifica succesul tratamentului DAR trebuie sa fim SIGURI ca MTB este sensibil

Adaptarea tratamentului
Insuficienta renala Clearance > 30ml/Kg

ATENTIE la ETB (efecte secundare +++) = 15 mg/Kg ETB 7-10 mg/kG, INH 3-4 mg/Kg, PZM 15 mg/Kg

Clearance <30 ml/Kg

Dializati:

Tratament de 3 ori pe saptamana DUPA fiecare dializa ETB doar daca BK ++ (pt protectia RMP si INH) ETB= 10 mg/Kg, INH 3-4 mg/Kg

HIV+
Conversie mai lenta Posibila utila prelungirea tratamentulu

Anti TNF= oprit tratamentul cu anti-TNF

reluat dupa controlul tuberculozei

Paciente insarcinate INH+ RMP = OK PZM = date putine : foarte probabil poate fi administrata (recomandat in Romania) Localizari extrapulmonare
Putine date Tratament standard Prelungit eventual tratamentul in functie de

ranspunsul la tratament

Evaluarea initiala a pacientului

Localizarea TB: pulmonara, extrapulmonara Tratamente antiTB anterioare Alti factori: sarcina (H,R,Z,E se pot adm.) medicatie concomitenta (anticonceptionale, anticoagulante orale) Boli asociate:
diabet zaharat insuficienta renala cronica hepatita cronica infectie HIV/SIDA

Monitorizarea tratamentului
1. Aderenta la tratament

2. Eficienta tratamentului

3. Monitorizarea efectelor adverse

Aderenta la tratament
DOT (directly observed therapy)

Comprimate cu combinatii fixe de

medicamente (HR /HRZ) impiedica monoterapia indusa de efectele secundare

Eficienta tratamentului
Monitorizare clinica scaderea/disparitia febrei reducerea/disparitia tusei revenirea apetitului alimentar cresterea in greutate Monitorizare bacteriologica - cea mai

importanta !!!!!

Tratament eficient
Negativarea sputei in microscopie la sfarsitul

fazei intensive (absenta negativarii prelungirea fazei intensive la 3 luni)

Negativarea persistenta in culturi a sputei in

cursul tratamentului, incepand de la sfarsitul a 4 luni de tratament

Completarea certa a intregului tratament,

chiar in absenta examenelor bacteriologice

Tratament ineficient
Examen bacteriologic al sputei pozitiv

(microscopie / cultura) incepand de la sfarsitul a 4 luni de tratament Oprirea prematura a tratamentului

Reluarea tratamentului (retratament) confirmare bacteriologica obligatorie antibiograma obligatorie (suspiciune mare de chimiorezistenta)

Monitorizarea efecte adverse

Hepatita medicamentoasa principalul efect advers determinata de H, R si/sau Z mai frecventa la cei cu alcoolism cronic, boli hepatice cronice monitorizarea enzimelor hepatice (TGO, TGP) la cei cu factori de risc sau cu enzime crescute la debutul tratamentului depistare: clinica (simptome) sau prin citoliza hepatica atitudine: 5x oprirea H,R,Z ( SE la cei gravi sau foarte contagiosi) urmata de reluarea secventiala pentru identificarea medicamentului incriminat care va fi oprit definitiv

Monitorizarea efecte adverse

Eruptii cutanate (S, E) Neuropatie periferica (H) piridoxina Surditate, vertij (S) Nevrita optica retrobulbara (E) Purpura trombocitopenica, anemie hemolitica,

insuficienta renala acuta (R)

Tratamente adjuvante
Corticoterapia 0.5mg/kC/zi, 5-6 sapt. meningita TB pericardita TB Nu are efecte in TB pulmonara, pleurala, primara Tratament chirurgical

complicatiile TB TB cu germeni polichimiorezistenti

Controlul tuberculozei in comunitate

Elaborarea unor strategii in cadrul unui

Program National de Control Obiective:

1.

Vindecarea a 85% din cazurile cu frotiu pozitiv.

2. Diagnosticul a minim 70% din cazurile de tuberculoza din comunitate

Componentele programului de control

1. Rolul autoritatilor guvernamentale 2. Rolul diagnosticului bacteriologic 3. Organizarea tratamentului antituberculos 4. Asigurarea necesarului de medicamente 5. Evaluarea periodica a eficientei acestui

program

Organizarea tratamentului
Regimuri standardizate de scurta durata Sub directa observare Folosirea combinatiilor medicamentoase

Programele DOTS

Evaluarea individuala a tratamentului

Vindecat: tratament corect, 2 controale bacteriologice negative Tratament incheiat: tratament corect, fara control bacteriologic Esec terapeutic: BK pozitiv dupa luna 4 de tratament Deces: deces prin orice cauza Abandon: intrerupere a tratamentului min. 2 luni Pierdut: nu poate fi evaluat

Evaluare periodica a programului

Evaluare prin analiza de cohorta Proportia de cazuri confirmate bacteriologic Proportia de cazuri vindecate Proportia de cazuri negativate la 2 luni de tratament (indicator precoce de eficienta)

Organizarea depistarii
Depistare pasiva: printre simptomatici Ex. bacteriologic: minim 3 spute Examen radiologic Depistare activa: in grupurile populationale cu

risc foarte ridicat

Preventia tuberculozei si a infectiei tuberculoase

Administrarea gratuita a tratamentului Administarea chimioprofilaxiei:
contacti cu varsta sub 5 ani selectiv pentru cei cu varsta 5-35 ani Infectati HIV

Vaccinare BCG

Alte obiective ale programului de control a tuberculozei

Supravegherea rezistentei bacteriene Supravegherea prevalentei infectiei HIV Controlul de calitate a laboratoarelor de

bacteriologie

Concluzii
Tuberculoza: problema de sanatate publica Necesitatea unui program national de control Implicarea intregului personal in indeplinirea

obiectivelor Necesitatea evaluarii periodice