TRATAMENTUL BOLILOR INFECIOASE

Tratamentul bolilor infecioase - n condiii de izolare a bolnavului fie n spital, fie la domiciliu, conform prevederilor legislaiei sanitare n vigoare. Spitalul, sau seciile de boli infecioase i asigur funcionalitatea prin folosirea tehnicilor aseptice, care realizeaz o izolare a bolnavului. Izolarea bolnavilor se face pe grupe de afeciuni n funcie de gradul de contagiozitate:

boli aerogene: difterie, grip, infeciile meningococice, stafilococice, streptococice, oreionul, rujeola, tuberculoza, etc.; boli digestive: enterocolitele acute, toxiinfecii alimentare, poliomielita, hepatita acut viral epidemic, etc.; boli diverse: antrax, encefalite, febra butonoas, malaria, leptospiroza, tetanosul, trichineloza, meningita, etc.

TRATAMENTUL GENERAL NESPECIFIC

Repausul la pat

contribuie la creterea rezistenei nespecifice la infecie prin reducerea necesarului de oxigen i a nevoilor nutritive ale organelor i esuturilor; n unele boli (hepatite acute virale, neuroviroze paralitice), reprezint principala conduit n lipsa tratamentului etiologic. accelereaz procesul de vindecare prevenind complicaiile, aa cum se ntmpl n bolile febrile scurte (gripa, viroze respiratorii).

ngrijirile igienice - a spaiului de spitalizare, a patului, rufriei, a manoperelor terapeutice, precum i regimul de cruare psihic, creeaz o atmosfer favorabil vindecrii. - igiena personal a bolnavului nsumeaz ceea ce ndeobte se cunoate sub titlul de micile ngrijiri, adresate tegumentelor i mucoaselor (splare, ndeprtarea secreiilor, gargarisme, schimbarea poziiei n pat, etc.), cu rol n evitarea suprainfeciilor de spital, a escarelor de decubit, a complicaiilor bucale i pulmonare. - micile ngrijiri sunt fundamentale la sugari si copiii mici, btrni i bolnavii cu infecii grave (come, tetanos, poliomielit); includ i supravegherea excreiilor (scaun, urin, sput, etc.).

Tratamentul dietetic - are o deosebit importan, mai ales n bolile febrile, unde datorit consumului mrit de proteine prin catabolismul crescut, este necesar un spor de calorii (2.500-3.000 la adult), constnd n principiu n:

hidratare corect; aport suficient de calorii, n special glucide, pentru cruarea proteinelor; aport de proteine (lactate iniial); aport de sruri minerale; aport de vitamine.

- regimurile se alctuiesc n funcie de vrst, boal, stadiul bolii i situaii speciale (diabet, com).

Tratamentul simptomatic - se adreseaz combaterii:

febrei, prin antitermice (aminofenazon, paracetamol, algocalmin) sau mpachetri reci; durerilor, prin antialgice (antinevralgic, algocalmin, etc.); colicilor, prin antispastice (scobutil, papaverin, etc.), insomniei, agitaiei, convulsiilor prin diazepam, fenobarbital, clordelazin, etc.; greurilor i vrsturilor, prin antiemetice (emetiral, metoclopramid, torecan, etc.); constipaiei, prin laxative, clisme evacuatorii.

Tratamentul de substituie i stimulare const n administrarea: - vitaminelor, - gamaglobulinelor, - transfuziilor de snge n cazul anemiilor severe, - stimulrii rezistenei nespecifice.

Indicaiile vitaminelor n bolile infecioase n situaii de deficit (diet srac, intoleran gastrointestinal prelungit) n combaterea efectelor secundare ale terapiei antiinfecioase (perturbarea echilibrului florei intestinale prin antibioticele orale cu spectru larg deficit de vitamine B i K, apariia polinevritelor prin carena de vitamin B6 n tratamentele cu izoniazid) n carene vitaminice anterioare (malnutriie, alcoolism cronic, etc.) n manifestrile nervoase ale alcoolismului vitamina B1 parenteral se administreaz chiar naintea glucozei. Stri fiziologice i patologice cu nevoi suplimentare de vitamine (vitamina C n graviditate, hipertiroidism, activitile n inuturile umede i toride etc.).

 Gamaglobulinele i au indicaia n:
- hipogamaglobulinemii tranzitorii datorate pierderilor de proteine; - n inflamaii; - n sindromul major de imunodeficien;

Hormonii

(tetosteron) i anabolizantele de sintez (Naposim, Madiol, Decanofort) sunt indicate:

n convalescena bolilor infecioase, corticoterapie prelungit, insuficien renal cronic, osteoporoz, etc.

steroizi androgeni

Stimularea

i gsete aplicarea n formele prelungite de mbolnvire putndu-se face cu:

Polidin, Decaris (Levamisol), Bronhodin (Aerodin) Symbioflor - mai nou

rezistenei nespecifice

Tratamentul antiinflamator i antialergic

Indicaiile majore sunt:

are la baz folosirea n principal a hormonilor corticosteroizi ce posed n plus i efecte antitoxice, acionnd asupra toxinelor microbiene.
ocul infecios i cel anafilactic; reacii de tip Herxheimer; forme hipertoxice de boal; complicaii neurologice postinfecioase, postvaccinale (antirabic, antivariolic); precome, come; laringite acute obstruante; boli infecioase ce survin pe fondul unor afeciuni ce impun corticoterapia (insuficiena corticosuprarenal preexistent, agranulocitoza, anemia aplastic, etc.).

Indicaiile selective sunt:

encefalitele i meningitele virale acute; hepatitele acute virale cu debut sever, forme persistente sau colestatice; formele severe de mononucleoz infecioas; trichineloza; formele severe de septicemie, sub acoperire antibiotic.

 Antialergice pot fi folosite i preparatele cu aciune minor: Romergan, Nilfan, Feniramin, Tavegyl, Peritol, Histadin, Claritine, etc.,
Antiinflamatorii se pot utiliza substane nesteroidice aparinnd urmtoarelor grupe farmacologice: - salicilai - acidul acetilsalicilic (Aspirina); - pirazolai - aminofenazon; - noraminofenazon (Algocalmin, Novalgin); - fenilbutazon; - indometacin; - acidul mefenamic i flufenamic; - ibuprofen - Brufen, Paduden, Motrin, etc.; - diclofenac.

Imunomodulatorii
Sunt substane ce modific nespecific sistemul imun, fiind folosite pentru corectarea unor stri imunopatologice fie prin stimularea sistemului imun, fie prin restabilirea homeostaziei imune. Ele acioneaz nespecific asupra activitii fagocitare i asupra imunitii umorale i celulare, prin variate mecanisme, avnd numeroase aplicaii n terapia bolilor infecioase. Pot fi:

IMUNOSTIMULANTE

cazeina sau laptele (sterilizat i concentrat) n injecii intramusculare - proteinoterapie nespecific; adjuvani - compui de aluminiu (fosfat sau hidroxid), bentonita, etc., adugai vaccinurilor n vederea creterii imunitii; produse bacteriene obinute prin diverse procedee: Polidin, Omnadin, vaccin polimicrobian Delbet, BronhoVaxom, Bronhodin, Aerodin, vaccinul BCG i vaccinul cu Corynebacterium parvum; levamisol (Decaris); interferoni.

Imunosupresive - folosite pentru corectarea unor stri imunopatologice provocate de anticorpi i n special de autoanticorpi n bolile de autontreinere sau de autoagresiune (lupusul eritematos diseminat, sclerodermia, hepatita cronic lupoid, glomerulonefrita poststreptococic, encefalite demielinizante, anemii autoimune de tip hemolitic, sindromul Guillain-Barre, probabil i colita ulceroas, etc. Aceste substane sunt indicate n inducia toleranei imunologice i supresiunea sensibilizrii de tip ntrziat.

Substanele imunosupresive urmtoarele clase:

se

clasific

antimetabolii antagoniti ai acidului folic - metotrexat, aminopterina; analogi ai purinelor Purinethol (6-mercaptopurina) i Imuran (azatioprina); analogi ai pirimidinelor 5-fluorocitozina, arabinosilcitozina; substane alchilante clorambucil (Leukeran), ciclofosfamida, tiofosfamida; corticosteroizi; alcaloizi din plante - colchicina, podofilina, alcaloizi din Vinca (vincristina, vinblastina); antibiotice - actinomicina D, puromycina, cloramfenicol; altele - daunomicina, serul antilimfocitar, cyclosporina A.

Tratamentul chirurgical n bolile infecioase este indicat

n rezolvarea infeciilor locale i regionale septice (incizie i drenaj) n excizia chirurgical a unor focare septice (focar tetanigen, dentar, amigdalian), n tratamentul plgilor septice, al perforaiei intestinale din febra tifoid.

TRATAMENTUL SPECIFIC

Se bazeaz pe folosirea a dou grupe de produse biologice

seruri imune i imunoglobuline; vaccinuri i anatoxine.

SERURILE IMUNE

Umane sau animale, conin un titru ridicat de anticorpi specifici

sunt administrate pe principiul c injectarea anticorpilor gata formai neutralizeaz imediat antigenele specifice circulante (scop curativ) sau determin o imunizare pasiv (rol profilactic). Pot fi: omologe, obinute din serul convalescenilor de boli infecioase sau prin imunizri la voluntari - abandonate datorita riscului transmiterii hepatitei i a altor boli; heterologe, obinute prin hiperimunizarea pe cai, iepuri, oi, n stare nativ (abandonate) sau purificate i concentrate. n funcie de anticorpii coninui deosebim:

seruri antitoxice - antidifteric, antitetanic, antibotulinic, antiviperin; seruri antibacteriene - anticrbunos; seruri mixte - antidizenteric, antiscarlatinos (scoase din uz); seruri antivirale - antirabic.

antigangrenos,

Indicaiile majore ale serurilor imune sunt n: difterie, tetanos, botulism, gangrena gazoas, unele cazuri de antrax. Se administreaz cu maxim urgen, chiar numai la suspiciune.

IMUNOGLOBULINELE
Sunt produse biologice obinute prin izolarea i concentrarea gamaglobulinelor din plasma sau serul uman. Ele pot fi: normale standard, coninnd o mixtur de anticorpi de la donatori obinuii ce au fcut boli imunizante i imunizrile uzuale; specifice hiperimune, monovalente, coninnd un titru nalt de anticorpi specifici de la donatori hiperimunizai printr-o infecie recent, vaccinare sau revaccinare. Ele tind s nlocuiasc serurile pentru c:

nu dau accidente alergice de tipul ocului anafilactic; pot fi injectate imediat ntr-un volum de zece ori mai redus;

Imunizarea pasiv este mai ndelungat de pn la dou luni (T50 = 30 de zile, fa de 5 zile la serul heterolog).

Indicaiile curative ale imunoglobulinelor i gsesc aplicarea n diverse deficiene imunologice:

agamaglobulinemia Burton (0,5 ml/kg corp la 3 sptmni, toat viaa); hipogamaglobulinemii fiziologice sau dobndite; imunodeficiene, n special SIDA; boli infecioase severe; boala Kawasaki; purpura trombocitopenic idiopatic.

Indicaiile specifice ale imunoglobulinelor sunt n bolile specifice (rujeol, tuse convulsiv, hepatit B, rabie, etc). Tendina actual este de a se obine produse similare prin tehnici de inginerie genetic i biologie molecular, fr nici un risc de transmitere a vreunei boli umane.

VACCINURI I ANATOXINE

Conin antigene microbiene specifice inoculate n vederea realizrii unei imunizri active, determinnd organismul s-i produc anticorpi specifici, scopul fiind profilactic n principal i mult mai puin curativ (n infecii prelungite, persistente, recidivante sau cu tendin la cronicizare, ca de exemplu: vacinul brucelos, tularemic, tific, stafilococic, gonococic, Delbet, etc.). n acelai scop pot fi utilizate i anatoxinele tetanice, difterice, stafilococice, vaccinurile polimicrobiene cu rol imunostimulant nespecific (BCG, Corynebacterium parvum, Bronhovaxom, Aerodin, Symbioflor, Bronhodin, Polidin, etc.) i n imunoterapia cancerului cu produse cu coninut de celule ucigae (killer), activate de limfokine (interleukina 2), administrate n perfuzii prelungite.

TRATAMENTUL ETIOLOGIC (ANTIMICROBIAN)

Antibioticele i chimioterapicele antimicrobiene reprezint un grup de medicamente capabile s distrug sau s stnjeneasc multiplicarea unor anumite organisme patogene, implicate etiologic n variate boli i sindroame infecioase. Aceste medicamente au aciune antimicrobian specific i selectiv, n doze terapeutice ele nu lezeaz celulele organismului gazd (spre deosebire de antiseptice i dezinfectante).

Antisepticele i dezinfectantele sunt substane chimice cu aciune toxic nespecific i neselectiv asupra tuturor microorganismelor. Ele nu acioneaz prin interferena metabolic cu componentele celulei microbiene, ci produc alterarea direct a substanei vii, fapt care duce la distrugerea celulei . Dezinfectantele au aciune bactericid puternic, fiind folosite pentru decontaminarea mediului exterior. Antisepticele n concentraii slabe (diluii mari), - aciunea antiinfecioas (efect bacteriostatic, dar fr efect asupra celulei gazdei) n aplicri locale pe plgi, tegumente sau mucoase inflamate. Substanele cu efect antiseptic: agenii oxidani - apa oxigenat; derivai halogenai - cloramina, clorhexidina, tinctura de iod; hexaclorofenul; fenoseptul; oxicianura de mercur; nitratul de argint.

ACIUNEA ANTIBACTERIAN
Poate fi bactericid sau bacteriostatic. Efectul bactericid const n distrugerea bacteriilor, iar efectul bacteriostatic n oprirea multiplicrii bacteriene. Obinerea la bolnav a unuia din cele dou efecte depinde de 3 factori: a. modul de aciune al antibioticului asupra metabolismului bacterian; b. stadiul de dezvoltare a bacteriei (forme vegetative, spori, faza de laten sau multiplicare, forme L, sferoplati, protoplati); c. concentraia efectiv de antibiotic realizat la nivelul conflictului dintre bacterie i organism.

Peniciline naturale PERETE CELULAR rol protector vital Peniciline semisintetice Cefalosporine Cicloserina Vancomicina BA CTE RIE MEMBRANA CITOPLASMIC i MEZOZOMI enzime sau steroli cu rol vital Bacitracina Polimixina B Ristacetina Colistina Tiratricina RIBOZOMI - 30 S ARN-m Amfotericina B Nistatina Streptomicina Neomicina Kanamicina Gentamicina Pristinamicina APARAT NUCLEAR ADN cromozom deintor al informaiei genetice - autoreplicare - diviziune celular Antimitotice Griseofulvina Novobiocina Acid nalidixic BACTERICIDE Acid para-amino-benzoic Sulfamide BACTERIOSTATICE Rifampicin Acid folinic Eritromicina Alte macrolide Acid folic Lincomicina Trimetoprim BACTERICID Cloramfenicol Tetraciclina BACTERIOSTATICE BACTERICIDE

- 50 S ARN-t
SINTEZA PROTEINELOR

Locul, modul i felul (bactericid sau bacteriostatic) aciunii antibioticelor asupra bacteriei

a.

aciunea antibioticelor asupra bacteriei poate fi bactericid prin substanele care blocheaz sinteza peretelui bacterian, a membranei citoplasmice i a cromozomului microbian, sau bacteriostatic prin antimicrobienele care interfereaz cu sinteza proteic i cu procesele metabolice a microorganismului incriminat. Locul, modul i felul cum acestea acioneaz este urmtorul:

Aciune asupra peretelui celular - inhib transpeptidaza rezultnd un complex inactiv enzim-peniciloil, care blocheaz sinteza glucopeptidelor: penicilina G i V; oxacilina; ampicilina; carbenicilina; cefalosporine; monobactami; imipenem.

Aciune asupra membranei citoplasmice modific bariera somatic a membranei: polimixina B; colistina. cuplare stabil cu sterolii membranei fungilor: amfotericina B. Ele au efect bactericid.

Aciune de inhibare a sintezei proteinelor la nivelul ribozomilor prin: mpiedicarea funciei ARN-m (30s): streptomicina; gentamicina; tobramicina. blocarea disocierii ARN-t de ribozomi: kanamicina; amikacina; neomicina. Toate au efect bactericid n ambele faze - multiplicare i repaus. interferarea legrii de ribozomi a ARN-t ncrcat - tetracicline, ce au efect bacteriostatic. fixarea de ribozomi (50s) cu blocarea transferului aminoacidului ctre ARN-t cloramfenicol; eritromicina; lincomicina. Au de asemenea efect bacteriostatic.

Aciune de inhibare a sintezei acizilor nucleici prin: inhibarea ADN- polimerazei (inhibarea sintezei de ADN) novobiocina - bacteriostatic; inhibarea ARN - polimerazei (inhibarea sintezei de ARN) rifampicina - bactericid; rifabutina. inhib ncorporarea precursorilor n molecula ADN (timidina) griseofulvina; acidul nalidixic; chinolone. Au efect bactericid.

Aciune de substituire competitiv prin metabolii analogi: substituirea acidului paraaminobenzoic cu mpiedicarea formrii acidului folic: sulfamide, ce au efect bacteriostatic; mpiedicarea formrii acidului folinic din acid folic: trimetoprim - bacteriostatic; nsumarea ambelor mecanisme - cotrimoxazol, ce are efect bactericid.

b. faza de multiplicare a bacteriei este foarte important pentru aciunea antibioticelor, ciclul de multiplicare a acestora parcurgnd mai multe etape: faza de lag - se caracterizeaz la nceput prin diminuarea numrului germenilor care constituie inoculul i prin creterea dimensiunilor germenilor microbieni viabili; cantitatea inoculului este invers proporional cu lungimea perioadei de lag, ea fiind o funcie liniar a logaritmului numrului de microorganisme prezente n inocul. Prezena antibioticelor n doze subbacteriostatice prelungesc faza de lag. faza logaritmic (de cretere) - faza exponenial, este concretizat printr-o reproducere constant n care numrul bacteriilor crete n progresie geometric. Rezistena germenilor la agenii fizici, chimici (antiseptice) ca i la agenii biologici (antibiotice, bacteriocine i bacteriofage) este deosebit n faza exponenial.

faza de staionare - n continuarea fazei exponeniale, const n creterea aritmetic liniar, tradus printr-o ncetinire a creterii i o prelungire a timpului unei generaii. Numrul germenilor rmne practic constant, cultura intrnd n faza de cretere staionar, n care numrul bacteriilor care se nmulesc este egal cu al celor care mor. faza de declin - este faza de moarte logaritmic n care numrul germenilor mori depete pe cel al celor vii.

Folosirea unui antibiotic bacteriostatic poate fi suficient pentru obinerea vindecrii n infecii uoare sau medii i n bolile ciclice, organismul completnd aciunea antibioticelor prin declanarea mecanismelor proprii de aprare antiinfecioas. Mai frecvent folosite sunt: tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina i sulfamidele. Folosirea unui antibiotic bactericid sau a unei asociaii bactericide este absolut necesar n urmtoarele situaii:

infecii bacteriene severe (septicemii, bronhopneumonii, meningite); infecii bacteriene de focar, greu sterilizabile (endocardite, osteomielite, tromboflebite, tuberculoza); infecii cronice sau cu tendin la cronicizare (angiocolite, pielonefrite, etc.).

Antibioticele bactericide mai frecvent folosite aparin urmtoarelor grupe:

peniciline (G, V, oxacilina, carbenicilina, ampicilina), cefalosporine; aminoglicozide (streptomicina, kanamicina, gentamicina, etc.). prin asocierea lor se obine un efect sinergic bactericid.

SPECTRUL ANTIMICROBIAN
Reprezint numrul mai mare sau mai mic de germeni asupra cruia antibioticul este sigur activ, fiecare antibiotic avnd un anumit domeniu de activitate. Trebuie cunoscut spectrul iniial precum i modificrile ulterioare. Medicul terapeut trebuie s cunoasc microorganismele patogene n ansamblu precum i bolile i sindroamele infecioase n care acestea sunt implicate etiologic.

Bacili grampozitivi

Coci grampozitivi i gramnegativi de tip penicilinic

Bacili gramnegativi

de tip streptomicinic

larg (tetraciclin, cloramfenicol)

Spectrul ngust poate fi de tip:

penicilinic - penicilina, eitromicina, lincomicine, care sunt active pe bacilii grampozitivi, cocii grampozitivi i gramnegativi, spirochete, leptospire, etc; streptomicinic - aminoglicozide ce acioneaz pe bacilii gramnegativi, cocii gramnegativi i pozitivi.

Spectrul larg este acoperit de tetracicline, cloramfenicol, active pe bacilii grampozitivi i gramnegativi, cocii grampozitivi i gramnegativi, spirochete, leptospire, rickettsii, chlamidii i micoplasme. n prezent s-au descoperit noi antibiotice cu spectru larg i ultralarg din familia betalactaminelor: ureidopenicilinele, tienamicine i cefalosporine de generaia II, III-a. Exist antibiotice uzuale i antibiotice de rezerv, de excepie ca o alternativ pentru germenii de spital, multirezisteni.

PRINCIPALELE MICROORGANISME PATOGENE

I PRACTICA ANTIBIOTERAPIEI

Virusuri - rezistente la antibioticele i chimioterapicele antibacteriene; Chlamidii, Rickettsii, Micoplasme - sensibile la antibioticele bacteriostatice cu spectru larg; rezistente la antibioticele bactericide; Bacterii - bacilii grampozitivi - sensibili la peniciline i antibioticele cu acelai spectru; - bacilii gramnegativi - sensibili la aminoglicozide; - cocii grampozitivi i gramnegativi - sensibili la peniciline, aminoglicozide i antibioticele cu spectru larg; - spirochete, leptospire, vibrioni - peniciline i tetracicline; - micobacterii - tuberculostatice; - germeni de spital (mutante rezistente) -antibiotice de rezerv i de excepie; - fungi, protozoare, metazoare - sensibile la chimioterapice specifice, rezistente la antibioticele antibacteriene.

REZISTENA MICROBIAN FA DE
ANTIBIOTICE

termenul definete capacitatea unor germeni patogeni de a supravieui i de a se multiplica n prezena antibioticelor, deci ei sunt (sau devin) indifereni, tolerani la antibiotice. Poate fi natural (de specie) i dobndit (prin mutante), ambele alctuind rezistena absolut i pseudorezistena sau falsa rezisten, relativ, evideniat atunci cnd la bolnavul tratat nu se obine efectul antimicrobian necesar lichidrii infeciei echivalentul unui eec cu urmtoarele cauze: nerealizarea de concentraii eficiente la sediul infeciei din diverse motive (focare greu sterilizabile, pH nefavorabil, esuturi nevascularizate, bariere seroase), dar mai ales de o antibioticoterapie incorect (antibiotice inadecvate etiologiei, subdozaj, neglijarea asanrii focarelor septice, etc.); rezistena relativ in vivo (de obicei temporar) datorat persisterilor germenilor cu metabolism redus, formelor L n pofida tratamentului bine condus;

Exist i mecanisme biochimice de inducere a rezistenei la antibiotice, care constau n:

producerea de enzime inactivatoare (penicilinaza stafilococului auriu); scderea permeabilitii bacteriei pentru antibiotice la nivelul peretelui celular sau membranei citoplasmatice (sferoplati, protoplati, forme L); elaborarea n exces sau producerea de enzime modificate, care limiteaz sau anuleaz aciunea antibacterian a antibioticelor, exercitat la nivelul enzimei respective; creterea sintezei de acid paraaminobenzoic, anulnduse aciunea de inhibare competitiv a sulfamidelor.

FARMACOCINETICA ANTIBIOTICELOR

Obiectivul terapiei antimicrobiene este realizarea unor concentraii active la locul infeciei. Este n relaie cu medicamentul utilizat i cu particularitile organismului bolnav. Biodisponibilitatea reprezint timpul (dup administrare) i proporia (concentraia) n care medicamentul ajunge n circulaie pentru a-i exercita efectul antibacterian scontat. Absorbia i circulaia antibioticelor n organism le difereniaz n: neresorbabile, care realizeaz concentraii nalte n intestin absorbie nul (neomicina, colistina, furazolidona, etc.; resorbabile, absorbia lor depinznd de starea tractului digestiv, irigarea acestuia, motilitatea i tranzitul intestinal. Astfel tetraciclina se absoarbe n proporie de 70% n timp ce doxiciclina n proporie de 90%; ampicilina (50%) n timp ce amoxicilina (90%); penicilina V se absoarbe aproape integral prin mucoasa gastric, dar numai pe stomacul gol.

Nivelul sanguin de antibiotic depinde de:

proporia absorbiei intestinale (pentru cele de administrare oral) i felul administrrii parenterale, administrarea intravenoas realiznd niveluri superioare celei intramusculare; doza administrat, creterea dozelor sporind nivelul sanguin.

Pentru meninerea unui nivel sanguin constant, util terapeutic, trebuie cunoscut (cu aproximaie) timpul de njumtire (T50, de semivia) pentru fiecare substan antimicrobian, reprezentnd intervalul (exprimat n minute, ore sau zile) care se scurge de la obinerea nivelului seric maxim atins n urma unei doze de antibiotic, pn la njumtirea acestuia prin metabolizare i eliminare. T50, orienteaz ritmul de administrare, adic intervalul dintre doze: scurt - penicilinele acute - 4-6-8 ore; prelungit aminoglicozide - 8-12 ore; lung, foarte lung - preparatele depozit. n insuficienele renale acute cu oligurie, T50 se prelungete, fiind necesar scderea dozelor la antibioticele cu prag toxic.

Difuziunea din snge n organism este foarte important pentru reuita terapiei, n viscere i esuturi cu vascularizaie bogat, concentraiile realizate fiind apropiate celor sanguine. Diferenele in de antibiotic i de gradul de legare cu proteinele plasmatice; cu ct cuplarea antibioticelor cu proteinele este mai mare, cu att nivelul sanguin este mai persistent, n timp ce difuziunea tisular este ncetinit. Legtura antibiotic-protein, este reversibil, antibioticul eliberndu-se treptat. Pentru o aciune rapid n infeciile grave, sistemice, (septicemii, endocardite, boli severe), se prefer antibioticele cu cuplare redus (5-25%): ampicilina; cefalosporine; aminoglicozide; polimixine; izoniazida.

Antibioticele cu cuplare medie (25-75%) sunt: penicilina G; eritromicina; lincomicinele; tetraciclina; rifampicina; cloramfenicolul.
Antibioticele cu cuplare mare (>80%) sunt: oxacilina; acidul nalidixic; sulfamidele.

Exist afiniti tisulare: lincomicina, clindamicina pentru esutul osos, motiv pentru care sunt eficiente n otomastoidite, osteomielite; spiramicina realizeaz concentraii mari n placent, motive pentru care are indicaii n toxoplasmoz. Concentraia activ n diverse arii: ci biliare, ci urinare, LCR, caviti seroase, globul ocular, focare septice nchise sau nevascularizate, este deosebit de nivelul sanguin, difuziunea avnd variaii mari. n acest sens deosebim: Antibiotice cu concentraie biliar nalt:

ampicilina; rifampicina; eritromicina; tetraciclina; cefamandola; ceftriaxona.

Antibiotice cu concentraie urinar efectiv:

sulfafurazol -Neoxazol; sulfametoxidiazina -Sulfametin; cotrimoxazol; acid nalidixic; nitrofurantoina; tetraciclinele; ampicilina.

Cloramfenicolul se elimin 90% inactivat prin bil i urin. Antibiotice difuzabile n LCR:

sulfamide; cotrimoxazol; izoniazida; rifampicina; penicilina G; cloramfenicol; cefalosporine de generaia a III-a.

Reacii adverse ale antibioticelor: a) fenomene de intoleran local:

n administrarea oral - inapeten, greuri, uneori vrsturi, cteva scaune diareice; excepional s-au citat gastroduodenite erozive sau ulcerohemoragice, mai ales la sulfamide n administrarea intramuscular - dureri locale la injectarea dozelor mari de penicilin, soluia netrebuind s conin > 100.000 u.i./ml ser fiziologic (nu ap distilat sau glucoz); forma sodic este de 5 ori mai puin dureroas dect cea potasic; administrarea Moldaminului este foarte dureroas i poate determina dou accidente severe: dermatita livedoid - sindrom Nicolau (introducerea ntr-o arteriol fesier - necroz), sau sindromul Hoigne (introducerea ntr-o venul - mici embolizri pulmonareposibil letale!? cu particule insolubile de antibiotic); n administrarea intravenoas - flebitele prin iritaie chimic; n plgi - iritaie, ntrzierea cicatrizrii; intrarahidian - supradozaj-encefalopatie convulsivant, arahnoidit; intraperitoneal - stop cardiorespirator; pe creier - n neurochirurgie - convulsii.

b) toxicitate:
nefrotoxicitatea - aminoglicozide, vancomicina, cefaloridina pe rinichi indemni, i tetraciclinele, cloramfenicolul, rifampicina, n insuficiena renal (la doze mari i n tratament discontinuu cu rifampicina s-au semnalat cazuri grave de insuficiena renal prin mecanisme imune). ototoxicitatea - surditate sau sindroame vestibulare (tranzitorii sau definitive) - aminoglicozide; neurotoxicitatea - nevrite, polinevrite, encefalopatii izoniazida, etambutol (nevrita optic, tulburri vizuale), nitrofuranii, acidul nalidixic, sulfamidele, vancomicina, cloramfenicol, penicilina (doze mari); polinevrita dup administrarea de izoniazid poate fi prevenit prin administrarea de piridoxin vit. B6 40 mg/zi, iar acidul nalidixic nu trebuie administrat mai mult de 6 sptmni;

hepatotoxicitatea - modificri ale valorilor testelor de citoliz (TGP), ictere colestatice (tranzitorii, persistente) sau ictere de tip clorpromazinic prin sensibilizare; apar dup PAS, izoniazid, rifampicin, acid nalididixic, nitrofurantoina, tetracicline perimate; frecvent asocierea cu izoniazida poteneaz apariia icterului rifampicinic reversibil la micorarea dozei sau suprimarea tuberculostaticului; medulotoxicitatea - prin mecanism toxic direct i prin sensibilizare - induce agranulocitoz, anemie aplastic sau panmieloftizie (pancitopenie) - cloramfenicol, sulfamide, trimetoprim, etc.

c)

sensibilizarea la antibiotice, alturi de toxicitate reprezint cel mai redutabil pericol al acestor medicamente; Oricare poate determina reacii, dar cu predilecie penicilina, streptomicina, cotrimoxazolul, ampicilina i chimioterapicele urinare, datorit uzului ndelungat; impun i o component individual, aprnd la persoane alergice sau cele care manipuleaz aceste substane. Se citeaz i sensibilizarea ncruciat fa de ntregul grup chimic (peniciline - peniciline semisintetice cefalosporine).

Manifestrile clinice ale sensibilizrii la antibiotice sunt variate:

febra medicamentoas; urticarie; edem angioneurotic; boala serului; dermatita profesional de contact; eritrodermii; fotosensibilizare; sindrom cutaneo-mucos Stevens-Johnson; sindrom Lyell; eritem nodos sau polimorf; conjunctivite i rinite alergice; astm bronic; infiltrat fugace Loffler; fibroz pulmonar; lupoeritematoviscerit; vasculite; nefrite interstiiale;

manifestri hematologice (eozinofilie, pancitopenie, etc.)

Manifestarea alergic de temut este ocul anafilactic, uneori letal. Apare mai frecvent la penicilina G, dar i la alte peniciline (meticilina, ampicilina, benzatinpenicilina, etc.), mai rar la streptomicin, teoretic oricare antibiotic sau chimioterapic putndu-l declana. Fa de numrul mare de tratamente cu antibiotice, reprezint o manifestare extrem de rar (1/100.000) dar extrem de grav, motiv pentru care prevenirea lui implic o serie de msuri cu caracter general:

evitarea tratamentelor inutile (mai ales la persoane alergice); interzicerea aplicrii locale de penicilin sau streptomicin (pomezi, paste, creme); renunarea la asocierea penicilin-streptomicin, care dubleaz riscul; evitarea procainpenicilinei (Efitard), ocul putnd aprea la procain.

d) perturbri ecologice i biologice: dismicrobisme candidoze (stomatite, vulvovaginite); enterocolita stafilococic; colita mucomembranoas dup clindamicin. hospitalism - dezvoltarea rezistenei microbiene; infecii supraadugate; modificarea agentului infecios; mascarea unor boli; infecii nosocomiale.
e) perturbarea graviditii i embriopatii: ptrunderea antibioticelor n circulaia fetal i n lichidul amniotic se face n concentraii terapeutice de 50-80% fa de titrul sanguin matern. Pot fi administrate la gravide: penicilina, carbenicilina, cefalosporine, lincomicina, eritromicina. n infeciile urinare foarte frecvente la gravide, sunt utilizate ampicilina i cefalosporinele. Izoniazida, etambutolul, etionamida i PAS pot fi utilizate de asemenea.

f) concentratrea antibioticelor n laptele matern: realizeaz o concentraie ridicat, egal sau superioar celei serice: eritromicina i celelalte macrolide, tetraciclinele, sulfamidele, metronidazolul; realizeaz o concentraie moderat, sub nivelul seric: penicilinele i cefalosporinele, aminoglicozidele i polipeptidele ciclice, cloramfenicolul, lincomicina, cotrimoxazolul, acidul nalidixic, antimalaricele. Urmtoarele antibiotice sunt contraindicate la mama care alpteaz (dac nu pot fi expuse se nceteaz alptarea):

tetraciclinele, cloramfenicolul, sulfamidele, acidul nalidixic (risc de anemie hemolitic), metronidazolul.

g) alte reacii adverse bacterioliza brutal, n lues, febr tifoid, bruceloz, leptospiroz, meningite purulente, septicemii - sub forma fenomenului Herxheimer; interferena imunitii postinfecioase - cu frnarea imunitii specifice prin tratament precoce, favorizeaz recderi, reinfecii i uneori cronicizarea (febra tifoid, scarlatina, pielonefritele); dismetabolisme i avitaminoze. h) interferene medicamentoase: penicilinele n soluii cu pH prea acid sau prea alcalin (soluii acide, glucoz, bicarbonat, dextran, heparin) i pierd activitatea n cteva ore; gentamicina sulfat este incompatibil cu carbenicilina sodic; hemisuccinatul de hidrocortizon nu trebuie administrat mpreun cu hemisuccinatul de cloramfenicol, cu kanamicina sulfat; soluiile de aminoacizi sunt incompatibile cu multe antibiotice; introducerea intravenoas - se va face n perfuzii scurte, introducnd separat fiecare antibiotic.

1) Peniciline: penicilina G cristalin - de uz parenteral; dup ase decenii de utilizare, este activ asupra: streptococilor betahemolitici de grup A, pneumococilor, streptococului viridans; stafilococilor albi i aurii nesecretori de penicilinaz; cocilor grampozitivi anaerobi; neiseriilor; bacililor crbunoi; corinebacteriilor; spirochetelor, leptospirelor; actinomicetelor. Se folosete n monoterapie sau asocierea sinergic cu aminoglicozide. Rmne de prim alegere n: angine streptococice, erizipel, scarlatin, pneumonia pneumococic, otite i sinuzite, antrax, difterie, sifilis, leptospiroze, actinomicoze. n doze mari este folosit n tratamentul meningitelor purulente (meningococice, pneumococice), n asociere cu aminoglicozide gsindu-i aplicarea n tratamentul endocarditelor i septicemiilor streptococice sau stafilococice. n traumatologie este folosit mpreun cu serul i vaccinul specific n profilaxia tetanosului.

n cazurile citate, folosirea altor antibiotice (ampicilina, eritromicina, cefalosporine), reprezint o eroare terapeutic. Nu va fi folosit n infeciile stafilococice cu tulpini de spital. penicilina V - antiacid de uz oral, cu administrare comod, pre de cost sczut. Nencrederea n eficacitatea ei se anuleaz prin respectarea a 3 condiii:

administrarea n doze duble fa de penicilina G; administrarea strict pe stomacul gol cu o or nainte de mas; respectarea intervalelor dintre doze. procainpenicilina (Efitard) i benzatinpenicilina (Moldamin) au indicaii limitate n profilaxia i tratamentul infeciilor streptococice i n venerologie.

peniciline semisintetice antipenicilinazice: meticilina - scoas din uz; izoxazolilpenicilinele - oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, avnd ca indicaie major (aproape exclusiv), infeciile severe (sigure sau presupuse) cu stafilococi penicilinorezisteni, productori de penicilinaz; pe germenii penicilinosensibili are o activitate bactericid de 4 ori mai slab ca penicilina G, deci este o eroare folosirea ei n astfel de situaii. n infeciile grave, asocierea cu un aminoglicozid (oxacilina + gentamicina), acioneaz sinergic. ampicilina i alte aminopeniciline-reprezint un grup de peniciline cu spectru lrgit, extins fa de penicilina G, fiind activ i pe unii dintre bacilii gramnegativi aerobi (enterococ penicilinorezistent, hemofili, shigele, bacilii tifici, salmonele, colibacili, proteus, klebsiella, etc. Fa de germenii penicilinosensibili are o activitate mai slab dect penicilina G; se citeaz rezistena stafilococilor secretori de penicilinaz, a piocianicului i a unor enterobacterii la ampicilin. Realizeaz o concentraie biliar nalt (antibiotic biliar) i concentreaz mai bine n LCR i parenchimul renal dect penicilina. Este foarte bine suportat de sugar i copilul mic precum i de femeile nsrcinate. Indicaiile ampicilinei sunt: dizenteria, febra tifoid, leptospiroza, angiocolite, infecii urinare, meningite, pneumonii, endocardite, septicemii, etc. Contraindicaia major este reprezentat de infeciile cu germeni de spital. S-au sintetizat diveri compui de tipul esterilor i derivailor lor, din care citm amoxicilina (Amoxyl) de administrare oral (capsule 250 mg, sirop) cu o biodisponibilitate net superioar, absorbia intestinal este aproape complet, din acest punct de vedere existnd tendina de nlocuire total a ampicilinei. Exist i forme de administrare parenteral destinate tratrii infeciilor grave.

carbenicilina (Pyopen), are spectrul de aciune al ampicilinei la care se adaug aciunea pe piocianic, proteus, enterobacter; se asociaz sinergic cu gentamicina. Rmne ca indicaie major n infeciile cu piocianic, dozele eficiente la adult fiind foarte mari 1030 g/zi. Au fost obinute i preparate orale sau parenterale noi: carindacilina (Geopen) i carfenicilina (Uticilin). ureidopenicilinele, clas superioar de peniciline din care amintim: azlocilina (Securopen), mezlocilina (Baypen). tienamicinele tienam - imipenem, reprezint un grup de peniciline cu spectru ultralarg similar cefalosporinelor de generaia a III-a; acioneaz pe germenii grampozitivi, pe 90% din enterococi i stafilococii rezisteni, germeni gramnegativi i germeni anaerobi. D posibilitatea unei monoterapii n infecii cu germeni plurirezisteni (septicemii cu puncte de plecare enteric, genital, avorturi septice, ulcere de decubit). Ptrunde bine n esuturile i fluidele organismului -amigdale, sinusul maxilar, corticala i medulara renal, lichidul prostatic, endometru, etc. Activitatea sa crete prin asociere cu cilastatina 1:1. monobactam - Aztreonam - acioneaz aproape exclusiv asupra germenilor gramnegativi. inhibitori de betalactamaz - acidul clavulanic i sulbactamul; asocierea amoxicilin cu clavulanat de potasiu (Augmentin) activ i pe gonococii rezisteni la peniciline; asocierea ticarcilin cu clavulanat de potasiu (Timentin), este activ i pe piocianic. Asocierea ampicilin cu sulbactam (Unasyn) are de asemenea indicaii n patologia actual.

2) Cefalosporine: sunt antibiotice din marea familie a betalactaminelor, cu aciune bactericid i prag toxic redus; dau sensibilizare ncruciat de grup i uneori (210%) i cu penicilinele. Au spectru larg, iar cele de generaia a III-a, ultralarg, incluznd piocianicul i Bacteroides fragilis, singurul germen cu mutante rezistente fiind enterococul. Fac parte din patru generaii:

a I-a

- cefalotina - Keflin;

- cefapirina - Cefatrexyl;

a II-a - cefamandola - Kefadol; - cefuroxima - Zinacef, Zinnat; - cefamicinele (provin din actinomicete, nu din fungi); - cefoxitina;

a III-a

- cefoperazona - Cefobid;

- cefotaxima - Claforan; - moxalactam, latamoxef - cea mai activ; - ceftriaxona - Rocephin; - ceftazidima - Fortum. Ultimele trei enumerate, sunt utile n meningitele purulente ale copilului mic i sugarului.

a IV-a - cefepima

- cefpiroma - cefpiramida - cefclidina - cefozopranul

Reaciile adverse sunt relativ rare (5%). Indicaii:

nlocuirea asocierilor de antibiotice n scopul realizrii monoterapiei; nlocuirea aminoglicozidelor (toxice) n infeciile cu bacili gramnegativi; meningitele cu bacili gramnegativi.

Indicaii de linia a II-a

osteoartrite septice; endocardite cu germeni gramnegativi;

infecii la imunodeprimai.

3) Antibiotice de nlocuire a penicilinelor: indicate n stri de sensibilizare sau n infecii cu stafilococi penicilinorezisteni: macrolide: eritromicina; propionil-oral; lactobionat - parenteral - flebite chimice; spiramicina - Rovamycine. Sunt antibiotice de elecie n infeciile cu micoplasme, Legionella pneumophylla, avnd o bun penetrare otic, sinusal i n secreiile bronice. lincosamide: - lincomicina i clindamicina (orale i parenterale) au activitate superioar eritomicinei pe stafilococii rezisteni i pe Bacteroides fragilis; lincomicina are o bun penetrare osoas, fiind util n tratamentul otomastoiditelor, artritelor septice. Are o reacie advers de temut - enterocolita mucomembranoas determinat de Clostridium difficile. Clindamicina s-a dovedit deosebit de util n infeciile cu anaerobi.

rifampicina - este un tuberculostatic major i un antistafilococic de rezerv foarte bun (mai ales la copii), n infeciile cu B. fragilis fiind mai activ dect eritromicina; n monoterapie scurt este utilizat n profilaxia infeciilor cu meningococ, H. influenzae, sterilizarea purttorilor nazali de stafilococ; are indicaii i n legioneloz, trahom, bruceloz. Din acelai grup mai fac parte rifamicina i rifabutina utilizate n tratamentul micobacteriozelor atipice din SIDA. glucopeptide - vancomicina, teicoplanina, reprezint antibiotice antistafilococice de excepie, de prim alegere n cadrul stafilocociilor de spital, determinate de stafilococi meticilinorezisteni. Sunt indicate n tratamentul endocarditelor enterococice, a grefelor septice valvulare n chirurgia cardiac, enterocolita mucomembranoas cu C. difficile sau enterocolita postantibiotice cu stafilococ.

4) Aminoglicozide: categorie important de antibiotice structurat pe trei generaii, din care primele dou sunt de biosintez iar cea de a treia de semisintez. Din generaia I-a fac parte: streptomicina; neomicinele, ambele de uz exclusiv local; kanamicina, din ce n ce mai rar folosit; spectinomicina Trobicin - utilizat n tratamentul gonoreei cu tulpini rezistente, n doz unic de 2g/zi la adult. Generaia a II-a este constituit din: gentamicin - cel mai des folosit (n septicemii, endocardite, infecii cu bacili gramnegativi, inclusiv piocianic; tobramicina; sisomicina, ambele mai eficiente pe enterobacteriacee. Din generaia a III-a fac parte: amikacina; netilmicina; dibekacina, au spectru mult mai larg incluznd Providencia, Serratia, Nocardia, etc.

Au toxicitate mai redus dect gentamicina avnd n plus urmtoarele avantaje: realizeaz niveluri serice bune; eliminare renala activ; concentrare biliar eficient; sinergie excelent cu betalactaminele; toxicitate mult mai redus; sensibilizare rar; utilizarea lor este preferabil la bolnavii cu insuficien renal acut sau cronic i la nou-nscui.

Au i o serie de dezavantaje: sunt inactive pe anaerobi; difuziune slab n LCR, motiv pentru care se administreaz intrarahidian, 5-10 mg la adult sau 1 mg/an vrst la copil; nu sunt active n abcese i osteoartrite; riscul toxic impune monitorizare. Se asociaz cu betalactaminele i metronidazolul n infecii grave, i cu cloramfenicol n infecii mixte cu bacili gramnegativi, aerobi i anaerobi.

5) Polipeptide: colistina Colimycine - utilizat n asociere n septicemiile cu gramnegativi; polimixina B, oral - de utilizare restrns, cea de uz parenteral fiind exclus; fosfomicina - antibiotic cu spectru foarte larg acionnd pe cocii grampozitivi, n special stafilococi, mai ales cei rezisteni la meticilin, pe bacilii gramnegativi; are indicaii n infecii urinare, infecii generale cu germeni sensibili, i n special infeciile cu stafilococii rezisteni la meticilin.

6) Tetraciclinele: utilizate destul de mult pn n prezent, au indicaii mult mai restrnse, limitate la infeciile cu chlamidii, rickettsii, micoplasme, shigelle, vibrioni, etc. n prezent se utilizeaz tetraciclinele orale, minociclina i doxiciclina.
7) Cloramfenicolul: are spectru larg dar i reacii adverse redutabile, cea mai grav fiind deprimarea ireversibil a hematopoiezei. Este ieftin, uor de administrat, ptrunde excelent n LCR; rmne antibiotic de elecie n febra tifoid, infeciile cu anaerobi (sporulai, nesporulai). Poate fi utilizat n asociere cu un aminoglicozid sau cotrimoxazol.

8) Sulfamide: puine rmase n uz, majoritatea fiind depite; le amintim pe cele cu aciune general: sulfadiazina, sulfametazona, cele cu aciune urinar: sulfizoxazol - Neoxazol cu aciune acut; sulfametoxidiazina - Sulfametin; sulfametoxazol, preparate semidepozit; sulformetoxina - Fanasil, preparat depozit, care mpreun cu pirimetamina este asociat n produsul Fansidar, utilizat n tratamentul malariei. Exist i sulfamide cu aciune intestinal - salazosulfapiridina - Salazopyrin, utilizat n tratamentul rectocolitei ulcerohemoragice, precum i unele active pe anumite micobacterii-sulfone Dapsona utilizat n tratamentul leprei.

9)

Cotrimoxazol rezultat din asocierea trimetoprim+sulfametoxazol, cu denumiri comerciale ca: Tagremin, Biseptol, Septrin, Sumetrolin, etc. Este indicat n infecii sistemice cu bacili gramnegativi (n asociere cu aminoglicozide), precum i n infecii ORL, respiratorii, urinare, boli diareice acute, meningite. Forma de administrare parenteral l face util n terapia meningitelor grave comatoase i a septicemiilor. 11) Metronidazol este primul derivat nitroimidazolic; este util ca i chimioterapic antiparazitar activ pe Trichomonas, Entamoeba hystolitica, Giardia lamblia. Are de asemenea efecte bactericide pe bacilii anaerobi grampozitivi i negativi. Sunt comercializai i derivai: tinidazol (Fasigyn) i ornidazol (Tiberal), ce au o mai bun toleran. Utilizarea lor este aproape obligatorie n infeciile genitale i obstetricale, n septicemiile cu punct de plecare uterin (B. fragilis).

10) Quinolone reprezint un grup relativ nou de substane

antimicrobiene, avnd ca exponent iniial acidul nalidixic, de la care ulterior s-au sintetizat trei generaii: a I-a - acidul nalidixic - Negram - utilizat n infecii urinare, dizenteria bacterian, etc. a II-a- acidul oxolinic, - acidul pipemidinic, - acidul piromidinic i alii; a III-a - fluorchinolone - bactericide, de uz sistemic cu spectru ultralarg inclusiv pe germenii de spital ciprofloxacina - Ciprofloxacin, Ciprinol, etc. - ofloxacina - Tarivid; - norfloxacina - Nolicin, Urospes, etc. - pefloxacina - Peflacine. Sunt de administrare oral, sau parenteral, semidepozit (administrare la 12 ore), ptrund bine n urin, bil, LCR. Au ca mecanism de aciune inhibarea girazei. Sunt inactive pe germenii anaerobi.