A.

CONINUTUL GENETICII UMANE. 1. GENETICA TIINA EREDITII I VARIABILITII

1.1. EREDITATEA Ereditatea este proprietatea unui individ de a transmite la urmai caracterele sa le personale precum i cele ale speciei creia i aparine. Acest proces realizeaz simil itudinea biologic dintre prini i descendeni. Prinii nu transmit ns la copii caractere ci informaiile (coninute n genele din gamei) cesare pentru realizarea caracterelor. n acest context, ereditatea este un proces informaional care presupune stocarea, expresia i transmiterea informaiei ereditare , pentru realizarea caracterelor ale unui individ. Ereditatea este deci o funcie, esenial pentru via. a). Acidul deoxiribonucleic (ADN) este substratul molecular al ereditii. Aceast mac romolecul, alctuit din dou catene polinucleotidice dispuse spaial sub forma unei dubl e spirale helicoidale ("elicea vieii"), ndeplinete trei roluri majore (figura 1.1) : ADN deine informaia genetic codificat pentru realizarea caracterelor specifice u organism. Unitatea fundamental de informaie ereditar este gena - un segment de ADN care determin un anumit caracter. Modificarea structurii unei gene normale, numi t mutaie, produce o variant genic (alel), normal sau anormal. ADN exprim informaia ereditar, prin sinteza unor proteine specifice, care vor form caracterele morfologice i funcionale ale organismului ("o gen o protein un caracter ") (figura 1.1.a). ADN conserv informaia ereditar n succesiunea generaiilor de celule i organisme esul se realizeaz prin biosinteza a dou molecule noi i identice de ADN prin replica re semiconservativ, urmat de distribuia lor egal i total, prin diviziune celular (figu a 1.1.b). Replicarea i diviziunea se efectueaz cu mare precizie, asigurnd fidelita tea de transmitere a informaiei; ele pot suferi totui erori, care genereaz mutaii. b). Aparatul genetic al celulei cuprinde structurile celulare ce conin ADN, nucle ul i mitocondriile. Elementul principal al aparatului genetic este nucleul, centr ul de comand i control al majoritii activitilor celulare. n nucleul interfazic, fiecare molecul de ADN se asociaz specific cu anumite protein e (histone) i formeaz, prin spiralizri i plieri succesive, o fibr de cromatin. La ncep tul diviziunii fibra de cromatin se condenseaz i formeaz un cromosom. Cromosomii reprezint substratul morfologic al ereditii; ei sunt organite permanente ale nucleului dar vizibile numai n diviziune. Numrul i forma cromosomilor sunt ele mente caracteristice fiecrei specii. La om, n celulele somatice sunt 46 de cromoso mi (2n = numr diploid); n celulele sexuale mature (gamei) numrul de cromosomi este r edus, prin meioz, la 23 de cromosomi (n = numr haploid). Termenul de genom uman es te folosit, n prezent, pentru a descrie totalitatea informaiei genetice din celule le umane. El este alctuit dintr-un genom nuclear i un genom mitocondrial. Pentru a face distincia dintre genomul celulelor somatice i al gameilor se mai folosesc te rmenii de genom diploid i genom haploid. Mitocondriile conin o mic parte din ADN celular (0.5%).

1.2. VARIABILITATEA Variabilitatea reprezint fenomenele care produc diferenele genetice dintre indiviz ii unei populaii, precum i ntre populaii diferite. Sursele principale de variabilitate sunt mutaiile, recombinrile genetice (care au loc n meioz, n timpul formrii gameilor) i migraiile unor indivizi dintr-o populaie n opulaie (dup ncruciarea lor se produc modificri n structura genetic a descendenilor). torit proceselor de variabilitate fiecare individ are o structur genetica unic i car acteristic.. 2. GENETICA UMAN - DISCIPLIN FUNDAMENTAL, CLINIC I MEDICO-SOCIAL.

Genetica uman studiaz ereditatea i variabilitatea fiinelor umane. Ea este o tiin funda ental i aplicativ, care are un rol major n teoria i practica medical.

a). Genetica uman este o disciplin fundamental deoarece studiaz structurile, mecanismele i legile de baz ale stocrii, transmiterii i expresiei informaiei eredita re pentru formarea, dezvoltarea i funcionarea organismului uman. Genetica uman are un rol important pentru baza conceptual a medicinii deoarece ofer o nou perspectiv m edicinii moderne, dominat de biologia molecular a celulei, genetic i imunologie. b). Genetica uman este i o disciplin clinic deoarece studiaz relaia dintre ereditate i boal sau, mai exact, rolul mutaiilor n producerea bolilor sau predispoziiei la boal. Se cunosc peste 10.000 de boli determinate sau condiionate genetic, care afec teaz 5-8% din nou-nscui; ele au o mare diversitate i se regsesc n aproape toate specia litile medicale. Genetica medical - ca parte a geneticii umane - este ns o specialita te clinic distinct care se ocup de diagnosticul i ngrijirea pacienilor cu boli genetic e precum i de familiile lor, prin sfat genetic, diagnostic prenatal, screening ne onatal sau diagnostic presimptomatic. Genetica este domeniul de activitate al un or specialiti dar fiecare medic practician trebuie s foloseasc o abordare (gndire) g enetic n relaia sa cu pacientul i familia acestuia. c). Genetica uman / medical este i o disciplin medico-social deoarece bolile genetic e au devenit, n ultimii 20 de ani, "probleme majore de sntate public" Ele sunt num eroase, n ansamblul lor frecvente (peste 5% nou nscui) i au deseori consecine grave p entru individul afectat i familia sa. Datorit caracterului lor cronic i invalidant, bolile genetice influeneaz negativ morbiditatea i mortalitatea infantil i necesit che ltuieli medicale importante; de aceea, bolile genetice sunt o povar important pent ru societate; n aceste condiii eforturile specialitilor i organizatorilor de sntate pu blic trebuie s se finalizeze printr-un sistem naional de prevenire i depistare pre coce a bolilor genetice. B. OMUL, EREDITATEA I MEDIUL. 1. INDIVIDUALITATEA GENETIC I BIOLOGIC.

1.1. INDIVIDUALITATEA GENETIC. Fiecare fiin uman se formeaz dintr-o celul iniial, zigotul, rezultat prin fecu darea gameilor haploizi: nucleul spermatozoidului se unete cu cel al ovulului i for meaz nucleul zigotului, prima celul a unei noi fiine. La zigot se reface astfel nu mrul diploid de 46 de cromosomi, caracteristic speciei umane, i se stabilete sexul genetic: XX sau XY. De fapt, se formeaz 23 perchi de cromosomi omologi, identici ca mrime, form i coninut genetic dar diferii ca origine, unul matern i altul patern. R ezult c fiecare caracter este determinat de o pereche de gene, ce ocup aceiai poziie (locus) n cromosomii omologi; ele se numesc gene alele. Zigotul reunete n nucleu genele parentale din gamei ntr-o combinaie nou, unic i cons t denumit individualitate genetic sau genotip. Citoplasma zigotului este exclusiv d e origine matern. Deci, mitocondriile din zigot, care conin ADN, i ulterior mitocon driile tuturor celulelor somatice provin de la mam. Cromosomii zigotului conin n genele lor informaia ereditar necesar pentru fo rmarea caracterelor noului organism, precum i pentru programul genetic al dezvoltr ii sale viitoare: fiecare individ parcurge n cursul existenei sale biologice mai m ulte etape succesive, obligatorii, diferite calitativ i precis definite n timp, ce constituie dezvoltare ontogenetic. 1.2. INDIVIDUALITATEA BIOLOGIC. Genetica modern a demonstrat c fiecare om este unic att prin structura sa g enetic ct i prin mediul n care s-a dezvoltat n timp. Mediul cuprinde totalitatea factorilor ecologici (naturali) i mai ales ps ihologici i socio-culturali, care acioneaz asupra omului, ntr-o anumit perioad a dezvo ltrii sale ontogenetice. El determin unele caractere ale organismului i influeneaz re alizarea caracterelor condiionate primar de ereditate. Cele dou "fore" care particip la formarea caracterelor noastre se condiionea z reciproc. Ereditatea determin un potenial pentru formarea unor caractere, care se finalizeaz variat, n funcie de condiiile specifice de mediu socio-economic i cultura l n care se dezvolt o anumit persoan. Rezult deci c unicitatea omului este bio-p siho-social..

Ansamblul unic de caractere specifice, produse prin interaciunea permanen t, dar n proporii diferite, dintre ereditate (genotip) i mediu se numete individualit ate biologic sau fenotip.

1.3. IMPORTANA CONCEPTULUI DE INDIVIDUALITATE GENETIC I BIOLOGIC. Analiza rolului ereditii i mediului n determinismul caracterelor umane ne-a permis s precizm dou idei foarte importante: unicitatea bio-psiho-social a fiecrei fi ine i interaciunea permanent, dar n proporii variate, a ereditii i mediului (ntre " obndit") n geneza caracterelor umane, normale i patologice. Aceste idei de baz ale c onceptului de individualitate biologic au influene importante n gndirea i practica me dical. Dar conceptul n sine are aplicaii i n alte sectoare ale activitaii umane: cultu rale, politice i sociale. In medicin, individualitatea biologic a fiecrei persoane explic: diferenele de rspuns ale fiecrui organism la agresiunile mediului i, deci, vulner litatea diferit a oamenilor la mbolnvire; determinismul bolilor comune, prin interaciunea dintre structura genetic a unui in divid (ce determin o anumit predispoziie la boal) i factorii agresivi din mediu; manifestrile variabile i gravitatea diferit ale aceleiai boli la pacieni diferi rspunsul diferit, particular, la acelai tratament aplicat unor bolnavi diferii, su erind de aceeai boal . "Nu exist tratamente general valabile pentru o boal ci terapi i adaptate la bolnavi", n funcie de capacitatea lor de metabolizare a unui medicam ent. Aforismul mai vechi "nu exist boli ci numai bolnavi" capt astfel o explicaie corect, eminamente genetic, i determin aciuni precise i individualizate n diagnosticu i tratamentul bolnavilor i, mai ales, n profilaxia bolilor. n acest ultim domeniu, se ajunge la o prevenie personalizat i la o medicin predictiv: n funcie de expresia un r elemente ale structurii genetice individuale, motenit de la prini, se va putea sta bili ce riscuri de mbolnvire are o anumit persoan. Toate aceste elemente au influene importante i n planul eticii medicale. In viaa social, diversitatea genetic i socio-cultural a indivizilor este o pr emiz valoroas de integrare, armonizare i progres social. Oamenii sunt diferii i aceas ta le permite s aib fiecare un rol social util i s se completeze armonios n societate . Diferii nu nseamn ns i inegali. "Egalitatea este un concept moral care a fost invent at tocmai pentru c fiinele umane nu sunt identice" (F.Jacob). Genele nu sunt egale sau inegale ci pur i simplu diferite, determinnd caliti i aptitudini diferite. Diver sitatea este cel mai valoros capital al speciei umane. Mediul socio-cultural i educaional adecvat este deosebit de important n re alizarea potenialului genetic individual (vezi Caseta 1.1.). "Spiritul i cultura i permit omului s nu fie total dependent de motenirea sa ereditar, dobndindu-i adevrata libertate de fiin bio-psiho-social" (Wilson). n acest context exagerarea rolului fac torilor genetici, de ctre aa numita socio-biologie, considerndu-se c structura genet ic cu care s-a nscut un individ va determina (ca un destin implacabil) tot ce va f ace el n cursul vieii, precum i fundamentarea inegalitilor sociale pe baza aa-zisei in egaliti genetice a oamenilor sunt idei absurde i periculoase. CASETA 1.1. Individualitatea bio-psiho-social.

Fiecare fiin uman este unic datorit structurii sale genetice i mediului n care a trit. Factorii de mediu socio-economici i psiho-culturali au o pondere important n formarea individualitii noastre bio-psiho-sociale. Ea determin cel puin dou consecine majore n viaa social. Metodele educaionale n familie i coal trebuie reevaluate. Mediul familial n car copiii trebuie s fie n primul rnd cultural. Pentru dezvoltarea lor intelectual prinii trebuie s le ofere copiilor cultur. S-a constatat c n condiii relativ identice de me diu social, diferenele de inteligen (Q.I.) dintre copii se coreleaz semnificativ cu ocupaia prinilor i gradul de cultur al familiei. Devine evident c nivelul cultural sc ut al unor prini sau declinarea obligaiilor educaionale pe seama colii, au efecte neg ative asupra dezvoltrii copilor. In coal, nvmntul ar trebui difereniat n funcie de

tile, calitile i aptitudinile elevilor. Uniformizarea metodelor educaionale - genereaz inegaliti individuale. Capacitile i aptitudinile individuale trebuie folosite adecvat, dup formula "omul trivit la locul potrivit", deoarece fiecare om poate fi valoros ntr-un anumit dom eniu. Aceasta presupune selecia, formarea i promovarea valorilor, nelegnd prin "valor i" orice caliti deosebite, utile societii. "Curajul de a recepiona valoarea i de a spr ijini direct afirmarea ei este o demonstraie de mare i adevrat patriotism" (M. Malia ). 2. DETERMINISMUL CARACTERELOR FENOTIPICE.

Caracterele fenotipice normale sau anormale ale organismului sunt produs e prin aciunea ereditii (genotipului) i mediului. n funcie de ponderea celor doi facto ri cauzali se pot deosebi teoretic trei categorii de caractere (figura 1.2): ca ractere pur ereditare; caractere determinate de interaciunea ereditate - mediu; caractere pur ecologice (neereditare).

2.1. CARACTERE FENOTIPICE PUR EREDITARE. Caracterele pur ereditare sunt determinate exclusiv de structura genetic, normal sau modificat, a unui individ, deci de ctre genotip. Caracterele pur ered itare sunt de trei feluri: caractere de specie, caractere ereditare normale, car actere anormale / boli genetice. a). Caracterele de specie sunt strict genetice: fiecare specie are o anu mit structur genetic, ordonat ntr-un set fix i caracteristic de cromosomi, cu o anumit morfologie. Aceast configuraie specific realizeaz o "barier" reproductiv ntre specii. b). Caracterele ereditare normale sunt determinate monogenic i transmise mendelian. Ele sunt reprezentate de diferite sisteme grupale: grupele sanguine ( ABO, Rh, MN, etc.), serice (haptoglobine, transferine, .a.), enzimatice (fosfataz acid,etc.) i tisulare (antigenele HLA). Marea majoritate a acestor sisteme sunt polimorfice, gsindu-se n populaie n mai multe variante (de ex.., grupele A, B, AB i O pentru sistemul ABO); un indivi d posed ns numai o anumit variant dintr-un sistem. Datorit numrului mare de sisteme po imorfice (>30) si de variante n fiecare sistem, un individ posed o combinaie specif ic de variante, este un unicat biologic!!! Acest lucru poate fi demonstrat parial i indirect n felul urmtor: s presupunem c o per soan X prezint variantele cele mai comune n populaie pentru 30 de caractere [O, Rh+, MN, Se, Le, ... pentru grupele sanguine; Gm-1, Hp 2.1, C3 ... pentru proteinele serice; PA-c, AK-11, PGM 1 pentru enzime; HLA: A1 A3, B7 B8... pentru grupele t isulare]. Probabilitatea de a ntlni o alt persoan identic, cu aceeai configuraie de va iante, este egal cu produsul frecvenelor populaionale ale fiecrui caracter; rezultat ul este edificator 1 : 700.000.000. Studiul caracterelor ereditare normale are importan teoretic pentru localiz area (cartografierea) genelor pe cromosomi i explicarea unor fenomene genetice (i nclusiv a transmiterii mendeliene) dar, mai ales, o valoare practic deosebit n: id entificarea persoanelor, expertiza paternitii i filiaiei, transfuzii i transplante, d iagnosticul diferenial al gemenilor monozigoi (MZ) i dizigoi (DZ), identificarea per soanelor vulnerabile la diferite mbolnviri, c). Caracterele ereditare anormale sunt prezente numai la unii indivizi . Ele sunt produse de mutaii i reprezentate de bolile cromosomice, bolile monogeni ce i bolile mitocondriale. Bolile cromosomice sunt produse de adiia (trisomie) sau pierderea (monosomie) unu i cromosom ntreg sau a unei pri din cromosom; de ex., sindromul Down (trisomia 21) sau sindromul Turner (monosomia X). Bolile monogenice sunt produse de mutaia unei gene (din genomul nuclear) cu efect major, care determin boala prin anomalii ale unor proteine de structur (hemoglobi n, colagen, factori de coagulare, etc.) sau enzime (erori nnscute de metabolism etc .). Aceste mutaii se trasnmit n succesiunea generaiilor dup tipul mendelian : autoso mal dominant (de ex., hipercolesterolemie familial), autosomal recesiv (de ex. fi broza chistic) sau legat de X (de ex. hemofilia). Cu toate c sunt "pur" genetice, manifestarea unora din aceste boli poate fi influenat pozitiv prin intervenie medic

al, deci de anumite condiii de mediu. De exemplu: Fenilcetonuria (PCU) este o boal ereditar (OMIM # 261600) care evoluia z spre retard mintal sever; ea poate fi prevenit prin depistarea la natere a bolnav ilor i folosirea unui regim dietetic fr fenilalanin; ambele aciuni medicale influeneaz manifestarea acestei boli genetice i purttorii mutaiei pot fi normali, n anumite co ndiii de mediu. Bolile mitocondriale sunt un tip particular de boli monogenice produse de mutaii n genomul mitocondrial, care afecteaz producerea de energie n muchi i nervi; ele au u n rol important n mbtrnirea celular. Bolile mitocondriale se motenesc ntr-un mod parti ular: de la mam la toi copii, dar bieii afectai nu transmit boala.

2.2. CARACTERE DETERMINATE DE INTERACIUNEA EREDITATE - MEDIU Numeroase caractere fenotipice, normale sau anormale, sunt produse de in teraciunea, n proporii diferite, dintre ereditate i mediu (figura 1.2). De aceea ace ste caractere sunt numite caractere multifactoriale. a). Caracterele multifactoriale normale sunt determinate de interaciunea variabil dintre ereditate i mediu; ex.: talia, greutatea, tensiunea arterial, inte ligena, etc. n realizarea acestor caractere multifactoriale ereditatea determin o parte din caracter, mai mare sau mai mic (denumit heritabilitate), precum i limita superioar sau potenialul genetic pn la care poate fi dezvoltat acel caracter, n cele mai favorabile condiii de mediu (figura 1.3). Mediul produce o alt parte din carac ter i determin sau nu atingerea limitei superioare sau realizarea potenialului gene tic individual. De exemplu: talia - este condiionat genetic n proporie de 67% . Fiecare individ are o "limit superioar" determinat genetic, pn la care poate crete i pe care nu o poate de Ea este o caracteristic familial, fiind determinat de talia prinilor i condiiile n c crete copilul. Atingerea acstei limite depinde de mediul de via al individului. Aa se explic faptul ca gemenii monozigoi (care au o ereditate identic), crescui n medii diferite vor avea nlimi diferite, iar populaii genetic diferite ce triesc n acelai med u vor avea talii diferite. Ereditatea nu determin deci un caracter unic ci un ir de capaciti fenotipice numit "norm de reactie" a individului la mediu sau potenial genetic. De aceea, Ar istotel avea dreptate spunnd c " natura omului nu este cea cu care s-a nscut ci acee a pe care el o poate dezvolta". Potenialul nostru genetic ne permite s ne adaptm la cele mai variate condiii de mediu, dar, firete, nu putem depi anumite limite. n cond iii obinuite nici nu exist un asemenea risc; exist ns pericolul de a folosi incomplet, subliminal, potenialul genetic al organismului. b). Caractere multifactoriale anormale sunt reprezentate de anomaliile congenitale izolate (de ex., malformaiile congenitale de cord, spina bifida, des picturile labio-maxilo-palatine etc) i de numeroase boli comune ale adultului (hip ertensiunea arterial esenial, boala coronarian, diabetul zaharat, ulcerul gastric / duodenal, unele cancere, etc.) In producerea acestor boli factorii ereditari (reprezentai de obicei prin mai multe gene) i factorii de mediu interacioneaz permanent i complex. Deaceea, ac este afeciuni au un determinism etiologic (cauzal) complex i se numesc boli multif actoriale ( 5% din populaie). Ele pot avea o distribuie familial dar NU se transmit mendelian (!). De cele mai multe ori, factorii genetici realizeaz o predispoziie g enetic, o vulnerabilitate individual la mbolnvire. Bineneles, nu toi indivizii predisp se mbolnvesc deoarece este necesar i intervenia factorilor de mediu care transform pr edispoziia n boal (figura 1.4). Boala apare deci prin interaciunea obligatorie dintr e ereditate i mediu (PG+M=B). Astfel, persoanele cu grupa sanguin O i nesecretori (deoarece nu elimin antigenele de grup sanguin prin secreii) fac mai frecvent ulcer duodenal, dar sunt mai rezis teni la infeciile virale. Indivizii "negusttori" (care nu simt gustul amar al unor substane) se mbolnvesc mai des de gu nodular dect cei "gusttori", dac consum substa ale antitiroidiene (care au gust amar). Indivizii cu Hp2-2 au un risc crescut d e boal coronarian. Riscul relativ al persoanelor care posed antigenul HLA B27 de a face boli reumatismale cronice este de 120 ori mai mare dect cei care nu au acest antigen.

Identificarea factorilor care determin predispoziia genetic la mbolnvire, pre cum i a persoanelor genetic predispuse, reprezint modaliti importante pentru profila xia bolilor comune ale adultului, prin descoperirea i evitarea factorilor de medi u care transform predispoziia n boal. Deoarece genele ce determin boala sau predispoz iia la boal se transmit n familie, se poate spune c "nu exist boli ci familii de bolna vi". Acest fapt este deosebit de important n practica medical ntruct extinde obligat oriu atribuiile medicului de la bolnav la familia lui. c) Bolile prin mutaii somatice sunt produse prin efectul cumulativ al uno r mutaii somatice succesive, n gene diferite, unele determinate de factori de medi u, altele prin erori de replicare a ADN. Ex. marea majoritate a cancerelor, mul te boli autoimune i procesul de mbtrnire. Aceste boli se produc dup concepie, sunt lim itate la celulele somatice i deci NU se transmit la descendeni; ntr-un procent mic de cazuri o mutaie iniial (important dar nu suficient pentru producerea bolii) se po ate moteni de la unul din prini, producnd o predispoziie genetic la boal (ex., mutaia nei BRCA1 n cancerul de sn familial).

2.3. CARACTERE FENOTIPICE DETERMINATE DE MEDIU. a). Caractere "ecologice". Mediul extern este reprezentat de diferii ageni fizici, chimici sau biologici care pot produce deseori mbolnviri: arsuri, traumat isme, boli de iradiere, intoxicaii, infecii. Aceste boli sunt aparent negenetice. Dar, foarte probabil exceptnd accidentele, efectele agresiunilor exogene asupra organismului sunt influenate de structura genetic, specific fiecrei persoane. Genotipul individual determin o eficien diferit a mecanismelor de aprare imun sau de metabolizare a unor substane, deci un mod specific de rspuns la agresiuni, influennd apariia, manifestarea i gravitatea mbolnvirilor. Datorit acestei influene genetice se consider c aproape nu exist caractere "pur" ecologice. Astfel, n infecii s-a constatat, din cele mai vechi timpuri, c n diferite epide mii nu se mbolnvesc toi cei care vin n contact cu microorganismele patogene i c gravit atea bolii variaz de la un individ la altul. Astzi se tie c vulnerabilitatea sau rez istena la infecii este determinat de constituia genetic a fiecrei persoane i, n speci de structura proprie de antigene HLA, "sistemul de supraveghere, alarm i aprare im unologic a organismului" (vezi cap.8). Unele combinaii (de ex.: A1 - B8 - DR3) pro duc un rspuns umoral puternic i cei care le posed sunt mai bine protejai de aciunea m icroorganismelor patogene, dar pot face boli autoimune; alte combinaii (de ex.: A 3 - B7 - DR2) dau un rspuns mult mai slab. Ce genial previziune a avut Claude Ber nard afirmnd, la sfritul secolului 19: "microbul nu-i nimic, terenul este totul". b). Ecogenetic i farmacogenetic. Studiul variaiilor individuale determinate genetic la aciunea factorilor externi se realizeaz astzi de o ramur a geneticii uma ne numit ecogenetic. De ex. alergenii induc astm la perosanele susceptibile (atop ie); laptele sau alcoolul nu sunt tolerate de persoanele cu deficiene n lactaz i, re spectiv, alcooldehidrogenaz.. Ecogenetica include i farmacogenetica care studiaz diferenele genetice individuale rspunsul organismelor la aciunea medicamentelor. Aceast problem va fi discutat pe la rg n capitolul 8, aici vom aminti un singur exemplu: deficiena n glucoz-6-fosfat deh idrogenaz (G6PD) a globulului rou (boal recesiv legat de X)(OMIM # 305900). Persoanel e cu aceast deficien nu prezint obinuit nici o manifestare clinic; dup expunerea la an mite medicamente (antimalarice, furazolidon etc), substane chimice (naftalen), co nsumul alimentar de bob (Vicia Fava) sau infecii; ele dezvolt o anemia hemolitic a cut. Numeroase observaii au demonstrat c "nu exist tratamente general valabile pentru o boal ci terapii adaptate la bolnavi", n funcie de capacitatea lor de metabolizare a unui medicament. 3. RELATIA GENOTIP FENOTIP MEDIU. Interaciunea dintre ereditate i mediu se poate exprima sintetic prin relaia : GENOTIP MEDIU FENOTIP

Reamintim c prin genotip se nelege structura genetic unic i caracteristic unu individ, care se stabilete n momentul fecundrii i rmne stabil n cursul dezvoltrii. termenul de fenotip se definete totalitatea caracterelor manifeste i specifice ale unui organism determinate de interaciunea genotipului cu mediul n care triete acel organism. Dependent de ereditate i mediu fenotipul este variabil, se poate schimb a.

3.1. RELAIA GENOTIP FENOTIP. Relaia genotip fenotip este o relaie cauzal, dar nu este total deoarece un ele gene (recesive) nu se manifest fenotipic, iar o parte din caracterele fenotip ice sunt produse de mediu. Caracterele fenotipice determinate de genotip sunt ca ractere pur erditare (ex.: grupele sanguine, serice, enzimatice, tisulare). Relaia genotip fenotip este ns mult mai complex. Fr a intra n detalii (pe ca le vom discuta ulterior) vom meniona succint trei fenomene: heterogenitatea genet ic, o gen-mai multe boli i norma de reacie. Heterogenitatea genetic este fenomenul prin care genotipuri diferite se pot manif esta fenotipic identic. De ex: mutaii n genele pentru factorii VIII i IX ai coagulri i, gene situate n loci diferii pe cromosomul X, se manifest clinic asemntor, prin hem oragii importante la traumatisme minime (datorit perturbrii coagulrii); aceste dou m utaii diferite produc hemofiliile A si B. Conceptul de heterogenitate genetic are o deosebit importan practic pentru realizarea unui diagnostic etiologic (cauzal) pre cis al unor boli diferite cu manifestare identic; pe aceast baz se va putea face un tratament eficace (adecvat cauzei) i se va realiza o evaluare corect a riscului d e recuren, prin sfatul genetic. O gen, mai multe boli. Mutaii diferite n aceiai gen pot produce boli diferite. D , mutaii variate n gena -globinei produc drepanocitoz, -talasemie, methemoglobinemie. Un alt exemplu: mutaii diferite n gena RET produc o form familial de cancer medular a tiroidei (izolat sau asociat sindroamelor MEN2A i MEN2B; MEN - de la Multiple En docrine Neoplasia) precum i megacolonul congenital (boala Hirschprung) Norma de reacie (potenialul genetic) se caracterizeaz prin faptul c un genotip nu termin ntotdeauna un anumit fenotip; datorit interaciunii cu alte gene i cu mediul, u n acelai genotip poate determina fenotipuri diferite sau, mai exact, variaii de ma nifestare ale aceluiai caracter . De aceea se consider c genotipul determin un poteni al fenotipic sau o norm de reacie la mediu. "Genotipul este 'partitura', iar feno tipul este 'simfonia' pe care noi o auzim, marcat de personalitatea efului de orch estr, minunat sau fr strlucire, dup calitile executanilor" (A.Jaquard). + MEDIU 1 FENOTIP 1 GENOTIP FE NOTIP 2 + MEDIU 2 Potenialul genetic realizat diferit n funcie de mediu explic "variaiile n expresia un or gene", de tipul penetran, expresivitate etc. (vezi cap. 5).

3.2. RELAIA MEDIU FENOTIP. Relaia mediu fenotip este o relaie cauzal, dar caracterele fenotipice produ se de mediu (numite i "modificaii") sunt neereditare. Ele sunt cel mai adesea cara ctere anormale sau boli produse de ageni fizici, chimici sau biologici: arsuri, t raumatisme, intoxicaii, avitaminoze i mai ales infecii. Dar, aa cum am mai precizat, exceptnd accidentele, efectele agresiunilor mediului asupra organismului sunt in fluenate de structura sa genetic specific. Uneori caracterele fenotipice produse de mediu se manifest identic sau fo arte asemnator cu caracterele fenotipice produse de genotip. De ex., microcefalia poate fi produs de o infecie fetal sau de o mutaie genic. Diferenierea cauzal n ace cazuri, cunoscute sub numele de fenocopii, este foarte important n evaluarea risc ului de recuren la sarcinile urmtoare: n primul caz (microcefalia produs de factorii de mediu) riscul de recuren este practic nul dac se evita o nou agresiune; n al doile

a caz, riscul este mare i depinde de tipul mutaiei. 3.3. RELAIA MEDIU GENOTIP Mediul poate aciona direct asupra genotipului producnd modificri ale materi alului genetic sau mutaii. Ele pot afecta structura genei sau a cromosomilor i pot avea consecine variate: unele modificri genereaz fenotipuri mutante anormale, alte le determin variantele polimorfice populaionale pe care le prezint un caracter.

3.4. RELAIA GENOTIP FENOTIP MEDIU LA NIVEL MOLECULAR. Relaia dintre genotip i fenotip i dezvluie ntreaga sa semnificaie atunci cnd e analizat la nivel molecular. Termenul de genotip poate fi substituit prin nsi subs tratul material al genelor: molecula de ADN. Caracterele fenotipice sunt determi nate de proteine structurale (colagen, osein, elastin, hemoglobin, .a) sau enzime.n a cest fel relaia genotip fenotip devine: ADN PROTEINE i se traduce prin ideea funda mental c ADN deine i exprim informaia necesar pentru sinteza proteinelor, ce constitu e suportul biochimic al caracterelor ereditare ale organismului. Relaia ADN PROTEINE se poate nuana i completa dac inem cont de urmtoarele el mente: expresia informaiei ereditare nu se face direct; ea este copiat prin procesul de t ranscripie ntr-o molecul de ARNm, care trece n citoplasm , unde are loc sinteza prote inei (translaie); informaia genetic din molecula de ADN se poate transmite (conserva) n succesiunea eneraiilor, prin replicare semiconservativ, formndu-se molecule de ADN identice; fiecare element i etap a relaiei poate fi influenat de mediu. Pe baza acestor date, relaia ADN PROTEINE poate fi "reformulat". Obinem a stfel o nou relaie, denumit frecvent dogma central sau fundamental a geneticii. transcripie ADN ADN m ARN MEDIU translaie PROTEINE

4. OMUL - SUBIECT DE STUDIU AL GENETICII UMANE a). Dezavantaje. n comparaie cu alte organisme, fiina uman pare, la prima v edere, un "material" de studiu genetic care prezint suficiente inconveniente: div ersitatea genetic a indivizilor, mare i necontrolat; dificultatea studiilor genealo gice; numrul mic al subiecilor observai; dispersia geografic etc; n plus, nu se pot f ace experiene genetice pe om. b). Avantaje. n realitate omul a devenit rapid un subiect important pentr u cercetrile genetice deoarece este fiina cea mai bine studiat. Sunt disponibile pe ntru cercetri populaii mari, n care se pot analiza numeroase i variate tipuri de mut aii, veritabile "experimente" ale naturii. Prin folosirea unor metode adecvate, i nclusiv a unor tehnici noi de culturi celulare i analiz molecular, pot fi depite difi cultile inerente ale studiilor familiale. Se poate conchide fr rezerve ca omul repre zint un subiect deosebit de interesant pentru studiile genetice. C. ISTORIA GENETICII UMANE

Relaia dintre genetic i medicin trebuie analizat dintr-o perspectiv istoric, rmrind modul n care evoluia geneticii a interferat i influenat n timp evoluia medicini , ajungnd la stadiul actual de "medicin molecular". Interaciunea dintre medicin i gene tic a fost permanent, bidirecional i foarte productiv, mai ales n ultimele decenii. Vo prezenta n mod succint i schematic principalele etape i evenimente din evoluia gene ticii umane. 3. ETAPA PRETIINIFIC ( 1865).

n aceast etap s-au realizat numeroase observaii corecte privind agregarea familial i t ransmiterea ereditar a unor boli (hemofilie, polidactilie, albinism); numeroase i

nterpretri erau ns eronate. Se caracterizeaz prin lipsa cunotinelor privind procesele de baz (concepie, reproducere etc), eludarea analizei i absena unei teorii generale, convingtoare, care s explice fenomenele ereditare. 2. ETAPA FUNDAMENTRII GENETICII CA STIIN I INTRODUCERII SALE N MEDICIN (1865 1960) .

Fundamentarea geneticii ca tiin a fost fcut de ctre Gregor Mendel (1865), care introdu ce conceptul genei i formuleaz legile ereditii. La nceputul secolului XX, prin contri buia mai multor cercettori dar mai ales a lui T.H.Morgan (primul premiu Nobel pent ru genetic) se formuleaz teoria cromosomic a ereditii. Apar primele studii de genetic medicin: F. Galton (1890) analizeaz unele caractere umane complexe, "cantitative" (talia, inteligena), introduce conceptul interaciunii dintre ereditate i mediu, in iiaz studiul gemenilor i dermatoglifelor; A. Garrod (1902) introduce mendelismul n m edicin prin studiul primelor "erori nnscute de metabolism" (alcaptonuria, albinismu l, cistinuria i pentozuria) precum i ideea individualitii biochimice, prin care expl ic rspunsurile diferite la droguri i infecii ale unor persoane diferite. n deceniile cinci i ase ncepe era geneticii moleculare, prin demonstrarea rolu lui genetic al ADN (Avery et al. 1944) i descoperirea modelului structurii ADN (W atson i Crick, 1953). Apariia geneticii medicale a fost determinat de dou descoperiri remarcabile: L. Pa uling (1949) demonstreaz c o boal ereditar, anemia hemolitic cu hematii n secer (sickl mia sau drepanocitoza) este produs de o hemoglobin anormal (Hb S), care se deosebete de Hb A prin nlocuirea unui singur aminoacid; sicklemia devine prima boal molecul ar identificat la om; J. Lejeune (1959) descoper prima anomalie cromosomic la om, tr isomia 21, n sindromul Down. 3. DEZVOLTAREA GENETICII MEDICALE (1960 1970).

n aceast scurt perioad (deceniul de aur) se acumuleaz numeroase dovezi privind rolul mportant al factorilor genetici n producerea bolilor umane. Concomitent cu reduce rea marcat a frecvenei bolilor infecioase i nutriionale, a devenit evident c bolile ge netice sau condiionate genetic reprezint, cel puin n rile dezvoltate, o cauz major de rbiditate i mortalitate, o problem de sntate public. S-au amplificat aplicaiile practice ale geneticii medicale, care capt o pondere tot mai important n practica medical; dintre acestea menionm: perfecionarea diagnosticulu i bolilor metabolice i a depistrii sistematice la nou nscui a unor boli frecvente i t ratabile (fenilcetonuria, hipotiroidia congenital); ameliorarea tehnicilor de ana liz cromosomic, prin metode noi de marcaj n benzi, care permit identificarea precis a unor anomalii structurale minime; dezvoltarea sfatului genetic (evaluarea risc ului de apariie a unor boli genetice n familii); introducerea i amplificarea diagno sticului prenatal; optimizarea tratamentului simptomatic i patogenic n diferite bo li genetice, care nceteaz s mai fie "fr sperane terapeutice". 4. NOUA GENETIC UMAN I MEDICIN MOLECULAR (1980 )

a). Revoluia metodologic a geneticii moleculare Pn n anul 1970 genele erau entiti virtuale, inaccesibile analizei biochimice. La nceputul deceniului opt se descoper tehnici performante de analiz direct a ADN, a genei. Ele au permis: identificarea i localizarea unor gene; izolarea i clonarea lor; descifrarea "mesajului" genelor (prin secvenializarea ADN) i, eventual, expr esia lor n diferite celule "gazd", n care se obin proteinele codificate de gen. Acest e tehnici de "manipulare genetic" sau "ADN recombinant" reprezint o veritabil "ingi nerie genetic". Genetica iese din cadrul su abstract i ncepe o nou er a genetiii moleculare. Ea produ ce o veritabil revoluie n biologie, deoarece deschide calea nelegerii marilor enigme: originea vieii, evoluia, speciaia, diferenierea celular i morfogeneza, senescena, org nizarea i funcionarea sistemului nervos i imun, cancerul etc. Iniial noile metodolog ii ale geneticii moleculare au fost receptate de ctre lumea tiinific cu justificat te am, atribuindu-li-se pericolul unor consecine nefaste i necontrolabile. Rezervele s

-au dovedit ulterior puin justificate i, treptat, "ingineria genetic", simplificndu-i procedurile iniiale i crescndu-i gradul de accesibilitate, a "invadat" toate sectoa rele biologiei i n special medicina. Dei au trecut doar 15-20 ani de la introducerea noilor tehnologii de studiu direc t al genei, aceste descoperiri, recompensate cu numeroase premii Nobel, au gener at consecine majore pentru genetica uman dar mai ales pentru teoria i practica medi cal (tabelul 1.1) b). Noua genetic uman i medicina molecular. Cu ajutorul tehnicilor de analiz molecular a nceput descifrarea i cartografi erea genomului uman. Pn n prezent au fost identificate i localizate pe cromosomii um ani peste 10000 de gene normale i mutante. S-au studiat efectele unor gene "impor tante" n fiziologia i patologia uman: genele pentru imunoglobuline, interferoni, fa ctori de cretere, receptori hormonali, lipoproteine, colagen, oncogene, etc. n anul 1980 s-a iniiat "Proiectul genom uman", unul din cele mai ample i am biioase programe de cercetare medical; n februarie 2001 s-a finalizat schita secvene i ntregului genom uman i se estimeaz c pn n anul 2005 toate cele circa 30.000-40.000 d gene fi identificate i analizate. Anatomia i fiziologia, normal i patologic a genomului uman determin o abordar e molecular a tuturor problemelor de genetic medical; deoarece ea este att de diferi t de abordrile anterioare a fost numit "noua genetic uman". Restructurndu-i elementele sale fundamentale, prin introducerea anatomiei i fiziologiei genomice, medicina anilor '90 devine o medicin molecular. Eforturile i realizrile cele mai mari s-au fcut n domeniul elucidrii mecanismelor moleculare de producere a bolilor. Afeciunile genetice au fost, firete, primul beneficiar al apl icrii noilor tehnici de analiz molecular. n ultimii ani se constat ns o extensie a cm ui de aciune al analizei patogeniei moleculare la bolile comune: cancerul, boala coronarian, diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, etc ncercndu-se descoperirea genelor implicate n predispoziia la boal. Pe baza cunoaterii mecanismelor moleculare s-au introdus noi metode de diagnostic i tratament, care se adreseaz moleculelor implicate n procesele patologice. n acest context, rolul geneticii medicale devine din ce n ce mai important.

Tabelul 1.1 Lista laureailor Premiilor Nobel pentru descoperiri n domeniul geneticii ANUL LAUREAI DESCOPERIRE 1933 Thomas Hunt Morgan 1946 H J Muller 1958 G W Beadle, E L Tatum, J Lederberg 1959 S Ochoa, A Kornberg 1962 Francis Crick, James Watson, Maurice Wilkins Structura molecular a ADN 1965 Francois Jacob, Jacques Monod, Andre Kwoff Reglarea genetic 1968 Robert Holley, Gobind Khorana, Marshall Nirenberg Descifrarea codu lui genetic 1975 Renato Dulbecco, Howard Temin, David Baltimore Interaciunea dintre virus urile tumorale i ADN nuclear 1978 William Arber, Daniel Nathans, Hamilton Smith Endonucleazele de restri cie 1980 Baruj Bernacerraf, George Snell, Jean Dausset Controlul genetic al rspu nsului imun 1980 (chimie) F Sanger, Paul Berg, W Gilbert 1983 Barbara McClintock Genele mobile (transposonii) 1985 Michael Brown, Joseph Goldstein Receptorii celulari n hipercolesterolemia familial 1987 Tonegawa Susumu Aspectele genetice ale anticorpilor 1989 Michael Bishop, Harold Varmus Studiul oncogenelor 1993 Richard Roberts, Philip Sharp Structura discontinu a genelor

1993 Chimie K B Mullis, M Smith 1995 Edward Lewis, Christiane Nusslein-Volhard, Eric Wieschaus omeotice si alte gene implicate n dezvoltare

Genele h

D. IMPORTANA GENETICII N MEDICINA MODERN 1. BOLILE GENETICE

Bolile genetice erau considerate rariti cu care practicianul se ntlnea ntmplto n cursul activitii sale. Pe msur ce tehnologiile de studiu i cunotinele de genetic ogresat iar frecvena bolilor negenetice (cauzate de malnutriie, infecii, .a.) a dimi nuat spectaculos, a devenit evident impactul masiv al patologiei genetice n pract ica medicinii moderne. Bolile genetice sunt numeroase; se cunosc peste 10.000 de boli determinate sa u condiionate genetic; ele au o mare diversitate, se manifest la orice vrst, orice s istem de organe i deaceea se regsesc n aproape toate specialitile medicale. Bolile ge ntice sunt frecvente; ele afecteaz cel puin 5-8% din nou-nscui (1 din 20) i probabil 30 40 % de indivizi n tot cursul vieii (tabelul 1.2) Tabelul 1.2 Incidena bolilor genetice (modificat dup Connor & Ferguson-Smith, 1997 i Jorde et al. 2000) Tipuri majore de boli genetice Numr de subtipuri Incidena la 1000 nou-nascui vii Boli cromosomice (ex.: sindrom Down) > 600 6 - 9 Boli monogenice (mendeliene) Autosomal dominante (ex.: boala polichistic renal a adultului = ADPKD; Autosomal recesive (ex., fibroza chistic) Legate de X (ex.: hemofilia; daltonismul) 8544* 527* 24

20 2 2 Boli mitocondriale 60 Rare Boli multifactoriale (debut nainte de 25 ani) Malformaii congenitale majore (ex., spina bifida, DSV, despicturile labio-maxilopalatine) Boli comune ale adultului (ex.: hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, boala ulceroas, schizofrenia) >50 >50 20 - 50

Total (nainte de 25 ani) Boli genetice ale celulelor somatice#

50 - 83 >100

250

Total 300 - 383 * Dup OMIM (1998). # Acest tip de boli apar dup natere, la circa 25% aduli. Bolile genetice au o contribuie major la mortalitatea infantil i morbiditate. Acum mai puin de un secol bolile produse de cauze negenetice (malnutriie, infecii, condii i insalubre etc) produceau majoritatea deceselor la copil; n sec. XX sntatea public s-a mbuntit i ca rezultat mortalitatea infantil s-a redus iar bolile genetice au deve nit o cauz major a deceselor la copil. De exemplu n Marea Britanie decesele prin b oli genetice erau 16,5% n 1914 i 50% n 1976. 30-50 % din internrile n spitalele de co pii sunt determinate de afeciuni genetice sau anomalii congenitale; circa 10 % d in internrile n spitalele de aduli sunt produse de boli genetice sau condiionate ge netic. Circa 50% din avorturile spontane din trim.I sunt produse de anomalii cro mosomice. Aproximativ 2-3% din nou-nscui au o anomalie congenital major, deseori pro dus de factori genetici; ali 2% nou-nscui au o anomalie cromosomic sau o boal monogeni c. Bolile genetice sunt boli cronice care realizeaz frecvent un handicap fizic, senz orial, motor sau mintal. Bolile genetice produc peste 50% din cazurile severe d e retard mintal, de surditate sau cecitate la copil. Ingrijirea pacienilor cu bol i genetice implic cheltuieli importante. Se poate conchide, fr rezerve, c bolile genetice reprezint o problem major de sntate lic, ce impune aciuni concrete i eficace de diagnostic i un Program naional de profi laxie a bolilor genetice, bazat pe sfat genetic, screening i diagnostic prenatal, screening neonatal (pentru boli frecvente i tratabile), registre regionale sau n aionale i diagnosticul presimptomatic n familiile cu risc genetic crescut. 2. GENETICA MEDICAL

Genetica medical - ca parte a geneticii umane a devenit o specialitate clinic dist inct care se ocup de diagnosticul i ngrijirea pacienilor cu boli genetice precum i de familiile lor prin: sfat genetic, diagnostic prenatal, screening neonatal sau di agnostic presimptomatic. Ponderea acestor servicii de genetic n asistena medical a populaiei este important i nu poate fi ignorat. n fiecare an se nasc n Romnia circa 72 0 copii cu anomalii congenitale iar 12.000 vor fi afectai de diferite boli geneti ce nainte de 25 de ani. Deci circa 20.000 de copii i familiile lor (n care i alte pe rsoane au un risc genetic) au nevoie anual de diagnostic, explorri i sfat genetic; aceasta impune cu necesitate crearea unei reele naionale de Centre de Genetic Medi cal regionale i Cabinete judeene. Numeroasele descoperiri din ultimul deceniu au avut efecte importante as upra teoriei i practicii medicale. Vom enumera cele mai importante consecine. Diagnosticul genotipic. n plan diagnostic, perfecionarea metodelor de analiz molec lar, la nivel genic, a permis ameliorarea capacitii de identificare a unor boli, in diferent de vrsta pacientului (ft, nou nscut, copil, adult) i deseori nainte de manif estarea clinic a bolii (presimptomatic). Diagnosticul genotipic devine astfel o n ou i eficace aciune n medicina practic. Deasemeni, cu ajutorul unor sonde specifice, se pot detecta genomurile unor virusuri, bacterii i parazii care infecteaz organism ul uman. Farmacologia genomic i terapia genic. Pe plan terapeutic tehnicile de ADN recombin nt au dus la obinerea unor noi mijloace i soluii terapeutice. A nceput fabricarea in dustrial a unor proteine umane cu valoare terapeutic (insulin, interferon, hormon d e cretere, eritropoietin, factor VIII, streptokinaz, .a.) prin inseria unor gene uman e n bacterii i cultivarea lor n bioreactoare. A aprut farmacologia "genomic" n care pr in sinteza unor inhibitori ai transcripiei genelor mutante sau a unor oligonucleo tide anti-sens (complementare ADN sau mARN) se ncearc blocarea funcionrii genelor mu tante sau a genomurilor exogene a unor virusuri (de ex., HIV). A devenit operaion al (din 1991) i terapia genic, n care prin fabricarea i introducerea unor gene normal e n celulele somatice ale unor bolnavi cu afeciuni genetice grave se poate amelior a / corija efectul genelor mutante. Profilaxia personalizat i medicina predictiv. Profilaxia bolilor capt, graie ge , o nou dimensiune. Adresndu-se familiilor sau persoanelor cu risc genetic, profil

axia devine individualizat, personalizat. Identificarea unor gene ce determin susce ptibilitatea unor persoane sntoase la anumite boli (de ex., la anumite forme de ca ncer) precum i studiul unor markeri genetici individuali asociai cu vulnerabilitat ea la boal (de ex., la hipertensiune arterial, boal coronarian, .a.) deschid calea u nei medicini predictive, bazat pe "previziunile" prenatale sau premorbide. Medici na predictiv, cu toate dilemele etice pe care le suscit, ofer mari sperane pentru pr evenirea bolilor. 3. MEDICINA N ERA POST- GENOMIC

Descifrarea complet a secvenei genomului uman va avea implicaii certe asupr a practicii medicale, determinnd progrese majore n diagnosticul, tratamentul i prev enirea multor boli. Desigur, nu trebuie s exagerm rolul geneticii medicale i nici n u trebuie s uitm riscul potenial al discriminrii gentice sau numeroasele implicaii et ice, legale i sociale pe care le vor avea noile descoperiri ale geneticii. Secvenierea genomului uman este doar sfritul unei etape i nceputul erei postg enomice n care se vor multiplica eforturile de a identifica genele asociate cu va riate caracatere biologice, inclusiv boli, i se vor identifica variantele alelice ale genelor i profilurilor de expresie n diferite esuturi normale sau anormale. O atenie special se va acorda interaciunilor complexe dintre gene precum i ntre gene i m ediu. Muli geneticieni, i nu numai ei, cred c toate acestea vor fundamenta noua er a medicinii moleculare. Optimitii cred c studiul bolilor bazat pe mecanismele lor moleculare i bioc himice va schimba orientarea practicii medicale de la diagnostic i tratament la p redicie i profilaxie, bazate pe gene de susceptibilitate. Dar i elemntele tradiional e se vor modifica deoarece nimeni nu se ndoiete c diagnosticul genotipic (deseori p resimptomatic sau prenatal) va fi tot mai mult aplicat iar farmacogenomica va pe rmite un tratament bazat pe genotipul individual, va descoperi noi inte pentru medi camente i va rafina specificitatea lor de aciune. Pesimitii consider c secvenierea genomului nu este dect unul dintre paii numer oi pe care medicina i are de fcut pentru a nelege mai bine procesele patologice. Gene le acioneaz ntr-o reea de interaciuni complexe, cu alte gene i cu mediul, astfel c ori e corelaie dintre genotip i fenotipul clinic (mai ales n bolile comune) va fi dific il. Testele genetice predictive vor avea o eficien mic asupra morbiditii i mortaliti oarece o proporie redus din populaie este afectat de boli monogenice iar rata mutaiil or noi este destul de important. Testele de susceptibilitate identific numai o pre dispoziie la boal nu i riscul efectiv de boal (determinat de parametri mai complexi) . n plus, persoanele cu risc (de exemplu pentru cancer) au nc opiuni terapeutice red use. Terapia genic rmne o posibilitate a unui viitor nu prea apropiat. Implicaiile e tice, sociale i legale pot fi importante n absena unei politici clare de protecie a confidenialitii informaiei genetice. Echilibrul necesar dintre punctele mai extreme de abordare a efectelor s ecvenierii genomului uman asupra practicii medicale pleac de la recunoaterea faptul ui c am intrat n era postgenomic, decisiv pentru disecia mecanismelor moleculare ale bolilor. Aplicaiile clinice vor depinde de abordarea etic i social a problemelor dar cu certitudine vor oferi soluii de reducere a consecinelor att a bolilor genetice ct i acelor comune, multifactoriale. Nimeni nu poate ignora c medicina a devenit mo lecular i c genetica va contribui decisiv la dezvoltarea i eficiena ei. CASETA 1.2 Va revoluiona genetica MEDICINA? Acesta este titlul unui articol publicat de ctre Holtzman i Marteau n anul 2002 n prestigioasa revist New England Journal of Medicine, care a generat numeroa se dezbateri i opinii divergente. n analiza lor, autorii pornesc de la un punct de vedere amplu exprimat i sintetizat de Francis Collins, directorul Institutului n aional de cercetare a genomului uman, din SUA: ...(noua genetic) va permite o neleger e nou a contribuiei geneticii la bolile umane i dezvoltarea unor strategii raionale de reducere sau prevenire a tuturor bolilor, cu referire special la bolile comune

ale adultului. Autorii recunosc c secvenializarea genomului uman va schimba profund diagnosticul i tratamentul bolilor monogenice, mendeleene, dar acestea numai o mic parte din po pulaie, comparativ cu bolile comune ale adultului care au o cert predispoziie genet ic: diabetul zahart, boala coronarian, hipertensiunea arterial, astmul bronic, psiho zele, cancerele de sn i colon etc. n ciuda unor cercetri intense, s-au descoperit pui ne gene de susceptibilitate (cu penetran mare) i acestea explic doar 3-5% din toate cazurile de boal iar efectul lor asupra riscului de mbolnvire este relativ redus, c resc riscul doar de 2-3 ori. Dificultile sunt explicabile prin faptul c riscul de b oal depinde de interaciunea mai multor gene i a unor factori de mediu. n aceste cond iii, prevenia prin testare n mas pentru identificarea persoanelor cu risc are o efic ien redus i o finalitate limitat n absena unor tratament eficiente (de ex. n cancere) opinia autorilor, complexitatea etiologiei bolilor comune las dubii dac predicia pr ecis pentru un numr mare de persoane din populaie (deci nu din familiile cu risc cr escut) va fi vreodat posibil. n aceste condiii contribuia geneticii va fi mai mic i nu este bine s pierdem din vedere alte posibiliti de mbuntire a sntii publice. Fr ndoial observaiile autorilor sunt pertinente, n momentul actual, dar n condiiile e medicina a devenit molecular i progresele cunoaterii sunt rapide, cu consecine gre u de prevzut n prezent, nu credem ca putem anula optimismul benefic pe care noua g enetic l aduce abordrii bolilor comune; fr genetica molecular patogenia lor va fi la f el de misterioas iar interveniile profilactice i terapeutice puin eficace. 4. ABORDAREA GENETIC N RELAIA MEDIC - PACIENT

Genetica devine nu numai o parte integrant a medicinii moderne ci i o component de rutin a ngrijirii bolnavilor i familiilor lor. Se produce astfel o modificare impor tant n relaia "medic-pacient". Este important s reamintim c practica medicinei se bazeaz pe abordarea unui individ cu o problem de sntate. Confruntat cu pacientul bolnav medicul trebuie s adune date le necesare pentru a rspunde la dou ntrebri specifice: 1. Care este problema? (ce ar e bolnavul?) 2. Ce se poate face pentru rezolvarea acestei probleme? n esen, rspunsu l la cele dou ntrebri nseamn diagnostic i tratament, elemente tradiionale i eseniale ru practica medical. Totui, alte dou ntrebri adiionale au devenit importante odat cu d zvoltarea geneticii: 3. De ce aceast persoan are aceast problem (afeciune) acum? 4. E xist ci / mijloace pentru a preveni sau reduce o problem viitoare (pentru aceast per soan sau familia sa)? Aceste dou ntrebri necesit cunotine sporite de fiziopatologie enetic. Aa cum am artat, abordarea/ gndirea genetic se bazeaz pe trei principii fundamentale: 1) individualitatea (unicitatea) genetic a fiecrei persoane (vezi B.1.3); 2) rolu l important al factorilor genetici n producerea bolilor sau a predispoziiei la dif erite mbolnviri; 3) transmiterea genelor mutante la ali membri ai familiei, ceea ce face ca familia s fie o unitate de interes i aciune. Cele trei componente majore ale abordrii (gndirii) genetice se pot rezuma n sintagme cunoscute: nu exist boli ci numai bolnavi; aproape orice boal are o component genetic; nu exist boli ci familii de bolnavi. Abordarea genetic presupune informarea pacientului asupra: a) modului su particula r de a face boala i rspunde la tratament; b) componentei genetice a bolii; c) cara cterului ei familial. La aceast aciune se adaug implicarea medicului n familia bolna vului, pentru diagnosticul unor cazuri noi de boal sau identificarea unor persoan e cu risc, care trebuie sftuite i ajutate corespunztor. Nu este vorba de fapt "de a ti genetic medical" (specialitate clinic distinct) ci de a practica o bun medicin pe baze genetice. n esen, abordarea genetic n medicin, nelegerea i aplicarea n practic a celorlalte ri ale geneticii i medicinii moleculare presupune o cultur i o concepie (gndire) gene tic, care trebuie nsuite. Pentru medicul practician aceast aciune pare dificil dar to ate lucrurile noi sunt dificile; abordarea lor merit fcut atunci cnd beneficiile sun t reale i importante.

Volumul i complexitatea informaiilor genetice au crescut substanial i nu pot fi util izate fr a recurge la sistemele informatice de stocare, regsire i utilizare datelor (programe informatice, CD-ROM "actualizate", Internet). (vezi Caseta 1.2.). Valo area i utilitatea practic a datelor genetice (n special n individualizarea tratament ului sau profilaxiei) nu mai pot fi ignorate i oblig pe clinicieni s foloseasc aces te informaii pentru a-i asista pacienii. Aceasta presupune nu numai cunoaterea princ ipiilor de baz ale geneticii medicale ci i disponibilitate pentru un sistem de edu caie medical continu, care nu poate fi ignorat de nimeni.

Pentru studentul n medicin care nu are nc o perspectiv clar a medicinii i practicii me icale, dar trebuie s memoreze numeroase lucruri, genetica prin caracterul ei raion al, logic i aplicativ ar putea fi un moment bine venit. n plus exist i o puternic mot ivaie: genetica narmeaz viitorul medic cu principiile necesare nelegerii viitorului m edicinei. CASETA 1.3. Genetica uman pe Internet

INTERNETUL este un sistem internaional amplu care leag ntre ele computerele individ uale i reele locale din universiti, laboratoare de cercetri, organizaii guvernamentale sau comerciale. World Wide Web (www) este o modalitate de folosire a internetul ui cu ajutorul unui program web browser. Web folosete documente hypertext sau htt p (de la hypertext transmission protocol), care arat ca un text obinuit (ce poate fi citit, editat, stocat, etc.) dar unele cuvinte sau cadre (boxes) sunt sublini ate printr-o culoare (albastr); acestea sunt legturile (links) de acces la alte do cumente. Facnd click pe o astfel de legtur se poate accesa un alt computer, la mii de kilometri distan. Fiecare document web are un cod propriu numit uniform resource locator (URL) sub forma http://www numele serverului. De ex. URL pentru serverul www de la The Na tional Center for Biotchnology Information este http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ iar URL pentru European Bioinformatics Institute este http://www.ebi.ac.uk/ Dup ce se scrie adresa, web browserul computerului deschide Home Page din care prin cad rele de legtur se pot accesa alte pagini web. Adresele diferitor baze de date se pot schimba. Dac una din adresele cunoscute nu funcioneaz trebuie s o cutm, plecnd de la un punct start, folosind "o main de cutar tipul Yahoo: http://www.yahoo.com; folosind acest sistem se pot cuta documente c u un subiect specific. De la acest punct de start se pot gsi legturile ctre diferit e baze de date. Adresele cele mai folosite n genetica uman sunt: OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) este catalogul caracterelor monogenic e umane normale i patologice, creat de Victor McKusick, care este continuu actual izat. OMIM este legat de alte baze de date. Poate fi accesat: in USA: http://www .ncbi.nlm.nih.gov/omim ; in UK: http://www.hgmp.mrc.ac.uk./omim/ Genome Database: http://ww.gdb.org/ Gene cards: http://bioinformatics.weizmann.ac.il/cards/index/html Prezint, ntr-o f orm concis, date integrate din multiple baze de date. Cytogenetic resources: http://www.kumc.edu/gec/geneinfo.html prezint o legtur foa te util cu multiple site-uri, inclusiv: Cytogenetic Images Index, Gene Map of hum an chromosomes, Human Cytogenetics Database, Chromosome Databases, Karyotypes of normal and abnormal chromosomes. Medline: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/ D informaii (rezumate) asupra arti colelor publicate n revistele biomedicale; ele pot fi accesate pe autori, titluri , cuvinte cheie etc. The National Center for Biotchnology Information:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ The National Center for Genomic Resources: http://www.ncgr.org The National Human Genome Research Institute Home Page: http://www.nhgri.nih.gov European Bioinformatics Institute este http://www.ebi.ac.uk/

Descrierea acestor site-uri i altora, utile n documentarea i activitatea celor interesai de domeniul geneticii medicale este prezentat la sfritul crii ntr-o a

ex special. La fiecare capitol se vor prezenta adresele site+urilor relevante pent ru capitolul respectiv.

Bibliografie specific selectiv 1. Baird P.A., Anderson T.V., Newcombe H.B., Lowry R.R. Genetic disorders i n children and young adults: a population study- Am.J.Hum.Genet 1988; 42:677-693 2. Guttmacher A.E., Collins F.S. Genomic medecine a primer. New E.J.Med 20 02;347:1512-1520 3. Lawrence S., Giles CL - Accessibilitty of information in the web - Natur e, 1999, 400, 107- Holtzman N.A., Marteau T.M. Will genetics revolutionize medic ine? New E.J.Med 2000; 343:141-144 4. Maximilian C. - Geneza individualitii Ed. Sport-Turism, Bucureti, 1980 5. McKusick V.A. History of medical genetics. in Rimoin DL, Connor JM, Pyer itz RE (3rd eds) - Emery and Rimoin's Principles and practice of medical genetic s. Vol.1, Churchill Livingstone, Edinburgh, pp 1-30 6. McKusick V.A. Medical genetics: a 40-year perspective on the evolution of a medical specialty from a basic science. JAMA, 1993; 270:2351-2356 7. Peltonen l., McKusick V.A. Genomics and medicine: Dissecting human disea se in the postgenmics era. Science 2001;291:1224-1229 8. Williams S.J, Hayward N.K. The impact of the Human Genome Projct on medi cal genetics. Trends Mol.Med. 2001;7:229-231 9. Wilson G.N. The genomics of human dysmorphology. Am.J.Med.Genet. 1992; 43:187-196 10. * * * BMJ nr. 7293, 2001 (numr dedicat geneticii): Genetics-delivering th e dreams?