Sunteți pe pagina 1din 177

FARMACOLOGIE GENERALA -FARMACOCINETICA, FARMACODINAMIE, FARMACOTOXICOLOGIE..........................................................................................p.3 PARTICULARITATI ALE MEDICATIEI LA VARSTNICI SI IN SARCINA....................p.12 FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV............................................p.

20 SUBSTANTELE TISULARE ACTIVE SI ANTAGONISTII...p.29 HORMONII .................................................................................................................p.38 MEDICATIA SISTEM NERVOS CENTRAL................................................................p.54 MEDICAIA APARATULUI CARDIOVASCULAR.......................................................p.80 MEDICAIA SANGELUI..............................................................................................p95 MEDICATIA APARATULUI RESPIRATOR..p.102 MEDICATIA APARATULUI DIGESTIVp.110 ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE..p.147 BIBLIOGRAFIE.........................................................................................................p.167

Farmacologie general Farmacologia este tiina care se ocup cu studiul medicamentelor sub diferite aspecte (gr. pharmakon = remediu i logos = tiin). Farmacologia are mai multe ramuri: Farmacocinetica Farmacodinamia Farmacotoxicologia Farmacologia poate fi mprit n: Farmacologie experimental, Farmacologie clinic, 0 alt clasificare deosebete: Farmacologia general, Farmacologia special. .

MEDICAMENTUL Medicament - este acea substan care se administreaz n scopul de a preveni, ameliora, vindeca sau studia o boal sau un simptom. Medicamentele sunt desemnate cu mai multe denumiri: Denumirea chimic, Denumirea comun internaional (D.C.I.), Denumirea comercial Clasificarea medicamentelor se poate face dup mai multe criterii. Dup origine Dup modul de administrare deosebim; Dup toxicitate deosebim: Dup modul de preparare:

medicamentele pot fi obinute n farmacie (oficin) dup formule fixe nscrise n Farmacopee (medicamente oficinale), sau dup reete individualizate (preparate magistrale), sau se obin n industria farmaceutic (medicamente tipizate sau industriale).

Formele medicamentoase sau preparatele farmaceutice snt modaliti concrete de condiionare (n farmacie sau n industrie) a substanelor medicamentoase. Forme farmaceutice solide sunt pulberile, capsulele, pilulele, comprimatele, drajeurile, granulele, supozitoarele, ovulele sau, globulele. Forme farmaceutice semisolide (moi), sunt unguentele, ceratele, spunurile medicinale, emplastrele, lichidele adezive. Formele farmaceutice lichide se clasific, dup lichidul n care sunt dispersate substanele medicamentoase, n: - forme farmaceutice apoase nezaharate: soluii, i suspensii, - forme farmaceutice apoase zaharate: siropuri, poiuni, - forme farmaceutice alcoolice: soluii alcoolice, tincturi, - forme farmaceutice uleioase: uleiuri cu proprieti farmaceutice proprii (ulei de ricin, untur de pete), soluii uleioase. Formele farmaceutice gazoase cuprind aerosolii. De exemplu, Algocalminul se gsete sub form de comprimate, supozitoare, i fiole. In compoziia unui medicament intr, pe lng substanele active farmacologic, denumite principii active, i substane adjuvante, o serie de ingrediente inactive farmacologic, care au rol de diluani, conservani, corectori de gust sau de miros, colorani, ageni de dispersie. Doza este cantitatea de medicament care se administreaz o dat sau ntr-un anumit interval de timp, n scopul obinerii unui anumit efect.

FARMACOCINETICA GENERALA Farmacocinetica urmrete modificrile suferite de medicament n organism, sub aspectul proceselor de absorbie, transport, distribuie, metabolizare i eliminare. 3

ABSORBTIA Prin absorbie se nelege ptrunderea medicamentului de la locul de administrare n circulaia sangvin. Absorbia este dirijat de legile generale ale transportului prin membranele biologice (liposolubilitate, grad de disociere, mrimea moleculei ete.). Factorii care influeneaz absorbia sunt dependeni de substana medicamentoas sau de organism. Factorii care depind de substana sunt - forma farmaceutic, proprietile fizico-chimice ca i concentraia. Noiunea de biodisponibilitate definete fraciunea de principiu activ care ajunge n circulaia general, ca i viteza cu care ajunge. Biodisponibilitatea unui medicament este variabi n funcie de forma medicamentoas (mai mare pentru pulberi i soluii dect pentru comprimate, drajeuri). Factorii care influeneaz absorbia dependeni de organism sunt: - calea de administrare, - unele particulariti fiziologice sau patologice. Absorbia digestiv are loc la nivelul mucoaselor bucal, gastric, intestinal i rectal. Sublingual absorbia se realizeaz rapid i se evit inactivarea la nivelul hepatic. Absorbia poate fi modificat prin diveri factori ca: prezena alimentetor, a unor preparate de fier, calciu, aluminiu sau magneziu, (ex. absorbia Tetraciclinei este mult redus n prezena alimentelor lactate i a antiacidelor). Prin mucoasa rectal absorbia este mai lent i uneori inegal, dar prezint avantajul c evit inactivarea hepatic. Absorbia pe cale respiratorie are loc mai ales la nivelul alveolelor pulmonare i este rapid datorit suprafeei mari i circulaiei bogate. Absorbia are loc la nivelul mucoaselor nazal, traheo-bronic. Absorbia la nivelul mucoaselor. Anumite forme farmaceutice (soluii, suspensii, pulberi, unguente) pot fi aplicate pe mucoasele conjunctivale, oral, nazal, faringian, rectal, uretral, vezical, vaginal, pentru efecte locale.

Absorbia cutanat este redus n cazul tegumentelor normale, dar poate crete mult n prezena unor leziuni. De regul, aplicarea pe piele urmrete obinerea unor efecte locale, dar n condiiile unei absorbii crescute pot aprea reacii adverse cu caracter toxic. In unele cazuri se urmrete absorbia substanelor active prin piele n scopul obinerii unei aciuni generale, cum este cazul Nitroglicerinei administrate sub form de unguent sau emplastre. Absorbia dup administrarea parenteral (injectabil, s.c., i.m., i.v.) este avantajoas n cazuri de urgen.

TRANSPORTUL Transportul medicamentelor n snge se face sub dou forme: -forma liber (dizolvat n plasm) sau -forma legat (de albuminele plasmatice). Numai forma liber este activ farmacologic i capabil s treac n diferite compartimente lichidiene, s fie metabolizat i excretat. Intre Fenilbutazon i Trombostop intervine o competiie fa de albuminele plasmatice: Fenilbutazona deplaseaz moleculele de Trombostop, cruia i crete concentraia i astfel riscul de hemoragii.

DISTRIBUTIA Medicamentul, ajuns de la locul de administrare n snge, n urma absorbiei, difuzeaz i n celelalte compartimente lichidiene: interstiial i intracelular. Distribuia se conformeaz n general acelorai principii ca i absorbia, fiind guvernat de legile traversrii prin membranele biologice. In esuturi, o parte din medicament este fixat la nivelul receptorilor specifici care condiioneaz efectul (farmoreceptorul este un complex biochimic sau un substrat avnd capacitatea de a fixa specific o substan farmacodinamic) , alt parte se fixeaz reversibil pe proteinele tisulare, de unde se elibereaz treptat.

METABOLIZAREA Unele medicamente nu sufer nici un fel de transformri n organism i se elimin ca atare (ex. eterul, halotanul, Penicilina G).

Majoritatea medicamentelor ns sufer n organism o serie de biotransformri care duc la formarea de metabolii, de cele mai multe ori inactivi. Metabolizarea medicamentelor are loc predominant la nivelul ficatului sub influena enzimelor microzomiale, dar i n alte esuturi: rinichi, mucoas intestinal, snge.

ELIMINAREA Eliminarea este procesul principal prin care nceteaz aciunea medicamentelor. Un medicament se poate elimina pe mai multe ci, dar exist o cale electiv pentru fiecare. Eliminarea renal este cea mai important cale de eliminare a substanelor hidrosolubile i se realizeaz prin filtrare glomerular i /sau secreie tubular. Eliminarea digestiv se face prin secreiile salivar, gastric, intestinal, i mai ales prin bil. Eliminarea pe cale respiratorie este n cazul substanele gazoase i volatile. Unele substane se pot elimina i prin secreiile bronice (ex. iodurile). Eliminarea cutanat aste redus i se face prin celulele epiteliale, prin fanere i mai ales prin secreia glandelor sudoripare. Eliminarea medicamentelor prin laptele matern este important pentru consecinele toxice pe care le poate avea asupra sugarului (ex. Morfin, Cloramfenilcol).

FARMACODINAMIE Totalitatea modificrilor produse de un medicament asupra organismulul se numesc aciuni sau efecte. Aciunile medicamentelor se pot clasifica dup mai multe criterii: ca intensitate i utilitate terapeutic deosebim aciuni principale i aciuni secundare; dup locul de aciune deosebim aciuni locale, i generale; dup durat, aciunea poste fi reversibil sau ireversibil; Mecanisme de aciune Efectele medicamentelor implic o interaciune de ordin fizic, fizico-chimic, i chimic cu materie vie. Aciunea medicamentelor se poate exercita la nivel molecular, la nivel celular, sau la nivelul organismului ntreg.

Majoritatea medicamentelor acioneaz specific la nivelul unor macromolecule receptoare (denumite farmacoreceptori, formnd complexe care comand anumite aciuni biologice. Cei mai muli receptori sunt proteine sau acizi nucleici; ei pot avea funcii enzimatice, pot interveni n mecanismele transportoare prin membrane, sau reprezint componente structurale importante pentru biologia celular. Fixarea medicamentului pe receptori poate determina acionarea acestora urmat de efecte de tip stimulator sau inhibitor (ex. Adrenalina stimuleaz inima i produce vasodilataie coronarian), sau poate determina blocarea receptorilor (ex. beta-blocantele impiedic efectele stimulrii simpato-catecolaminergice). Anumite substane acioneaz nespecific prin mecanisme fizice sau fizico-chimice. Astfel, antiacidele gastrice corecteaz hiperaciditatea sucului gastric, manitolul i purgativele saline acioneaz ca molecule osmotic active, dezinfectantele dezorganizeaz structura celular sau mpiedic funcia unor enzime eseniale pentru viaa celulelor. Aciunea medicamentului la nivel celular se poate exercita la nivelul celulare sau n interiorul celulelor. Structura chimic este determinant pentru aciunea unui medicament, mici modificri ale structurii putnd anula sau inverse efectul. Doza, calea de administrare, momentul i ritmul administrrii, vrsta i masa corporal, paralel cu metabolizarea i eliminarea, sunt factori importani care condioneaz efectul unui medicament. membranei

FARMACOTOXICOLOGIE Farmacotoxicologia se ocup cu studiul intoxicaiilor medicamentoase (acute i cronice) i cu modalitile de tratament; de asemenea, studiaz cauza i tipul reaciilor adverse produse de medicamente. Intoxicaiile medicamentoase acute apar n cazul administrrii unor doze excesive de medicament, sau n cazul ingerrii accidentale sau intenionate a unor cantiti mari de medicament (supradozare absolut). Intoxicaiile cronice apar la administrri repetate, timp ndelungat i se datoreaz acumulrii n organism de cantiti excesive de medicament (ca n cazul intoxicaiei cronice cu hipnotice barbiturice). Dependena - este o stare de intoxicaie cronic ce se caracterizeaz prin necesitatea imperioas subiectiv i/sau obiectiv de folosire a unor medicamente sau toxice. 7

Principalele substane care pot ptovoca dependen sunt opiul, morfina i derivaii si, amfetamina, cocaina, alcoolul etilic, lisergida (LSD) i, n mai mic msur, nicotina i cofeina. Reacii adverse. Ele trebuie deosebite de efectele secundare care nsoesc efectul terapeutic principal i rezult din mecanismul de aciune al substanei (ex. uscciunea gurii produs de Atropin administrat ca antispastic). Reaciile adverse pot fi uneori deosebit de severe, pun n pericol viaa pacienilor, necesit spitalizare i cresc mult costul tratamentului. In funcie de mecanismul de producere, reaciile adverse se pot clasifica n urmtoarele tipuri: Reaciile adverse toxice sunt dependente de doz i de caracterul medicamentului, ca i de reactivitatea individual. Ele au un tropism particular fa de un anumit organ sau sistem (ex. Streptomicina este ototoxic, Cloramfenicolul este toxic pentru mduva hematopoietic). Efectele mutagene produc modificri ireversibile ale genotipului. Efectele

carcinogenetice constau n posibilitatea unor medicamente da a induce transformarea canceroas a celulelor (ex. Aminofenazona). Unele medicamente administrate n cursul sarcinii pot avea efecte nocive asupra produsului da concepie. Administrarea n primele zile de gestaie poate duce la moartea embrionului (efect embriotoxic), n timp ce administrarea ntre a 2-a i a 8-a sptmn de sarcin determin grave malformaii (efect teratogen), uneori incompatibile cu viaa; n ultima perioad a sarcinii (antenatal), unele medicamente pot produce tulburri funcionale grave la ft i nou-nscut. Reaciile adverse de tip idiosincrazic sau de intoleran se manifest ca reacii neobinuite, fie diferite calitativ de efectul normal, fie determinate de doze care n mod normal sunt lipsite da nocivitate. Reaciile adverse prin mecanism alergic sau reaciile de hipersensibilitate nu sunt dependente de doz, i presupun un contact anterior cu substana respectiv sau cu o substan nrudit structural. Uneori acest prim contact cu medicamentul sau produsul nrudit poate trece neobservat. Este necesar o perioad de aproximativ 10 zile de la primul contact pn la instalarea strii de alergie..

Sensibilizarea apare mai frecvent dup aplicarea local pe mucoase sau tegumente, i mai rar dup administrarea oral sau parenteral. In funcie de mecanismul de producere deosebim: reacii da tip anafilactic (astm bronic, angioedem, urticarie, oc anafilactic); reacie citolitic (granulocitopenii, trombocitopenii, anemii hemolitice); reacii de tip ntrziat (dermatite). Se recomand ca, n toate situaiile n care exist riscul apariiei unei reacii alergice grave, s existe la ndemin medicaia antialergic necesar (hemisuccinat de hidrocortizon i adrenalin).

INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE La administrarea concomitent a dou sau mai mai multe medicamente pot s apar interaciuni, cu consecine favorabile (creterea efectului terapeutic) sau defavorabile (scderea efectului terapeutic sau apariia unor reacii adverse). Interaciunile pot s apar "n vitro" (ex. la amestecarea a dou substane), ca urmare a unor fenomene de ordin fizic sau fizico-chimic, caz n care se numesc incompatibiliti, sau apar n organism, putnd fi de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic. Incompatibilitile sunt frecvente pentru soluiile injectabile amestecate n aceeai sering i mai ales cnd se prepar perfuzii IV coninnd glucoz, electrolii, hidrolizate proteice, vitamine, anticoagulante, antibiotice. Pot surveni precipitri, oxidri sau alte reacii care au drept rezultat inactivarea uneia sau mai multor componente. Aceste incompatibiliti impun limitarea amestecrii soluiilor n sering sau n flaconul de perfuzie. Interaciuni de ordin farmacocinetic pot avea loc la nivelul oricreia din etapele farmacocinetice (absorbie, transport, distribuie, metabolizare, eliminare) i pot avea consecine asupra eficacitii terapeutice i reaciilor adverse. Interaciuni de ordin farmacodinamic sunt: de tip sinergic, atunci cnd medicamentele acioneaz n acelai sens, sau de tip antagonist, cnd acioneaz n sens contrar. Exemple de aciuni sinergice sunt potenarea efectului deprimant al alcoolului etilic de ctre hipnotice i tranchilizante. Reducerea efectelor se poate produce prin aciuni asupra acelorai receptori (antagonism competitiv), sau prin aciuni asupra unor receptori diferii a 9

cror activare determin efecte opuse. Antagonismul competitiv poate fi exemplificat de histamin i antihistaminice, iar antagonismul fiziologic de asocierea unui vasoconstrictor adrenergic cu un vasodilatator musculotrop.

10

PARTICULARITATI ALE MEDICATIEI LA VARSTNICI SI IN SARCINA n medicina modern, mbtrnirea nu mai este vzut ca o boal i nici ca un proces unitar. n acest context, modificrile datorate vrstei trebuie identificate ca fenomene aparte i separate de procesele patologice. Odat cu trecera timpului i naintarea n vrst, organismul este expus unor afeciuni care se dzvolt lent, insidios, ntr-o perioad lung de timp. Ca urmare a acestor afeciuni, care pot fi boli cerebro-vasculare, boli cardiovasculare, tumori maligne, boli ale analizatorilor, pacientul dezvolt diferite grade de invaliditate i necesit ajutor permanent din partea celorlali. Procesul de mbtrnire este consecina unor modificri complexe care ncep imediat dup concepie i continu pn n momentul morii. Ritmul mbtrnirii este diferit de la o persoan la alta, i la aceeai persoan de la un organ la altul. mbtrnirea este caracterizat prin diminuarea capacitii mecanismelor de reglare de a se opune tendinelor entropice din exteriorul i interiorul organismului. Intensitatea scderii capacitii de adaptare i formele de apariie ale acesteia sunt influenate mai puin de vrsta cronologic i mai mult de cea biologic. Din punct de vedere al mbtrnirii de la nivel celular, se disting dou tipuri de celule: 1. Celule specializate (postmitotice fixate) care nu se divid dup ce au atins un grad de specializare. n citoplasma celulelor postmitotice se acumuleaz lipofuscin, considerat pigmentul mbtrnirii. Creterea medie a lipofuscinei este de 0,06% din volumul celular pe an la nivelul cordului. Viteza de depunere este crescut n deficitul de vitamin E. La nivelul colagenului se observ modificri degenerative n sensul schimbrii solubilitii i turgescenei. 2. Celule intermitotice, care se divid. Cu vrsta se nregistreaz o scdere a capacitii reproductive a acestor celule.

11

Pe msura nintrii n vrst apar modificri degenerative n toate esuturile. Scade masa muscular, scade masa proteic i coninutul mineral al osului, scade talia prin tasarea vertebrelor. Din punct de vedere funcional, la vrstnici exist o prevalen a catabolismului. Toate funciile sunt ncetinite. Scade randamentul i performanele tuturor organelor. Inima prezint o scdere a debit volumului, a travaliului ventriculului stng i a rezervei cardiace, tensiunea arterial crete. Capacitatea imun scade, scade producerea imunoglobulinelor la stimulare antigenic i diminu rezistena nespecific a organismului la agresiuni externe. Dezechilibrele rapide determin uor decompensri. Fluxul sangvin hepatic scade progresiv cu aproximativ 35% dup vrsta de 30 de ani. Scade sinteza albuminei, a colesterolului i a acizilor biliari. Rinichiul prezint scderea debitului sanguin, a filtrrii glomerulare i a resorbiei tubulare. Vrstnicii pot prezenta modificri n mecanismul de retenie a apei i de concentrare a urinii, astfel c diminuarea aportului de ap sau pierderi crescute pot determina uor stri de deshidratare. n esutul subcutanat al vrstnicilor este ncetinit viteza circulaiei i scade permeabilitatea capilar, astfel c absobia unei subsatne injectate subcutanat se face ntr-un timp aproape dublu la o persoan de peste 60 de ani fa de un copil de 10 ani. La vrstnici scad fora muscular, sensibilitatea dureroas, setea, senzaia de gust i miros. Vrstnicii prezint intoleran la glucoz, datorat probabil rezistenei la insulin, deoarece nivelele acesteia sunt uneori crescute. Involuia creierului progreseaz lent, continuu fiind determinat genetic, ea aflnduse sub influena factorilor externi. Se consider c zilnic se produce o pierdere de 100000 de neuroni. n acelai timp apar i modificri la nivelul neurotransmitorilor i receptorilor. Funciile cognitive i afective se menin la parametrii buni la vrstnicii sntoi, fenomen datorat unei capaciti funcionale de rezerv bune. Exist mai multe mecanisne compensatorii: numrul iniial foarte mare de neuroni (o funcie poate fi meninut cu 50% sau mai puin din numarul de neuroni), creterea metabolismului neuronal, existena posibilitii de creere de noi sinapse i chiar schimbarea specificitii unor neuroni.

12

La vrstnici, diminuarea sistemului colinergic (implicat n memorie i gndire) determin scderea pragului pentru confuzie. La 80-90 de ani factorii de stress obinuii pot induce stri confuzionale. Aceste stri sunt legate de diminuarea capacitii de autoreglare a circulaiei cerebrale. La cel puin 5% dintre persoanele peste 65 de ani se manifest fenomene de demen, n majoritatea cazurilor de tip alzhaimer. Diminuarea sistemului dopaminergic poate determina o activitate motorie sczut favoriznd rigiditatea. Din punct de vedere psihologic, senilitatea, caracterizat de diminuarea funciilor intelectuale, apare ca urmare a tulburrilor de circulaie cerebral i a pierderii de neuroni. Caracteristic acestei stri sunt scderea capacitii intelectuale, a memoriei, a ateniei i modificri de personalitate. Patologia vrstelor naintate este dominat de boli cronice, de cele mai multe ori multiple. Organismul btrnului are o vulnerabilitate accentuat, recuperare grea, de multe ori incomplet. Starea de boal nu este totdeauna rezultatul unor alterri morfo-funcionale, ci i capacitii slabe a organismului de a compensa efectele agenilor vulnerani. Patologia cronic la vrstnici este dominat de ateroscleroz cu localizri multiple, scleroz cerebral, osteoporoz, artroze, diabet, obezitate, suferine hepatice cronice i procese tumorale. Bolile cu evoluie acut au manifestri fruste de obicei. Afeciunile grave sunt nsoite de o evoluie sever. Se citeaz n literatur cazuri de pneumonie cu fenomene nervoase, cardio-vasculare i digestive severe. Accidentele coronariene sunt nsoite de dureri mici, sau fr dureri, manifestndu-se mai degrab prin lipotimii i tulburri de ritm. Particulariti farmacodinamice la vrstnici Aciunile i mecanismale de aciune ale medicamentelor sufer modificri la vrstnici, mai ales din punct de vedere cantitativ. Aceste modificri pot avea legtur cu vrsta sau maladiile asociate. Cel mai frecvent, deosebirile cantitative sunt rezultatul modificrii parametrilor farmacodinamici sau modificrii homeostaziei. Mai pot fi implicate modificri ale substratului reactiv sau al receptorilor. Consecina este amplificarea efectelor

medicamentelor, putndu-se ajunge la efecte adverse. 13

Modificri la nivelul receptorilor i substratului reactiv la vrstnici se cerceteaz intens. S-a demonstrat o exprimare deficitar a receptorilor beta-adrenergici din limfocite i o modificare a sensibilitii lor. Se explic astfel efectul mai slab al propanololului la acest categorie. Sistemul nervos prezint o sensibilitate crescut fa de unele psihotrope (diazepam, nitrazepam, temezepam). Mecanismele reflexe circulatorii de meninere a valorilor tensionale n limite normale la modificarea poziiei din clino n ortostatism sufer multiple interferene. Hipotensiunea ortostatic apare frecvent la vrstnicii tratai cu antihipertensive, antiparkinsoniene, antihistaminice. Controlul postural diminuat la vrstnici este afectat i prin administrare de medicamente inhibitoare ale sistemului nervos central. Exist o predispoziie pentru cderi i alte accidente. Homeostazia termic se ncadreaz n parametrii funcionali normali i la vrstnici, dar suprasolicitrile pot fi depite cu greu. Este mai ales cazul hipotermiei. Modificrile farmacodinamice la vrstnici pot determina acumulri importante de medicament la nivelul organului int. Particulariti farmacotoxicologice la vrstnici Se apreciaz c ntre 1,8-20% dintre internrile n serviciile de geriatrie se datoreaz reaciilor adverse la medicamente. Cel mai frecvent sunt incriminate diureticele, psihotropele, compuii digitalici, antiinflamatoarele, antiparkinsonienele, sedativele i hipnoticele. Efectele adverse ale medicamentelor sunt mai frecvente i mai accentuate la btrni dect la alte vrste. Ele se manifest deseori vag i necaracteristic. Cele mai multe reacii adverse la btrni sunt comune i pentru celelalte vrste, totui aici apar mai des stri confuzionale, constipaie, cderile, strile depresive i tulburrile de miciune. Unele dintre efectele adverse ar putea fi evitate dac s-ar lua n considerare particularitile farmacodinamice caracteristice vrstnicilor. Ca i cauze favorizante ale apariieie efectelor adverse la vrstnici pot fi modificrile de ordin farmacocinetic, modificri ale sensibilitii receptorilor i scderea mecanismelor homeostatice. De aceea, la btrni

14

se poate trece mai uor de pragul dintre efectele favorabile i cele toxice ale unui medicament. O cauz important a frecvenei i gravitii mai mari a efectelor la vrstnici o constituie lipsa complianei. Modificrile farmacocinetice cele mai importante intereseaz biotransformarea i eliminarea. n continuare sunt prezentate medicamentele recomandat a fi evitate datorit efectelor adverse grave la vrstnici (conform OMS 1987). Medicament Barbiturice Betanidina Carbenoxolon Clorpropamida Debrisoquina Fenilbutazona Guanetidina Litiu Nitrofurantoina Pentazocina Efecte adverse Confuzie Hipotensiune ortostatic sever Edeme, hipokaliemie, insuficien cardiac congestiv Hipoglicemie, intoleran la alcool, edeme Hipotensiune ortostatic Anemie aplastic Hipotensiune ortostatic Incontinen urinar, deshidratare Neuropatie periferic, infiltrat pulmonar Confuzie

Homeostazia termic, sczut la vrstnici poate fi influenat de medicamente. Neurolepticele fenotiazinice reprezint o cauz frecvent de hipotermie la toate organismele, indiferent de vrst. Se accept c frecvena i gravitatea efectelor adverse ale medicamentelor este mai mare datorit asocierii procesului de mbtrnire cu unele afeciuni favorizate de acesta, modificri degenerative vasculare, disfuncii hepatice, renale, probleme de nutriie i metabolism. Polipatologia vrstnicului influeneaz toate etapele interaciunii medicament-organism. Probleme apar i datorit asocierii de medicamente, rezultnd diverse interaciuni, unele cunoscute altele ignorate. Necompliana vrstnicilor este o cauz frecvent de efecte adverse. Erorile de posologie, prin omisiune sau supradozare, se nregistreaz deseori la aceast categorie de populaie. La administrarea unui medicament, medicul curant trebuie s cunoasc foarte bine spectrul de aciune al acestuia, interaciunea cu alte sisteme i organe dect cele crora se adreseaz. Subaprecierea unei condiii medicale poate determina efecte adverse grave.

15

Incidena efectelor adverse la administrarea ununi singur medicament este de aproximativ 10%, aceasta crescnd la aproape 100% cnd se asociaz 6-7 medicamente. Efectele adverse la vrstnici se manifest la intervale de timp variabile, cel mai frecvent la administrarea primelor doze sau la creterea dozelor. Un exemplu de efecte adverse seriate l prezint neurolepticele: n primele zile pot produce diskinezii sau dislepsii, n primele dou luni de tratament acatisie, iar dup ani de tratament diskinezie tardiv. Oprirea brusc a unor medicamente se poate asocia cu diverse tulburri. Este bine cunoscut efectul de rebound n cazul corticoterapiei, sindromul de abstinen n cazul analgezicelor opioide. Legatura cauz - efect este confirmat n aceste cazuri prin dispariia tulburrilor la reluarea administrrii medicamentului incriminat. Se impune atenie n reluarea administrrii unui medicament, putndu-se produce efecte adverse foarte grave. Prudena este cuvntul cheie care guverneaz administrarea medicamentelor la vrstnici. Pentru un raport risc-beneficiu favorabil sunt necesare principii terapeutice riguroase ncepnd cu o anamnez corect i terminnd cu prescrierea individual, adresat specific afeciunilor persoanei n cauz. Riscul administrrii unor medicamente n timpul sarcinii Efectele nocive ale diverselor medicamente administrate n sarcin pot fi determinate prin dou mari mecanisme: a) aciune asupra musculaturii uterine, influenndu-i dinamica i b) aciune direct asupra produsului de concepie. Astfel c determinarea neavenit a contraciilor uterine poate duce la declanarea avortului sau a naterii premature. Totui, cele mai importante efecte secundare n sarcin apar prin aciunea direct a diferitelor medicamente asupra produsului de concepie. n prima parte a sarcinii efectele se caracterizeaz prin potenialul lor embriotoxic sau teratogen, pe cnd medicamentele administrate n ultima parte a sarcinii pot produce la ft tulburri funcionale grave. n primele zile de sarcin, unele medicamente pot avea un efect embriotoxic, cu distrugerea produsului de concepie, iar mai trziu n timpul sarcinii ele pot determina malformaii grave.

16

Tipul efectelor secundare asupra ftului depinde foarte mult de stadiul de embriogenez n care se afl acesta, n funcie de acest stadiu aprnd i diferite malformaii. Din punct de vedere fiziologic, dar mai ales farmacologic, perioada antenatal se abordeaz din prisma a dou organisme complexe, diferite. Astfel c la organismul matern predomin funciile homeostatice, pe cnd la ft predomin procesele de difereniere i dezvoltare. Datorit permeabilitii crescute a placentei pentru majoritatea medicamentelor, complexitatea alegerii i dozrii medicamentului este dat n special de imaturitatea biochimic i funcional a organismului ftului. Pasajul transplacentar al medicamentelor este condiionat de mai muli factori: a) modificri circulatorii induse de medicament; b) gradientul de concentraie; c) legarea de albumine plasmatice; d) rata de invazie i e) viteza de epurare a organismului matern. Aciunea asupra organismului fetal este dependent de: a) capacitatea de traversare a placentei; b) concentraiile de substan realizate de organismul fetal; c) viteza de relizare a acestor concentraii i d) durata acestora. Epurarea organismului fetal de substane medicamentoase se face pe baza funciilor metabolice i excretorii ale organismului matern. 1. Antibiotice i chimioterapice Sunt destul de frecvent folosite la femeile gravide pentru tratamentul unor infecii. Prin mai multe studii s-a demonstrat c majoritatea acestor substane determin concentraii terapeutice la ft. n funcie de capacitatea de legare de albumine, medicamentele au efecte diferite la ft i la mam. De exemplu, doxiciclina, care se leag n proporie foarte mare de albumine, n doze mici poate produce niveluri terapeutice la mam i niveluri negliajbile n sngele fetal, pe cnd ampicilina, cu o rat de fixare de albumine de aproximativ 20%, creeaz concentraii mai mari la ft dect la mam. 17

Sulfamidele trec cu uurin membrana placentar fr efecte nocive directe asupra ftului. Administrate la sfritul sarcinii, sulfamidele se leag puternic de albuminele plasmatice ale nou-nscutului, determinnd un icter nuclear intens prin deplasarea compatitiv a bilirubinei indirecte de pe albumine. Dintre aminoglicozide, majoritatea sunt contraindicate de a fi administrate n sarcin n afara unui risc vital, deoarece pot determina efecte neurotoxice acustico-vestibulare. Penicilinele i cefalosporinele nu sunt toxice pentru ft, dar un tratament penicilinic pentru sifilis poate duce la moartea ftului prin reacii de tip Herxheimer. Tetraciclina administat n a doua jumtate a sarcinii produce modificri ireversibile la nivelul dinilor prin colorarea n brun a acestora. Chimioterapicele cu potenial citotoxic sunt nerecomandate n tratamenul unei gravide. Acidul nalidixic este contraindicat n primul trimestru de sarcin efecte teratogene i n ultima perioad de sarcin tulburri n metabolismul bilirubunei. Chimioterapicele anticanceroase au contraindicaie absolut. 2. Medicaia hormonal Estrogenii i progesteronul pot fi i sunt utilizai n sarcin pentru corectarea unor tulburri endocrine, pentru prevenirea avortului sau a naterii premature. Aceti hormani nu au efecte nocive asupra ftului. Hormonii cortico-suprarenali pot determina insuficien cortico-suprarenal la ft n condiiile unui tratament cronic de lung durat. Recent, unele cercetri au demonstrat nivele normale de cortizol la nou-nscui din mame cu tratament cronic corticoid. Corticoterapia din primele sptmni de gestaie poate duce la malfomaii fetale, n special de masiv facial (dehiscen palatial).

18

FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

Sistemul nervos vegetativ este format din totalitatea structurilor care influeneaz funciile multor formaiuni efectoare autonome, cum ar fi muchii netezi, glandele exocrine, viscerele, vezica biliar i urinar, uterul, miocardul etc. Aciunea sistemului nervos vegetativ se realizeaz prin intervenia unor neurotransmitori asupra receptorilor specifici de la nivel neuronal sau ganglionar. In cadrul sistemului vegetativ colinergic, neurotransmitorul este acetilcolina, iar n cadrul sistemului adrenergic neurotransmitorii sunt catecolaminele, reprezentate de adrenalin i noradrenalin.

1. Sistemul colinergic

Domeniul colinergic sau parasimpatic este format din totalitatea structurilor care au ca transmitor acetilcolina. Aceasta este sintetizat n citoplasm neuronilor colinergici i se depoziteaz n veziculele din terminaiile colinergice presinaptice. In urma unui impuls nervos se elibereaz simultan multe molecule de acetilcolina n fanta sinaptic i acestea se fixeaz pe receptori specifici. Receptorii colinergici sunt muscarinici (cu 5 subtipuri - Mi M5) i nicotinici (cu 2 subtipuri Nm -musculari i Nn - nervoi). Receptorii muscarinici sunt prezeni la nivelul unor neuroni din sistemul nervos central, la nivelul ganglionilor, a muchilor netezi viscerali, ai endoteliului muscular i miocardului (sinapse neuroefectorii) precum i a glandelor. Receptorii muscarinici sunt de tip receptori n serpentin", fiind cuplai cu proteinele G . Receptorii nicotinici sunt situai fie la nivelul ganglionilor vegetativi simpatici i parasimpatici sau al glandei medulosuprarenale (notai Nn), fie la nivelul jonciunii neuromusculare sau a plcii terminale motorii, ce reprezint sinapsa dintre nerv i muchiul striat (notai Nm). Ei sunt receptori de tip canale ionice pentru sodiu.

19

Efectele acetilcolinei se termin rapid prin difuziunea acesteia n afara sinapsei i prin metabolizare de ctre o enzim specific numit acetilcolinesteraz. Acetilcolina are efecte diverse, prin aciune pe cele dou tipuri de receptori colinergici, care prezint o distribuie variat la nivelul diferitelor aparate i sisteme. Efectele acetilcolinei mimeaz pe cele declanate prin stimularea nervului vag, deoarece acesta acioneaz prin intermediul neurotransmitorului acetilcolina. La nivelul tubului digestiv, acetilcolina favorizeaz progresia bolului alimentar i digerarea acestuia prin efecte stimulante asupra motilitii gastrointestinale i asupra secreiilor digestive i prin relaxarea sfincterelor (pilone, Oddi etc.). Accelereaz tranzitul intestinal prin stimularea micrilor peristaltice. La nivelul bronhiilor, acetilcolina are tot un efect stimulant, producnd bronhoconstricie i creterea secreiilor traheobronice. Favorizeaz golirea vezicii biliare i urinare prin contracia musculaturii lor i relaxarea sfincterian. Ca atare, uureaz miciunea (evacuarea urinei). Stimuleaz contractilitatea uterin. Crete secreia glandelor sudoripare, stimulnd producerea de sudoare (transpiraia). Pe aparatul cardiovascular are, n general, efecte deprimante. Acetilcolina relaxeaz muchii netezi vasculari, producnd vasodilataie, i deprim toate funciile inimii, avnd efect bradicardizant, adic de scdere a frecvenei cardiace precum i de diminuare a funciilor contractile miocardice. Ca rezultat al acestor aciuni, acetilcolina scade tensiunea arterial. La nivel ocular, acetilcolina provoac mioz (scade diametrul pupilar), scade presiunea intraocular i crete secreia lacrimal. Prin stimularea receptorilor nicotinici de la nivelul plcii terminale motorii acetilcolina determin contracia musculaturii striate. Acetilcolina nu se utilizeaz ca atare n terapeutic, ea fiind un neurotransmitor endogen ale crei funcii pot fi mimate prin medicamente agoniste sau stimulante (parasimpatomimetice) (parasimpatolitice). Din clasa parasimpatomimeticelor, se utilizeaz clinic foarte puine substane, dintre care este de menionat pilocarpina, utilizat ca antiglaucomatos n instilaii conjunctivale, sub form de soluie oftai mic de concentraie ntre 0,5% i 4%. sau blocate prin medicamente antagoniste sau blocante

20

Tot n categoria parasimpatomimeticelor sunt cuprinse i unele substane ce cresc disponibilul de acetilcolina la nivelul fantei sinaptice prin inhibarea acetilcolinesterazei, enzima care degradeaz acetilcolina. Aceste substane, numite anticolinesterazice, pot avea, n funcie de durata de timp n care blocheaz enzima, efecte utile terapeutic sau efecte toxice. Printre cele mai cunoscute medicamente din aceast clas se numr neostigmina (miostin) care este indicat n tratamentul miasteniei gravis, o afeciune caracterizat prin slbiciunea musculaturii striate. De asemenea, neostigmina se poate utiliza n hipotonia sau atonia gastrointestinal sau vezical postoperatorie. Alte substane din aceast clas blocheaz ireversibil enzima acetilcolinesteraz i au efect toxic. Un exemplu sunt compuii organofosforici care sunt utilizai ca insecticide (paration, malation) sau ca substane toxice de lupt (trilonii). Foarte grav este intoxicaia acut cu astfel de substane, deoarece poate determina chiar decesul celui intoxicat prin oc circulator i paralizie respiratorie. Simptomele caracteristice ale acestei intoxicaii este aspectul de bolnav plns", cu diaree, lcrimare abundent, sialoree, rinoree, greuri, vrsturi, diaree i cu pupile miotice. Ca msuri generale, se recomand n primul rnd ndeprtarea toxicului, n funcie de calea pe care acesta a fost absorbit (splarea tegumentelor i a prului, aspiraie i spltur gastric etc.) i susinerea funciilor vitale (respiraie artificial, meninerea TA, bronhoaspiraie). Exist i antidoturi specifice cum ar fi reactivatorii de colinesteraz (oximele) pralidoxima, obiboxima (toxogonin) sau atropin injectat intravenos n doze mari, de 1 2 mg odat, pn la apariia midriazei. Parasimpatoliticele sunt medicamente antagoniste, care blocheaz receptorii muscarinici de la nivelul sistemului nervos central sau periferic. Ca atare, vor aprea efecte contrare celor produse de acetilcolina. Parasimpatoliticul de referin, utilizat chiar din antichitate, este atropina, alcaloid natural extras din Atropa belladonna. n prezent se utilizeaz sub form de sulfat de atropin n soluii injectabile n concentraie de 0,1%. Ca principale indicaii sunt de menionat utilizrile ca preanestezic sau pentru prevenirea reflexelor vagale cardioinhibitoare n cursul unor intervenii chirurgicale sau diagnostice (endoscopii, puncii, laparoscopii eto). Atropin se mai folosete n tratamentul colicilor sau spasmelor biliare, intestinale, urinare, genitale, ca

21

antispastic. Este util de asemenea n bradicardie sau bloc atrioventricular, induse frecvent de medicaia digitalic. Atropin scade secreia clorhidropeptic gastric, fcnd-o util, cel puin teoretic, n tratamentul ulcerului gastric sau duodenal. In prezent este mai puin folosit pentru aceast indicaie, deoarece au aprut ali compui de sintez cu efect antisecretor gastric mai intens i care sunt mai bine tolerate. Atropin ntrzie golirea stomacului i favorizeaz refluxul gastroesofagian, de aceea este contraindicat la bolnavii cu esofagit de reflux. Atropin are efect constipant deoarece reduce motilitatea i secreiile intestinale. Din aceste motive, atropin poate fi util ca antidiareic. In oftalmologie se utilizeaz foarte rar atropin, n soluii oftalmice de 0,3 - 1%, pentru profilaxia sinechiilor ntre iris i cristalin, n iridociclite. Se poate utiliza i pentru examenul fundului de ochi, deoarece produce midriaz. Pentru acest examen oftalmologie sunt de preferat derivaii de sintez ai atropinei, care au o durat mult mai scurt a efectelor nedorite oculare (homatropina - mydrium - efect 1 - 3 zile sau tropicamida - efect 6 ore). Atropin este din ce n ce mai rar folosit n prezent deoarece prezint multiple efecte nedorite, care apar chiar la doze terapeutice: uscciunea gurii, constipaie, midriaz (creterea diametrului pupilar), fotofobie, tahicardie, tulburri micionale. La doze mai mari, pot aprea reacii adverse pe sistemul nervos central cu stri de confuzie mintal, halucinaii sau dezorientare temporospaial. Datorit acestor efecte adverse, atropin este contraindicat la bolnavii cu glaucom, adenom de prostat, hipertiroidie, ileus paralitic, tahicardie. Nu se administreaz la femeile care alpteaz, deoarece se elimin prin laptele matern. Un alt alcaloid cu efecte parasimpatolitice este scopolamina, care are efecte n general asemntoare atropinei, cu deosebirea c strbate cu uurin bariera hematoencefalic, avnd efecte pe sistemul nervos central. Este eficace n tratamentul rului de micare sau ca preanestezic, deoarece produce sedare, stare de oboseal i somn. In terapia rului de micare se utilizeaz sub forma unor dispozitive transdermice retroauriculare ce conin 1 mg de scopolamina care se absoarbe treptat pe parcursul a 3 zile. Un compus parasimpatolitic cu efecte de tip atropinic utilizat n special ca antispastic n tratamentul colicilor este butilscopolamina (scobutil). Dac se dorete un efect pe 22

tubul digestiv (n colicile intestinale sau n diaree), scobutilul se d pe cale oral. Calea oral de administrare nu este folosit pentru alte indicaii ale scobutilului (ex.-colici renale, spasme uterine) deoarece acesta nu se absoarbe dup administrare oral. Are reacii adverse i contraindicaii similare atropinei. Se condiioneaz sub form de comprimate, supozitoare sau fiole pentru administrare parenteral. In tratamentul ulcerului gastroduodenal, actualmente se prefer atropinei un medicament numit pirenzepin (gastrozepin), care blocheaz selectiv receptorii muscarinici din stomac, motiv pentru care nu are reaciile adverse sistemice sau digestive ale atropinei. In terapia bolii Parkinson se utilizeaz i medicamente anticolinergice cum ar fi trihexifenidilul (romparkin), care atenueaz manifestrile de tip extrapiramidal. Utilizarea parasimpatoliticelor n terapia afeciunilor bronhospastice este legat de aciunea lor bronhodilatatoare. Principalul medicament utilizat clinic este bromura de ipratropiu (atrovent), care se administreaz pe cale inhalatorie.

2. Sistemul adrenergic

Sistemul adrenergic este format pe de o parte din neuroni i sinapse, care folosesc catecolaminele ca neurotransmitori i pe de alt parte din medulosuprarenal, care secret catecolamine. Acestea sunt reprezentate de adrenalin, noradrenalin i dopamin. In funcie de neurotransmitorul implicat, se descriu sinapse adrenergice, ai cror mediatori sunt adrenalina i noradrenalin i sinapse dopaminergice, acionate de dopamin. Catecolaminele sunt sintetizate la nivelul sistemului nervos, n citoplasm neural sau n medulosuprarenal. Ca i acetilcolina, ele se depoziteaz sub form inactiv n granulele din butonul axonal presinaptic i se elibereaz n cantiti mari n prezena unui stimul simpatic semnificativ. Principalul neurotransmitor de la nivelul sinapselor simpatice este noradrenalin (NA), care se fixeaz pe receptorii adrenergici de pe membranele neuronale postsinaptice, dar i presinaptice sau extrasinaptice. Efectele noradrenalinei se termin rapid fie prin metabolizarea sa, fie prin recaptarea n granulele de depozit din butonul presinaptic, fie prin difuziunea n afara spaiului sinaptic. Exist dou enzime care metabolizeaz catecolaminele: monoaminooxidaza (MAO) i 23

catecolortometiltransferaza (COMT). Rezultatul final al aciunii secveniale a celor dou enzime este acidul vanililmandelic care se excret urinar i poate fi dozat la acest nivel. Receptorii adrenergici sunt de dou tipuri mari - alfa i beta - i de mai multe subtipuri. Exist receptori alfa1-adrenergici a cror stimulare produce n principal vasoconstricie n teritoriul visceral i cutaneo-mucos, contracia capsulei splinei, stimularea musculaturii netede a tractului genito-urinar (a vezicii, uterului), piloerecie, midriaz. Receptorii alfa2-adrenergici pot avea diferite localizri, dar cei mai interesani sunt cei dispui presinaptic deoarece au rol de autoreglare a eliberrii de noradrenalin din butonul presinaptic. Acionarea lor declaneaz un mecanism de feedback negativ i scade cantitatea de noradrenalin eliberat n fant. Receptorii beta-adrenergici au diverse localizri i densiti diferite n fiecare organ n parte. Exist receptori beta1-adrenergici a cror acionare provoac stimularea inimii, cu creterea forei de contracie miocardic, tahicardie, chiar tulburri de ritm cardiac. Crete concentraia de acizi grai liberi n snge i stimuleaz sistemul nervos central, provocnd anxietate. Stimularea receptorilor beta2-adrenergici provoac bronhodilataie, vasodilataie n teritoriul vaselor mari din muchii striai i n organele vitale (miocard, sistem nervos central), relaxarea musculaturii netede a tractului genito-urinar (vezic urinar, uter), stimularea forei musculaturii striate cu tremor al extremitilor. In plus, acionarea acestor receptori produce hiperglicemie prin diverse mecanisme. Exist i receptori beta3 i beta4-adrenergici care intervin cu precdere n reglarea

metabolismului lipidic. Sistemul vegetativ simpatic, n care acioneaz cele 3 catecolamine, adrenalina, noradrenalina i dopamina, este stimulat n momentele n care organismul este supus unui stres fizic i/sau psihic acut (fug, emoie, pericol iminent). Efectele catecolaminelor endogene, care sunt eliberate rapid n astfel de situaii de urgen", sunt direcionate i dozate, n mod fiziologic, pentru ca organismul s fie n condiii optime pentru a face fa unui astfel de stres. Adrenalina, prin aciunea ei pe toate tipurile de receptori adrenergici, are rol de a reorienta circulaia sngelui de la nivelul pielii i viscerelor, unde provoac vasoconstricie, spre organele vitale (cord, creier) i spre 24

muchii striai, a cror activitate este esenial n condiii de stres. De asemenea, prin aciunea pe receptorii beta-1 cardiaci stimuleaz n mod global activitatea inimii, crete volemia prin contracia capsulei splinei i astfel crete tensiunea arterial. Tot n acest sens, se produce bronhodilataie, prin aciunea adrenalinei pe receptorii beta2adrenergici din bronhii, iar respiraia este accelerat pentru a permite o mai bun oxigenare a esuturilor. Pupilele devin midriatice, ceea ce permite vederea n semiobscuritate. Sistemul nervos central este stimulat, crete reactivitatea la stimuli precum i reflexivitatea, chiar i anxietatea, care poate fi benefic, n anumite limite. Este crescut glicemia, ce furnizeaz rapid energia necesar efortului fizic solicitat de situaia stresant i cresc i nivelurile plasmatice de acizi grai liberi, care reprezint i ei o surs de energie, pe termen lung ns. Sistemul vegetativ simpatic poate fi influenat farmacologic la diferite nivele prin substane agoniste, stimulante, numite simpatomimetice i prin substane

antagoniste, blocante, numite simpatolitice. Simpatomimeticele sunt fie catecolaminele ca atare, cum ar fi adrenalina, noradrenalina i dopamina sau substane de sintez cum ar fi dobutamina, izoprenalina, fenoterolul. salbutamolul. Toate aceste substane se fixeaz i stimuleaz direct diferiii receptori adrenergici, avnd utilizri clinice variate. Adrenalina se administreaz doar pe cale injectabil, sub form de soluie 1%o. Este utilizat doar n urgene, sub control medical strict, deoarece are efect brutal i neselectiv. n mod uzual, se injecteaz subcutanat n doze de 0,25 - 0,5 mg odat, mai rar intravenos lent, diluat, n doze de 0,1 - 0,5 mg. Principala sa indicaie este ocul anafilactic unde are efect rapid i chiar salvator al vieii bolnavului pentru c descongestioneaz i ndeprteaz edemul mucoasei laringo-traheo-bronice, reducnd astfel riscul de asfixie. In plus, nltur bronhospasmul i reface tensiunea arterial. Se injecteaz de preferin pe cale intravenoas, n primele minute de la declanarea ocului anafilactic, pentru a obine efecte maxime. Este indicat i n criza de astm bronic pe cale subcutanat, datorit aciunii sale bronho-dilatatoare. Se poate utiliza n asociaie cu anestezicele locale (lidocain sau procain) pentru a le prelungi durata aciunii locale. Dac se aplic topic la locul sngerrii dintr-o plag, are efecte antihemoragice datorit aciunii sale vasoconstrictoare.

25

Adrenalina, aa cum s-a menionat mai sus, se utilizeaz cu mult discernmnt deoarece are un potenial mare de a produce reacii adverse grave. Pe primul loc se afl cele pe aparatul cardiovascular - crete tensiunea arterial i poate provoca accidente vasculare cerebrale, stimuleaz excesiv cordul i poate genera aritmii cardiace severe, inclusiv fibrilaie ventricular sau poate declana un accident ischemic cardiac, chiar un infarct miocardic acut. In plus, poate agita bolnavul, l face anxios, nelinitit, i induce tremor al extremitilor i paloare cutanat. Noradrenalin este un foarte puternic vasoconstrictor, cu efecte hipertensive brutale i rapide. Se administreaz doar n perfuzie intravenoas lent (4 mg noradrenalin baz/1000 ml ser fiziologic) n cazuri selecionate de oc-colaps, sub controlul permanent al tensiunii arteriale. Prezint reacii adverse declanate de creterea excesiv a tensiunii arteriale sau de vasoconstricia la locul injectrii, mai ales dac se perfuzeaz o ven de calibru mic. Dopamin are i ea efecte simpatomimetice, fiind utilizat n cazuri selecionate de oc-colaps, n perfuzie intravenoas, pentru%c are efect stimulant cardiac i vasoconstrictor, la doze mari. Dobutamina este un derivat de dopamin cu aciune cardio-stimulatoare selectiv, motiv pentru care este util n ocul cardiogen sau n insuficiena cardiac, n administrare perfuzabil intravenoas. Izoprenalina face parte din categoria simpatomimeticelor folosite n tratamentul astmului bronic datorit aciunii sale bronhodilatatoare. In plus, stimuleaz i inima, efect benefic n ocul cardiogen, dar nedorit prin reaciile adverse de tip tahicardie sau aritmii ectopice, pe care le poate provoca. Din acest punct de vedere exist substane care au un efect mai selectiv pe bronhii, cu mai puine reacii adverse cardiace. Din aceast categorie fac parte: terbutalina, fenoterolul, salbutamolul i salmeterolul, care se utilizeaz ca antiastmatice bronhodilatatoare. Efedrina este o substan natural, de origine vegetal, care are efecte similare adrenalinei, dar de o intensitate mai mic i o durat mai mare. Se poate da oral, sub form de comprimate sau subcutanat. Se utilizeaz, destul de rar n prezent, n tratamentul strilor hipotensive cronice, n terapia de fond a astmului bronic sau n strile de oboseal marcat. Se d sub form de ser efedrinat 1%o n picturi pentru tratarea rinitelor acute, datorit efectului su decongestionant pe mucoase. 26

Nafazolina acioneaz similar efedrinei, fiind folosit exclusiv n aplicaii locale, n soluie 1%0, ca decongestiv pentru mucoasa nazal sau conjunctival, n rinite sau conjunctivite. Ca i efedrina, n utilizare prelungit efectul su decongestiv, vasoconstrictor al mucoaselor, se reduce treptat, prin dezvoltarea unui fenomen de tahifilaxie, adic de adaptare a organelor int la aciunile sale. Cocaina este un anestezic local, fiind utilizat foarte rar n prezent, doar n anestezia din ORL. Datorit faptului c prezint efecte stimulante pe sistemul nervos central, cu nlturarea senzaiei de oboseal i somn, chiar cu stri euforice i uneori delirante, nsoite de halucinaii, cocaina este n prezent un drog. Ea se prizeaz ca i tutunul i poate determina, dup o perioad de timp, perforaie de sept nazal. Tot n clasa medicamentelor ce cresc tonusul simpatic n sistemul nervos central sunt i antidepresivele IMAO, care inhib metabolizarea catecolaminelor i astfel le poteneaz aciunile. Simpatoliticele sunt medicamente care mpiedic efectele stimulatorii simpatice. Ele sunt utilizate n general pentru aciunea lor antihipertensiv n tratamentul pe termen lung al hipertensiunii arteriale. Cel mai des folosite n prezent sunt betablocantele, adic blocantele receptorilor beta-adrenergici. Acestea au n plus i aciuni antianginoase, pentru c scad munca inimii i implicit consumul de oxigen al miocardului. Se utilizeaz n angorul de efort pentru c protejeaz cordul n condiii de efort fizic intens sau de emoii. Pot fi utilizate i ca antiaritmice n tulburri de ritm supraventriculare (tahicardii atriale, fibrilaii sau flutter atrial) pentru c scad frecvena cardiac i mpiedic transmiterea aritmiei la ventriculi. Au ca principale reacii adverse deprimarea excesiv a inimii, cu bradicardie i bloc atrio-ventricular, scderea uneori brutal a tensiunii arteriale, agravarea astmului bronic sau a unor afeciuni vasculospastice periferice. Propranololul, alturi de atenolol, metoprolol sau labetalol sunt beta-blocantele cel mai des utilizate n prezent, pe cale intern, n terapia cronic a hipertensiunii arteriale, angorului de efort sau tahiaritmiilor supraventriculare. Blocantele receptorilor alfa-adrenergici se utilizeaz cel mai des n practica clinic ca antihipertensive, n special blocantele alfal-selective - prazosin. Substanele cu selectivitate i mai mare pe circulaia pelvin se utilizeaz n tratamentul adenomului de prostat . 27

SUBSTANTELE TISULARE ACTIVE SI ANTAGONISTII Substanele tisulare active sau autacoizii sunt substane ce se formeaza i elibereaza intr-un numar mare de esuturi fiind implicate in numeroase procese fiziologice i fiziopatologice. Se deosebesc de neurotransmiatori intrucat acetia sunt produi de catre structuri difereniate i au aciune limitata. Substanele tisulare active nu au in general utilizari farmacologice, dar cum pot produce nenumarate efecte nedorite, antagoniti ai acestor substane se folosesc ca medicament. Principalele substane tisulare active sunt: amine biogene (histamina i serotonina), polipeptide (kinine, angiotensina), produi ai endoteliului vascular (endotelina, oxid nitric), lipide biologie active (eicosanoide: prostagandine, prostacicline i leucotriene), PAF. 1. Histamina i substantele antihistaminice 1.1.Histamina este o amina biogena cu structura betaimidazol-etilaminica, ce se formeaza in organism prin decarboxilarea histidinei sub aciunea histidin-decarboxilazei. Histamina este larg distribuita in organism. Se gasete in structurile de contact cu mediul inconjurator ce participa la dispozitivul de aparare al organismului impotriva agenilor straini (tract digestiv, piele, plamani), in esuturile cu dezvoltare rapida, in unii neuroni. Majoritatea histaminei endogene se formeaza insa in mastocitele i leucocitele bazofile, unde este depozitata in granule, alaturi de heparina i ATP. Histamina endogena are multiple functii fiziologice: stimuleaza secretia gastrica de acid clorhidric; este factor local de reglare a microcirculatiei; favorizeaza procesele anabolice de cretere i reparare celulara; stimuleaza terminatiile senzitive de prurit i durere; functioneaza ca neurotransmitator in anumite sinapse histaminergice din sistemul nervos central. Efectele histaminei sunt consecinta actionarii unor receptol specifici - receptorii histaminergici. S-a precizat existenta a trei tipuri de receptori histaminergici: H1 - localizati in muchiul neted bronic, gastro-intestinal i vascular - a caror 28

actionare produce bronhoconstrictie, stimularea peristalticii digestive i vasodilatatie. Actionarea receptorilor H1 activeaz sistemul fosfolipaza C/IP3/DAG/Ca++ (fosfolipaza C/fosfatidil inozitol/diaciIglicerol/calciu); H2 localizati in peretele gastric, miocard i muchiul neted vascular a caror actionare provoaca hipersecretie de acid clorhidric, deprimarea inimii i

vasodilatatie. Actionarea acestor receptori activeaza sistemul adenilat ciclaza/ AMPciclic; H3 cu functie de autoreceptori presinaptici inhibitori, la nivelul terminatiilor histaminergice din sistemul nerves central i plexul mienteric. Actionarea acestor receptori determina scaderea influxului calcic. Eliberarea histaminei poate fi determinata de diferite agresiuni (fizice, chimice), de medicamente (morfina, d-tubocurarina, polimixine dextrani), de reactia antigen-anticorp, care induce degranularea mastocitara. Eliberarea histaminei prin reactia antigen-anticorp s-ar datora activarii unor proteaze, micorarii sintezei de AMPcic creterii concentratiei citoplasmatice a Ca++, ca i activarii metalismului acidului arahidonic. Histamina este putin utilizata clinic: In unele teste farmacologice de determinare a activitatii secretorii gastrice, pentru diagnosticul de feocromocitom i, rareori, pentru testarea reactivitatii bronice la astmatici. Antihistaminicele clasice sunt medicamente ce blocheaza selectiv receptorii H1 n timp ce medicamentele ce blocheaza receptorii H2 sunt denumite blocante H2. 1.1.2. Antihistaminicele (blocantele H1) sunt substante sintetice ce contin n structura lor gruparea etilen-amino, comuna cu histamina, ceea ce justifica afinitatea pentru receptorii H1. Antihistaminicele se comporta ca antagoniti H1 mpiedicand sau anuland efectele H1 ale histaminei: bronhoconstrictia, vasodilatatia i creterea permeabilitatii capilare (manifestari clinice ale reactiilor alergice). ' In afara efectelor antihistaminice propriu-zise aceste substante au i efecte farmacodinamice proprii: efect sedativ (prometazina, difenhidramina), efecte antiemetice - fiind utile i n "raul de micare" (difenhidramina, prometazina, ciclizina), efecte antiparkinsoniene, (clorfenoxamina), 29

efecte anticolinergice periferice (difenhidramina, prometazina, clemastina), efect anestezic local (prometazina, difenhidramina); actiune de potentare a efectului deprimant central al bauturilor alcoolice i medicamentelor antianxioase. Clasificare: Antihistaminicele sunt: -1.de prima generatie cu efecte sedative i anticolinergice marcate: -prometazina (romergan), -cloropiramina (nilfan), -clemastina (tavegyl) - i 2.de generatia a doua, de obicei fara efecte sedative i anticolinergice, dar cu actiune ndelungata : -astemizol (hismanal); -terfenadina (histadin); -cetirizina (zyrtec). Antihistaminicele din generatia I, care produc somnolenta i sedare marcata i prelungita, nu trebuie folosite n cursul zilei, de unde i denumirea de "antihistaminice de noapte". In stomatologie antihistaminicele de generatia 1 (prometazina) sunt folosite uneori pentru sedare preoperatorie, datorita efectelor sedative centrale i antiemetice, iar tripelenamina sol. 1% (piribenzamina) i difenhidramina HCI 1 % (benadryl) sunt uneori folosite pentru actiunea anestezica locala. Actiunea este suficienta, permitand extractii dentare, chiar extractia celui de-al 3-lea molar. Efectele substantelor antihistaminice sunt potentate de bauturile alcoolice, de aceea asocierea cu acestea este contraindicata. 1.1.3.BIocantele receptorilor H2 actioneaz ca antagoniti ai receptorilor H2 prevenind efectul excitosecretor gastric al histaminei. Consecutiv, sunt utile simptomatic in boala ulceroas. Principalele blocante H2 sunt: cimetidina, ranitidina, famotidina. 1.2. Serotonina i antiserotoninergicele Serotonina este un autacoid format prin hidroxilarea i decarboxilarea triptofanului, larg rspandit in organism: perete intestinal 30

plachete, sistem nervos central. Periferic intervine in: stimularea peristaltismului intestinal, agregarea plachetar, vasoconstrictie in ateroscleroz i unele forme de hipertensiune esential. In sistemul nervos central, serotonina actioneaz ca neurotransmittor fiind implicat in: producerea somnului, in procesele mintale i afective, unele functii motorii i in functii vegetative - termoreglarea, reglarea tensiunii arteriale, voma, etc. In carcinoidoza intestinal cu celule argentafine secretorii de serotonin, aceasta produce: stimularea peristaltismului intestinal cu colici i diaree, hipotensiune arterial i tahicardie, bronhoconstrictie i dispnee, fenomene ce apar, dealtfel, sub form de crize (caracter paroxistic). Serotonina se comport ca agonist la nivelul unor receptori specifici - receptori serotoninergici, care la randul lor, pot fi 5H1 (cu subtipurile 5H1A-D); 5H2 i 5H3. Medicamentele antiserotoninice sunt: metisergida (deseril), agonist partial al receptorilor serotoninergici, utilizat pentru profilaxia crizelor migrenoase i ca tratament simptomatic la bolnavii cu carcinoid (tumor intestinal secretoare de serotonin); ondansetronul (zofran) un antagonist al receptorilor serotoninergici in unele structuri centrale ce controleaz actul vomei, folosit ca antivomitiv, in strile de vom puin influenate de alte antiemetice - ex. voma post terapie citostatica. Alte categorii de medicamente pot interfera dispoziia sau aciunea serotoninei. Astfel, unele antidepresive impiedica recaptarea serotoninei in butonul presinaptic la nivelul sinapselor centrale, la nivelul carora aceasta acioneaza ca neurotransmiator, crescand disponibilul acesteia in fanta, cu corectarea unor tulburari de afect i, eventual, 31

efecte analgezice. In ameliorarea simptomelor psihice de catre unele neuroleptice ar interveni i blocarea unor receptori serotoninergici din creier.

1.3. Kininele Kininele sunt peptide active sintetizate sub aciunea unor serinproteaze existente in plasma, denumite kalicreine. Principalele kinine sunt: bradikinina, kalidina i metionillizilbradikinina. Kininele au funcii fiziologice multiple, intervenind in: reglarea motilitaii gastro-intestinale, reglarea activitaii glandelor exocrine, indeosebi salivare i pancreatice etc. Intervin in iniierea i dezvoltarea procesului inflamator, prin vasodilataie, creterea permeabilitaii membranare, edem, stimularea terminaiilor senzitive pentru durere, contracia musculaturii netede. Efectele apar consecutiv actionrii unor receptori specifici - B1-3. Aprotinina (trasylol) este o polipeptid tisular folosit i ca medicament, deoarece inhib kalicreinele i deci, sinteza i efectele kininelor. 1.4. Sistemul renin - angiotensin-aldosteron Sistemul renin-angiotensin-aldosteron este un sistem endocrin cu rol fiziologic principal de reglare a echilibrului electrolitic, a volemiei i a presiunii arteriale. Angiotensina, component efectoare a acestui sistem, actioneaz asupra unor receptori membranari specifici, notati AT1 i AT2. Sistemul renin-angiotensin poate fi interferat medicamentos de o serie de substane utilizate n principal ca antihipertensive. 1.5. Factori endoteliali cu funcii reglatoare Endotelina este o peptid produs de endoteliul vascular cu rol ndeosebi n reglarea activitatii cardiovasculare. Urmare a actionarii unor receptori specifici ETA i ETB larg distribuiti n organism (vase, miocard, plamani, rinichi, suprarenala, intestin, splina, SNC), produce: vasoconstrictie generalizata, stimularea functiei contractile a miocardului, 32

contractia altor muchi netezi, proliferarea celulelor netede musculare, ca i eliberarea reactiva de oxid nitric, prostanoizi, hormon natriuretic atrial. Monoxidul de azot (NO) este o molecula de gaz toxic, sintetizat n organism din Larginina, sub actiunea unei enzime - nitroxid sintetaza. Monoxidul de azot este o molecula mesager care are ca efect primar creterea concentratiei celulare a GMPc (prin stimularea guanilat ciclazei). Denumit intial Factor de Relaxare Derivat din Endoteliu (EDRF), NO s-a dovedit larg distribuit n organism, avand numeroase actiuni periferice (vasodilatatie marcata, inhibarea functiilor plachetare, inducerea sintezei unor neuropeptide cu rol n durere i inflamatie) i centrale (actiune la nivelul sinapselor glutamatergice, avand rol important In plasticitatea celulelor nervoase ca i In realizarea mesajelor nociceptive). Efectul vasodilatator al nitratilor organici se realizeaza prin formarea de oxid nitric.

1.6. Lipide biologie active Lipidele biologic active sunt reprezentate prin eicosanoide i factorul activator plachetar.

1.6.1. Eicosanoidele Eicosanoidele reprezentate prin prostaglandine, prostacicline, tromboxani i leucotriene, sunt derivati ai acidului arahidonic, acid gras esential cu 20 de atomi de carbon, polinesaturat. Acidul arahidonic este desfacut din fosfolipidele membranare sub actiunea fosfolipazelor A2 i C (n mai mica masura) - enzime activate de diferiti stimuli chimici sau mecanici. Acidul arahidonic poate urma 2 cai metabolice: a ciclooxigenazei respectiv a lipooxigenazei. Ciclooxigenaza, enzima prezenta in stare activa la nivelul membranelor, determina formarea unor endoperoxizi ciclici instabili (PGG2 i PGH2) care sub actiunea unor enzime specifice formeaza prostaglandinele, prostaciclinele i tromboxanul, fiecare cu particularitati ale structurii inelare. Ciclooxigenaza se comporta ca o "enzima sinucigaa" se autoinactiveaza prin oxidare spontana dupa aproximativ 1300 de cicluri de metabolizare a acidului arahidonic. Ciclooxigenaza exista sub 2 izoforme: COX1 responsabila de sinteza prostaglandinelor implicate in reglari fiziologice Iocale i COX2 existenta numai la nivelul tesuturilor patologice, responsabila de existenta unor cantitati crescute de prostaglandine 33

indeosebi in reactiile inflamatorii. Lipooxigenaza, enzima citoplasmatica, transforma acidul arahidonic in hidroxiperoxizi (HPETE) care ulterior sunt redui la analogi hidroxi (HETE) sau formeaza leucotriene LTB4 LTC4 LTD4. Metabolitii acidului arahidonic au durata de viata extrem de scurta, fiind rapid desfacuti prin metabolizare, in principal hepatica i pulmonara, urmata de eliminare renala. Eicosanoidele sunt sintetizate in functie de necesitate i eliberate imediat din tesut, fa ra a fi depozitate. Ele intervin in reglarea i/sau modularea unei multitudini de functii celulare, in conditii fiziologice i patologice. Efectele variaza insa cu tipul eicosanoidului, doza i specia animala considerata. Astfel in conditii fiziologice la om: prostaglandinele produc vasodilatatie in majoritatea teritoriilor vasculare; PGF produce bronhoconstrictie iar PGE bronhodilatatie; PGE2 are "efect citoprotector gastric" prin inhibarea secretiei de acid clorhidric, creterea secretiei de mucus, ameliorarea circulatiei Iocale i favorizarea vindecarii ulceratiilor. PGE2 are de asemenea efecte renale - crete fluxul sanguin renal, crete salureza i secretia de renina. -Prostaglandinele influenteaza motilitatea uterului gravid. Prostaciclinele produc vasodilatatie i bronhodilatatie i inhiba agregarea plachetara. Tromboxanul produce vasoconstrictie i favorizeaza agregarea plachetara. Leucotrienele de tipul LTB4 au actiune chemotactica fata de polimorfonucleare, monocite i eozinofile iar cele de tipul LTC4 i LTD4 scad tensiunea arteriala prin deprimare cardiaca i scaderea volemiei, dar la doze mari produc arterioloconstrictie. Efectul eicosanoidelor se realizeaza prin actionarea unor receptori specifici. Formarea complexului eicosanoid-receptor activeaza fie adenilat ciclaza cu creterea disponibilului de AMPc (pentru inhibarea agregarii plachetare prin prostaciclina) fie fosfolipaza C cu formare de inozitol trifosfat, diacilglicerol i creterea concentratiei intracelulare de Ca2+ (pentru contractia muchilor netezi prin prostaglandine sau pentru actiunea leucotrienelor). Eicosanoidele sunt de asemenea implicate in numeroase stari fiziopatologice. 34

Amintim efectul algogen al prostaglandinelor, prostaciclinelor i LTB4; actiunea proinflamatorie a prostaglandinelor i prostaciclinelor; participarea leucotrienelor in patogenia astmului bronic; interventia sistemului tromboxan-prostaciclina in procesul de trombogeneza. La nivelul cavittii bucale prostaglandinele actioneaza att asupra tesuturilor mai ct i asupra mentinerii integritatii osoase. in conditii fiziologice prostaglandinele au efect : citoprotector al mucoasei bucale, prin stimularea secretiei de mucus, actiune aniinflamatoare i efect de meninere a integritaii structurilor osoase. De asemenea prostaglandinele sunt implicate in geneza i intreinerea unor procese patologice: procese inflamatorii ale cavitatii bucale i aparatului odontoalveolar, ca i in transformarile maligne de la acest nivel. Este dovedita participarea prostaglandinelor in initierea i intretinerea bolii parodontale. S-a stabilit ca PGE2 determina eritem gingival, edern, degradarea colagenului i pierderea de substanta osoasa. Substantele medicamentoase cu actiune asemanatoare eicosanoidelor sau

substantele medicamentoase care antagonizeaza efectul eicosanoidelor au utilizari terapeutice. Astfel dinoprost (PGF2) i dinoproston (PGE2) sunt folosite ca ocitocice (in caz de avort incomplet sau pentru a provoca avort terapeutic in trimestrul doi al sarcinii); alprostadil (PGE1) i epoprostenol (prostaciclin) sunt folosite ca vasodilatatoare; misoprostolul (analog al PGE1) i enprostilul (analog al PGE2) sunt folosite pentru efectul citoprotector in boala ulceroasa. Substante cu actiune de antagonizare a eicosanoidelor de tipul antiinflamatoarelor steroidlene (care inhiba fosfolipaza A2) i antilnflamatoarelor nesteroidiene (care inhiba ciclooxigenaza) au efecte: antiinflamatoare, analgezice, antipiretice, antiplachetare i ulcerigene.

1.6.2. Factorul activator plachetar (PAF) Factorul activator plachetar (platelet activating factor) ia natere din fosfatidil colina, la nivelul endoteliului vascular i al unor celule sanguine (PMN, macrofage sensibilizate, bazofile i plachete). PAF-ul are: -efecte proinflamatorii (produce vasodilatatie, crete permeabilitatea capilara, favorizeaza 35

exudarea, favorizeaza acumularea neutrofilelor, are efect algogen etc.); -intervine in unele reactii alergice (astm bronic) ca i in agregarea plachetelor. Efectele apar prin actionarea unor receptori membranari specifici cu activarea fosfolipazei C (i implicit a sistemului fosfaditil inozitol - Ca) i a fosfolipazei A2 (cu desfacere de acid arahidonic i sinteza de prostanoizi). Efectele PAF-ului sunt antagonizate de medicamente de tipul cromoglicatului (utilizat in profilaxia crizelor de astm bronic alergic) i glucocorticoizilor.

36

HORMONII

1. GLUCOCORTICOIZII SI ACTH-ul. MINERALOCORTICOIZII 1.1. Glucocorticoizii Actiune.Glucocorticoizii sunt hormoni corticosuprarenalieni sau analogi sintetici, care folositi ca medicament, in doze superioare celor fiziologice, produc efecte farmacodinamice importante insotite de exagerarea efectelor metabolice. Efectele farmacodinamice principale ale glucocorticoizilor sunt: 1.Aciune antiinflamatoare marcata, superioara celei produse de antiinflamatoarele nesteroidiene, ce intereseaza toate fazele procesului inflamator. Astfel: cortizonii stabilizeaza membranele biologice n general, pe cele capilare i celulare n special; antagonizeaza actiunea de permeabilizare membranara a histaminei i kininelor; mentin raspunsul vascular la catecolamine; diminua motilitatea leucocitelor i capacitatea lor fagocitara. Consecutiv este diminuata intensitatea fenomenelor din fazele congestive i exudativa ale procesului inflamator. Cortizonii produc nsa: scaderea numarului de fibroblati, diminuarea formarii colagenului i blocarea sulfatarii mucopolizaharidelor, actiuni ce fac ca procesele reparatorii, de cicatrizare, din faza finala a inflamatiei sa fie intarziate. 2.Aciune antialergica i imunodepresiva marcata, urmare a impiedicarii sintezei interleukinei 2 i limfokininelor (factor chemotactic, factor de proliferare a limfocitelor, factor de activare a macrofagelor, factor de permeabilizare a capilarelor) de catre limfocitele T, urmare a scaderii proliferarii acestora. Concomitent sunt diminuate consecintele inflamatorii ale reactiei antigen-anticorp. Glucocorticoizii au de asemenea aciune limfolitica materializata prin limfopenie trecatoare, iar la copil prin diminuarea tranzitorie a umbrei timice. Limfocitele sensibilizate sunt insa rezistente la actiunea glucocorticoizilor. Actiunea imunodepresiva determina scaderea rezistentei organismului la infectii. 3.Creterea secreiei gastrice de acid clorhidric (prin intensificarea mecanismului histaminic) cu scaderea concomitenta a secretiei de mucus protector (urmare a scaderii numarului de celule mucosecretorii) i intarzierea regenerarii mucoasei gastrice, ceea ce favorizeaza aparitia ulcerului gastric, cu aspect caracteristic, fara burelet fibros, aa numitul 37

"ulcer moale". 4.Stimularea sistemului nervos central, cu senzatie de bine, resimtita de bolnavi pe parcursul tratamentului, dar i cu riscul declanarii unor episoade psihotice acute la bolnavii cu tulburari psihotice in antecedente. 5.Efecte oculare, urmare a aplicarii Iocale, constand in creterea presiunii intraoculare. Administrarea sistemica indelungata poate provoca, mai ales la tineri, cataracta subcapsulara posterioara ireversibila, cu pierderea consecutiva a vederii. 6.Consecinte metabolice. Glucocorticoizii utilizati ca medicament, deci in doze superioare celor fiziologice, produc, urmare a exagerarii efectelor fiziologice, consecinte metabolice importante, avand cel mai adesea semnificatia unor reactii adverse severe. Astfel: 1.La nivelul metabolismului glucidic, cel mai intens influentat, glucocorticoizii produc: 1. intensificarea gluconeogenezei hepatice pe seama aminoacizilor, 2. creterea depozitelor hepatice de glicogen, 3. scaderea utilizarii celulare a glucozei i, 4. creterea glicemiei. 5. Glucocorticoizii au aciune antiinsulinica. Tratamentele indelungate pot produce "diabet steroidian de nova", de obicei reversibil la intreruperea tratamentului i care raspunde favorabil la antidiabetice orale. 2.La nivelul metabolismului protidic glucocorticoizii au aciune catabolizanta: 1. cresc catabolismul proteic i implicit eliminarile urinare de azot, 2. este inhibata sinteza de proteine, 3. diminua procesele de cretere, 4. sunt ntarziate procesele de cicatrizare i scade rezistenta organismului la infectii. Hipercatabolismul proteic este deosebit de marcat la nivelul: 1. -oaselor (resorbtia matricei proteice osteoide cu creterea eliminarilor urinare de calciu i aparitia osteoporozei), 2. -muchilor scheletici -diminuarea masei musculare ndeosebi la muchii coapsei i slabiciune musculara, realizand aa numita "miopatie cortizonica" lent reversibila la ntreruperea tratamentului, 3. -pielii -ruperea fibrelor elastice i de colagen din structura pielii cu aparitia de vergeturi, fenomene atrofice, telangiectazii - efecte ireversibile. 3.Asupra metabolismului lipidic, -glucocorticoizii produc efecte de tip anabolizant cu favorizarea eliberarii acizilor grai cu 38

lant lung i redistribuirea specifica a tesutului adipos (fata "in luna plina", burelete grasoase supraclaviculare, "or abdominal). -Glucocorticoizii influenteaza i metabolismul hidromineral producand efecte de tip mineralocorticoid - retentie hidrosalina, pierdere de potasiu. Mecanismul de aciune al glucocorticoizilor const n: 1.Ptrunderea acestora n citoplasma celulara i fixarea pe un receptor intracitoplasmatic specific urmata de 2.activarea acestuia prin desfacerea din structura receptoare a unei proteine fosforilate "heatshock protein". 3.Complexul glucocorticoid-receptor activat patrunde n nucleu unde se leaga de o portiune a ADN-ului ("glucocorticoid-response elements"), regland transcriptia unor gene specifice i implicit sinteza proteica. 4.Sensul influentarii acesteia variaza cu structura celulara considerata,. Aa de exemplu: -la nivelul hepatocitului este favorizata sinteza de proteine structurale i enzimatice; -In timp ce la nivelul limfocitelor sinteza proteica este deprimata, cu scaderea consecutiva a producerii de imunoglobuline. 5.Glucocorticoizii induc sinteza unor proteine cu proprietati antiinflamatoare denumite lipocortine, care blocheaza fosfolipaza A2 i consecutiv ntregul lant metabolic al eicosanoidelor, diminuand formarea de prostaglandine, leucotriene i PAF (substante cu efecte proinflamatoare). 6.Dozele ridicate de glucocorticoizi inhiba de asemenea COX2 (ciclooxigenaza 2) i 5-LOX (5-lipooxigenaza). Efectele adverse apar atat 1.consecutiv exagerarii efectelor metabolice (diabet steroidian, osteoporoza, miopatie cortizonica, retentie hidrosalina etc.), 2.cat i urmare a actiunilor farmacodinamice (ulcer gastric, cataracta etc). Tratamentul indelungat cu glucocorticoizi poate produce de asemenea: 1.hipercorticism exogen (redistribuirea caracteristica a tesutului adipos, pilozitate, acnee, insomnie, bulimie i in final sindrom Cushing iatrogen) i 2.hipocorticism endogen urmare a atrofierii progresive a glandelor suprarenale, consecutiv inhibarii axului hipofizo-hipotalamo-suprarenalian de catre concentratiile sanguine crescute de cortizoni determinate de administrarea acestora ca medicament. 39

Hipocorticismul endogen se manifesta prin: 1. 2. 3. astenie, apatie, iritabilitate, stare depresiva, hipoglicemie,

4. -hipotensiune arteriala. 5. Insuficienta corticosuprarenala devine evidenta in conditii de stress (termic, chirurgical, infecios etc.) aparute in timpul tratamentului cortizonic sau dupa intreruperea acestuia. Fenomenul este lent reversibil la intreruperea tratamentului. Pentru prevenirea sau diminuarea hipocorticismului endogen administrarea 1.glucocorticoizilor trebuie facuta cu multa prudenta, folosind doze terapeutice minime, 2.evitand tratamentul indelungat,3.administrand medicamentul dimineata intre orele 6-8 (interval ce corspunde activitatii fiziologice maxime a axului hipotalamo-hipotizar), 3.administrand in timpul tratamentului de intretinere doze duble odata la doua zile, iar intreruperea tratamentului trebuie facuta prin diminuarea lent progresiva a dozei. 4.Utilizarea cortizonilor trebuie evitata la bolnavii cu risc crescut: (hipertensivi, bolnavi cu afectiuni cardiovasculare, ulcer peptic, gastrita, esofagita, osteoporoza, diabet zaharat, TBC sau alte infectii, psihoze, glaucom), in sarcina i la tineri. Glucocorticoizii sunt indicati 1. pentru efectele antiinflamatoare, antialergice i de deprimare a reactiilor mezenhimale, 2. ca tratament simptomatic in afectiuni reumatismale (reumatism poliarticular acut, poliartrita cronica evolutiva, acces de guta), 3. afectiuni dermatologice i boli de colagen (dermatoze alergice i inflamatorii, lupus eritematos difuz, dermatomiozita etc.), 4. forme severe de astm bronic, 5. reactii alergice de toate tipurile, 6. ileite, colita ulceroasa, hepatita, boli de sange (anemie aplastica, purpura trombopenica idiopatica etc.), 7. afectiuni oculare (intlamatorii i alergice), 8. diferite forme de cancer (Ieucemie, boala Hodgkin, cancer mamar, cancer prostatic etc). 9. Doze mari de glucocorticoizi in asociere cu substante citostatice se folosesc pentru prevenirea respingerii grefelor i transplantelor. 10. Utilizarea Iocal. (topic) a glucocorticoizilor da rezultate diferite in functie de zona anatomica, functia de bariera a pielii, vehiculul folosit i concentratia in glucocorticoid. 40

11. Utilizarea glucocorticoizilor in stomatologie este limitata i controversata. In leziuni aftoase intinse sau in lichenul plan eroziv se pot administra injectabil intralezional cu rezultate favorabile. Din punct de vedere farmacocinetic, 1. Glucocorticoizii naturali i sintetici se absorb rapid i complet din tractul gastrointestinal, fiind activi pe cale orala. 2. Concentratia plasmatica maxima este atinsa in circa doua ore. 3. In sange se leaga in proportie de 70-90% de o globulina plasmatica - transcortina. 4. Sunt metabolizati hepatic relativ rapid (concentratia plasmatica scade cu cca. 15% in 8 ore) prin reducere urmata de glicuronoconjugare. 5. Sunt eliminali renal. 6. Medicamente de tipul barbituricelor, care au efect inductor enzimatic, grabesc metabolizarea glucocorticoizilor necesitand, in cazul terapiei asociate, creterea dozei de steroid. Glucocorticoizii au structur steroidiana (C21): 1. cu o dubla legatura in pozitia 4-5, 2. o functie de oxigen (cetonica sau hidroxilica) in pozitia 11 (se numesc 11 oxisterozi), 3. o grupare hidroxil in pozitia 17alfa i alta in pozitia 21.

O Figura 1. Structura general a glucocorticoizilor Aceasta structura corespunde glucocorticoizilor naturali: cortizon, hidrocortizon. 41

4.Prin introducerea unei duble legaturi 1-2 se obtin derivai delta1: 1. prednison (delta1 cortizon) i 2. prednisolon (delta1 hidrocortizon), de 5 ori mai activi ca antiinflamatoare i glucoreglatoare. 5.Substituirea unui metil in poziia 6 (metilprednisolon), 6.sau a fluorului in poziia 9 alfa (triamcinolona, dexametazona, betametazona) intensifica toate efectele glucocorticoizilor. 7.Metilarea in poziia 16 alfa (dexametazona, betametazona) anuleaza efectele de tip mineralocorticoid. Tabelul I. Structura chimic a principalilor glucocorticoizi

CORTICOSTEROID

Poziie i substituie 1-2 6 9 11 =0 -OH =0 16

Cortizon Hidrocortizon Prednison

1 1 1

Prednisolon

-OH

Metilprednisolon

CH3

-OH

Triamcinolona

1 1 1 1

F F F F

-OH

OH CH3

Dexametazona

-OH

Betametazona

-OH

CH3 CH3

Parametazona

-OH

42

Intereseaza trei caracteristici farmacologice ale glucocorticoizilor: polena (marimea dozei la care apar efecte farmacodinamice, denumita i unitate de doza"), durata efectului i raportul dintre efectul antiinflamator i cel de retenie hidrosalina. Funcie de aceste caracteristici, glucocorticoizii se mpart in: 1.glucocorticoizi cu poten mic (unitate de doza 25 mg), efect antiinflamator mediu, dar retenie hidrosalina marcata i durata scurta de aciune (T1/2 de 8-12 ore): cortizon, hidrocortizon. 2.glucocorticoizi cu potena medie (unitate de doza 4-5 mg), efect antiinflamator marcat, retenie hidrosalina slaba i durata de aciune medie (T1/2 de 12-36 ore): prednison, prednisolon, metilprednisolon). 3.glucocorticoizi cu potena mare (unitate de doza 0,75 mg), efect antiinflamator marcat, lipsa reteniei hidrosaline i durata lunga de actiune (T1/2 de 36-54 ore): dexametazon, betametazon. Tabel ll Efectele gluco i mineralocorticoide ale dlferiilor corticosteroizi Denumire generic Potena antiinflamatoare Efecte de tip mineralocorticold (Retentie hidrosalina) Cortizon Hidrocortizon (Cortizol) Prednison Prednisolon Metilprednisolon Meprednison Triamcinolona Dexametazona Betametazona Parametazona Dezoxicorticosteron Fludrocortizon Aldosteron 0.8 1.0 2.5 3.0 4.0 5.0 5.0 20.0 30.0 6.0 0.0 12.0 0.2 0.8 1.0 0.8 0.8 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 10-25 100 250 43

In tratamentul de lung durat sunt preferai glucocoricoizii din categoria a doua (prednison, prednisolon) intrucat cei cu aciune lung, dei aparent avantajoi, deprim marcat axul hipotalamohipofizo-suprarenalian prezentand risc marcat de insuficien suprarenalian i corticodependent. Glucocorticoizii se pot administra: oral (prednison, prednisolon), injectabil sub form de suspensie apoasa administrabil intramuscular sau Iocal, intraarticular sau n infiltraii (metilprednisolon acetat, triamcinolon acetonid) sau sub forma de soluii injectabile intravenos (hemisuccinat de hidrocortizon, hidrocortizon sodiu fosfat, dexametazon sodiu fosfat). Se pot administra, de asemenea, topic (fluocinolon acetonid, fluocortolon, flumetazon pivalat).

1.2. ACTH-ul ACTH-ul (corticotrofina) este un hormon polipeptidic secretat de hipofiza anterioara. Efectele farmacologice apar n principal consecutiv stimularii secreiei corticosuprarenale de hidrocortizon, care pot atinge valori de 4 ori mai mari decat secreia bazala. ACTH-ul are aceleai indicaii ca glucocorticoizii, avand avantajul unor reacii adverse modeste. Exista i forma retard - ACTH-retard (corticotrofin zinc hidroxid). Tetracosactid (cortrosyn, synacten) este o polipeptida sintetica care cuprinde o parte dintre aminoacizii din structura ACTH-ului natural, responsabili de efectul corticostimulant. Are aceleai utilizari cu ACTH-ul, dar prezinta risc mai mic de reacii adverse, ndeosebi reacii alergice.

1.3. Mineralocorticoizii Mineralocorticoizii naturaIi, reprezentai de aldosteron i dezoxicorticosteron i derivatul sintetic fludrocortizon, acioneaza n principal asupra metabolismului hidromineral, stimuland la nivelul tubilor renali schimbul ionic Na+-K+/H+, cu favorizarea 44

reteniei sodice i a pierderii de K+ i H+. Efectul apare ca urmare a creterii sintezei de mARN i implicit a creterii formarii de proteine noi care iau parte la transportul activ de Na+. Se folosesc ca tratament de substituie n caz de insuficiena suprarenaliana.

2. HORMONII TIROIDIENI SI MEDICATIA ANTITIROIDIANA 2.1. Hormonii tiroidieni Hormonii tiroidieni reprezentai prin: 1. -tiroxina (Ievotiroxina; T4) i 2. -triiodotironina (liotironina; T3 ) Sunt hormoni iodai care acioneaza asupra tuturor esuturilor i organelor din organism avand efecte importante; 1. asupra metabolismului energetic, 2. creterii i dezvoltarii organismului. 3. Efectele apar n principal ca urmare a influenarii sintezei proteice i activitaii enzimatice. Disfunciile tiroidiene scad rezistena organismului la stress, pot modifica raspunsul la medicamente i pot produce alterarea dezvoltarii oro-faciale. Hormonii tiroidieni sunt sintetizai din tirozina i iod ionic i depozitai pe un complex glicoproteic - tiroglobulina, de unde vor fi eliberai. Acest proces cuprinde patru etape majore: 1. -captarea iodului ionic (I )de catre celulele foliculare glandulare, 2. -legarea iodului de catre tirozina din constituia tiroglobulinei cu formarea monoiodotirozinei i diiodotirozinei (organificarea iodului), 3. -cuplarea iodotirozinelor cu formarea T4 a unor cantitati mici de T3, 4. -secretia hormonilor. Reglarea functiei tiroidiene se face de catre TSH (hormon tireotrop hipofizar) prin intermediul unui mecanism de feedback. Hormonii tiroidieni sunt indicati, in principal, ca medicatie de substitutie in hipotiroidism. In terapeutica se folosesc levotiroxina sodic, liotironina i tiroida pulbere.

45

2. Substanele antitiroidiene Substanele antitiroidiene se folosesc in tratamentul hipertiroidismului i sunt reprezentate prin: 1. medicamente antitiroidiene (antitiroidiene tioamidice), 2. inhibitori ai iodului, 3. iod, 4. iod radioactiv. 5. 1.Medicamentele antitiroidiene sunt compui cu structura tioamidica (se numesc i antitiroidiene tioamidice) de tipul: metiltiouracil, propiltiouracil, metimazol, carbimazol, mecanism de actiune- interfera procesul de sinteza a hormonilor tiroidieni prin inhibarea peroxidazei, enzima ce intervine in oxidarea i organificarea iodului. Medicamentele tioamidice pot produce ca efecte adverse: -agranulocitoza, -leziuni orale ulcero-necrotice, -infectii orale, -parestezii faciale, -pierderea gustului. 2.Inhibitorii ionici de tipul tiocianat i perclorat inhiba mecanismul de transport al iodului. 3.lodul i iodurile in doze mari inhiba mecanismul transportor care asigura iodocaptarea tiroidiana, impiedicand sinteza iodotirozinelor i iodotironinelor i blocand eliberarea hormonilor tiroidieni, efecte consecutive antagonizarii tireotrofinei i AMPc la nivelul tiroidei. Ca efecte adverse aceste substante produc dureri gingivale, hipersalivatie i sialadenita. 4.lodul radioactiv (I131) administrat oral, ca solutie de iodura de sodiu, se acumuleaza in tiroida unde emite raze beta i X cu actiune toxica asupra celulelor foliculare, urmata de necroza, disparitia coloidului i scleroza glandei.

3. HORMONUL PARATIROIDIAN mecanism de actiune Parathormonul, hormon cu structura polipeptidica, intervine in mentinerea concentratiei fiziologice de Ca++ extracelular. Secretia de parathormon este controlata de concentratia plasmatica a calciului. Scaderea concentratiei plasmatice a Ca ++ 46

induce creterea secretiei de parathormon i invers. Mentinerea concentratiei plasmatice fiziologice a Ca++ (cca 10 mg/100ml) este realizata prin reglarea (creterea) absorbtiei gastrointestinale a calciului, controlarea depozitarii i mobilizarii calciului la nivel osos i controlul eliminarilor urinare de Ca++ (creterea rezorbtiei de calciu i excretia de fosfati). Scade de asemenea eliminarea Ca++ prin saliva, transpiratie i laptele matern. Actiunea principala este cea de mobilizare a calciului din oase realizata indeosebi prin resorbtia osteoclastica a osului, proces ce implica creterea concentratiei de AMPc i necesita prezenta vitaminei D. Scaderea secretiei de parathormon (hipoparatiroidism) sau lipsa raspunsului celular la acesta (pseudohipoparatiroidism) determina hipocalcemie manifestata prin spasme musculare, tetanie, parestezii ale extremitatilor, caderea parului, cataracta, spasme vasculare, hipoplazia smaltului dentar, hipoodontie, candidoze orale rezistente la tratament, etc.

4. CALCITONINA Calcitonina denumita i tirocalcitonina este un hormon polipeptidic produs de celulele parafoliculare ale glandei tiroide, a carei productie este reglata de catre concentratia plasmatica a Ca++. Creterea nivelului calciului plasmatic stimuleaza productia de calcitonina i invers. Calcitonina are efecte opuse parathormonului: -inhiba resorbtia osoasa, prin scaderea activitatii osteoclastice, -i stimuleaza formarea osului, prin stimularea activitatii osteoblastice. Efectele calcitoninei s-ar realiza prin actionarea unor receptori, membranari cuplati cu sistemul adenilatciclaza /AMPc. Nu se cunoate insa rolul fiziologic al hormonului in homeostazia calcica. Calcitonina este utilizata terapeutic la bolnavii cu hiperparatiroidism, metastaze osoase osteolitice, supradozari ale vitaminei D, hipercalcemie idiopatica.

5. MEDICATIA ANTIDIABETICA. GLUCAGONUL Insulina i glucagonul sunt hormoni pancreatici cu structura polipeptidica cu rol in mentinerea homeostaziei hidratilor de carbon. Insulina este folosita i ca tratament de substitutie in diabetul zaharat.

47

5.1. Insulina Insulina este sintetizata la nivelul celulelor beta ale insulelor Langerhans din pancreas, din preproinsulina eare este transformata in reticulul endoplasmic in proinsulina, transferata ulterior in complexul Golgi unde este inmagazinata in vezicule i transformata in insulina, care va fi secretata prin exocitoza. Secretia insulinei este influentata de numeroi factori: 1. 2. alimentari; hormonali (glucagonul, STH-ul, ACTH-ul i in special hormonii gastrointestinali cresc secretia; adrenalina, somatostatina i insulina insai scad secretia); 3. stimuli nervoi etc. Aceti factori duc, prin diferite mecanisme, la creterea concentratiei intracelulare a Ca++, factor determinant al eliberarii insulinei. Insulina actioneaza asupra unor receptori membranari specifici (formati din doua subunitati alfa i doua beta), formand un complex insulina-receptor care patrunde in celula (se internalizeaza) unde activeaza tirozinchinaza, enzima implicata in formarea i legarea de membrana a transportorului intracelular de glucoza. La nivelul celulelor inta, insulina produce 1. 2. 3. 4. 5. 6. creterea utilizarii glucozei, favorizeaza glicogenogeneza i inhiba glicogenoliza hepatica, crete preluarea aminoacizilor, acizilor grai i a K+ de catre celule, favorizeaza sinteza de proteine i trigliceride, inhiba lipoliza.

Alterarea producerii de insulina sau a raspunsului tisular la aceasta duca la aparitia diabetuJui zaharat (de tip I, in lipsa insulinei, sau de tip II, datorat in principal scaderii raspunsului celular la hormon). lnsulina reprezinta medicamentul esential in tratamentul diabetului de tip I, corectand deficitul endogen de hormon. Asociata unei diete corespunzatoare, insulina corecteaza tulburarile metabolice, influenteaza favorabil angiopatia i neuropatia, diminua frecventa i gravitatea infectiilor. Insulina se administreaza obinuit subcutanat. Diferitele preparate de insulina se prepara din pancreas de bovine sau de porc i difera, in principal, prin durata actiunii. 48

Exista astfel: -Preparate cu aciune rapida (la 15-60 minute de la administrare) i de scurta durata (6-8 ore)- insulina injectabila neutra, zinc insulina amorfa suspensie; -Preparate cu aciune intermediara (ncepe la 1-2 ore i se mentine 18-24 ore) - izofan insulina, zinc insulina suspensie compusa; -Preparate cu aciune lenta (ncepe la 4-6 ore i dureaza 20-36 ore) -protamin zinc insulin suspensie, zinc insulina cristalina suspensie. Actualmente se prepara prin inginerie genetica i insulina umana biosintetica.

5.2. Antidiabeticele de sinteza Antidiabeticele de sintez pot corecta hiperglicemia i glicozuria din diabet, fiind active pe cale orala. Sunt reprezentate prin: sulfamide antidiabetice (derivati de sulfoniluree), biguanide antidiabetice i inhibitori de aldoreductaza i glucozidaza. Sulfamidele antidiabetice sunt derivati sulfonilureici care actioneaza prin stimularea secretiei (nu i a sintezei) endogene de insulina cu reducerea consecutiva a hiperglicemiei i glicozuriei. Ar influenta i receptorii pentru insulina crescand numarul i afinitatea acestora. Sunt sulfamide antidiabetice: tolbutamida, clorpropamida i glibenclamida (daonil). Ele sunt indicate n diabetul stabil, la adulti, fara complicatii. Asocierea cu salicilati, sulfamide, fenilbutazona, barbiturice, alcool crete riscul hipoglicemiei. Biguanidele antidiabetice actioneaza prin ntarzierea absorbtiei digestive a glucozei, inhibarea gluconeogenezei hepatice i creterea preluarii musculare a glucozei, ca i prin diminuarea absorbtiei intestinale a grasimilor i transformarea lipoproteinelor cu molecula foarte mare (VLDL) n lipoproteine cu molecula relativ mica (HDL). Se realizeaza astfel scaderea glicemiei (dar numai Biguanidele antidiabetice actioneaza prin ntarzierea absorbtiei digestive a glucozei, inhibarea gluconeogenezei hepatice i creterea preluarii musculare a glucozei, ca i prin diminuarea absorbtiei intestinale a grasimilor i transformarea lipoproteinelor cu molecula foarte mare (VLDL) n lipoproteine cu molecula relativ mica (HDL). n prezenta insulinei) i corectarea hiperlipidemiei. Sunt indicate n diabetul uor-mediu la adulti, ndeosebi la diabeticii obezi. Metformina (meguan) este biguanida cea mai frecvent utilizata. Inhibitori de aldoreductaza i inhibitori de alfa-glucozidaza. Medicamentele inhibitoare de aldoreductaza, de tipul tolrestat, actioneaza prin 49

mpiedicarea transformarii glucozei n sorbitol (implicat n producerea neuropatiei, nefropatiei i retinopatiei diabetice) avnd efecte profilactice fata de complicatiile diabetului. Medicamentele inhibitoare de alfa glucozidaz de tipul acarboz, inhiba alfa glicozidaza din peretele intestinal, diminund digestia i absorbtia intestinala a glucidelor.

5.3. GLUCAGONUL Glucagonul este un hormon polipeptidic secretat de celulele alfa2 ale insulelor pancreatice, cu actiuni opuse insulinei. Produce astfel: creterea glicogenolizei, gluconeogenezei i lipolizei hepatice i scaderea glicogenezei hepatice, a sintezei proteice i a lipogenezei. In afara efectelor metabolice, glucagonul stimuleaza miocardul avnd efecte inotrop i cronotrop pozitive. Glucagonul actioneaza pe receptori membranari specifici (la nivelul hepatocitelor, adipocitelor i celulelor miocardice) inducnd activarea adenilatciclazei i creterea concentratiei intracelulare de AMPc. Principala indicatie terapeutica a glucagonului o reprezinta hipoglicemia insulinica. Poate fi util i n combaterea deprimarii cardiace produsa de doze mari de betablocante.

6. SEXUALI SI ANTAGONISTII LOR Hormonii sexuali sunt hormoni steroidieni care acioneaza pe receptori intracelulari specifici formnd un complex hormon-receptor, care se fixeaza pe un segment al ADN nuclear, influennd consecutiv sinteza de proteine. Eliberarea hormonilor sexuali (estrogen, progesteron i testosteron) este reglata prin mecanism de feedback.

6.1. Hormonii sexuali feminini Hormonii sexuali feminini, reprezentai prin estrogen i progesteron sunt secretai n principal de ovar, dar i de placenta, celule fetale, testicul. Estrogenii determina apariia caracterelor secundare feminine i asigura proliferarea endometrului, creterea irigarii sanguine i a masei musculare uterine, din prima jumatate a ciclului menstrual. Ca efecte sistemice, estrogenii cresc nivelul sanguin al trigliceridelor, HDL i al factorilor coagularii (pot favoriza accidente tromboembolice), scad toleranta la glucoza, au actiune anabolica asupra calciului osos impiedicand eliberarea acestuia i 50

stimuland activitatea osteoblasticaefecte cu actiune antiosteoporotica. Estrogenii sunt indicati ca tratament de substitutie in hipogonadismul primar, in tratamentul hormonal postmenopauza, in tratamentul neoplasmelor organelor hormonodependente (ex. prostata), iar in asociere cu progestativele ca anticonceptionale. Estrogenii folositi terapeutic sunt steroizi naturali (estradiol) sau steroizi sintetici (etinilestradiol, mestradiol, dietilstilbestrol etc.) Progesteronul este produs in principal de corpul garben i placenta i in cantitati mici de corticosuprarenala i testicul. Produce modificari secretorii la nivelul endometrului i pregatete uterul pentru nidarea (implantarea) oului. In lipsa acesteia secretia de progesteron descrete, in prezenta acesteia progesteronul actioneza pentru mentinerea oului in uter, suprima contractilitatea uterina, favorizeaza proliferarea acinilor glandei mamare. Terapeutic, este indicatin endometrioze, dismenoree, menometroragii functionale, sindromul premenstrual. in asociere cu estrogeni sau singur, progesteronul se folosete ca anticonceptional. In terapeutica se folosesc indeosebi progestative de sinteza: -medroxiprogesteron, alilestrenol i linestrenol. 6.2. Medicatia contraceptiv Medicatia contraceptiv (anticonceptionalele orale) actioneaza prin impiedicarea ovulatiei, impiedicarea fertilizarii ovulului sau impiedicarea nidrii oului. Se realizeaz prin asociaii estroprogestative sau preparate care contin un singur hormon (estrogen sau progesteron). Asociaiile estroprogestative actioneaz in principal prin inhibarea ovulatiei, preparatele progesteronice sunt o alternativ in situatiile care contraindic estrogenii, iar preparatele estrogenice sunt eficace numai administrate in doze mari, la scurt timp dup contactul sexual ("morning after" pill). Utilizarea contraceptivelor orale este contraindicat in afectiuni tromboembolice, afectiuni hepatice, cancer de san sau alte neoplasme estrogen dependente, sangerri genitale nediagnosticate. Contraceptivele orale cresc semnificativ frecventa "alveolelor uscate" dup extractie.

6.3. Hormonii sexuali masculini Hormonii sexuali masculini sunt reprezentati in principal prin testosteron, hormon sintetizat de ctre celulele Leydig ale parenhimului testicular, i in cantitti redusede 51

corticosuprarenal i ovar. Testosteronul are efecte de tip androgenie (dezvoltarea i mentinerea caracterelor sexuale secundare masculine i a organelor genitale masculine) i efecte metabolice de tip anabolie: creterea sintezei proteice, creterea activittii osteoblastice, stimularea creterii i secretiei glandelor sebacee - generatoare la unii indivizi de acnee i infectii cutanate. Testosteronul este indicat ca tratament de substitutie in hipogonadismul primar sau secudar, ca i in unele forme de neoplasm de san, hormonodependente. Compuisemisintetici inruditi cu testosteronul au actiune puternic anabolizant i uor virilizant, fiind denumiti steroizi anabolizanli. Se utilizeaz la pacientii debilitati, in convalescenta unor afectiuni consumptive, in tratamentul osteoporozei i al fracturilor. Dintre acetia amintim: metandienona (naposim), nandrolona fenilpropionat (norbetalona) li nandrolona decanoat (decanofort). 6.4. Antagonitii hormonilor sexuali Antagonitii hormonilor sexuali sunt medicamente care impiedica efectele hormonilor sexuali, urmare a unei actiuni de tip antagonist la nivelul receptorilor specifici corespunzatori. Antiestrogenii actioneaza fie prin antagonism competitiv la nivelul receptorilor pentru estrogeni de la nivelul axului hipotalamo-hipofizar i al celor din celulele cancerului de san (clomifen i tamoxifen); fie impiedicand formarea de estradiol (aminoglutetimida i formestonul - utilizati ca tratament adjuvant in cancerul de san la femei). Antiprogestativele de tip mifepristona actioneaza ca antagoniti competitivi la nivelul receptorilor progesteronului i glucocorticoizilor. Sunt folosite pentru contraceptia postcoitala i pentru provocarea avortului in primele doua trimestre de sarcina. Antiandrogenii actioneaza prin: antagonism competitiv la nivelul receptorilor testosteronului (ciproterona i flutamida) prin interferarea sintezei testosteronului i altor androgeni (finasterida) sau prin inhibarea gonadelor (Ieuprorelina i goserelina).

52

MEDICAMENTE SEDATIVE SI HIPNOTICE

In aceasta grup sunt incluse substane care produc o deprimare nespecific, de diverse intensiti, dar sub toate aspectele a activitii sistemului nervos central.' Deprimarea activitii sistemului nervos este dependent de doza folosit. Astfel, la doze mici se produce o deprimare cunoscut sub numele de sedare, doze mai mari au efect hipnotic, dozele foarte mari produc somn anestezic, iar la doze i mai mari survine moartea. In categoria substanelor sedativ-hipnotice sunt incluse numai medicamentele cu aceast destinaie. Efectul sedativ const n deprimare psihomotorie cu linitire, diminuarea reaciilor psihovegetative, micorarea performanelor psiho-motorii i uneori somnolent. Sunt influenate toate structurile sistemului nervos central dar structurile inhibitorii par s fie mai sensibile dect structurile cu functii excitatorii la efectul acestor medicamente. Datorit aciunii sedative astfel de substane sunt utilizate terapeutic pentru combaterea manifestrilor anxioase (n nevroze, n afeciuni medicale cu component psihosomatic sau psihovegetativa), n chirurgie ca premedicaie sau n ngrijirea postoperatorie, pentru a favoriza instalarea somnului, pentru relaxarea musculaturii striate (mai ales cnd contractura muscular este secundar strilor de tensiune psihic). Scade de asemenea capacitatea de nvare i memonzare i implicit performanele intelectuale. Efectul hipnotic consta n proclucerea unei stari de somn din care bolnavul poate fi trezit, foarte asemnator cu somnul fiziologic. La persoanele cu insomnie aceste subslante scad latenta somnului, prelungesc durata total de somn, cresc profunzimea somnului, scad timpul de veghe i numrul de treziri peste noapte, Sedativ-hipnoticele produc, n msuri diferite, creterea duratei somnului lent cu scurtarea duratei totale i a numrului perioadelor de somn REM. Rolul fiziologic al alternanei perioadelor i fazelor de somn nu este cunoscut. Foarte probabil acestea 53

sunt foarte importante n meninerea funcionalitii corticale. Administrarea cronic a sedativ-hipnoticelor, mai ales a compuilor cu aciune de lunga durat, poate duce la instalarea unor stri de nevroz atribuite modificrii modelului electrofiziologic al somnului. Dup durata somnului produs, hipnoticele se clasific n compui cu durat de actiune scurt sau medie (2-6 ore), utile mai ales la persoanele cu insomnie prin defcit de instalare a somnului i compui cu durat de aciune lunga (8 ore sau mai mult), utile, mai ales, la persoaneie cu deficit de meninere a somnului. Durata efectului hipnotic depinde de compus, dar i de doz i conditiile ambiante. Unele medicamente sedativ-hipnolice au i aciune anticonvulsivanl, flind utile pentru proflaxia i tratamentul strilor convulsive. Sedativ-hipnoticele deprim SRAA cu dimnuarea consecutiv a procesului de vigilen cortical. Au fost descrise, de asemenea, aciuni la nivelul creierului limbic, ambele efecte contribuind la protejarea scoarei de influentele emoionale excesive. Mecanismul biochimic al aciunii hipnotice este incomplet cunoscut. Probabil, hipnoticele interfer funcionalitatea unor circuite neuronale la nivelul SNC (noradrenergice, dopaminergice, serotoninergice i GABA-ergice). Utilizarea clinic a sedativ-hipnoticelor poate avea aspecte nedorite. Unele dintre reaciile adverse sunt datorate aciunii deprimante nervos centrale. Pot apare diminuarea performanelor psihomotorii cu ngreunarea diferitelor activiti care presupun atenie i ndemnare, starea de oboseal, ameeal, buimceal, care survin i persist mai ales dup dozele mari de sedativ-hipnotice cu aciune prelungit. Uneori, n cazul administrrii cronice a sedativ-hipnoticelor, aceste simptome pot deveni permanente. Actiunea de scurtare a perioadei de somn REM pare a fi un factor important n producerea unor astfel de reacii adverse. Starea de excitaie prin dezinhibiie, care precede uneori somnul, poate fi neplcut pentru dozele mari i n prezena stimulilor dureroi. La unele persoane, sedativ-hipnoticele pot provoca, paradoxal, fenomene de excitaie, euforie i iritabilitate. La btrni survin uneori episoade confuzive. Repetarea administrrii sedativ-hipnoticelor (n special a barbituricelor) determin treptat o datorie" de somn REM, iar la oprirea tratamentului poate apare un rebound" al acestuia, asociat frecvent cu comaruri.

54

Reaciile alergice, relativ rare, se manifesta de obicei sub form de erupii cutanate morbiliforme. Folosirea ndelungat a sedativ-hipnoticelor, n doze mari, poate duce la dependen asemntoare celei produse de alcool. Sindromul de abstinen survine la mai puin de 24 ore dup ntreruperea medicaiei, n cazul sedativ-hipnoticelor cu aciune de scurt durat i dup mai multe zile n cazui celor cu aciune prelungit. Intensitatea este variabil, fiind n general mai grav pentru sedativ-hipnoticele cu aciune scurt. Simptomele constau n anxietate, senzaie de slbiciune, tremor, convulsii i fenomene psihotice, fiind aserantoare celor din abstinena alcoolic, ceea ce mpune reluarea tratamentului hipnotic, apoi ntreruperea lui treptat. Intoxicatia acut cu sedativ-hipnotice se manifest prin anestezie general profund, cu caracter de com. Tratamentul const n favorizarea eliminrii toxicului, susinerea funciilor vitale i evitarea complicaiilor infecioase. Este contraindicat asocierea sedativ-hipnoticelor cu buturi alcoolice sau cu alte deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene de potentare). Prescrierea la persoanele care desfaoar activiti ce necesit o atenie crescut trebuie facut cu mult precauie. Instalarea gradat a efectelor face posibil utilizarea unor astfel de medicamente fie ca sedative, fie ca hipnotice, n funcie de doza n care se administreaz. Pentru unele medicamente deprimarea sistemului nervos central este de mic intensitate astfel nct nu pot fi utilizate dect ca sedative. Printre acestea se numr diferite bromuri i o serie de preparate vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus, etc.) care sunt actual puin folosite, bromurile datorit riscului de toxicitate cumulativ iar n cazul preparatelor vegetale beneficiile terapeutice par a fi predominant de natur placebo. Alte substane deprim sistemul nervos ceniral de asemenea natur nct se pot utiliza numai ca hipnotice (glutetimida, zolpidemul, etc.). Benzodiazepinele i mai ales barbituricele au ns utilizri nuanate, in funcie de doza, ca sedative, hipnotice sau ca anestezice generale.

55

Benzodiazepinele Sunt compui care prezint un nucleu benzodiazepinic, nucleu benzenic condensat cu un heterociclu cu 7 atomi dintre care 2 atomi de azot n poziiile 1 i 4 (mai rar 1 i 5 sau 2 i 3), cu substitueni 5-aril i 7-Cl, CF3 sau NO2. Administrate la nevrotici sau n afeciuni nsoite de tensiune psihic i anxietate nltur att anxietatea ct i simptomele asociate acesteia: emotivitate, astenie, insomnie, palpitaii, tulburri digestive funcionale, etc. Rezult o diminuare a procesului de vigilen, scderea participrii n procesele agresive, o deprimare a comportamentului de recompens i pedeaps precum i a reaciilor vegetativ-endocrine la stimulii emoionali. Benzodiazepinele acioneaz pe receptorii membranari GABAA fixndu-se pe un sediu de legare specific de la nivelul subunitii a a glicoproteinei receptoare (GABA se fixeaz pe un sediu de legare a subunitii (3 a aceleiai glicoproteine receptoare). Consecutiv apar modificri conformaionale ce faciliteaz deschiderea canalelor pentru Cl", indus de GABA. Benzodiazepinele sedativ-hipnotice se comport agonist. Flumazenilul este o benzodiazepin care se comport ca antagonist, fiind utila pentru combaterea deprimrii produse de dozele mari de benzodiazepine agoniste. Recent s-au descris i substane ce se comport ca agonist invers avnd efecte anxiogene. Corelat cu efectul sedativ-hipnotic este relaxarea muscular determinat de inhibarea reflexelor polisinaptice medulare, iar la doze mari i de deprimarea transmisiei neuromusculare. Unele benzodiazepine consecutiv (diazepamul, deprimrii clonazepamul) au i aciune a anticonvulsivant procesului de difuzare subcortical

descarcrilor convulsivante. Din punct de vedere farmacocinetic benzodiazepinele se absorb n general bine din intestin. Diazepamul, medazepamul triazolamul se absorb rapid, clordiazepoxidul mai lent. Se leag n proporie mare de proteinele plasmatice. Difuzeaz bine n creier; rec prin bariera placentar i n lapte. Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic dup dou modele de biotransformare. Majoritatea compuilor (diazepamul, medazepamul, clorazepatul, 56

etc.) sufer iniial un proces de oxidare microzomial cu formarea de metabolii activi, urmat n timpul doi de glucuronoconjugare cu formarea de compui inactivi. Deoarece procesul de oxidare microzomial este mai lent la vrstnici, prematuri i hepatici utilizarea acestui tp de benzodiazepne mpune pruden n benzodiazepine (oxazepam, lorazepam) sunt situaiile inactivate amintite. direct Unele prin

glucuronoconjugare. Deoarece acest proces este puin afectat de vrst sau hepatopatii, aceste benzodiazepine sunt de preferat n astfel de situaii. Eliminarea produilor de metabolizare se face majoritar pe cale renal. 0 mic parte se elimin prin secreia biliar i reintr n ciclul entero-hepatic. Benzodiazepinele sunt indicate n afeciuni neuropsihice nsoite de anxietate, n afeciuni medicaie cu manifestri psihosomatice sau psiho-vegetative, n tratamentul unor forme de insomnie, n pregtirea preanestezic i ngrijirea postoperatorie, n pregtirea manevrelor endoscopice, n alcoolismul acut, n controlarea unor stri convulsive. Ca efecte nedorite pot produce: sedare, deprimarea performanelor psihomotorii, slbiciune, ataxie, cefalee, tulburri de vedere, vertij, grea, vom, neplcere epigastric, diaree; uneori, mai ales la btrni, pot apare reactii paradoxale: anxietate, iritabilitate, agitaie motorie (chiar convulsii), stari confuzionale. Sunt contraindicate n miastenia grav (sunt miorelaxante). Trebuie administrate cu prudent la oferi, dispeceri, i n general ia cei care mnuiesc maini de precizie sau periculoase. Trebuie evitat asocierea altor deprimante centrale i ndeosebi a buturilor alcoolice. Nitrazepamul (5 - 10 mg seara la culcare), flurazepamul ( 1 5 - 3 0 mg seara la culcare), flunitrazepamul ( 1 2 mg seara la culcare) i triazolamul (0,25 - 1 mg seara la culcare) sunt derivali benzodiazepinici cu aciune sedativ i hipnotic rapid, de durat medie. Sunt preferate ca hipnotice deoarece reduc mai putin somnul paradoxal, realiznd un somn asemntor somnului fiziologic. Unele substante (flunitrazepamul) sunt folosite i pentru inducerea anesteziei sau pentru narcoanalgezie. Provoac de asemenea relaxare muscular. Nu determin inducie enzimatic semnificativ. Au toxicitate redus iar riscul de depunden esle considerat mai mic comparativ cu barbituricele. Alte benzodiazepinc (diazepamul, clordiazepoxidul, bromazepainul,

oxazepamul, lorazepamul, etc.) sunt preferate ca anxiolitice 57

Barbituricele Barbituricele sunt derivai ai acidului barbituric (compus cu nucleu pirimidinic, rezultat din condensarea ureei cu acid rnalonic Barbitalul, primul compus utilizat terapeutic (n 1903 de ctre Fisher i von Mering), astzi nu mai este folosit. Deprimarea sistemului nervos central are caracter nespecific i se manifest la nivelul scoarei cerebrale, sistemului limbic, hipotalamusului, talamusului. Chiar la doze mici este deprimat sistemul reticular activator ascendent. In principal, barbituricele faciliteaz i prelungesc efectele inhibitoare centrale ale GABA. La dozele uzuale se fixeaz pe receptorii GABA-ergici, probabil pe alte sedii dect cele pentru GABA i benzodiazepine, inducnd modificri conformaionale ce favorizeaz starea deschis a canalelor pentru clor, cu hiperpolarizare i inhibiie consecutiv. Dozele mari ar activa direct canalele de clor. In plus, barbituricele diminu aciunea depolarizant a glutamatului (neurotransmittor excitator n SNC). In funcie de compus i de necesitile terapeutice barbituricele pot fi administrate intern, intrarectal sau injectabil intravenos sau intramuscular. Absorbia barbituricelor este n general bun. Compui cu durat de aciune scurt sau intermediar (ciclobarbital, amobarbital), se absorb mai bine dect cei cu durat de aciune lung (fenobarbital). Barbituricele, mai ales compuii cu limp de njumatire lung (fenobarbitalul), au aciune inductoare asupra enzimelor microzomiale i a altor enzime hepatice (excepie face secobarbitalul). Efectul se instaleaz n cteva zle de la nceperea tratamentului i se menine un timp (zile-sptmni) dup ntreruperea acestuia. Se produce o cretere caracteristic a cantitii de citocrom P450, glucuronil-transferaz, ALS-sintetaz (enzim mitocondriala cu rol n sinteza porfirinelor), aldehid-dehidrogenaz. Consecutiv crete viteza metabolizarii hepatice a unor compui fiziologici, a unor medicamente administrate concomitent, precum i a nsui barbituricului (autoinducie enzimatic). Fenobarbitalul are anumite particulariti privind metabolizarea hepalic i anume crete metabolismul srurilor biliare i are aciune coleretic, putnd fi folosit n cazuri selecionate de colestaz. Deoarece mrete prin inducie enzimatic aciunea glucuroniltransferazei hepatice i cantitatea de protein Y (care intervin n conjugare i 58

transportul bilirubinei), este indicat n tratamentul strilor de hiperbilirubinemie neconjugat i pentru profilaxia icterului nuclear. Actiunea inductoare a enzimelor metabolizante trebuie avut n vedere atunci cnd fenobarbitalul se asociaz altor medicamente hipnoticul scade activitatea anticoagulantelor orale, a digitoxinei, griseofulvinei i a unor hormoni steroizi (se recomand doze mai mari din acesta din urma, iar la oprirea administrrii barbituricului, scderea dozelor). Ca hipnotice, barbituricele sunt indicate n tratamentul insomniilor i ca premedicaie n anesteziologie. In insomnii trebuie administrate n cure scurte, intermitente, pentru a evita dereglarea tipului fiziologic de somn i apariia toleranei i a dependenei. In funcie de durata efectului hipnotic (care este direct proporional cu timpul de njumtire plasmatic al compusului) barbituricele se clasifica n: barbiturce cu aciune de durat lung (peste 8 ore - fenobarbitalul, barbitalul); barbiturice cu aciune de durat medie (2-7 ore - amobarbialul, ciclobarbitalul) i barbiturice cu aciune de durat scurt (pentobarbitalul). Barbituricele, n doze mici, pot fi indicate i pentru aciune sedativ n stri de anxietate, agitaie, ca medicaie adjuvant n afeciuni care necesit sedare (hipertensiune arterial, tulburri digestive, tireotoxicoz, hiper-excitabilitate, sindrom nevrotic ii menopauz), n stri de agitaie psihomotorie indus de diferite medicamente (stimulante psihomotorii, sjmpatomimetice etc.). n toate aceste situaii benzodiazepinele sau alte sedative sunt ns de preferat. ;: Efectul anticonvulsivant face utile barbituricele ca antiepileptice sau n alte stri convulsive (intoxicatii cu excitante centrale, tetanos, eclampsie). Ca reactii adverse, barbituricele pot produce somnolen 'i diminuarea performanelor, nelinite i iritabilitate, La btrni, sau n prezena durerii, barbituricele pot provoca o stare confuzional. Tratamentul prelungit duce deseori la dereglarea modelului fiziologic de somn. La ntreruperea medicaiei pot apare fenomene de rebound finsomnie, somn neodihnitor cu comaruri, tulburri psihice i de afect). Reaciile alergice, destui de rare, se pot manifesta prin dermatit (mai ales erupii morbiliforme), rareori leziuni hepatice (care pot fi grave). Adminislrarea zilnic de barbiturice dezvolt toleran datorit n parte metabolizrii mai rapide, n parte micorrii sensibiiitii neuronale. Efectul hipnotic 59

scade dup 1-2 sptrnni de tratament, dozele eficace crescnd progresiv. Sensibilitatea la aciunea toxic se pstreaz n mare msur. Toleranta este fncruciat pentru hipnotice, alcool, anestezice generale i parial pentru alte sedative. Tratamentul ndelungat cu doze mari (400 - 800 mg/zi) provoac relativ frecvent fenomene de intoxicaie cronic, cu stare confuziv, tulburri afective, nistagnius., dizartrie, ataxie, hiporeflexie. Bolnavul poate prezenta dependena fizic psihic; sindromul de abstinen este uneori grav (mai ales pentru compuii cu durat scurt de actiune) i const n modificri electroencefalografice, nervozitate, agitaie, insomnie, tremor, iar n cazurile grave chiar delir i convulsii. Toxicitatea acut, urmare a intoxicaie n scop suicidar, sau prin supradozare terapeutic (favorizat de dezvoltarea toleranei i de starea confuziv) este frecvent. Insuficiena hepatic i renal marcate cresc toxicitatea, interfernd n funcie de compus cu procesul de inactivare i eliminare. Dozele care produc intoxicaie grav sunt de aproximativ 20 de ori mai mari dect cele terapeutice; dozele mortale sunt cuprinse ntre 3 - 10 g, uneori mai mari. Bolnavul prezint iniial o stare precomatoas (bolnavul i pierde contiena i trece n somn anesezic superficial), care evoiueaz ctre com, cu deprimarea respiraiei i circulaiei. Uneori apar leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare. Dac doza este foarte mare moartea poate surveni prin stop respirator i colaps circulator cu insuficien renal acut. Diagnosticul se pune n functie de mprejurrile intoxicatiei i prin determinarea compusului sau a metabolitilor si n snge sau urin. n funcie de condiiile producerii intoxicaiei, de timpul scurs i de compusul cu care s-a produs intoxicaia pot fi utile diferite msuri terapeutice: provocarea vomei, eventual splaturi gastrice (dac toxicul a fost nghiit); sustinerea respiratiei (intubaie, aspirarea secreiilor, respiratie artificial), susinerea circulatiei i a funciei renale (perfuzie cu cristaloide sau substitueni coloidali, eventual noradrenalin sau dopamin); alcalinizarea urinei (favorizeaz eliminarea unor barbituricele - de ex. fenobarbital); diurez osmotic (se administreaz manitol); dializ peritoneal sau hemodializ; antibiolerapie (scade frecvena complicaiilor infecioase pulmonare). Folosirea analepticelor fpentetrazol, nicetamid, bemegrid) crete mortalitatea, datorit depairii frecvente a dozelor utile. Barbituricele sunt contraindicate la persoane cu alergie specific, cuinsuficien renal sau hepatic avansae, precum i la bolnavi cu porfiriehepatic (poae fi 60

declanat o criz sever, mergnd pn la paralizie imoarte, datorit stimulrii sintezei porfirinelor prin aciune inductoareenzimatic hepatic). Fenobarbitalul este un barbituric cu achme lent i prelungit (efectul apare la circa 1 or de la administrarea oral i se menine 8 ore sau mai mult). Este folosit ca hipnotic pentru meninerea somnului (100 mg la culcare), ca sedativ (15-30 mg de 2 - 3 ori/zi) i ca anticonvulsivant n tratamentul epilepsiei (n marele ru) sau n alte stri convulsive acute (injectat intramuscular sau intravenos - ! nu n cazul preparatului romnesc). Amobarbitalul, ciclobarbitalul, secobarbitalul sunt barbiturice cu o durat de aciune medie sau scurt. Efectul se instaleaz n 1 5 - 3 0 minute i dureaz 2-7 ore (n funcie de doz i de condiii). Sunt de preferat fenobarbitalului, atunci cnd insomnia se datoreaz diflcultii de adormire. Alte sedative Benzoctamina are proprietti sedative, anxiolitice i hipnotice. Este bine suportat chiar de btrni i nu deprim respiraia. Doza oral este de 10 mg de 3 ori/zi ca sedativ sau anxiolitic i 20 mg la culcare ca hipnotic. Se poate injecta intramuscular sau intravenos lent, 1 0 - 2 0 mg. Hidroxizina are proprieti sedative, anxiolitice, antiemetice iantihistaminice, efece ce dureaz 6-8 ore. Se administreaz obinuit oral5 0 - 1 0 0 mg/zi. La nevoie poate fl injectat intramuscular, chiar intravenos. Alte hipnotice -n aceast grup sunt incluse substane cu structuri chimice diferite: derivai piperidindionici, chinazolone, ureide, carbonai alcooli, aldehide, eteri ciclici, cu proprieti hipnotice asemntoare celor ale substanelor barbiturice. Zolpidemul (derivat inaidazopiridinic) este folosit ca hipnotic administrat intern ( 5 - 1 0 mg, nainte de culcare). Grbete instalarea, crete durata i amelioreaz calitatea somnului. Nu are efect anxiolitic, anticonvulsivant, mlorelaxant. Dei structural diferit, mecanismul aciunii este asemntor benzodiazepinelor la nivelul receptorului GABAergic. Are toleran bun, risc de dependen mic.

61

Zopiclona (o ciclopirolon) este folosit ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mg la vrstnici i hepatc; nainte de culcare). Are proprietti asemnatoare benzodiazepinelor i acioneaza de asemenea asupra receptorilor GABA-ergici. Are efect hipnotic, sedativ, anxioltic, miorelaxant i anticonvulsivant, Nu produce induciie enzimatic.

Antipsihoticele

Antipsihoticele sau neurolepticele sunt un grup de medicamente utilizate n tratamentul unor boli psihiatrice grave, cum ar fi schizofrenia, paranoia sau parafrenia, caracterizate, ntre altele, prin importante tulburri cognitive i de contiin cu pierderea capacitii de autoapreciere a bolii. Termenul de antipsihotic se refer tocmai la capacitatea acestor medicamente de a fi eficace n tratamentul psihozelor. Termenul de neuroleptic se refer la faptul c aceste medicamente, dac se administreaz n doze suficient de mari, cum sunt cele utilizate n tratamentul psihozelor, determin o serie de semne i simptome caracteristice, ncadrate n ceea ce s-a numit sindrom neuroleptic. In general se accept c termenii antipsihotic i neuroleptic sunt sinonimi, dar n literarura anglo-saxon se prefer termenul de antipsihotic pe cnd n literatura de limb francez se prefer termenul de neuroleptic. Sindromul neuroleptic se caracterizeaz n principal prin 4 tipuri de manifestri: efect antipsihotic, efect sedaiv, un sindrom extrapiramidal i un sindrom vegetativo-litic i endocrin. Mecanismul de aciune al acestor medicamente este greu de studiat n special datorit lipsei modelelor experimentale de boal psihic la animale de laborator. Este greu de spus dac animalele de laborator prezint iluzii patologice sau halucinaii i este greu de spus dac animalele de laborator gndesc pentru a putea decide dac prezint elemente de gndire patologic precum ideile delirante i delirul. Numai unele din efectele specifice acestor medicamente pot fi testate prin metode experimentale la animale de laborator cum este de pild efectul antiagresiv sau capacitatea acestor medicamente de a influena mai mult reflexele condiionate dect reflexele necondiionate. Din punct de vedere al receptorilor farmacologici implicai, medicamentele antipsihotice, cu mari diferene de la un preparat la altul, blocheaz foarte muli dintre receptorii farmacologici din creier printre care receptori dopaminergici, receptori 62

adrenergici, receptori colinergici, receptori histaminergici, receptori serotoninergici, etc. Singurii receptori farmacologici care sunt blocai de absolut toate medicamentele antipsihotice sunt ns receptorii dopaminergici i la ora actual se accept c efectul antipsihotic este datorat blocrii receptorilor dopaminergici din creier. n sprijinul acestei teorii, unanim acceptat, vin de asemenea o serie de alte fapte cum ar fi acelea c medicamentele care cresc disponibilul de dopamin din creier pot fi cauz de fenomene psihotomimetice, inclusiv halucinaii, sau faptul c n creierul bolnavilor psihotici decedai i care nu au urmat un tratament cu medicamente neuroleptice s-a decelat o concentraie crescut de receptori dopaminergici. Un alt argument n favoarea implicrii receptorilor dopaminergici n patogenia psihozelor l constituie de asemenea efectul antipsihotic al rezerpinei, medicament care epuizeaz depozitele de dopamin din creier. Rezerpina nu se mai utilizeaz ns ca antipsihotic. Utilizarea terapeutic principal a medicamentelor neuroleptice este pentru tratamentul psihozelor, situaie n care nltur manifestrile psihopatologice indiferent de boala psihic n care apar. Pn la apariia acestor medicamente bolile psihice nu puteau fi tratate, iar bolnavii psihici erau practic ncarcerai i supui la tratamente uneori inumane. In cazul bolnavilor psihici agitai sau agresivi se prefer medicamentele neuroleptice de tip sedativ, eventual administrate injectabil n faza acut sever a bolii. Acestea au redus foarte mult necesitatea unor metode foarte dure cum ar fi cmaa de for. La bolnavii mai puin agitai i care nu sunt agresivi se poate asocia un neuroleptic de tip sedativ cu un neuroleptic de tip incisiv pentru obinerea unui maxim de efect antipsihotic cu un minim de reacii adverse de tip sedativ i extrapiramidal. Pentru diminuarea reaciilor adverse extrapiramidale se pot asocia medicamente blocante ale receptorilor colinergici de tip muscarinic din creier, de tipul trihexifenidilului. Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindrom extrapiramidal mai slab exprimat se pot administra singure. De obicei, medicamentele antipsihotice se administreaz n tratamentul antipsihotic n doze care se cresc progresiv pn la limita suportabilitii dup care aceste doze mari de menin constante pn la obinerea maximului de remisiune posibil. Ulterior dozele se scad progresiv pn la atingerea unei doze minime capabile s menin starea de normalitate a bolnavului. Aceast doz mic se poate menine ca tratament de ntreinere pe o perioad lung de timp ceea ce este n msur s evite recderile. In medicina intern, medicamentele neuroleptice se folosesc

63

de obicei ca antivomitive cnd se administreaz n doze foarte mici, n general foarte bine suportate comparativ cu dozele mari utilizate n psihiatrie. Reaciile adverse cele mai frecvente au fost deja descrise i apar n special la dozele mari utilizate n psihiatrie. Dezechilibrele vegetative i endocrine, hipotensiunea ortostatic i tulburrile extrapiramidale apar n aceste cazuri la peste 50-80% din bolnavii tratai. La dozele mici folosite ca antivomitive aceste reacii adverse apar foarte rar i sunt tranzitorii i puin semnificative. Mai pot aprea reacii adverse alergice sau, pentru unele din ele, importante efecte antimuscarinice inclusiv agravarea glaucomului sau producerea de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostat. Necesit multa pruden n asociere cu medicamente sedative i sunt contraindicate n coma barbituric pe care o agraveaz. Pot agrava de asemenea boala Parkinson i epilepsia. La bolnavii cu insuficien hepatic sau renal trebuiesc administrate n doze mai mici. Sunt de evitat n sarcin i la femeia care alpteaz. Structura chimic a medicamentelor neuroleptice poate fi foarte variat: fenotiazine, tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine, dibenzoxazepine, dibenzotiazepine, indolone, benzamide, i altele. Medicamentele antipsihotice atipice, care produc un sindrom extrapiramidal mai slab exprimat se pot administra singure. De obicei, medicamentele antipsihotice se administreaz n tratamentul antipsihotic n doze care se cresc progresiv pn la limita suportabilitii dup care aceste doze mari de menin constante pn la obinerea maximului de remisiune posibil. Ulterior dozele se scad progresiv pn la atingerea unei doze minime capabile s menin starea de normalitate a bolnavului Aceast doz mic se poate menine ca tratament de ntreinere pe o perioad lung de timp ceea ce este n msur s evite recderile. n medicina intern, medicamentele neuroleptice se folosesc de obicei ca antivomitive cnd se administreaz r doze foarte mici, n general foarte bine suportate comparativ cu dozele mari utilizate n psihiatrie. Reaciile adverse cele mai frecvente au fost deja descrise i apar r special la dozele mari utilizate n psihiatrie. Dezechilibrele vegetative endocrine, hipotensiunea ortostatic i tulburrile extrapiramidale apar n aceste cazuri la peste 50-80% din bolnavii tratai. La dozele mici folosite ca antivomitive aceste reacii adverse apar foarte rar i sunt tranzitorii i puin semnificative. Mai pot aprea reacii adverse alergice sau, pentru unele dir ele, importante efecte antimuscarinice inclusiv agravarea glaucomului sai producerea 64

de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostat. Necesit multa pruden n asociere cu medicamente sedative i sunt contraindicate n coma barbituric pe care o agraveaz. Pot agrava de asemenea boala Parkinson epilepsia. La bolnavii cu insuficien hepatic sau renal trebuiesc administrate n doze mai mici. Sunt de evitat n sarcin i la femeia care alpteaz. Structura chimic a medicamentelor neuroleptice poate fi foarte variat fenotiazine, tioxantene, butirofenone, difenilbutilpiperidine, dibenzoxazepine dibenzotiazepine, indolone, benzamide, i altele. Fenotiazinele cu nucleu piperidinic la catena lateral sunt de asemenea neuroleptice de tip sedativ dar cu potent medie. Efectele lor vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate i se caracterizeaz printr-un important efect anxiolitic. Cel mai important medicament din aceast grup este tioridazina. Neurolepticele cu nucleu piperazinic la catena lateral sunt neuroleptice de tip incisiv. Ele au potent mare fiind active n doze mici. Provoac frecvent un marcat sindrom extrapiramidal dar efectul sedativ i efectele vegetativo-litice sunt relativ slab exprimate. Din aceast grup fac parte medicamente cum ar fi trifluoperazina i flufenazina. Flufenazina exist i sub o form retard, flufenazina decanoat (exemplu preparatul comercial moditen depot), care se administreaz la intervale mari de timp, ceea ce poate fi avantajos la bolnavii care nu coopereaz sau ca tratament de ntreinere Neurolepticele tioxantenice au structur chimic asemntoare fenotiazinelor numai c atomul de azot din poziia 10 este nlocuit de un atom de carbon iar de acest atom se leag o catena lateral printr-o dubl legtur. Cele cu catena lateral alifatic, cum este clorprotixenul sunt neuroleptice de tip sedativ foarte asemntoare clorpromazinei. Cele cu catena lateral piperazinic, cum sunt clopentixolul i flupentixolul sunt neuroleptice de tip incisiv, au potent mare, dar uneori pot prezenta i efecte sedative semnificative. Flupentixolul prezint de asemenea importante efecte anxiolitice i exist i n forme farmaceutice de depozit cum este flupentixolul decanoat care are o durat lung de aciune (de exemplu preparatul comercial fluanxol depot).

65

Nucleu tioxantenic Fig. nr. 13.1. Structura chimic a nucleului fenotiazinic i a nucleului tioxantenic comparativ cu structura chimic a dopaminei. Nucleul fenotiazinic este constituit din dou inele benzenice unite ntre ele printr-un atom de sulf i un atom de azot. La nucleul tioxantenic atomul de azot din poziia 10 este nlocuit cu un atom de carbon, n poziia 10 a nucleului se gsete un radical notat n figur R 1 i numit catena lateral iar n poziia 2 poate s existe un radical avid de electroni notat n figur R2. Neurolepticele butirofenonice sunt reprezentate n primul rnd de haloperidol care este un neuroleptic de tip incisiv, cu potent mare, foarte activ ca antipsihotic, cu proprieti sedative relativ slabe, dar care prezint frecvent fenomene extrapiramidale. Sulpirida este un neuroleptic cu structur de aminoetilbenzamid. Medicamentul prezint interes de farmacologie fundamental pentru c, spre deosebire de alte neuroleptice, este un blocant selectiv al receptorilor dopaminergici de tip D 2, far s blocheze practic receptorii de tip D 1 Ca antipsihotic sulpirida se manifest ca un neuroleptic de tip incisiv cu potent asemntoare cu a clorpromazinei. Practic sulpirida este o dovad c subtipul D2 de receptori dopaminergici sunt implicai att n efectul antipsihotic ct i n producerea reaciilor adverse caracteristice neurolepticelor. Neurolepticele atipice, numite uneori i antipsihotice atipice, sau neuroleptice de generaia a Il-a, sunt o serie de medicamente relativ recent intrate n terapeutic, care prezint efect antipsihotic, probabil de aceeai intensitate ca i neurolepticele clasice, dar un sindorm extrapiramidal relativ slab exprimat. Dac la neurolepticele clasice sindromul extrapiramidal apare cu o frecven de aproximativ 50-80% din bolnavii tratai, n cazul

66

neurolepticelor atipice frecvena de apariie a sindromului extrapiramidal este probabil n jur de 20% din bolnavii tratai.

Antidepresivele

Medicamentele antidepresive sunt eficace n toate tipurile de depresie. In depresia exogen pot fi eficace nu numai medicamentele antidepresive ci i medicamentele neuroleptice, medicamentele sedative, sau medicamentele anxiolitice. In depresia endogen i n depresia din psihoza maniaco-depresiv sunt eficace ns numai medicamentele antidepresive. Unele au efect sedativ i anxiolitic i sunt numite antidepresive sedative, altele, invers au efecte psihostimulante i chiar anxiogene i sunt numite antidepresive psihotone. Efectul sedativ sau cel stimulant psihomotor se instaleaz de regul precoce, dup primele administrri, cu mult naintea instalrii efectului antidepresiv. Medicamentele antidepresive triciclice prezint de asemenea, n funcie de preparat, i unele efecte somatice. Indicaia terapeutic principal a medicamentelor antidepresive o reprezint depresia endogen i depresia din psihoza maniaco-depresiv. Reaciile adverse -Cele care in de efectul antidepresiv, cum ar fi creterea riscului de suicid i hipomania, sunt prezente practic pentru toate medicamentele antidepresive. De asemenea medicamentele antidepresive pot produce, cam la 30% din bolnavi, tremor, tulburri de vorbire i, foarte rar, crize convulsive, care nu impun oprirea tratamentului, ci supravegherea atent a bolnavului. Diminuarea sau creterea activitii psihomotorii i chiar efecte anxiogene se pot manifesta n funcie de preparat. In special antidepresivele triciclice pot produce tulburri de memorie. Se discut n literatura de specialitate posibilitatea ca aceste tulburri de memorie s fie datorate n fapt proprietilor antimuscarinice ale medicamentelor respective i deci s nu fie legate stricto sensu de efectul antidepresiv. De asemenea, antidepresivele triciclice prezint frecvente reacii adverse somatice de tip parasimpatolitic, -adrenolitic sau simpatomimetic. Cele mai importante sunt probabil hipotensiunea ortostatic i aritmiile cardiace. La acestea se adaug fenomenele anticolinergice precum uscciunea gurii, tulburri de vedere, constipaie, risc de glob vezical la bolnavii cu adenom de prostat, agravarea glaucomului. Au fost descrise mai multe grupe de medicamente antidepresive n bun msur legat de mecanismul lor de aciune. In general se vorbete la ora actual despre 67

antidepresive triciclice, antidepresive inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei, antidepresive atipice i antidepresive inhibitoare ale monoamino-xidazei (IMAO). Antidepresivele triciclice, numite astfel dup structura lor chimic, sunt primele introduse n terapeutic. Ele acioneaz prin inhibarea recaptrii noradrenalinei i serotoninei iar unele din ele inhib recaptarea dopaminei i au efecte parasimpatolitice i -adrenolitice. Din punct de vedere al strii de vigilen, unele sunt de tip sedativ, cum ar fi amitriptilina, trimipramina i doxepina, care produc sedare i efecte anxiolitice, iar altele sunt de tip psihoton, cum sunt protriptilina, fenoxetina, amfebupramona, producnd creterea strii de vigilen, uneori chiar anxietate. Antidepresivele triciclice sunt medicamente de prim alegere, n toate indicaiile specifice acestei grupe de medicamente. Eficacitatea lor este practic maxim pentru grupa terapeutic din care fac parte (70-80% din bolnavii cu depresie endogen). In caz de eec terapeutic la bolnavii cu depresie endogen sau la cei cu depresie n cadrul psihozei maniaco-depresive se apeleaz de regul la tratament electroconvulsivant. Antidepresivele inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei cuprind o serie de medicamente, mai recent intrate n terapeutic, care inhib n mod specific recaptarea serotoninei, far s inhibe recaptarea noradrenalinei, i de obicei far s aib efecte antimuscarinice sau ot-adrenoliotice. Astfel sunt medicamente precum fluoxetina, setralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopramul, trazodona etc. Eficacitatea acestor medicamente n tratamentul depresiei endogene este probabil comparabil cu a medicamentelor antidepresive triciclice. Antidepresivele atipice sunt o serie de medicamete care au efect antidepresiv comparabil cu al celorlalte medicamente antidepresive, dar spre deosebire de antidepresivele triciclice, prezint foarte puine reacii adverse de tip simpatomimetic (tahicardie, aritmii) sau parasimpatolitice, iar mecanismul lor de aciune este necunoscut i n orice caz nu implic inhibarea recaptrii neurotransmitorilor din fanta sinaptic. Oarecum asemntor cu neurolepticele atipice aceste medicamente au fost denumite antidepresive atipice sau antidepresive de generaia a Il-a. ntre timp o mare parte din aceste medicamente s-au dovedit a fi inhibitoare specifice ale recaptrii serotoninei. Rmn ins o serie de medicamente antidepresive care nu pot fi ncadrate. Astfel este, spre exemplu, mianserina, medicament care prezint efecte antidepresive care se instaleaz foarte repede comparativ cu antidepresivele clasice, dup numai 2-3 zile de tratament, i care nu inhib recaptarea nici unui neurotransmitor. Este 68

posibil ca efectul antidepresiv al mianserinei s fie datorat blocrii receptorilor 2presinaptici cu facilitarea transmisiei sinaptice, oarecum asemntor cu rezultatul final al administrrii de inhibitoare ale recaptorii noradrenalinei, dac se accept teoria conform creia efectul antidepresiv al medicamentelor care inhib recaptarea noradrenalinei este datorat n ultim instan scderii numrului de receptori 2-adrenergici presinaptici. Un alt medicament din aceeai categorie este nafazodona, medicament care inhib receptorii serotoninergici presinaptici de tip 5-HT1A. Efectul su antidepresiv ar putea fi datorat unui mecanism oarecum asemntor mianserinei dar implicnd neurotransmitorul serotonin, nu noradrenalin. Antidepresivele IMAO sunt medicamente care inhib cea de-a doua cale de eliminare a neurotransmitorilor noradrenalin, dopamin i serotonin din fanta sinaptic, metabolizarea acestora de ctre monoaminoxidaze (MAO). Efectul lor antidepresiv este probabil de aceeai intensitate cu al antidepresivelor triciclice i se instaleaz cu aceeai laten de 2-3 sptmni ca i n cazul antidepresivelor triciclice. Au fost descrise 2 tipuri de monoaminoxidaz, o monoaminoxidaz numit MAO A specific pentru serotonin, i o monoaminoxidaz B (MAO B) specific pentru dopamin i n bun msur i pentru noradrenalin. In ultima vreme au aprut medicamente inhibitoare specifice pentru una sau alta din cele dou monoaminoxidaze. Medicamentele inhibitoare specifice pentru monoaminoxidaz A cum sunt clorgilina i moclobemida au efect antidepresiv, fiind ns mult mai bine suportate dect inhibitoarele nespecifice de monoaminoxidaz fenelzina i tranilcipromina. Inhibitoarele specifice de MAO B, cum este selegilina, se folosesc n principal ca antiparkinsoniene, nu ca antidepresive. Antidepresivele IMAO au probabil aceeai eficacitate ca i antidepresivele triciclice dar n principiu sunt mult mai greu suportate de bolnav. Din aceste considerente aceste medicamente se utilizeaz de obicei pentru aceleai indicaii ca i antidepresivele triciclice, dar numai la bolnavii la care antidepresivele triciclice nu au avut efect i care au n acelai timp contraindicaii pentru terapia electroconvulsivant. Antimaniacalele Mania este o stare oarecum opus depresiei, caracterizat printr-o dispoziie afectiv pozitiv exagerat, nsoit de o cretere exagerat a activitii psihice i motorii. Ideile se succed cu o vitez adesea mai mare dect pot fi exprimate verbal, uneori au caracter delirant, sunt ntotdeauna idei pozitive i, de regul, bolnavul nu i recunoate 69

boala. Frecvent starea de manie alterneaz, la distane de luni de zile, cu starea de depresie, n cadrul bolii numit psihoz maniaco-depresiv. Pentru tratamentul maniei exist practic un singur medicament, litiul. Litiul amendeaz toate manifestrile maniei fr s aib alte efecte psihofarmacologice. Practic litiul nu produce nici sedare, nici stimulare a activitii sistemului nervos central, iar la omul normal, n doze netoxice, este practic lipsit de efecte Mecanismul de aciune al litiului nu este cunoscut. Este un ion monovalent care exist n mod normal n organism n cantiti foarte mici, dar al crui rol nu se cunoate. Sau investigat posibiliti de intervenie a acestui ion n activitatea altor ioni monovaleni, cum ar fi potasiul i mai ales sodiul, posibilitatea interveniei sale n funciile unor neurotransmitori cu rol important n activitatea psihic, cum ar fi acetilcolina, dopamina, noradrenalin, etc, precum i posibilitatea interveniei litiului n activitatea unor mediatori secundari cum ar fi adenozinmonofosfatul ciclic (AMPc) sau inozitoltrifosfatul (IP 3). Rezultatele tuturor cercetrilor sunt departe de a elucida mecanismul de aciune al litiului. Reaciile adverse ale litiului pot fi relativ numeroase iar unele din ele sunt chiar periculoase. Din punct de vedere al sistemului nervos central cea mai frecvent reacie advers este tremorul extremitilor, care poate s apar chiar la concentraii terapeutice. Litiul afecteaz de asemenea tiroida. La nivelul rinichiului litiul poate afecta funcia tubular renal crescnd diureza pn la producerea unui diabet insipid nefrogen. Poate produce de asemenea o nefropatie interstiial i chiar sindrom nefrotic. La nivelul cordului poate produce boal de nod sinusal, cu tahicardie alternnd cu bradicardie. Edemele sunt de asemenea o reacie advers posibil n cursul tratamentului cu acest medicament. Toate aceste reacii adverse sunt aparent de tip toxic i, avnd n vedere intervalul foarte larg de doze n care se administreaz medicamentul, se recomand ca tratamentul oral cu litiu s se fac numai pe baza monitorizrii concentraiei sanguine a ionului (litemiei). Litiul se utilizeaz n principal pentru tratamentul maniei, latena efectelor sale clinice fiind de cea. 5-10 zile. Uneori n aceast perioad de timp bolnavul se poate realmente epuiza datorit hiperactivitii. n aceste condiii la nceputul tratamentului crizei de manie acut, la litiu se asociaz medicamente neuroleptice de tip sedativ sau alte sedative puternice. Exist, spre exemplu, un numr important de bolnavi cu psihoz maniaco-depresiv care sunt i alcoolici. Administrarea de litiu determin nu numai ameliorarea bolii afective dar i scderea consumului de alcool. La alcoolicii care nu prezint psihoz maniaco70

depresiv litiul nu determin ns scderea consumului de alcool. O alt posibil utilizare a litiului, discutat n literatura de specialitate, ar fi scderea agresivitii deinuilor, dar aceast posibil utilizare a medicamentului ntmpin multe opoziii din punct de vedere etic.

ANESTEZICELE LOCALE

Anestezicele locale sunt substante care, prin actiune locala asupra formatiunilor nervoase, determina pierderea reversibila a senzatiei dureroase, delimitat, corespunzator locului aplicarii, consecutiv impiedicarii temporare a procesului de conducere. Anestezia locala permite interventii chirurgicale mici, de scurta durata, ca si unele manevre endoscopice. Poate fi utila pentru calmarea temporara a unor dureri localizate, pentru blocada nervoasa, in unele afectiuni medicale si pentru a permite anumite manevre stomatologice dureroase. Anestezicele locale actioneaza in principal asupra elementelor nervoase, neuroni si fibre nervoase. Fibrele nervoase sunt interesate in urmatoarea ordine: fibrele nervoase subtiri (diametru mic si respectiv suprafata mare de contact); cele amielinice (mielina impiedica difuziunea anestezicelor) si axonii scurti (distante internodale mici), ceea ce corespunde in ordine: fibrelor vegetative, ale durerii si temperaturii, proprioceptive si tactile. Fibrele cu frecventa de descarcare mare si potential de actiune durabil sunt interesate preferential. Fibrele groase si mielinizate, motorii somatice, sunt interesate ultimele. De asemenea, fibrele nervoase superficiale sunt afectate inaintea calor profunde la care anestezicele difuzeaza mai greu. De aceea in trunchiurile nervoase mixte, voluminoase, unde fibrele motorii sunt localizate circumferential la suprafata trunchiului poate apare uneori bloc motor inaintea blocului senzitiv. Dupa natura catenei de legatura a celor doua resturi (aromatic si aminic), anestezicele local pot fi amide sau esteri. Anestezicele local se folosesc sub forma de saruri solubile in apa, frecvent clorhidrati, in solutii stabile, usor acide si cu pKa 8-9. Intensitatea si durata anesteziei local depind de: anestezicul utilizat, concentratia si volumul solutiei, calea de administrare, respectiv tipul anesteziei. Dupa locul de administrare anestezia locala poate fi: -anestezie de suprafata sau de contact; 71

-anestezie prin infiltratie; -anestezie de conducere sau regionala. Anestezia de suprafata sau de contact presupune aplicarea anestezicului local pe piele sau pe mucoase. Pe pielea intacta, substantele anestezice sunt ineficace, neputand difuza pana la terminatiile nervoase. In cazul unor leziuni cutanate, dermatoze acute sau cronice, anestezicele local devin eficace. Aplicate local pe mucoase, anestezicele locale difuzeaza rapid pana la nivelul terminatiilor nervoase senzitive. Astfel, poate fi anesteziata orice mucoasa: bucala, faringiana, esofagiana, conjunctivala, traheo-bronsica, genito-urinara etc. Anestezia prin infiltratie consta in injectarea solutiei anestezice in tesut, piele sau tesuturi profunde, strat cu strat. Anestezia de conducere (regionala) consta in injectarea anestezicului in imediata apropiere a unei formatiuni nervoase - nerv periferic (anestezie tronculara) sau plex nervos (anestezie plexala). Un flux sanguin abundent (vasodilatatie sau proces inflamator) antreneaza anestezicul de la locul aplicarii catre circulatia generala, scurtand durata anesteziei local. Asocierea substantelor vasoconstrictoare (de regula, adrenalina 1/200 000 pana la 1/20 000, corespunzand la 5 si respectiv 50 ug/ml) prelungeste durata anesteziei cu 30% in infiltratii si cu 100% in anestezia regionala. Totodata diminueaza ritmul antrenarii anestezicului in circulatia sistemica si consecutiv toxicitatea acestuia. Pentru anestezia de contact sunt de preferat, ca vasoconstrictoare asociate anestezicului local, fenilefrina (50 ug/ml) sau nafazolina (200 ug/ml) care patrund bine in mucoase. Se distribuie preferential in tesuturile bogat vascularizate: creier, plamani, miocard, ficat, rinichi, de unde sunt treptat redistribuite spre tesutul adipos si muscular. Strabat usor bariera hematoencefalica si placenta. Compusii esterici (exemplu procaina) sunt metabolizati rapid prin hidroliza de catre colinesterazele tisulare si plasmatice, precum si esterazele hepatice, ceea ce determina o durata relativ scurta a anesteziei si toxicitate redusa. De retinut ca la 1/3000 persoane nu poate avea loc hidroliza anestezicelor locale esterice, datorita prezentei unei forme atipice de pseudocolinesteraza. Fenomenul este ereditar si determina cresterea toxicitatii sistemice a acestui tip de anestezice locale.

72

Pacientilor cu asemenea antecendente familiale nu li se vor administra anestezice locale esterice. Compusii amidici (exemplu lidocaina) sunt metabolizati mai lent, de enzimele microzomiale hepatice, prin N-dezalchilare urmata de hidroliza si eventual conjugare; aceasta contribuie la durata mai lunga a efectului si explica toxicitatea mai mare, ca si riscul toxic sporit in bolile hepatice. Halotanul si propranololul intarzie metabolizarea si prelungesc timpul de injumatatire al compusilor cu structura amidica. Cimetidina (tagamet), un blocant H2 poate altera fluxul sanguin hepatic, prelungind actiunea amidelor. Prilocaina, pe langa metabolizarea hepatica, este metabolizata intr-o oarecare proportie si in plamani. In plus, ea poate fi metabolizata in ortolidina, care poate produce methemoglobinemie. Timpul de injumatatire al diferitelor anestezice locale este: bupivacaina 76 minute; etidocaina 56 minute; lidocaina 90 minute; mepivacaina 90 minute. Atat anestezicele esterice, cat si cele amidice, se elimina renal; cele esterice se elimina integral ca metaboliti, cele amidice - 90% ca metaboliti si 10% neschimbate. Insuficienta renala avansata favorizeaza acumularea si toxicitatea anestezicelor locale. In doze obisnuite, majoritatea anestezicelor locale nu produc efecte sistemice semnificative. Fenomene toxice apar doar la doze mari, in aplicare de cantitati mari pe mucoase inflamate sau in administrare iv. accidentala si constau in: senzatie de frig, amorteala periorala si a limbii, presiune frontala si senzatie de cap goI. SNC este initial stimulat, putand apare: neliniste, excitatie psihomotorie, tremor, confuzie, delir, chiar convulsii; ulterior SNC este deprimat cu: somnolenta, incoordonare motorie,

hiperreflexivitate, pierderea constientei si chiar coma cu deprimare respiratorie. Profilaxia si combaterea convulsiilor se face cu diazepam, iar in lipsa cu barbiturice iv. (tiopental 1-2 mg/kgc). In doze mari, anestezicele locale deprima miocardul, scad debitul circulator si dilata arteriolele cu hipotensiune arteriala consecutiva. Unele anestezice au proprietati antiaritmice, datorate blocarii canalelor de sodiu cu stabilizarea membranei celulelor miocardice - ex. lidocaina. In caz de idiosincrazie, efectele circulatorii nedorite pot apare si la doze mici. Reactiile alergice sunt relativ frecvente pentru compusii cu structura esterica. Pot apare: prurit, eruptii urticariene sau cezematoase, dispnee, crize astmatice, chiar soc 73

anafilactic. Anestezicele amidice pot produce un aceident deosebit de grav - hipertermie maligna. Predispozitia este transmisa genetic. Mecanismul producerii ar fi un defect de distributie a calciului mioplasmic. Cresterea brutala a disponibilului calcic determina rigiditate musculara, acidoza metabolica si hipertermie. Apar de asemenea: tahicardie, aritmii, tahipnee, cianoza. Mortalitatea este de 50%, chiar in conditiile diagnosticului precoce si tratamentului corespunzator. Tratamentul este simptomatic plus administrarea intravenoasa de dantrolen, medicament ce deprima functia musculaturii striate, foarte probabil consecutiv inhibarii eliberarii Ca++, 1 mg/kgc, repetand la nevoie pana la maximum 10 mg/kgc . Riscul reactiilor adverse este crescut la copii, batrani, debili. In sarcina si in perioada de alaptare se recomanda evitarea anestezicelor locale, la nevoie sunt de preferat lidocaina si mepivacaina. In cazul anestezicelor locale, toxicitatea depinde de: natura medicamentului; concentratia acestuia; calea de administrare; vascularizatia locala; volumul de distributie, metabolizarea si eliminarea medicamentului; asocierea vasoconstrictoarelor. Adrenalina asociata in scop vasoconstrictor, poate provoca: neliniste, sudoratie, palpitatii, tahicardie, dureri anginoase, fenomene ischemice locale (mai ales in teritoriile cu circulatie terminala - nas, urechi, degete, penis). Asocierea cu adrenalina este contraindicata la persoanele cu aritmii, hipertensiune arteriala, hipertiroidism si trebuie facuta cu multa prudenta cand anestezia intereseaza teritoriile amintite. Anestezicele locale folosite in prezent sunt produsi de sinteza. In functie de potenta si durata efectului se clasifica in : -compusi cu polenta mare (activi la concentratii mici) si actiune prelungita (3 ore sau peste), de ex. cincocaina, tetracaina, etidocaina si bupivacaina; -compusi cu polenta si durata de actiune medie (1-2 ore), de ex. lidocaina, prilocaina si mepivacaina; -compusi cu polenta mica si durata de actiune scurta (20-60 minute), de ex. procaina si clorprocaina. Aceste anestezice locale se folosesc in special in anestezia de infiltratie locala de conducere. Exista si preparate folosite ca anestezice de contact, ambucaina si proximetacaina, folosite in oftalmologie; chinisocaina si pramocaina utilizate indeosebi la nivelul pielii lezate si al mucoasei anorectale si genitale.

74

Anestezicele locale cu structura amidica au potenta mare sau mijlocie si durata de actiune lunga sau medie iar riscul efectelor secundare alergice este relativ mic. Lidocaina (xilina) este o substanta amidica, bine liposolubila la pH-ul fiziologic. Realizeaza anestezie locala rapida, de durata media. Se foloseste in concentratie de 0,5-1 % in anestezia de infiltratie; 1-2% ca anestezic de conducere; 4-5% pentru rahianestezie. Durata anesteziei este de circa o ora pentru anestezia de infiltratie si rahianestezie si de 12 ore pentru anestezia tronculara si plexala. Asocierea cu adrenalina ii prelungeste efectul. Se mai poate folosi in solutie 2-5% ca anestezic de contact, cu eficienta moderata si efect de 30-40 minute. Administrata intravenos sau intramuscular are proprietati antiaritmice. Lidocaina este metabolizata in ficat; 2% se elimina prin urina neschimbata. Metabolizarea se face de catre enzimele microzomiale si consta in principal in dezalchilare, anumiti metaboliti intermediari (xilidina) avand proprietati farmacologice si toxice. Ca efecte nedorite, sunt de retinut: somnolenta, ameteli, rareori reactii alergice. In caz de supradozare sau administrare rapida intravenoasa pot apare, la inceput: convulsii, hipertensiune si tahicardie, tahipnee; apoi coma cu bradicardie, hipotensiune si deprimarea respiratiei. Moartea poate surveni in colaps, prin fibrilatie ventriculara, mai rar prin oprirea respiratiei. In cazul folosirii de doze mari de lidocaina este recomandabila injectarea prealabila de diazepam. Lidocaina este contraindicata la bolnavii cu alergie la lidocaina sau alte anestezice amidice. Mepivacaina este un anestezic amidic, asemanator chimic si farmacologic lidocainei. Efectul anestezic se instaleaza mai lent, dar este de durata mai mare (pana la 3 ore). Este mai bine suportata. Se poate folosi fara adrenalina. In stomatologie, se foloseste fie solutie 2% asociata cu 1/20.000 vasoconstrictor sau sol. 3%, fara vasoconstrictor. Doza administrata o data nu trebuie sa depaseasca 300 mg. Bupivacaina este asemanatoare structural cu mepivacaina. Actiunea si toxicitatea este mai marcata (se foloseste in concentratii mai mici) si efectul este mai lung, 4-8 ore. Potenta superioara si actiunea anestezica prelungita sunt consecinta liposolubilitatii marcate si legarii intense de proteinele membranare. Dozele mari au actiune deprimanta miocardica. Trebuie evitata la gravide.

75

Etidocaina este un derivat de lidocaina cu actiune rapida, intensa si de durata (4-8 ore). Se foloseste in sol. 0,5% pentru infiltratie si 0,51 % pentru blocaj nervos periferic. Doza maxima permisa este de 3 mg/kgc. Prilocaina este asemanatoare structural lidocainei. Anestezia se instaleaza mai lent, dar este mai prelungita (1-2 ore). Doze mari pot provoca methemoglobinemie daunatoare bolnavilor cardiaci si pulmonari. Se folosesc concentratii de 0,5-1% pentru infiltratii si de 1% pentru blocajul nervos periferic. Anestezicele locale de sinteza cu structura esterica au potenta redusa, actiune in general scurta si risc crescut de reactii alergice. Procaina (novocaina) este esterul acidului paraaminobenzoic cu dietilaminoetanolul. Are un pKa de 8,9 si este putin solubila la pH-ul fiziologic. Puterea de difuzare este limitata si actiunea anestezica locala se instaleaza lent, in 15-20 minute. Durata efectului este scurta: se mentine 45-60 minute pentru infiltratii; 20-45 minute pentru anestezia tronculara si 3560 minute pentru rahianestezie. Asocierea adrenalinei prelungeste efectul local. Potenta procainei este relativ mica. Concentratiile necesare pentru anestezia locala sunt de 0,52%. Doza maxima recomandata de Farmacopeea Romana pentru injectarea subcutanata este de 200 mg pentru o data si 600 mg pentru 24 de ore. Eficacitatea ca anestezic de contact este slaba. In afara actiunii anestezice locale au fost descrise procainei efecte sistemice multiple: analgezie, paralizia ganglionilor vegetativi si blocada colinergica periferica, favorizarea efectelor de tip simpatic, deprimarea miocardului si proprietati antiaritmice, scaderea presiunii arteriale prin vasodilatatie arterialara si venoasa. Introducerea intravenoasa, in perfuzie, a unei solutii de procaina 1 o/00 (4 mg, respectiv 4 ml/kgc, in decurs de 20 de minute), in conditii de monitorizare, poate calma durerile postoperatorii sau ale arsurilor. Injectarea intravenoasa a 5 ml din solutia 1 o/00, lent si cu prudenta (0,5 ml/minut, bolnavul fiind culcat), poate realiza beneficii terapeutice in diferite alte stari dureroase ca cefalee, dureri canceroase. De asemenea, poate fi utila pentru combaterea tulburarilor circulatorii ale endarteritei obliterante, bolii Raynaud, degeraturilor; pentru aceste indicatii, solutia de procaina poate fi injectata si periarterial sau intraarterial. Procaina introdusa intramuscular cate 100 mg o data la 2 zile sau administrata oral, 200 mg zilnic, in cure repetate, poate avea efecte favorabile la persoanele in varsta, cu astenie, tulburari de somn, nervozitate, dificultati de memorizare si de concentrare a 76

atentiei, apatie. Sunt indeosebi eficace in aceasta privinta, preparatele biotrofice originale romanesti, de felul Gerovitalului si Aslavitalului. Concentratiile sistemice mici realizate de aceste doze amelioreaza troficitatea tisulara si pot intarzia procesul de imbatranire. Au fost descrise de asemenea efecte nootrope, de tipul celor ale piracetamului. Este posibil ca actiunile biotrofice ale procainei sa fie datorate stabilizarii membranelor si interventiei biochimice a celor doi produsi de metabolism - acidul p-aminobenzoic si dietilaminoetanol. Procaina se absoarbe repede de la locul injectarii. In organism este repede hidrolizata, mai ales de colinesteraza plasmatica. Anestezicul este in general bine suportat. Reactiile alergice sunt mai frecvente decat pentru lidocaina si sunt incrucisate cu alte anestezice cu structura esterica. Fenomenele toxice sunt cele obisnuite anestezicelor locale; pe prim plan se afla deprimarea respiratiei, cu posibilitatea stopului respirator. Posibilitatea reactiilor alergice impune investigarea hipersensibilitatii. Alergia la procaina, la alte anestezice cu structura esterica si la acidul paminobenzoic reprezinta contraindicatii; in general, este necesara prudenta la bolnavii cu alergii medicamentoase cunoscute. Se impune grija si scaderea dozelor la bolnavii cu bloc cardiac si tulburari de ritm, in prezenta socului, la epileptici, hepatici, debilitati, la cei cu boli acute. Nu se administreaza la copii sub trei ani. Injectarea intravenoasa necesita multa prudenta si nu este recomandabila la cei cu insuficienta tiroidiana, ateroscleroza avansata si miastenie grava. Injectarea in tesuturile infectate trebuie evitata (eficacitatea este mica, infectia este favorizata de catre acidul p-aminobenzoic). Inrudite cu procaina, de utilizare mai recenta sunt clorprocaina, cu actiune mai rapida, polenta mai mare si toxicitate mai mica si tetracaina, cu actiune mai prelungita, polenta si toxicitate mai mare. Tetracaina este foarte activa si in aplicatii pe mucoase. Benzocaina (anestezina, ethoform) este esterul acidului paraaminobenzoic cu etanolul. Putin hidrosolubila, se foloseste exclusiv in aplicatii locale, unde efectul este prelungit. Benzocaina intra in compozitia unor pomezi si creme pentru piele (concentratii de 2-20 %) indicate pentru linistirea pruritului si pentru combaterea durerii, in eritemele solare si arsurile de gradul I, ragade, fisuri, intepaturi de insecte, etc., ca si in supozitoare si pomezi antihemoroidale. Cocaina este un alcaloid cu structura esterica, continut in frunzele de Erythroxylon coca. Aplicata pe mucoase in sol. 4-5 %, determina, in 2-5 minute, anestezie care se mentine 30-45 minute. Anestezia se insoteste de vasoconstrictie. Se utilizeaza exclusiv 77

local in ORL. Nu se injecteaza, deoarece produce vasoconstrictie locala puternica cu ischemie marcata si are toxicitate sistemica mare. Ca efecte generale, cocaina are efect de tip adrenergic producand vasoconstrictie, hipertensiune arteriala si tahicardie. De asemenea, provoaca stimulare psihomotorie, uneori cu stare de euforie. Efectele adrenergice se datoreaza impiedicarii recaptarii noradrenalinei de catre termiatiile simpatice cu cresterea consecutiva a disponibilului de mediator adrenergic la nivelul sinapsei efectoare. Cocaina se absoarbe bine de pe mucoase, indeosebi daca acestea sunt inflamate. Este in majoritate metabolizata prin interventia esterazelor din plasma. Cocaina este o substanta cu toxicitate mare, facand parte din grupa substantelor stupefiante. Intoxicatia acuta apare la doze relativ mici (30-50 mg) si se caracterizeaza prin: neliniste, confuzie mintala, delir, tahiapnee, hipertensiune arteriala, tahicardie, hipertermie, uneori convulsii, fenomene urmate de deprimare centrala progresiva pana la colaps si stop respirator. Ca tratament, se injecteaza in faza de stimulare diazepam sau barbiturice intravenos si se administreaza oxigen. Intoxicafia cronica (cocainomania) este asemanatoare intoxicatiei cronice prin amfetamine. Dependenta psihica este puternica, toleranta si dependenta fizica sunt mai slabe. Drogul se autoadministreaza, de obicei prin prizare nazala. Apar: tulburari psihopatologice, midriaza, leziuni ale septului nazal pana la gangrena si perforare. Sindromul de abstinenta este moderat, constand in oboseala, depresie, hiperfagie. Tratamentul consta in intreruperea brusca a drogului sub supraveghere medicala. Recuperarile sunt in general tranzitorii, datorita implicatiei psihosociale ale cocainomaniei.

78

ANALGEZICELE, ANTIPIRETICELE, ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE Medicamentele antiinflamatorii, analgezice i antipiretice cuprind un grup heterogen de compui, cu structura chimica diferita, dar cu efecte farmacologice i reactii adverse asemanatoare. Prototipul acestui tip de substante este aspirina de unde i denumirea de substante "aspirin-like" ce se acorda actualmente acestor substante. Toate medicamentele din aceasta grupa asociaza, in proportie variata, actiunile analgezice, antiinflamatorii i antipiretice, fiind folosite fie ca medicamente simptomatice pentru actiunile analgezice i antipiretice in diferite algii i stari febrile, fie pentru actiunea antiinflamatorie in boli reumatice. Analgezia, actiunea antipiretica i cea antiiflamatoare sunt atribuite unui mecanism metabolic comun de diminuare a sintezei prostaglandinelor, ca urmare a inhibarii ciclooxigenazei, enzima ce catalizeaza ciclizarea oxidativa a acidului arahidonic cu formarea endoperoxizilor ciclici - substante precursoare ale prostaglandinelor, tromboxanilor i prostaciclinei. Prin inhibarea ciclooxigenazei, antiinflamatoarele nesteroidiene impiedica i formarea de peroxizi intermediari, iar prin inhibarea activitatii celulelor inflamatorii este impiedicata formarea de radicali liberi. De asemenea, se considera ca prostaglandinele E i F ar intensifica efectul altar mediatori ai inflamatiei (in special al bradikininei). Inrudit cu proprietatile antiinflamatorii este efectul protector fata de arsurile solare i prin ultraviolete. Administrarea unei doze unice de acid acetilsalicilic, ibuprofen sau indometacina, inaintea expunerii excesive la soare, impiedica sinteza locala de PGE2, respectiv aparitia eritemului dureros. Actiunea antipiretica consta in scaderea temperaturii crescute din cadrul sindromului febril. Febra este atribuita actiunii la nivelul hipotalamusului a prostaglandinelor-E i F, care se formeaza sub influenta piogenilor, ca i a actiunii interleukinei1, produsa i eliberata de marcofage. Actiunea antipiretica s-ar datora inhibarii formarii de prostaglandine i impiedicarii raspunsului sistemului nerves central la interleukina1, cu normalizarea mecanismelor termoreglatoare. Analgezicele antipiretice i antiinflamatorii disponibile actualmente apartin urmatoarelor structuri chimice: salicilati (ac. acetilsalicilic, salicilatul de sodiu, diflunisal); derivati de pirazol (fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina i dipirona); derivati de p-aminofenol (paracetamol); acizi indolacetici i analogi (indometacina, sulindac); acizi heteroarilacetici (tolmetin, diclofenac, ketorolac) 79

acizi arilpropionici (ibuprofen, ketoprofen, naproxen) acizi antranilici sau fenamati (acidul mefenamic, acidul meclofenamic). acizi enolici (piroxicam, tenoxicam). 1. Salicilatii In aceasta grupa sunt cuprini o serie de derivati ai acidului salicilic (care nu poate fi folosit ca atare pe cale generala, din cauza actiunii iritante), care in doze mici au efect antipiretic i analgezic, iar in doza mare au efect antiinflamator. Acidul acetilsalicilic sau aspirina este esterul acidului acetic cu acidul salicilic. Are actiune analgezica, antipiretica i antiinflamatoare de intensitate moderata. In conditii clinice pot fi uurate sau inlaturate durerile in cefalee, mialgii, artralgii, nevralgii, dismenoree. Este eficace in durerile indus de procese inflamatorii dentare, in durerile postextractie, in durerile ce insotesc disfunctia temporo-rnandibulara. Efectul este superior celui unui placebo i comparabil cu cel al codeinei. Actiunea analgezica s-ar datora influentarii hipotalamusului i interferarii unor mecanism periferice care genereaza durerea (inhibarea sintezei prostaglandinei in tesutul inflamat). Utilizarea cronica nu determina toleranta sau dependenta, iar toxicitatea este redusa. Actiunea antiinflamatorie este evidenta in diferite boli reumatice unde acidul acetilsalicilic este, deseori, capabil sa liniteasc fenomenele exudative acute. In reumatismul poliarticular acut, doze terapeutice mari reduc mult inflamatia articulara, diminueaza durerea, scad febra, amelioreaza starea generala, chiar in primele 1-2 zile de tratament; efectul antiinflamator, nespecific, poate fi favorabil i fata de exudatul pericardic sau pleural, ca i in cardita reumatismala sever (dei in ultimul caz sunt de preferat cortizonii). Totui durata bolii nu este scurtata, iar complicatiile cardiace nu sunt influentate. In poliartrita reumatoida, aspirina administrata timp indelungat linitete de multe ori durerea i inflamatia i. poate intarzia dezvoltare deformarilor. Actiunea antiinflamatorie s-ar datora in principal deprimarii sintezei prostaglandinelor, PGE1 i PGE2, urmare a inhibarii prostaglandin-sintetazei . Acidul acetilsalicilic este un antipiretic cu actiune prompta, util in stari febrile, atunci cand acestea sunt cauza de disconfort important sau atunci cand valorile mari ale temepraturii provoaca fenomene de epuizare, reflexe nocive sau convulsii (mai ales la copii). Efectul se datoreaza impiedicarii dereglarii centrului termoreglator sub influena pirogenilor. Este posibil ca i in acest caz, sa intervina actiunea de inhibare a formarii de prostaglandine (pirogenii eliberati de leucocite polinucleare ar stimula formarea prostaglandinei E1 in creier influentand centrul termoreglator prin intermediul acesteia). Acidul acetilsalicilic are actiune de stimulare a SNC manifestat prin influentarea respiratiei, prin modificari de comportament i prin greturi i varsaturi. Dozele medii de salicilati cresc ritmul i amplitudinea respiratiei. Dozele mari, toxice, deprima respiratia, conducand initial la alcaloz respiratorie care, ulterior, va fi inlocuita de acidoza metabolica. Acidul acetilsalicilic, in doze medii i mari, poate produce uneori 80

excitatie, convulsii i exceptional psihoza toxica. Greturile i varsaturile produse de aspirina, atunci cand sunt severe, se datoreaza numai in mica masura actiunii iritante a mucoasei gastrice, fiind de origine nervoasa. Acidul acetilsalicilic are, de asemenea, o serie de efecte metabolice i endocrine. Favorizeaza eliberarea de ACTH, fara insa ca actiunea antiinflamatorie sa fie mediata prin glucocorticoizi. Inhiba puternic sinteza hepatica de protrombina. Produce disfunctie plachetara, inhiband prelungit agregarea plachetara, datorita tot inhibarii, prin acetilare ireversibila, a ciclooxigenazei plachetare cu reducerea consecutiva a tromboxanului A2 (TxA2). Este prelungit astfel timpul de sangerare. Inhibarea functiilor plachetare poate fi utila pentru profilaxia trombozelor arteriale la bolnavii cu risc de infarct de miocard sau accidente cerebro-vasculare. Dozele crescute de acid acetilsalicilic (peste 5 g/zi) au efect uricozuric. Dozele mici (1-2 g/zi) pot, din contra, sa diminueze excretia urinara a uratilor. Acidul acetilsalicilic se absoarbe rapid din stomac i portiunea initiala a intestinului subtire. Teoretic, alcalinizarea continutului gastric scade absorbtia substantei favorizand ionizarea aspirinei i creterea proportiei formei ionizate, neliposolubile i deci neabsorbabile. Practic insa alcalinizarea continutului gastric nu diminueaza, uneori chiar crete, absorbtia aspirinei datorita creterii solubilitatii medicamentului, cretere de solubilitate care anihileaza (compenseaza) ionizarea. Absorbtia rectala este lenta i incompleta. Acidul acetilsalicilic se leaga in proportie medie (50%) de proteineie plasmatice. Se repartizeaza in toate tesuturile, dar inegal. Realizeaza concentratii ridicate in plamani, ficat, saliva, rinichi. n muchi i creier se distribuie putin. Trece repede prin BHE i placenta. In tesutul inflamat nu se acumuleaza, ci se oxideaza la acid gentizic (2,5 dihidroxibenzoic) i acid resorcilic (2,6 dihidroxibenzoic). In organism, aspirina, ca i majoritatea salicilatilor, este metabolizata in ficat prin conjugare cu glicina, cu formarea acidului saliciluric. Se formeaza de asemenea derivati glucuronici i mici cantitati de acid gentizic, un metabolit activ. In leziuni hepatice, toxicitatea asprinei i a celorlalti salicilati este crescuta. Epurarea salicilatului se face dupa o cinetica dependenta de doza, deoarece enzimele care catalizeaza formarea acidului saliciluric i fenolglucuronidei sunt saturabile capacitatea maxima de metabolizare corespunde unei concentratii plasmatice de 50 mcg/ml. Concentratiile sanguine de salicilat (rezultat prin hidroliza) sunt de circa 60 mcg/ml pentru o doza terapeutica unica i de 150-300 mcg/ml, pentru administrarea cronica de doze antiinflamatorii. Fenomenele de salicilism pot aparea incepand de la 200 mcg/ml, iar tulburarile metabolice grave survin la concentratii peste 450 mcg/ml. Timpul de injumatatire plasmatic este de circa 20 minute pentru acidul acetilsalicilic, 3-30 ore pentru salicilat (capacitatea de metabolizare a ficatului este limitata, de aceea in cazul dozelor mari slicilatul persista timp indelungat in sange). Eliminarea se face renal prin filtrare glomerulara i secretie tubulara. Salicilatul liber se elimina prin filtrare glomerulara, reabsorbindu-se in parte tubular. Alcalinizarea urinei crescand mult proportia formei ionizate, neabsorbabile, marete eliminarea salicilatului - 85% din cantitatea de aspirina administrata se elimina in acest caz sub forma de salicilat. Ca reactii adverse, acidul 81

acetilsalicilic produce curent disconfort epigastric, anorexie, arsuri gastrice, greturi, voma. Cauza iritarii mucoasei gastrice i a efectului ulcerigen consta, foarte probabil, in ihibarea formarii unor prostaglandine, in special de tip E. Aceste prostaglandine micoreaza secretia clorhidropeptidica i maresc secretia de mucus (prin intermediul AMPc). In lipsa efectului citoprotector al prostaglandinelor apar leziunile caracteristice. Actiunea iritanta este evidenta mai ales cand comprimatele, luate cu putina apa, se desfac incomplet sau realizeaza concentratii mari in stomac. Dozele terapeutice cresc pierderea de sange prin scaun de la 0,5-1 ml/zi (valoare normala) la 2-8 ml; hemoragiile abundante sunt foarte rare. La nivelul mucoasei gastrice se produc leziuni ulcerative i hemoragice discrete. Pierderea de sange este favorizata de inhibarea agregarii plachetare i pentru doze mari de scaderea protrombinemiei. Prin acelai mecanism, salicilatii cresc tendinta la sangerare in afectiunile hematologice, exemplu boala Willebrand. Dozele mari i tratamementul prelungit determina tinitus i alte semne de salicilism. Acidul acetilsalicilic poate provoca afectare parenchimatoasa hepatica i renala, reversibila la intreruperea tratamentului. Salicilatii sunt incriminati in producerea leziunilor hepatice severe i a encefalopatiei din sindromul Reye's, care poate apare la copii cu varicela sau virusul influenei i care poate fi fatal. Acidul acetilsalicilic provoaca reactii alergice n proporie de 2% (numarul absolut de cazuri este mare, datorita utilizarii extensive a acestui medicament). Aspirina poate produce fenomene de hipersensibilizare, probabil consecutiv inhibarii ciclooxigenazei cu devierea acidului arahidonic spre calea lipooxigenazica i producerea de cantitai crescute de leucotriene (SRS - anafilaxis). Aceasta reacie include bronhospasm, rinita, urticarie, crampe abdominale i chiar edem angioneurotic sau oc hipotensiv. Frecvena acestei reacii este mai mare la adulii cu astm bronic i polipi nazali. Dozele terapeutice mari sau administrarea timp Indelungat provoaca fenomene cunoscute sub numele de salicism. Sindromul consta n ameeli, cefalee, tinitus i surditate pariala, tulburari de vedere, greaa, voma, somnolena sau excitaie cu stare confuziva, hipertermie, erupii acneiforme. Daca dozele sunt foarte mari, se produce intoxicatie acuta - tulburarile neuropsihice se agraveaza, apar fenomene psihotice, paranoide i halucinatorii, convulsii, bolnavul intra n coma, face colaps prin dilatare vasculara directa i paralizie vasomotorie centrala i poate muri prin insuficiena respiratorie. Intoxicaia salicilica este caracterizata i prin dezechilibre metabolice importante. Dozele mari stimuleaza centrul respirator (prin acumulare metabolica de bioxid de carbon i prin aciune directa); alcaloza respiratorie care rezulta se compenseaza repede. Dozele toxice provoaca acidoza respiratorie prin deprimarea respiraiei, la care se adauga ulterior o acidoza metabolica (prin acumulare de metabolii acizi). Tratamentul intoxicaiei acute este simptomatic: combaterea hipertermiei prin mpachetari reci, corectarea dezechilibrului hidroelectrolitic i acido-bazic. Perfuzia intravenoasa cu soluie de bicarbonat de sodiu este foarte importanta deoarece, pe lnga corectarea acidozei, favorizeaza deplasarea salicilailor din creier spre snge i eliminarea lor renala (crete proporia formei disociate).

82

Acidul acetilsalicilic se administreaza pe cale orala, de preferina pe stomacul plin. Ingestia comprimatelor desfacute n prealabil ntr-un pahar cu apa sau folosirea preparatelor tamponate reduce iritaia gastrica. Doza analgezica i antipiretica pentru o data este de 0,5-1 g, eventual repetat la 4 ore; la copii se recomanda 10-20 mg/kgc la fiecare 6 ore (fara a depai 3,5 g/zi). In reumatismul poliarticular acut se administreaza 5-8 g/zi (fractionat, cate 1 g o data), in perioada activa a bolii i doua saptamani dupa disparitia simptomelor, apoi doza se micoreaza pana la suprimarea medicatiei. In poliartrita reumatoida sunt necesare 3-5 g/zi. In ultimul timp asipirina a fost recomandat pentru profilaxia afectiunilor tromboembolice. Folosirea aspirinei trebuie evitata la bolnavii cu insuficient hepatica severa, la ulceroi, in boli hemoragice (hipoprotrombinemie, hemofilie), la copii sub 5 ani, iar cu ocazia interventiilor chirurgicale se intrerupe administrarea cu o saptamana inainte. Acetilsalicilatul de lizin este mai solubil n apa decat acidul acetilsalicilic i mai bine suportat gastric, neproducand sangerari digestive. Se injecteaza intramuscular sau intravenos cantitatea corespunzatoare la 1 g acid acetilsalicilic. Salicilatul de sodiu are proprietati asemanatoare acidului acetilsalicilic, dar este mai slab analgezic. Gustul este neplacut, iritatia gastrica frecventa, iar fenomenele de salicism apar deseori chiar la doze terapeutice. Utilizarea este limitata, singura indicatie fiind reumatismul poliarticular. Diflunisalul este derivat fluorat al acidului acetilsalicilic, cu polenta antiinflamatoare i analgezica superioara aspirinei i actiune prelungita, 8-12 ore. Este util in stomatologie, administrat naintea unor proceduri chirurgicale minore. Doza curenta este de 0,5 g la 12 ore. Metilsalicilatul este un lichid uleios cu miros aromatic. Are actiune iritanta, cu consecinte revulsive. Este folosit in aplicatii Iocale, in afectiunile reumatice cronice, mialgii, artralgii. 2. Derivatii de pirazolon Acest grup de medicamente include fenilbutazona, oxifenbutazona, antipirina, aminopirina i dipirona. Actualmente au importanta terapeutica nu mai fenilbutazona i oxifenbutazona, celelalte substante, mult folosite in trecut sunt parasite. Fenilbutazona (butazolidina) i oxifenbutazona (tanderil) sunt derivati de pirazolidin 3-5 diona, cu actiune predominanta antiinflamatorie-antireumatica. Calmeaza durerea i scad fenomenele inflamatorii n poliartrita reumatoida, spondilita ankilopoetica, reumatismul cronic, criza gutoasa, tromboflebita. Efectul unei doze de 300 mg echivaleaza cu cel al 2,7-3 g acid acetilsalicilic. Fenilbutazona se absoarbe bine i repede din intestin, dar absorbtia de la locul injectarii intramusculare este lenta (se fixeaza local de proteine). Cocentratia sanguina se obtine la doua ore de la administrarea orala i la 8 ore de la injectarea intramusculara. Se leaga in proportie mare de proteineie plasmatice (97-98%) i poate deplasa de pe proteine alte medicamente carora le crete efectul i toxicitatea (anticoagulante orale, sulfamide 83

antidiabetice, sulfamide antibacteriene). Metabolizarea decurge incet, timpul de injumatatire in plasma fiind de aproximativ trei zile; parte dintre produii de metabolism sunt activi. Aceasta explica efectul durabil i pericolul de cumulare. Se elimina foarte lent, ca atare i sub forma de metaboliti; este filtrata glomerular, dar se reabsoarbe tubular in cea mai mare parte. Fenilbutazona provoaca efecte nedorite la 25-40% dintre bolnavi, obligand la oprirea tratamentului in 10-15% din cazuri. Fenomenele cele mai suparatoare sunt: iritaia gastrica cu arsuri, dureri epigastrice, greata, voma; activarea ulcerului gastroduodenal i favorizarea complicatiilor sale (hemoragie digestiva, perforatii). Uneori, se produce retenje hidrosalina (prin actiune directa asupra rinichiului); volumul plasmatic crete, pot apare edeme, este favorizata decompensarea insuficientei cardiace. Rareori, pot surveni: necroza tubulara renala, necroza hepatica, dermatita (care poate evolua catre o forma exfoliativa), agranulocitoza sau reactii leucemoide. Datorita frecventei i gravitatii efectelor nedorite, este necesar ca fenilbutazona sa fie indicata cu judiciozitate. Este contraindicata la ulceroi, cardiaci, hipertensivi, renali, hepatici, in boli de sange i la alergici; de asemenea, trebuie evitata la batrani, deoarece riscul reactiilor alergice este crescut. Se administreaza obinuit oral, 600 mg/zi, timp de 7-10 zile. Pentru a diminua riscul reactiilor adverse, mai ales iritatia gastrica, doza zilnica se fractioneaza in trei prize, imediat dupa mese. La nevoie, se poate continua cu doze de intretinere de 200 mg/zi (in doua prize, dupa mese), dar tratamentul de durata trebuie evitat. Se poate administra i pe cale rectala (in supozitoare) sau injectabil intramuscular profund. Metamizolul sodic (algocalmin, novalgin) este un derivat de aminotenazona bine solubil n apa, care se poate administra atat oral, cat i parenteral. Are efecte analgeziceantipiretice asemanatoare acidului acetilsalicilic, dar efecte antiinflamatoare reduse. Are i oarecare actiune anstispastica. Este eficace in cefalee, mialgii, nevralgii, dureri postextractii dentare, durerea din disfunctia temporo-mandibular. Reaciie adverse relativ rare sunt de natura alergica. Se administreaza 0,5 g oral sau paranteral, la nevoie. Antipirina (fenazona) i aminopirina (amidopirin, piramidon) folosite larg ca agenti analgezici antiinflamatori, nca din sec. XIX, sunt astazi parasite datorita potentialului toxic asupra maduvei hematoformatoare i unor discutabile potente carcinogenetice. Antipirina mai este folosita sporadic, aplicata Iocal, pentru efectul de hipoestezie a mucoaselor i oprire a hemoragiilor capilare. 3.Derivaii de para-amino-fenol Derivatii de para-amino-fenol sunt reprezentati prin paracetamol (acetaminofen), substanta cu potenta antipiretica i analgezica medie, dar fara etecte antiinflamatorii. Este util In special la bolnavii cu hipersensibilitate la aspirina sau care prezinta afectiuni gastrointestinale. Actioneaza predominant la nivelul sistemului nervos central, unde inhiba ciclooxigenaza. Enzima din tesuturile periferice este putin influentata, ceea ce justifica In parte lipsa efectului antiinflamator. Poate fi cauza de trombocitopenie. Se administreaza

84

oral, 500 mg o data (fara a depai 2,5 g/zi). Administrat timp ndelungat, n doze mari, poate provoca nefrita interstitiala i necroza papilara. Ingerat n doze mari, poate provoca intoxicatie acuta, avand ca principale manifestari voma, hemoragii digestive, leziuni hepatice, necroza tubulara renala, edemn cerebral, hiper- sau hipoglicemie. Este caracteristic fenomenul de citoliza hepatica masiva, indusa probabil de un metabolit toxic. Cum acest metabolit toxic este inactivat de glutation, tratamentul intoxicatiei se face cu doze mari de acetilcisteina, sursa de gluation pentru ficat. 4. Derivatii indolacetici Indometacina este un derivat de acid indol-acetic, foarte activ ca antiinflamator. Administrata in poliartrita reumatoida, atenueaza fenomenele inflamatorii la circa 60% din bolnavi. Efectul favorabil, de ordin subiectiv i obiectiv, se manifesta prin diminuarea redorii matinale, micorarea volumului articulatiilor inflamate, reducerea durerii, creterea functionalitatii, etc. Eficacitatea are caracter simptomatic. Rezultatele bune pot fi obtinute i in spondilartrita ankilopoetica, coxartroza, crize de guta. Actiunea antiinflamatoare a fost pusa pe seama inhibarii sintezei prostaglandinelor, indometacina fiind cel mai puternic inhibitor al sintezei PG, atat in tesuturile periferice, cat i in creier. Indometacina are i proprietati analgezice i antipiretice. Eficacitatea indometacinei este, in general, superioara celei a acidului acetilsalicilic, dar riscul reactiilor adverse este mare, fapt pentru care utilizarea este limitata la cazuri selectionate, severe de boli reumatice. Frecventa reactiilor adverse este de 25-50%, iar 1520% dintre bolnavi sunt obligati sa intrerupa tratamentul. In sfera digestiva pot apare: anorexie, greata, epigastralgii, diaree, mai rar stomatita, ulcer, icter. Un numar mare de bolnavi, circa 25%, care primesc tratament cronic, prezinta o cefalee frontala, uneori intensa. S-au semnalat, mai ales in caz de tratament indelungat, tulburari de vedere (prin depozite corneene, chiar lezarea retinei), neutropenie, trombocitopenie, mai rar anemie aplastica. Alte efecte nedorite au caracter alergic de tip anafilactic: eruptii urticariene, crize de astm. Indometacina este contraindicatii la copii, in timpul sarcinii; trebuie folosita cu prudenta la batrani i la renali. Trebuie evitata la ulceroi, psihotici, parkinsonieni i epileptici (poate agrava boala). Se administreaza oral, doza obinuita fiind de 25 mg de 3-4 ori/zi, in timpul meselor sau imediat dupa. La nevoie, se pot folosi doze mari, dar depairea a 150 mg/zi, crete considerabil pericolul reactiilor adverse. Sulindacul este analogul inden al indometacinei. Are jumatate din potenta acesteia ca antiinflamator, analgetic i antipiretic. Este mai bine suportat decat indometacina. Sulindacul este transformat, de catre flora intestinala i la nivelul ficatului, intr-un metabolit sulfidic responsabil de activitatea biologica.

85

5. Alte antiinflamatorii - antireumatice Ibuprofenul (brufen) este un compus de sinteza cu structura arilpropionica. Eficacitatea este net superioara acidului acetilsalicilic in condiii experimentale, dar asemanatoare clinic la bolnavii cu poliartrita reumatoida. Este eficace in durerea de cauza dentara. Administrat inaintea extraciei celui de-al treilea molar, diminua semnificativ durerea intra- i post-extracie. Ibuprofenul poate fi cauza de tulburari dispeptice, mai ales gastralgii; dintre accidentele rare sau foarte rare s-au semnalat hemoragii digestive i ulcer, citoliza hepatica, tulburari de vedere, tulburari hematologice. Ketoprofenul i diclofenacul (voltaren), au proprietati asemanatoare ibuprofenului, dar sunt mai active ca acesta. Efectul este comparabil cu cel al fenilbutazonei sau indometacinei. Acidul flufenamic (arlef), compus din grupa fenamatilor, este un antiinflamator antireumatic cu aciune intensa. Este relativ bine suportat. Poate fi cauza de tulburari digestive, foarte rar citoliza hepatica. Piroxicamul (feldene) este un oxicam - acid enolic benzotiazinocarbozamidic, cu proprietai antiinflamatoare marcate i tolerana relativ buna.

86

Analgezicele opioide Analgezicele sunt medicamente care combat durerea. Opioidele sau opiaceele sunt substane chimice prezente n opiu, care se extrage din capsulele de mac alb. Morfina este prototipul clasei opioizilor, fiind un alcaloid fenantrenic prezent n opiu n concentraie de 10%. Alturi de morfin, n opiu se gsete i codeina, care are i ea proprieti analgezice, ns inferioare ca intensitate fa de morfin. Cel mai important efect al morfinei, care i determin de fapt i utilizrile clinice, este cel analgezic. Acest efect este de intensitate foarte mare, fiind superior efectului celorlalte analgezice existente n prezent n practica medical. Este interesat n principal durerea cronic, de durat, care este nsoit frecvent de o component emoional puternic. Acioneaz mai ales asupra implicaiilor afective ale durerii, reducnd starea de panic i anxietatea nsoitoare. n plus, morfina are un efect anxiolitic puternic alturi de un efect sedativ, linititor, nsoit de o senzaie de ameeal. Alturi de acestea poate aprea i o stare de confuzie, cu caracter neplcut, numit disforie. Prin utilizare repetat a morfinei, bolnavul ncepe s triasc o stare special de bine, cunoscut sub numele de euforie. Aceast stare deosebit, alturi de alte aciuni psihice considerate favorabile sau plcute de ctre utilizatori (nlturarea anxietii, creterea capacitii de imaginaie etc), imprim o dorin imperioas de a-i administra drogul n mod repetat. Aceast utilizare repetat, care n timp devine imperios necesar, st la baza dependenei de morfin, a toxicomaniei. Datorit efectului analgezic foarte intens, morfina precum i ali opioizi sunt indicai n tratamentul durerilor puternice care nu au rspuns la alte mijloace terapeutice. Indicaia principal a opiaceelor sunt durerile cronice, de lung durat, ale bolnavilor neoplazici. In aceste cazuri este bine ca opioidul s se administreze pe cale oral n mod continuu i nu doar la nevoie. Exist i alte modaliti de administrare, cum ar fi pompele automate de perfuzie pentru administrare continu de morfin, pe cale sistemic, injectabil intravenos, sau pe cale local, peridural. In afar de durerile neoplazice, morfina i alte opiacee se pot administra i n alte dureri cronice, rebele la tratamentele aplicate, cum ar fi cele din arteriopatiile cronice obliterante sau nevralgiile de cauz neurologic. In general, opioizii nu se utilizeaz n durerile reumatice, deoarece acestea rspund slab la acest tip de terapie i riscul de dependen este mare. De obicei tratamentul afeciunilor reumatice necesit administrarea de analgezice pe termen lung, timp de mai muli ani. Avnd n vedere c aceste afeciuni sunt invalidante, dar nu determin n mod direct moartea bolnavului, aa cum se ntmpl n cazul bolilor neoplazice, riscul de aparie a dependenei la morfin este mult mai mare dac aceasta s-ar folosi pe termen lung n terapia anti-reumatic. Cu toate c, n general, morfina i alte opiacee sunt indicate de elecie n durerile cronice, sunt situaii n care acestea sunt de un real folos n unele dureri acute foarte intense. Dintre acestea, sunt de menionat durerile postoperatorii, durerile posttraumatice (ex. n fracturi), cele din infarctul miocardic acut, din colici biliare sau renale. Referitor la 87

durerile din travaliu, unele opiacee se pot utiliza n administrare intrarahidian sau peridural. Se prefer aceast cale de administrare deoarece n acest fel ajung concentraii foarte mici de substan activ la nou-nscut, deci nu prezint un risc major de deprimare a centrului respirator al acestuia. Dintre opiacee, se poate folosi n timpul travaliului petidina (mialgin) care se pare c afecteaz mai puin respiraia la nou-nscut. In colici sau n pancreatita acut morfina poate agrava spasmul, datorit efectului spastic al acesteia. Din aceast cauz, morfina se asociaz cu un antispastic (atropin, butilscopolamin etc.) sau se utilizeaz petidina (mialgin) care nu provoac spasm sfincterian, aa cum face morfina. In afar de aciunea analgezic, opioizii mai au i alte utilizri terapeutice, care sunt de mai mic importan. Morfina, dar mai ales unii derivai ai acesteia, cum ar fi codeina sau loperamida (imodium), sunt utilizate ca antidiareice, n doze relativ mici, n administrare oral. Datorit absorbiei lor digestive mici nu ajung n circulaia sistemic n concentraii suficient de mari pentru a provoca toxicomanie. Ele sunt indicate n sindroamele diareice acute, severe, care nu cedeaz la alte antidiareice non-opioide sau la bolnavii cu ileostomie sau colostomie. In general, nu se utilizeaz la copiii sub 2 ani, datorit riscului deprimrii centrului respirator, precum i n diareile infecioase sau inflamatorii deoarece pot agrava boala de fond i pot masca simptomele acesteia. O alt indicaie este reprezentat de aciunea antitusiv a opioizilor. Printre preparatele folosite mai frecvent se numr codeina, noscapina, clofedanolul. Aceste opioide naturale sau de sintez au avantajul c au un risc minim de a produce toxicomanie i dependen. Codeina are n plus un efect analgezic moderat, motiv pentru care este de elecie la bolnavii cu fractur costal la care tuea este de nedorit deoarece provoac mobilizarea coastelor rupte, cu durere i lezarea pleurei. Aceste substane se mai folosesc ca antitusive n cazurile de bronite acute sau cronice sau n alte afeciuni pulmonare nsoite de tuse seac, fr expectoraie. Au dezavantajul c micoreaz secreiile bronice, deci ngreuneaz expectoraia i pot provoca bronhospasm, fiind contraindicate n afeciuni bronhospastice, tip astm bronic. Utilizarea terapeutic a morfinei i derivailor acesteia este limitat de reaciile adverse serioase pe care le determin. Dintre acestea, dou sunt amenintoare de via i anume deprimarea respiratorie n administrare acut, prin supradozare, i dependen n administrare cronic. Deprimarea centrului respirator depinde de doza folosit, adic este cu att mai important cu ct se folosesc doze mai mari. Deprimarea respiratorie poate deveni periculoas n condiiile utilizrii morfinei ca adjuvant al anesteziei generale sau postoperator, datorit aciunii deprimante respiratorii a anestezicelor nsei. De asemenea, n timpul travaliului morfina, precum i alte adjuvante, pot cauza depresia respiraiei, cu risc de asfixie a nou-nscutului. Bolnavilor cu afeciuni nsoite de insuficien respiratorie cord pulmonar, emfizem pulmonar, astm bronic, cifoscolioz, dac este absolut necesar, li se vor administra doze mai mici de opioizi. Alte reacii adverse ale morfinei, n administrare acut, in de efectul spastic asupra sfincterelor, n spe a sfincterului Oddi, de aceea se recomand mult pruden n 88

pancreatita acut hemoragic sau n interveniile chirurgicale asupra tractului biliar. Deoarece favorizeaz retenia de urin, morfina nu se administreaz n general celor cu adenom de prostat, iar postoperator se ine cont de riscul globului vezical. Morfina are i aciune histaminoeliberatoare, de aceea este necesar pruden la bolnavii alergici precum i la cei astmatici. Aceste reacii adverse descrise anterior, din sfera tractului digestiv i reno-urinar, nu sunt la fel de intense pentru ali derivai semisintetici i sintetici de morfin. De aceea, acetia sunt de preferat morfinei n situaiile descrise anterior. Dintre derivaii sintetici de morfin cel mai de utilizat este petidina (mialgin). Dei are durat de aciune mai scurt ca a morfinei (de 2 - 4 ore) i potent de 10 ori mai mic (unitate de doz de 100 mg comparativ cu 10 mg pentru morfin), petidina se folosete de elecie n colici, ca analgezic, pe cale oral sau injectabil. Poate fi utilizat i n travaliu, deoarece afecteaz mai puin respiraia la nou-nscut i nu modific contraciile uterine. Se poate da, cu pruden, n pancreatit acut hemoragic. Provoac midriaz, spre deosebire de morfin, care determin mioz. Un alt derivat opioid este pentazocina (fortral) care are efecte analgezice comparabile ca intensitate morfinei doar dup administrarea parenteral. Pe cale oral efectul analgezic este mai slab, comparativ cu al codeinei. Fa de morfin, are avantajul unei deprimri respiratorii mai reduse, motiv pentru care se poate da i n travaliu. De asemenea, are aciune spastic mai slab crescnd mai puin dect morfina presiunea intrabiliar. Pentazocina poate fi folosit n colici biliare, renale sau n pancreatite. Totui, la doze mari, spre deosebire de morfin, poate provoca importante fenomene psihotice cu halucinaii i chiar delir. In tratamentul durerilor puternice, pentazocina se administreaz pe cale injectabil (subcutanat, intramuscular sau intravenos), iar n durerile moderate se prefer o doz medie de 50 mg n administrare oral, repetat de 3-4 ori pe zi. Dintre derivatele opioide cu efect analgezic moderat care se utilizeaz n durerile de intensitate medie, sunt de menionat codeina (metilmorfin), tramadolul (tramal), dextropropoxifenul. Dup administrarea cronic morfina i derivaii si menionai anterior produc, ntr-o msur mai mare sau mai mic, dependen. Aceasta este de temut n toxicomania de strad, adic la cei ce-i administreaz singuri opioide pentru a obine efecte psihice favorabile i plcute. n tratamentul durerilor cronice, dependena este practic neglijabil deoarece, n utilizare corect, continu, nu este practic nevoie s se creasc dozele progresiv. Toxicomania la opioide mbrac mai multe aspecte legate de dependena psihic, dependena fizic, tolerana i psihotoxicitatea. Din cauz c provoac toxicomanie, morfina i ceilali opioizi sunt ncadrai n clasa substanelor toxice - stupefiante. Dependena psihic reprezint necesitatea imperioas a consumatorului de a-i administra mereu drogul i este datorat efectelor psihofarmacologice favorabile ale drogului. Dependena fizic este semnalat prin apariia sindromului de abstinen la oprirea brusc a administrrii drogului, dup un timp ndelungat de utilizare. Acest sindrom se declaneaz rapid, este sever i chiar periculos prin manifestrile sale, care sunt opuse celor determinate de drogul n sine. Sindromul de abstinen se trateaz de obicei prin 89

readministrarea drogului i, pentru ca el s nu apar, toxicomanii sunt obligai s-i administreze cu regularitate drogul. Tolerana se manifest prin necesitatea administrrii de doze din ce n ce mai mari din drogul respectiv pentru a obine efectele dorite. In cazul morfinei este interesant c apare toleran mai degrab pentru efectele psihice dect pentru aciunea analgezic, ceea ce face ca s nu fie necesar creterea dozelor n cazul durerilor cronice, neoplazice. n schimb, apare toleran pentru reaciile adverse, n spe pentru efectul deprimant respirator, ceea ce face ca toxicomanul s suporte doze foarte mari de morfin, fr efecte toxice respiratorii. La oprirea ns a administrrii drogului pentru cteva zile, se reia sensibilitatea centrului respirator la morfin i dozele mari - care anterior erau bine suportate -pot omor drogatul - este vorba despre aa-numitul efect de supradoz". Psihotoxicitatea const n producerea unor fenomene psihice nedorite, cum ar fi euforia i creterea exagerat a imaginaiei. Foarte important este lipsa discernmntului, care face ca morfinomanul s comit acte antisociale pentru a-i procura drogul. Tratamentul intoxicaiei acute cu morfin se face prin administrarea de antagoniti opioizi cum ar fi naloxona, naltrexona, precum i nalorfina. In afar de intoxicaia acut cu morfin n caz de supradozare la morfinomani, aceti antagoniti se pot utiliza i pentru combaterea deprimrii respiratorii aprute dup administrarea intraoperatorie de opioizi sau n timpul naterii. Tratamentul intoxicaiei cronice, respectiv a morfinomaniei, este mult mai dificil i nu face subiectul prezentei cri. n general se apeleaz la nlocuirea dependenei la morfin sau heroin cu cea la metadon, care este tot un opioid, dar cu durat mai lung de aciune i care declaneaz un sindrom de abstinen mult mai lent, mai bine suportat i mai puin sever. In continuare, bolnavului i se administreaz, pe cale oral, un antagonist opioid, cum ar fi naltrexona, care ar putea mpiedica revenirea toxicomanului la morfinomanie.

90

MEDICAIA APARATULUI CARDIOVASCULAR A. MEDICAIA APARATULUI CARDIAC

1. Medicaia insuficienei cardiace

Insuficiena cardiac

este rezultatul deficitului de pomp cardiac i se

caracterizeaz prin tulburri hemodinamice datorate debitului cardiac sczut. Clinic, acest deficit al debitului cardiac se traduce prin scderea toleranei la efortul fizic, oboseal muscular sau dispnee, adic dificulti respiratorii la eforturi din ce n ce mai mici, iar n fazele avansate chiar n repaus. Compensator, apare tahicardie, dilataie i hipertrofie ventricular, retenie hidrosalin cu edeme periferice (mai ales la membrele inferioare). Datorit complexitii mecanismelor fiziopatologice implicate n declanarea i ntreinerea fenomenelor generate de insuficiena cardiac, n terapia acesteia se folosete o gam larg de medicamente. In primul rnd, se urmrete creterea contractilitii miocardului, prin ageni inotrop pozitivi, cum ar fi digitalicele sau tonicardiacele, precum i stimulante ale sistemului nervos simpatic (simpatomimetice) sau inhibitorii fosfodiesterazei (miofilin). Alte medicamente utile i des folosite n tratamentul insuficienei cardiace sunt vasodilatatoarele, care dilat arterele i/sau venele, precum i diureticele, care scad volumul sanguin circulant, i unele i altele amelioreaz condiiile de lucru ale inimii i consecutiv mbuntesc simptomatologia clinic. Din punct de vedere clinic i fiziopatologic, insuficiena cardiac poate fi acut sau cronic, iar terapia, la rndul su, va fi administrat n urgen, de cele mai multe ori pe cale injectabil, sau n mod cronic, pe oral. Digitalicele sau tonicardiacele stimuleaz contracia miocardic si deprim conducerea atrioventricular. Sunt utile n tratamentul acut cronic al insuficienei cardiace i al tahiaritmiilor supraventriculare -tahicardie, fibrilaie, flutter atrial. Digitalicele sunt de origine vegetal i au structur glicozidic. Dei exist mai muli reprezentani ai acestei 91

clase, n prezent se utilizeaz n terapeutic digoxina, lanatozida C i deslanozida, extrase din frunzele de Digitalis lanata. Digitalicele stimuleaz n mod direct contracia miocardului (efect inotrop pozitiv), crescnd debitul cardiac n condiii de insuficien cardiac. In plus, ele ncetinesc conducerea atrioventricular, crescnd functia de frn a nodului atrioventricular (efect dromotrop negativ). Aceast aciune le face utile n tratamentul fibrilaiei i flutterului atrial, - tulburri de ritm cu sediul n atrii, a cror transmitere la ventriculi poate fi foarte periculoas, cu risc de aritmii ventriculare grave. In doze mari, digitalicele provoac sau agraveaz un bloc atrioventricular, de aceea ele sunt contraindicate la bolnavii cu astfel de afeciuni. Digitalicele au efect bradicardizant (cronotrop-negativ), care e fi util n tahicardia compensatorie din insuficiena cardiac i nedorit n situaiile n care dozele mari determin bradicardie important scaderea frecvenei cardiace sub 60 bti/minut). O alt aciune, nedorit, a digitalicelor este cea de favorizare a producerii de aritmii ectopice atriale sau ventriculare (efect batmotrop pozitiv). Aceste aritmii, care apar mai ales n caz de supradozare a digitalicelor, se pot manifesta sub form de tahicardii, extrasistole ventriculare cu bigeminism sau chiar fibrilaie ventricular. Digoxina se poate administra att oral ct i injectabil, n funcie de situaia clinic. In urgen, cum ar fi edemul pulmonar acut, se injecteaza intravenos lent, diluat n 10 ml ser fiziologic, 0,5 mg odat, repetnd nc 0,5 mg dup 4 - 8 ore, n funcie de manifestrile clinice In insuficiena cardiac cronic se ncepe tratamentul cu o doz de atac, de 1 - 2 zile, administrat oral i eventual, injectabil, n doze de 0.75 mg/zi. Urmeaz tratamentul de ntreinere, n care digoxina se administreaz n priz unic, seara, cte 1 comprimat de 0,25 mg, zilnic cu 2 zile pauz pe sptmn. Zilele de pauz sunt necesare pentru a favoriza eliminarea digoxinei, care se face preponderent renal, deoarece decompensarea insuficienei cardiace apare doar dup aproximativ 5 zile de la oprirea terapiei. Monitorizarea tratamentului se face clinic, prin urmrirea frecvenei cardiace i a traseului electrocardiografie. De asemenea, n spitalele dotate, se poate msura regulat nivelul plasmatic al digoxinei, adic digoxinemia. Aceast monitorizare este necesar deoarece prin supradozarea digitalicului pot aprea reacii adverse relativ frecvent (ntre 12 i 20%). Tulburrile clinice i paraclinice de tip toxic se instaleaz n general treptat ntr-o anumit 92

succesiune, de aceea bolnavul precum i aparintorii acestuia sau personalul medical implicat n ngrijire trebuie s tie s le recunoasc din timp, pentru a opri administrarea medicaiei. Iniial apar: anorexie, grea, vrsturi, dureri musculare, discromatopsii (halou galben al obiectelor), tulburri psihice (mai ales la vrstnici), aritmii i tulburri de conducere (bloc atrioventricular). Toxicitatea digitalic apare mai ales cnd acestea se administreaz n doze mari, brusc, intravenos, cnd coexist tulburri de eliminare renal, care pot favoriza acumularea medicamentului, sau n caz de hipokaliemie (scderea nivelului seric al potasiului), care apare n timpul tratamentului concomitent cu diuretice care elimin potasiul. In cazul n care apar aceste manifestri, n primul rnd se oprete administrarea digitalicului, iar tratamentul se reia ulterior cu doze mai mici. In situaia unor manifestri mai grave, tip aritmii, se administreaz sruri de potasiu, de obicei n perfuzie intravenoas. Pentru a reduce blocul atrioventricular se d atropin sau se aplic un stimulator electric temporar. Aritmiile se trateaz specific, cu fenitoin sau lidocain (xilin). In cazuri foarte grave, se pot administra anticorpi specifici antidigoxin, cu efect rapid i sigur. Alt clas de substane care stimuleaz contraciiitatea miocardic sunt

simpatomimeticele, care se administreaz injectabil intravenos n insuficiena cardiac acut. Ele stimuleaz receptori 1-cardiaci, cu stimularea global a funciilor inimii: creterea contractilitii miocardice (efect inotrop pozitiv), a conducerii atrioventriculare (efect dromotrop pozitiv), a excitabilitii miocardice (efect batmotrop pozitiv) i a frecvenei cardiace (efect cronotrop pozitiv). Adrenalina sau epinefrina este indicat n sincopa cardiac, pe cale intravenoas, lent, cu mare pruden, n doze de 0,5 mg odat. La nevoie, se poate injecta i intracardiac. Izoprenalina se d n ocul de cauz cardiac, n sincopa cardiac sau n blocul atrioventricular complet (criza Adams-Stokes). Se introduce n perfuzie intravenoas, lent, cu monitorizarea activitii cardiace, pe cale subcutanat sau perlingual. Dopamina este foarte util n oc, deoarece crete debitul cardiac i d vasodilataie renal i splanhnic. Se administreaz n perfuzie intravenoas, n doze variabile (ntre 1,5 i 10 ug/kg i minut). Dobutamina are o selectivitate maxim de aciune pe receptorii cardiaci, de aceea este indicat n insuficiena cardiac stng acut, prin infarct miocardic, dup intervenii 93

pe inim, la coronarieni sau n episoadele de acutizare a insuficienei cardiace cronice. Se fac perfuzii intravenoase cu doze de 5-20 ug/kg i minut. In general, toate simpatomimeticele prezint o serie de reacii adverse cardiovasculare destul de grave, printre care sunt de menionat creterea frecvenei cardiace (tahicardie) i a consumului de oxigen, cu risc de accident ischemic cardiac (infarct miocardic), aritmii cardiace, crize hipertensive datorit efectului vasoconstrictor, grea, vom. Din aceste considerente, utilizarea lor se face sub strict supraveghere medical, cu monitorizarea atent a frecvenei cardiace (alur ventricular, traseu EKG) i a tensiunii arteriale. Inhibitorii fosfodiesterazei. Din aceast clas fac parte teofilina i aminofilina (miofilin) care au o slab aciune stimulant miocardic. Datorit efectului tahicardizant, cresc consumul de oxigen miocardic i pot agrava cardiopatia ischemic. Sunt rar folosite ca tonicardiace, fiind utilizate n principal n tratamentul astmului bronic. In afar de tonicardiace, n tratamentul insuficienei cardiace se mai utilizeaz vasodilatatoarele arteriale i/sau venoase. Ele au rolul de a scdea munca inimii, cu uurarea respiraiei bolnavului (amelioreaz dispneea), reluarea diurezei i dispariia asteniei caracteristice. Dintre clasele de medicamente utilizate sunt de menionat inhibitoarele enzimei de conversie (captopril, enalapril etc), sartanii (antagonitii receptorilor pentru angiotensin II), blocantele 1-adrenergice (prazosin), blocantele canalelor de calciu (nifedipin, amlodipin etc.), hidralazina, nitraii organici (izosorbid dinitrat). Nu n ultimul rnd, foarte des utilizate n tratamentul insuficienei cardiace acute sau cronice sunt diureticele (n special furosemidul, dar i spironolactona), care au rolul de a elimina excesul de ap i sruri, cu scderea volemiei, uurarea muncii inimii i ndeprtarea edemelor.

2. Antianginoasele

In clasa antianginoaselor sunt grupate acele medicamente care sunt capabile s opreasc sau s previn apariia crizelor de angin pectoral. Prin angin pectoral se nelege o durere toracic sever localizat de cele mai multe ori n regiunea precordial, dar care iradiaz pe membrul superior stng, n spate, 94

cervical. Aceast durere este datorat reducerii fluxului sanguin prin coronare, arterele care asigur irigaia cu snge a miocardului. In anumite situaii critice, cum ar fi creterea nevoilor de oxigen ale inimii (la efort susinut, la stres etc), aportul de oxigen prin coronare poate fi mai mic dect este necesar, moment n care se declaneaz aa-numita angin de efort". Aceste situaii se ntlnesc la bolnavii care sufer de cardiopatie ischemic, o afeciune caracterizat prin prezena unor plci de aterom pe coronare, care ngusteaz foarte mult lumenul arterial. Crizele de angin pectoral au diferite grade de gravitate, forma cea mai sever fiind infarctul miocardic acut. In criza anginoas se administreaz de obicei medicamente care produc rapid dilataia vaselor coronariene mari, pentru a crete afluxul de snge i implicit de oxigen n zona ischemiat. Un exemplu este nitroglicerina, care este un nitrat organic i care se poate administra n criza anginoas pe cale sublingual (comprimatele) sau inhalator (aerosolii presurizai - spray). Nitroglicerina a fost i a rmas cel mai eficace i mai rapid mijloc de tratament al crizelor de angin pectoral. Avantajul administrrii sublinguale, fie prin comprimate fie prin aerosoli, este dat de rapiditatea aciunii datorit absorbiei rapide i practic complete n circulaia sistemic. In mod normal, durerea anginoas cedeaz n maxim 2 - 5 minute de la dizolvarea complet a comprimatului sublingual. Dac durerea nu a cedat dup primul comprimat, se poate administra o nou doz, la aproximativ 20 de minute interval fa de prima, n total dndu-se maxim 3 doze. Dac nici n acest caz durerea nu cedeaz, sunt dou posibiliti. Una ar fi acea c bolnavul a suferit un infarct miocardic acut, caz n care situaia este mult mai grav i nu poate fi remediat doar cu nitroglicerin sublingual. Cealalt variant ar fi c nu este vorba de o durere anginoas, cardiac, ci de o cu totul alt cauz: hernie hiatal, reumatism, nevralgii diverse etc. Aa cum s-a menionat anterior, exist i spray cu nitroglicerin (nitromint) care se pulverizeaz sublingual fiecare apsare pe flacon elibernd o cantitate fix de aerosol i implicit de nitroglicerin. Spray-ul poate fi considerat mai sigur dect comprimatele, deoarece nitroglicerina este volatil i i scade cu timpul concentraia din comprimat, de aceea flacoanele trebuie bine nchise i s nu conin vat, pentru c exist riscul adsorbiei substanei active. In momentul administrrii sublinguale, bolnavul poate simi nepturi sub limb precum i senzaie de tensiune i cldur n regiunea cefalic, datorit efectului vasodilatator al nitroglicerinei. Apariia rapid a acestor simptome este o dovad a prezenei substanei active, n cantitile necesare, n comprimatele respective. 95

Tratamentul de fond al anginei pectorale beneficiaz de o gam mai larg de preparate, care se administreaz n general pe cale oral, de ctre pacient. Dintre acestea, cel mai des utilizai sunt nitraii organici care, administrai pe termen lung, scad frecvena de apariie a crizelor anginoase. Ei au efect vasodilatator, mbuntind irigaia miocardic i acionnd favorabil att n angina declanat de efort ct i n cea vasospastic, prin spasm coronarian. Dintre medicamentele din aceast clas utilizate n terapia cronic sunt de menionat izosorbid dinitratul (maycor, isodinit, iso-Mack), izosorbid mononitratul (mono-Mack) sau pentaeritritil tetranitratul (pentalong, nitropector). Ele se administreaz sub form de comprimate orale, avnd efect relativ lung, ntre 8 i 12 ore. Orarul de administrare trebuie s fie asimetric (adic s rmn aproximativ 12 ore fr s se ia nici o priz de medicament), pentru a nu aprea tolerana. Alt clas de medicamente, utile n terapia de fond a anginei pectorale, sunt betablocantele. Prin blocarea receptorilor 1 cardiaci au efecte favorabile n condiii de efort, emoii sau diverse situaii stresante, deoarece mpiedic inima de a reaciona la aceti stimuli prin tahicardie, deci prin creterea consumului de oxigen. In afar de aceasta, beta-blocantele sunt utilizate pe larg n tratamentul hipertensiunii arteriale, al tulburrilor de ritm cardiac sau al insuficienei cardiace. Administrarea pe termen lung de beta-blocante la bolnavii cu angin pectoral i cardiopatie ischemic face s creasc tolerana acestora la efort i la emoii, deoarece reduc frecvena cardiac. Sunt indicai dup infarctul miocardic acut deoarece au efect cardioprotector. Totui, acest fapt poate fi de nedorit la bolnavii care au dinainte o frecven cardiac redus bradicardie sau un bloc atrioventricular, pe care beta-blocantele l agraveaz. De asemenea, prin blocarea neselectiv i a receptorilor beta-2-adrenergici din bronhii pot agrava bronhospasmul, de aceea nu se administreaz la bolnavii astmatici. Tot prin blocarea receptorilor beta-2-adrenergici vasculari pot agrava afeciunile vasculospastice periferice, cum ar fi sindromul Raynaud. In cazul bolnavilor diabetici cresc riscul hipoglicemiei, deci trebuie administrate cu grij, cu supravegherea glicemiei. In plus, tratamentul prelungit cu beta-blocante nu se ntrerupe brusc, deoarece exist riscul agravrii strii bolnavilor anginoi, cu reapariia unor crize anginoase mai frecvente i mai severe. Dintre medicamentele beta-blocante, sunt mai des folosite propranololul, atenololul, metoprololul etc. Alte substane folosite tot n tratamentul de fond al anginei pectorale sunt blocantele canalelor de calciu care produc vasodilataie coronarian i sistemic, deci cresc att 96

aportul de snge i oxigen la inim, dar i scad i necesarul de consum. Mai des utilizate sunt nifedipina, amlodipina, lercanidipina, toate sub form de preparate retard, precum i diltiazemul.

3. ANTIHIPERTENSIVELE

Hipertensiunea arterial (HTA) este o afeciune foarte frecvent ntlnit la persoane de ambele sexe i care afecteaz grupe de vrst din ce n ce mai mici. In ultimii ani au aprut modificri n modul de diagnosticare al unei hipertensiuni, n sensul scderii valorilor tensionale considerate normale. Astfel, se consider ca normale pentru TA sistolic valorile situate ntre 110 i 130 mmHg, iar pentru TA diastolic valorile situate ntre 65 i 85 mmHg. Se consider hipertensiune, valorile care depesc 140/90 mmHg. Severitatea hipertensiunii arteriale are mai multe grade, innd cont de valorile TA diastolice, i anume HTA uoar (stadiul 1) - 90-104 mmHg; HTA moderat (stadiul 2) 105-114 mmHg; HTA sever (stadiul 3) - peste 115 mmHg. Lund n consideraie aceste grade de severitate ale tensiunii arteriale, tratamentul ei se face n trepte, n sensul c se va ncepe cu un singur medicament cruia i se asociaz, la nevoie, dou pn la maxim trei alte medicamente, din alte grupe farmacodinamice. Obiectivele generale ale tratamentului antihipertensiv sunt cele de aducere a valorilor TA ctre limite normale i de meninere a acestora la nivele oarecum constante, fr oscilaii mari. Din aceste considerente, durata tratamentului antihipertensiv nu poate fi definit. Bolnavul trebuie s fie contient c administrarea regulat a medicaiei i va controla valorile tensionale, iar oprirea terapiei va determina revenirea la valorile mari de dinainte de tratament. De aceea, bolnavul trebuie sftuit s urmeze tratamentul toat viaa, desigur sub control medical regulat. Terapia antihipertensiv se administreaz de regul n mod cronic, pe perioade lungi de timp i pe cale oral. Sunt situaii acute ns n care valorile tensionale cresc brusc i risc s provoace complicaii majore: accidente vasculare cerebrale, edem pulmonar acut, decompensare cardiac etc. In aceste situaii limit se apeleaz fie la o terapie injectabil, fie la comprimate care se administreaz sublingual pentru a se obine un efect rapid i intens. 97

Terapia cronic se iniiaz de obicei cu un singur medicament la care se adaug, dup caz, un al doilea i un al treilea. Aceast terapie stadial ine cont de severitatea hipertensiunii precum i de tolerana la tratament a bolnavului. n general, dac nu exist contraindicaii, se ncepe tratamentul cu un diuretic sau un beta-blocant. Dac aceste medicamente sunt ineficiente sau provoac reacii adverse grave, se pot nlocui cu alt substan, din alt clas farmacodinamic, care se administreaz tot n monoterapie. Se poate astfel alege un blocant al canalelor de calciu, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei sau un blocant al receptorilor pentru angiotensina II. Dac nu s-a obinut o reducere satisfctoare a valorilor tensiunii arteriale cu medicamentul folosit iniial, adic diureticul sau beta-blocantul, se poate aduga un al doilea medicament, din alt clas, care s poteneze efectul hipotensor al primului. Dac nici n aceste condiii nu se obine scderea dorit a tensiunii arteriale sau dac, n timp, dup mai muli ani de tratament, valorile tensionale cresc chiar sub tratament, se poate aduga un al treilea medicament la primele dou care se administreaz deja. n general, se recomand ca, la acelai bolnav, s se administreze simultan maxim 3 medicamente, iar acestea s fie din clase farmacodinamice diferite. Deoarece obiectivul tratamentului este scderea valorilor tensionale cu minim de disconfort pentru bolnav, se prefer nceperea terapiei cu medicamentele cele mai uor tolerate, cu reacii adverse minime, cum ar fi diureticele, beta-blocantele, blocantele canalelor de calciu cu durat lung de aciune, inhibitoarele enzimei de conversie. Dac acestea nu controleaz suficient valorile tensionale, doar atunci se apeleaz la blocantele 1 adrenergice (prazosin), inhibitoarele simpatice centrale (clonidina, metildopa) sau vasodilatatoarele directe (hidralazina, dihidralazina). Acestea pot fi considerate medicamente de rezerv, care se utilizeaz doar n situaiile n care medicaia de prim intenie nu este activ la respectivul bolnav. Aceste medicamente sunt de rezerv, sau de a 2-a sau a 3-a alegere, deoarece pe de o parte au efecte antihipertensive intense, iar pe de alt parte au reacii adverse neplcute pentru bolnav i uneori destul de serioase. Diureticele sunt alese, n general, pentru iniierea terapiei unei hipertensiuni uoare sau moderate, singure sau n asociere cu un beta-blocant. Ele scad TA prin scderea volemiei i prin scderea cantitii totale de sodiu din organism. Exist diuretice cu intensitate moderat de aciune, care se administreaz la bolnavii cu HTA uoar i moderat, care nu au insuficien cardiac sau renal. Dintre 98

acestea, sunt de menionat tiazidele (hidroclorotiazida - nefrix, butizida etc.) precum i altele, cu structur chimic diferit dar efecte asemntoare, cum ar fi indapamida (tertensif), clortalidona, clopamida. Acestea au avantajul unei durate mai lungi de aciune, de aproximativ 24 ore i au n plus un efect vasodilatator direct, determinnd o scdere suplimentar a valorilor tensionale. Din aceste considerente, n prezent ele sunt de preferat n tratamentul de fond al hipertensiunii arteriale. Se mai pot utiliza n tratamentul edemelor precum i al insuficienei cardiace cronice. Datorit creterii eliminrii renale a unor ioni i a apei n exces, aceste diuretice pot determina, mai ales la doze mari, dezechilibre hidroelectrolitice, cu scderea nivelului plasmatic al potasiului, magneziului, clorului. In schimb, tiazidele cresc calcemia deoarece reduc eliminarea urinar de calciu. Alte reacii adverse de ordin metabolic ale tiazidelor, care sunt dependente de doz, in de creterea glicemiei, a uricemiei (concentraia plasmtica de acid uric), reacie mai grav la bolnavii suferind de gut. De asemenea, pot crete uor colesterolul i trigliceridele, fapt ce se poate ameliora utiliznd o diet hipolipidic. O alt clas de diuretice, care se utilizeaz mai ales n urgenele hipertensive i n general pe termen scurt, sunt diureticele de ans. Ele sunt astfel denumite deoarece inhib reabsorbia srii fr ap la nivelul poriunii ascendente a ansei Henle din nefron. Prototipul clasei este furosemidul (furantril), care are un efect foarte intens, rapid i de scurt durat. Din aceste motive, furosemidul administrat intravenos este unul din medicamentele de prim alegere pentru tratamentul crizei hipertensive sau al edemului pulmonar acut. Tot pe cale injectabil, este indicat n insuficiena renal acut, pentru forarea diurezei, sau n tratamentul unor intoxicaii medicamentoase. Furosemidul se poate administra i sub form de comprimate, pe cale oral, n tratamentul cronic al hipertensiunii arteriale, singur dar mai ales n asociaie cu alte medicamente, n formele moderate i severe de boal. In general, pentru tratamentul de prim intenie a hipertensiunii uoare se utilizeaz diureticele tiazidice, care nu produc dezechilibre hidroelectrolitice att de intense ca furosemidul. In schimb, acesta are avantajul c se poate utiliza chiar n stadii avansate de insuficien renal. De asemenea, furosemidul este indicat n tratamentul edemelor cardiace, hepatice sau renale. Datorit efectului intens n utilizare cronic, dar i acut, furosemidul poate determina importante dezechilibre hidroelectrolitice. Principala problem o reprezint hipopotasemia, adic scderea nivelului plasmatic de potasiu, care poate determina manifestri de grade variate de gravitate, cum ar fi slbiciune muscular, parestezii, 99

hiporeflexie, somnolen, lips de poft de mncare (anorexie), grea, vrsturi, constipaie, modificri electrocardiografice i chiar tulburri de ritm cardiac. Aceste manifestri sunt mai grave la bolnavii aflai sub tratament cu digitalice, crora scderea potasiului le poate crete toxicitatea. Tratamentul se face prin suplimentarea aportului de potasiu, prin administrarea de clorur de potasiu oral sau injectabil (panangin, aspacardin etc). Acestea se dau de regul n ziua n care nu se administreaz diureticul, pentru a nu fi eliminate. Alte msuri in de creterea aportului alimentar prin consumul de vegetale bogate n potasiu, cum ar fi legumele, fructele (banane, mere) i administrarea clorurii de potasiu sub form de aliment: sarea fr sodiu". Alte dezechilibre electrolitice in de scderea calcemiei i agravarea unei tetanii latente. In doze foarte mari, furosemidul poate provoca surditate trectoare sau definitiv. Pentru combaterea hipopotasemiei induse de diureticele tiazidice i de cele de ans se asociaz la acestea, mai ales n condiiile unui tratament de lung durat, diureticele antialdosteronice sau economizatoare de potasiu. Acestea se mai numesc aa deoarece elimin ionii de sodiu, dar rein ionii de potasiu i hidrogen, prin aciune pe tubul contort distal. Au un efect diuretic foarte slab i care se instaleaz lent n timp, de aceea de obicei nu se administreaz singure n tratamentul hipertensiunii, ci doar n asociaie cu alte diuretice, crora la poteneaz efectul antihipertensiv. Cel mai folosit diuretic antialdosteronic este spironolactona, care se administreaz n 2-4 prize zilnice. In cure lungi, poate provoca ginecomastie i impoten sexual la brbai sau tulburri menstruale la femei. In afar de utilizarea n tratamentul HTA, aceste medicamente sunt indicate n toate situaiile nsoite de niveluri crescute de aldosteron plasmatic, cum ar fi ciroza hepatic, sindromul nefrotic sau boala Conn (hiperaldosteronism primar). In fine, o alt clas sunt diureticele osmotice care filtreaz glomerular i se elimin ca atare prin urin mpreun cu echivalentul osmotic de ap, adic atrag apa i o elimin prin rinichi. Manitolul este reprezentantul clasei. El se administreaz n perfuzie intravenoas pentru reducerea unor edeme, cum ar fi edemul cerebral sau pentru reducerea presiunii intraoculare n criza de glaucom acut. Poate fi util n insuficiena renal acut, dar ncrcarea volemic pe care o determin presupune un risc crescut de hipertensiune arterial sau de decompensare a insuficienei cardiace. 100

Blocantele receptorilor beta-adrenergici au efect hipotensor moderat, care se instaleaz dup aproximativ o sptmn de tratament. Datorit efectului blocant al receptorilor betal cardiaci, ele pot fi folosite i ca antiaritmice sau antianginoase. Betablocantele se utilizeaz n formele uoare, moderate dar i severe de HTA singure, ca medicaie de prim alegere, sau n asociere cu diuretice sau vasodilatatoare. Sunt de ales n HTA ntlnit la tineri, n sindroamele hiperkihetice, la bolnavii care asociaz i angin pectoral pe fondul unei boli coronariene ischemice sau tulburri de ritm supraventricular (fibrilaie sau flutter atrial, tahicardie paroxistic supra-ventricular). Exist blocante neselective ale receptorilor beta, cum ar fi propranololul, care prin blocarea receptorilor beta-2 de la nivel vascular sau bronic poate agrava anumite boli asociate, cum ar fi astmul bronic, bolile pulmonare obstructive cronice, boli vasculospastice sau vasculare ocluzive periferice. Din aceste motive, la astfel de bolnavi, precum i n majoritatea cazurilor de HTA, se prefer utilizarea beta-1 blocantelor selective, cum ar fi atenololul sau metoprololul. In general, beta-blocantele sunt medicamente bine tolerate i utilizate pe scar larg n terapia HTA. Prezint totui o serie de reacii adverse nervos centrale cum ar fi tulburrile de somn, oboseala, letargia. Pot determina disfuncii sexuale la brbai. Dintre efectele metabolice, nu sunt de neglijat creterea nivelului n ser a colesterolului i trigliceridelor, precum i alterarea toleranei la glucoza, de nedorit la pacienii cu diabet zaharat. De asemenea, sunt contraindicai n caz de bradicardie marcat, bloc atrioventricular de grad peste 1 sau insuficien cardiac. Blocantele canalelor de calciu se numesc aa deoarece inhib fluxul ionilor de calciu prin canalele membranare de calciu. In consecin, se produce vasodilataie, responsabil de scderea tensiunii arteriale. Aa acioneaz clasa dihidropiridinelor, din care fac parte nifedipina, amlodipina, felodipina, lercanidipina etc. Dintre ele, nifedipina are durat scurt de aciune i a determinat n decursul utilizrii sale creterea riscului de infarct miocardic, motiv pentru care nu se mai folosete n prezent n terapia de fond a HTA. In schimb, comprimatele de nifedipina cu aciune de scurt durat se pot utiliza pe cale sublingual n tratamentul urgenelor hipertensive, deoarece n aceste condiii i ncepe efectul n mai puin de 3 minute. Celelalte dihidropiridine, de generaie nou, printre care amlodipina, felodipina, lercanidipina, avnd o aciune prelungit, se utilizeaz n prezent pe scar larg, n doz unic zilnic, n tratamentul de fond al HTA.

101

Nicardipina se poate injecta intravenos n urgenele hipertensive. Din punctul de vedere al reaciilor adverse, dihidropiridinele sunt bine tolerate i uneori sunt de preferat beta-blocantelor, deoarece nu au efecte metabolice, deprimante cardiace sau vasospastice. Sunt de ales la pacienii hipertensivi care asociaz i angin pectoral, precum i afeciuni pulmonare bronhospastice sau maladia Raynaud. Cea mai frecvent reacie advers este legat de apariia edemelor gambiere, care sunt datorate arteriolodilataiei la nivelul gambelor i nu decompensrii unei insuficiene cardiace. Datorit aciunii vasodilatatoare, pot s determine i flush sau cefalee. Alte dou clase de blocante de calciu acioneaz pe canalele de calciu din miocard, motiv pentru care au un efect deprimant cardiac destul de marcat. Ele se pot folosi att ca antihipertensive, deoarece reduc debitul cardiac, ct i ca antiaritmice, deoarece scad excitabilitatea cardiac, conductibilitatea i frecvena cardiac (dau bradicardie). Reprezentanii acestei clase sunt verapamilul i diltiazemul. Pot produce bradicardie excesiv, pot agrava un bloc atrioventricular preexistent i pot deprima inima, cu riscul decompensrii unei insuficiene cardiace. Reacii adverse asemntoare produc i betablocantele, motiv pentru care cele dou tipuri de medicamente nu se asociaz.

Inhibitorii sistemului renina angiotensina-aldosteron-sunt antihipertensive foarte eficace si deseori folosite in prezent in tratamentul HTA, ca medicaie unic sau n asocieri antihipertensive. Sunt utile att n tratamentul de fond al HTA, dar i unele dintre ele, n terapia urgenelor hipotensive. Din aceste clase fac parte, pe lng beta-blocante i diureticele anti-aldosteronice, 2 clase importante de medicamente. Aciunea lor este de reducere a efectelor vasoconstrictoare ale angiotensinei II precum i a sintezei de aldosteron, care are n mod fiziologic determin retenie hidrosalin. O clas important este reprezentat de inhibitorii enzimei de conversie (IEC), care blocheaz enzima de conversie a angiotensinei I n angiotensin II, cu inhibarea sintezei de angiotensin II plasmatica i efect vasodilatator periferic. Pe lng aciunea lor hipotensoare, IEC pot fi utilizai cu succes n tratamentul insuficienei cardiace i n perioada post infarct acut de miocard deoarece au un important rol de protecie cardiovascular. Unul din avantajele utilizrii IEC n tratamentul de fond al HTA este legat de profilul mare de siguran, cu reacii adverse minime. Cel mai des ntlnit este tusea

102

seac nsoit, foarte rar ns, de angioedem. Cnd apare acest fenomen advers, IEC trebuie nlocuit cu alt clas de medicamente antihipertensive. Alte efecte nedorite in de tulburri ale gustului, cu gust metalic n gur i apar mai ales dup administrarea de captopril. Mai ales la nceputul tratamentului, pot provoca hipotensiune arterial, uneori ortostatic, care impune o cretere gradat a dozajului, pornind de la doze mici. Utilizarea IEC n trimestrele II i III de sarcin provoac oligohidramnios cu ncetinirea sau oprirea creterii ftului i chiar moarte fetal, motiv pentru care sunt contraindicate n sarcin. Dintre medicamentele mai des utilizate sunt de menionat: captopril, primul IEC introdus n practic n 1977, enalapril (enap), fosinopril, ramipril. Cealalt clas de inhibitori ai sistemului renin-angiotensin-aldosteron sunt antagonitii receptorilor pentru angiotensin II, care sunt reprezentai de sartani: losartan, valsartan, irbesartan, candesartan. Sunt antihipertensive foarte eficace i deoarece sunt mai bine tolerai dect IEC (nu dau tuse i edem angioneurotic) sunt medicaia de nlocuire a acestora la pacienii care nu pot suporta tratamentul cu IEC. In rest, au aceleai efecte secundare l contraindicaii ca l IEC, cu deosebirea c tratamentul cu sartani este n prezent mai costisitor dect cel cu IEC.

Inhibitorii adrenergici sau simpatoliticele sunt o grup mare de medicamente antihipertensive care au ca aciune comun inhibarea sistemului nervos simpatic. Datorit acestui efect simpatolitic ele au o serie ntreag de reacii adverse, unele chiar neplcute, cum ar fi hipotensiunea arterial ortostatic (apare la ridicarea brusc din poziia culcat), sedarea, congestia nazal, depresia, scderea libidoului etc. Aceste reacii apar cu frecvene i intensiti diferite de la un compus la altul, dar uneori pot necesita oprirea tratamentului. Blocantele selective ale receptorilor 1 - adrenergici reprezentate de prazosin i urapidil se pot administra ca medicaie unic, de prim intenie, a HTA uoare i moderate sau n asociere cu un beta-blocant i/sau un diuretic. Pentru a se prentmpina fenomenul de prim doz" legat de apariia unei hipotensiuni ortostatice la nceputul tratamentului cu prazosin, n primele 30-60 minute, se recomand s se administreze iniial n doze mici seara, nainte de culcarea n pat. 103

Alt clas de simpatolitice inhib simpaticul prin aciune pe receptorii din sistemul nervos central. Aa acioneaz clonidina, sau metildopa (dopegyt). Alturi de acestea, exist blocante ale terminaiilor simpatice periferice, care suprim controlul simpatic ce stimuleaz inima i contract vasele, avnd consecutiv efect hipotensor. Principalele reprezentante sunt guanetidina i rezerpina. Datorit multiplelor reacii adverse, legate n principal de blocarea simpatic, aceste medicamente nu sunt indicate pentru tratamentul iniial al HTA, ci sunt numai de a doua sau a treia alegere, eventual n asociere cu un diuretic. Exist o clas important de substane vasodilatatoare directe, care sunt printre primele medicamente utilizate n tratamentul HTA. Unele dintre ele sunt active oral n tratamentul cronic de fond al HTA, fiind ns medicaie de a treia alegere n HTA. Nu se administreaz niciodat singure, ci de obicei completeaz un tratament hipotensor, care nu este destul de eficient. Cel mai frecvent se asociaz cu diuretice i beta-blocante. Principalele substane administrate oral sunt dihidralazina (hipopresol) i minoxidilul. Exist i medicamente active parenteral, care se administreaz pe cale intravenoas n tratamentul urgenelor hipertensive. Acestea sunt diazoxidul i nitroprusiatul de sodiu, care au un efect hipotensor rapid i foarte intens. Tratamentul urgenelor hipertensive, pe lng cele 2 vasodilatatoate directe menionate, poate s beneficieze i de perfuzia intravenoas cu nitroglicerin, care dilat n special sistemul venos dar i vasele coronare, fiind indicat mai ales n hipertensiunile asociate cu boli coronariene severe. De asemenea, labetalolul, un beta-blocant, poate fi administrat intravenos n crizele hipertensive. Un alt medicament util este furosemidul, care se poate da injectabil, intravenos sau intramuscular, cnd se ateapt un rspuns mai prompt i mai intens, sau pe cale oral, la domiciliul pacientului, n creteri ale tensiunii arteriale. Nifedipina comprimate, pe cale sublingual, poate avea efect n mai puin de 3 minute.

104

B.MEDICAIA SNGELUI 1. Antianemicele Antianemicele se folosesc n tratamentul anemiilor careniale. Aceast grup cuprinde fierul, care corecteaz anemiile feriprive, vitamina B12 i acidul folic, care corecteaz anemiile megaloblastice, ca i diferii factori de cretere hematopoieticieritropoietina, destinat n principal corectrii anemiei din bolile renale cronice i factorii mieloizi de cretere, utili ndeosebi pentru combaterea neutropeniei produse de tratamentul intensiv cu citostatice. De asemenea, n anemiile aplastice se folosesc i steroizi anabolizani, iar n anemii imunopatogene corticosteroizi. Fierul este esenial pentru producerea de hemoglobina, iar n lipsa lui se formeaz hematii mici (microcite) cu hemoglobina insuficient (hipocromie). Va rezulta anemia hipocrom microcitar sau feripriv. Fierul este adus n organism prin alimente i se absoarbe n duoden i jejunul proximal aproximativ 10% din cantitatea ingerat. In cazul creterii necesarului de fier, cum ar fi anumite perioade fiziologice, poate crete procentul de fier absorbit pn la 40%. Absorbia fierului este sczut n prezena diferitelor substane care pot fixa fierul, cum ar fi srurile de calciu, magneziu, motiv pentru care este optim ca administrarea fierului s se fac pe stomacul gol. Absorbia fierului este optim cnd n stomac este un pH acid, adic n lipsa alimentelor sau n prezena unor acidifiani, aa cum este acidul ascorbic (vitamina C). Fierul este transportat activ prin celulele mucoasei intestinale i apoi circulat n snge legat de o beta-globulin numit transferin. Aceasta transport fierul n primul rnd ctre mduva osoas n scopul producerii Hemoglobinei. Fierul care nu este reinut de mduv este captat de macrofage i apoi depozitat sub dou forme - feritin i hemosiderin in ficat, splin i mduva osoas. Cauzele apariiei unui deficit de fier sunt multiple. Pot aprea nesiti crescute, aa cum se ntmpl n anumite perioade fiziologice nou-nscui, mai ales prematuri, la copii n 105

perioadele de cretere rapid, la femeile gravide i care alpteaz. Poate fi sczut absorbia fier dup gastrectomie sau n sindroamele de malabsorbie la bolnavii afeciuni severe ale intestinului subire. Cea mai frecvent cauz de anemie feripriv la aduli este prin hemoragii fie acute, fie cronice, sau repetate. Fierul se poate utiliza att curativ, n tratarea anemiei feriprive ct i profilactic, n perioadele n care exist un necesar crescut. Pentru calculul cantitii totale de fier pe care trebuie s o primeasc un bolnav cu anemie feripriv se folosete urmtoarea formul: pentru 1 g de hemoglobina lips sunt necesare 150 mg de fier, la care se mai adaug ntre 400 mg i 1 g de fier pentru refacerea depozitelor. Administrarea fierului se face de obicei pe cale oral. Se folosesc sruri feroase, care se absorb bine. innd cont c se absoarbe aproape 30% din cantitatea administrat, doza optim este de 180 -200 mg de fier pe zi, divizat n 3 prize. Se folosesc comprimate retard, ce conin 100 mg de fier i se administreaz de 1 sau 2 ori pe zi. Pentru o absorbie optim, preparatele de fier se administreaz optim pe stomacul gol, cu o jumtate de or nainte sau la 3 ore dup mese. Pentru creterea toleranei, se poate ncepe cu doze mai mici care se cresc progresiv, iar pentru creterea absorbiei se asociaz acid ascorbic (vitamina C). Tratamentul este de lung durat, peste 3 luni, n funcie de deficitul de hemoglobina. Ca preparate orale se folosete sulfatul feros (conine 20% fier) - ferro-gradumet (comprimate de 105 mg fier elementar) sau tardyferon (drajeuri cu eliberare prelungit ce conin 80 mg fier); feronatul feros (conine 33% fier) - ferronat (suspensie pentru uz oral); glutamatul feros (conine 22% fier) - glubifer (comprimate filmate). Principala reacie advers a preparatelor orale de fier sunt fenomenele de iritaie gastrointestinal, cu grea i dureri epigastrice. La doze uzuale poate aprea constipaia, iar la doze mari apare diaree, prin iritaia mucoasei intestinale. Scaunul este nchis la culoare. Pot aprea vertij i bufeuri vasomotorii. Toate aceste reacii sunt dependente de doz, ele putnd fi diminuate fie prin scderea dozelor, fie prin administrarea fierului la mese. Terapia parenteral cu fier - pe cale intramuscular sau intra-venoas - este rezervat cazurilor cnd nu este posibil administrarea oral. Se utilizeaz fier n complexe coloidale neionizate: dextriferon (fier polimaltozat), fier dextran. Acestea se injecteaz intramuscular profund, folosind o tehnic special de deplasare a pielii pentru a nu colora 106

tegumentele n brun. Totui, n timp, pot aprea astfel de coloraii deoarece preparatele introduse intramuscular pot fi reinute o perioad la locul injectrii. Injectarea fierului este riscant datorit posibilitii apariiei unor reacii anafilactice, cu urticarie i bronhospasm. Pentru a evita apariia lor, trebuie n prealabil testat pe cale intradermic sensibilitatea la fier. Vitamina B12 i acidul folic sunt eseniale pentru sinteza normal de ADN. In cazul deficitului lor, apar semne clinice i paraclinice de anemie megaloblastic, asociate doar n cazul lipsei de vitamin B12 i cu leziuni neurologice de tip nevrit periferic. Vitamina B-12 se absoarbe la nivelul ileonului terminal dup ce s-a legat n stomac de factorul intrinsec, care este secretat de celulele parietale gastrice. Necesarul zilnic de vitamin B-12 fiind mic, excesul se depoziteaz n ficat, iar depozitele de aici ajung pe o perioad lung, de aproape 5 ani. Cel mai frecvent, deficitul de vitamina B12 apare la bolnavii rezecai gastric, care nu mai sintetizeaz factor intrinsec. De asemenea, poate s apar la persoane strict vegetariene, deoarece ea se gsete exclusiv n alimentele de origine animal (carne, ficat, ou, produse lactate). Vitamina B-12 se administreaz aproape exclusiv pe cale injectabil, intramuscular sau intravenos. Se ncepe cu doze mai mari, de atac, de aproximativ 1000 ug zilnic, timp de 2 sptmni. Ulterior se injecteaz 100 ug lunar, toat viaa pentru bolnavii cu anemie pernicioas (Biermer) aprut prin deficit de factor intrinsec. Efectele tratamentului, dac diagnosticul a fost pus corect, sunt rapide, dup 2-5 zile, i spectaculoase, att clinic ct i paraclinic. Leziunile neurologice se corecteaz mai greu sau chiar deloc, n special cele mai vechi. Acidul folic este prezent mai ales n alimentele vegetale proaspete, nefierte, precum i n carne, ou sau ficat. Carena de folai apare fie printr-un aport alimentar insuficient - la vrstnici, la cei cu condiii sociale precare sau n caz de regimuri careniale. Poate aprea deficit de folai i n caz de necesiti crescute, cum ar fi femeile gravide sau care alpteaz. S-a demonstrat c deficitul matern de acid folie n timpul saroinii este implicat n defectele de tub neural spina bifida la nou-nscui. Bolnavii alcoolici cronici, cei cu cancere rapid evolutive sau cei dializai cronic pot face anemie megaloblastic prin deficit de acid folie. n toate aceste situaii, este necesar suplimentarea aportului de acid folie. Exist comprimate de acid

107

folic ce se administreaz n doze de 0,4 - 1 mg pe zi n scop profilactic i de 2 - 5 mg/zi n scop terapeutic, pe durate variabile de timp.

2. Antitromboticele

Antitromboticele sunt o clas important de medicamente care mpiedic, pe diferite ci, coagularea sngelui sau lizeaz trombusul deja format (fibrinoliticele). Ele sunt utile fie profilactic, fie curativ n afeciunile tromboembolice, respectiv n trombozele arteriale (infarct miocardic acut, accident vascular cerebral trombotic etc.) sau n trombozele venoase (embolie pulmonar, tromboze venoase profunde etc). In cazul trombozei arteriale, cauzate n principal de formarea trombusului alb, se utilizeaz profilactic n special antiagregantele plachetare. In cazul trombozelor venoase, cauzate de formarea trombusului rou, se utilizeaz profilactic anticoagulante. In ambele situaii se folosesc curativ anticoagulante sau fibrinolitice, care se opun procesului trombogen. Antiagregantele plachetare inhib aderarea i agregarea plachetelor (trombocite) la nivelul endoteliului vascular lezat i mpiedic formarea trombusului alb, plachetar. Ele cresc timpul de sngerare. Sunt indicate mai ales profilactic la bolnavii cu angin instabil sau infarct miocardic n antecedente, post intervenii chirurgicale pe arterele coronare (bypass sau angioplastie) sau n accidentele vasculare cerebrale ischemice n antecedente. Cel mai cunoscut antiagregant plachetar este acidul acetilsalicilic (aspirina), care are n plus efecte analgezice, antipiretice i antiinflamatorii. Pentru efectul antiagregant plachetar, aspirina se utilizeaz n doze mici, ntre 50 i 100 mg/zi, sub form de comprimate dozate special pentru aceast indicaie (tromboASS, aspenter). Aceste comprimate sunt enterosolubile, deci atac mai puin stomacul i produc foarte rar fenomene de iritaie gastric. Alte antiagregante utilizate n prezent sunt ticlopidina (ticlid) i clopidogrelul (plavix), ambele fiind preferate aspirinei mai ales pentru prevenirea trombozelor arteriale dup angioplastie coronarian cu stent. Anticoagulantele mpiedic procesul coagulrii sngelui, fiind utile pentru profilaxia primar a trombozei venoase, prevenind generarea trombusului de fibrin. Ele sunt utile i pentru profilaxia secundar, mpiedicnd extinderea cheagului i accidentele 108

embolice. In terapeutic, exist dou clase mari de anticoagulante - unele sunt injectabile i anume heparina i heparinoizii, care sunt derivai de heparin i altele sunt orale i anume anticoagulantele cumarinice. Heparina are efect anticoagulant rapid i de durat relativ scurt (aproape 4 ore). Exist heparinele clasice, standard, cu mas molecular mare (10000 UI), care se administreaz intravenos n bolus (5000 UI la 4 - 6 ore) sau n perfuzie (1000 Ul/or) heparina sodic. Heparina calcic (calciparine) se poate injecta subcutanat, deoarece este mai concentrat (1 ml conine 25.000 UI) i se poate administra n volume mici de soluie. Efectul heparinei trebuie supravegheat clinic i biologic prin controlarea timpului de tromboplastin parial activat -APTT, care trebuie meninut la valori de 1,5- 2,5 ori mai mari dect cel normale. Dac valorile APTT cresc peste aceste valori, exist risc de hemoragii, iar dac scad sub aceste valori nseamn c heparina nu are efectul anticoagulant ateptat i pot aprea tromboze. In administrar intravenoas, heparina este indicat pentru tratamentul curativ al trombozei venoase profunde i al emboliei pulmonare. Durata tratamentului variaz ntre 5 i 10 zile, dup care se continu cu un anticoagulant oral. Se utilizeaz n practic din ce n ce mai des heparinele cu greutate molecular mic, cum ar fi enoxaparina (clexane), nadroparina (fraxiparine), reviparina (clevarin). Acestea se administreaz pe cale subcutanat, n priz unic zilnic n scop profilactic, sau la interval de 12 ore n scop curativ. Sunt indicate pentru profilaxia trombozelor venoase i a emboliilor de cauz medical sau chirurgical (dup intervenii chirurgicala n sfera genital sau n chirurgia ortopedic a oldului). Se pot utiliza i n tratamentul trombozelor venoase profunde sau n sindroamele coronariene acute (angin instabil, infarct miocardic acut). Fa de heparinele clasice, cu mas molecular mare, au avantajul c provoac mai rar accidente hemoragice. In caz de hemoragii, se oprete administrarea de heparina i se administreaz un antidot, sulfatul de protamin, care are efect rapid. Heparinele sunt contraindicate n prezena hemoragiilor sau a sindroamelor hemoragipare precum i a ulcerului gastric sau duodenal activ. Anticoagulantele orale sunt derivai cumarinici activi pe cale oral a cror aciune, spre deosebire de a heparinei, se instaleaz lent i este de lung durat. Acioneaz prin inhibarea sintezei hepatice a unor factori ai coagulrii ce aparin complexului protrombinic

109

(II, VII, IX i X). Au efect maxim dup 3 zile de la administrare, iar durata aciunii se poate ntinde chiar la 10 zile dup oprirea administrrii. Deoarece efectul lor se datoreaz de fapt inhibrii aciunii hepatice a vitaminei K, aceste anticoagulante se mai numesc antivitamine K. Supravegherea clinic i biologic a tratamentului cu aceste substane se face prin controlul periodic fie al timpului Quick fie, n ultimii ani, al indicelui INR. Pentru un tratament eficace i sigur INR trebuie meninut intre 2 i 3. Msurarea periodic a INR este esenial pentru monitorizarea tratamentului cu anticoagulante orale. Imposibilitatea msurrii acestui indice contraindic administrarea acestor medicamente. Anticoagulantele orale sunt indicate n profilaxia i tratamentul curativ al tromboflebitei profunde i al trombemboliei pulmonare, n continuarea tratamentului injectabil cu heparine. Sunt de asemenea utile n profilaxia i tratamentul complicaiilor tromboembolice din infarctul miocardic acut i din fibrilaia atrial cronic sau pentru profilaxia trombozei la nivelul protezelor valvulre mecanice cardiace. Anticoagulantele cumarinice provoac relativ frecvent accidente hemoragice, care sunt mai severe dect la heparin din mai multe considerente: dureaz mai mult i nu exist un antidot specific, cu efect rapid. Se poate utiliza fitomenadiona (vitamina K1), care se injecteaz intravenos, dar aceasta i ncepe efectul dup 7-8 ore. Pentru completarea efectului acesteia se fac transfuzii cu plasm proaspt sau se introduc intravenos concentrate de complex protrombinic. Anticoagulantele cumarinice sunt strict contraindicate n timpul sarcinii i alptrii. Ele traverseaz bariera feto-placentar i se pot elimina prin lapte, deoarece au molecule liposolubile. Pot provoca hemoragii letale la ft, precum i malformaii diverse. Compusul folosit n Romnia este acenocumarolul (trombostop, sintrom), care se gsete sub form de comprimate de 2 mg i se administreaz n doze variate, n funcie de valorile INR sau ale timpului Quick. n strintate se folosete mai mult warfarina, care are efect mai lent (dup 60 de ore) i de lung durat (se menine 5 - 7 zile). Fibrinoliticele sunt medicamente capabile s lizeze cheagul de fibrin deja format. Ele sunt utilizate doar terapeutic nu i profilactic, n infarctul acut de miocard, embolia pulmonar, tromboza venoas profund i ocluzia arterial periferic. Succesul terapiei cu fibrinolitice depinde de precocitatea tratamentului. Determin relativ frecvent hemoragie, 110

care uneori este greu de stpnit. Actualmente se folosesc streptokinaza, urokinaza, alteplaza. Au dezavantajul c preul tratamentului este mare.

3. Hemostaticele

Sub aceast denumire sunt reunite medicamentele capabile s opreasc, prin diferite mecanisme, sngerarea. Exist hemostatice locale, care se aplic direct pe suprafaa sngernd i se utilizeaz pentru oprirea hemoragiilor de suprafa, capilare i venoase. Acestea sunt adrenalina n soluie diluat, trombina sub form de pulbere, soluie sau mbibat n burete de fibrina sau gelatina (gelaspon), sub form de burete. Ele pot controla hemoragiile capilare din epistaxis, dup extracii dentare sau n intervenii ORL i de chirurgie plastic. In afar de acestea, exist hemostatice sistemice, dintre care unele corecteaz anumite deficiene ale procesului coagulrii, altele mpiedic fibrinoliza i altele acioneaz prin consolidarea peretelui capilar. Exist preparate de snge uman care conin diferii factori ai coagulrii, indicate n maladii cu deficit de aceti factori. Sulfatul de protamin neutralizeaz specific moleculele de heparin, fiind indicat n hemoragiile prin supradozarea heparinei. Vitaminele K sunt indispensabile pentru sinteza hepatic a factorilor coagulrii. Aa cum s-a discutat anterior, ele se administreaz de obicei injectabil n hemoragiile prin supradozarea trombostopului. Acidul aminocaproic i aprotinina inhib fibrinoliza, fiind utilizate n hemoragiile secundare unei fibrinolize exagerate. Etamsilatul crete rezistena i scade permeabilitatea capilar, fiind recomandat pentru combaterea sngerrilor capilare i hemoragiilor retiniene. Are n general o eficacitate moderat.

111

MEDICATIA APARATULUI RESPIRATOR

1. MEDICAMENTELE ANTITUSIVE Medicamentele antitusive sunt folosite pentru nlturarea simptomatic a tusei neproductive cauzat de iritaia traheal sau bronic. Efectul antitusiv apare fie prin deprimarea formaiunilor centrale ale reflexului de tuse (centrului tuse), fie printr-o aciune periferic de diminuare a sensibilitii receptorilor senzitivi din mucoasa cilor aeriene. In primul caz efectul antitusiv este marcat i deosebit de util n tusea cronic, n al doilea caz este mai slab, util totui n tusea uoar, ocazional. Antitusivele centrale sunt reprezentate prin: Opiu i morfin care acioneaz prin deprimarea semnificativ a centrului tusei, dar prezint risc de dependen, fiind rezervate unor situaii speciale (cancer pulmonar, fracturi de coaste, pneumotorax, hemoptizii) n care asocierea efectului antitusiv cu cel analgezic i sedativ este util. Codeina - 3-metil morfin, alcaloid fenantrenic din opiu dar i substan obinut semisintetic, deprim selectiv centrul tusei fr a deprima semnificativ, la dozele uzuale, centrul respirator i fr a prezenta risc important de dezvoltare a dependenei. Codeina are i aciune analgezic moderat pentru care se folosete n diterite asociaii antinevralgice. Doza antitusiv este de 20 mg o dat, cu posibilitatea repetrii de 3-4 ori/zi. Ca reacii adverse poate produce: uscarea secreiilor bronice i bronhospasm, uoar deprimare respiratorie, constipaie. Trebuie evitat la bolnavii cu astm bronic, insuficien respiratorie, vrstnici i copiii mici (la care dozele mari pot provoca convulsii). Noscapina, alcaloid din opiu cu structur izochinolinic, are aciune antitusiv, slab bronhodilatatoare i de stimulare a respiraiei. Nu este analgezic, nu provoac dependena. Dextrometorfanul, opioid de sintez, deprim selectiv centrul tusei, fr a deprima respiraia, fr a diminua motilitatea cililor sau a prezenta risc de dependena. Clofedanolul, derivat sintetic neopioid, are efect antitusiv moderat, dar prelungit. Pentoxiverina (sedotussin) i oxeladina (paxeladin) sunt derivai sintetici neopioizi 112

cu efect antitusiv central marcat. Ceaiurile ce conin mucilagii, ex. ceaiul de lei, ca i atmosfera umeda i cald, pot calma, n tusea uoara, iritaia mucoasei respiratorii (n special faringiene i laringiene) nlaturnd stimulii iritativi declanatori de tuse. Medicamentele antitusive trebuie folosite numai in tusea seaca, iritativa. Nu trebuie folosite n tusea productiva, intruct reflexul de tuse contribuie la drenarea i curairea cilor traheobronice. De aceea, nu se vor asocia niciodat medicamentele antitusive cu cele expectorante. 2. MEDICAMENTELE EXPECTORANTE Medicamentele expectorante sunt medicamente care favorizeaz expectoraia fie prin stimularea secreiei traheo-bronice (expectorante secreto-stimulante), fie prin fluidifierea acesteia (expectorante secretolitice). Mai pot avea aciune de stimulare a motilitii ciliare i a peristaltismului bronic. 2.1. Expectorantele secreto-stimulante Expectorantele secreto-stimulante stimuleaz activitatea glandelor seroase din mucoasa bronic fie prin aciune reflex (aciune iritant slab asupra mucoasei gastrice ex. clorura de amoniu, Ipeca, plante ca Primula, Senega etc.), fie prin aciune direct asupra celulelor secretorii (ex. iodurile). Clorura de amoniu administrat oral 0,3 9 de 4-5 ori/zi, stimuleaz reflex secreia bronic, are proprieti acidifiante i diuretice slabe. Este contraindicat n uremie, insuficien hepatic sever, insuficien renal grav, stri de acidoz. lodurile (de sodiu i de potasiu) sunt secreto-stimulante att prin aciune direct (se elimin prin secreiile bronice), ct i prin aciune reflex (irit mucoasa gastric). Fluidific secreiile vscoase i aderente, fiind utile n bronite cronice, broniectazii, astm bronic, etc. Ca reacii adverse pot produce grea, vom (prin iritaie gastric), fenomene de iodism (la idiosincrazici sau dup utilizare ndelungat) cu catar oculo-nazal, cefalee, erupii acneiforme, interferarea funciei tiroidiene. Se utilizeaz obinuit cte 0,3 9 de 4 ori/zi. lodurile sunt contraindicate la bolnavii cu TBC pulmonar deoarece aciunea lor congestiv poate favoriza activarea bolii. Guaiacolul (metilcatehol), guaiacol sulfonatul de potasiu i guaiafenezina (trecid) au aciune expectorant slab. Se mai folosesc ca expectorante secreto-stimulante Ipeca (rdcin uscat de Ipeca cuanha) i plante ce conin glicozide saponinice (Primula, 113

Senega etc.). Acestea acioneaz prin mecanism reflex.

2. Expectorantele secretolitice Expectorantele secretolitice sunt medicamente care fluidific secreiile bronice prin aciune direct asupra acestora. Sunt reprezentate prin: medicamente mucolitice, enzime proteolitice, ageni tensioactivi i hidratani ai secreiilor. Mucoliticele fluidific secreiile bronice i uureaz eliminarea acestora, ca urmare a ruperii legturilor disulfidice intra-i intercatenare dintre macromoleculele proteoglucidice din structura mucusului. Acetilcisteina, derivat tiolic, actioneaz prin desfacerea punilor disulfidice inter- i intracatenare din structura mucusului, formnd noi legturi - S-S - ntre medicament i fragmentele de mucoprotein. Se administreaz oral, parenteral sau local, n aerosoli sau instilaii directe (n infecii bronhopulmonare, bronhopneumopatii cronice obstructive, mucoviscidioz). Prezint riscul inundrii broniilor la bolnavii ce nu pot expectora (urmare a fluidificrii brutale a secreiilor bronice), situaie ce impune urgent bronhoaspiraie. Deoarece poate favoriza bronhospasmul este contraindicat la astmatici. Ca reacii adverse poate determina stomatite, grea, vrsturi, rinoree sever. Bromhexina (brofimen, bisolvon), este un derivat cuaternar de amoniu cu efecte mucolitice, secundare probabil stimulrii sintezei de sialomucine cu modificarea compoziiei mucusului. Se administreaz oral sau parenteral n bronite, bronectazii etc. La bolnavii cu astm bronic, adminstrarea bromhexinei trebuie fcut n asociere cu un bronhodilatator, obinuit aminofilin, deoarece bisolvonul poate produce bronhospasm. Enzimele proteolitice de tipul tripsinei, chemotripsinei, streptokinazei, streptodornazei, dezoxiribonucleazei, aplicate local (aerosoli sau instilaii) lizeaz puroiul i materialul necrotic, fluidificnd secreiile bronice purulente. Utilizarea lor este limiat de aciunea iritant asupra mucoasei traheobronice. Agenii tensioactivi i hidratani ai secreiilor sunt reprezentai prin tiloxapol, eter macrogolic cu proprieti tensioactive i vaporii de ap, care inhalai, hidrateaz i fluidific secreiile bronice, umidific mucoasa i uureaz micarea cililor. 3. ANTIASTMATICELE Antistmaticele sunt medicamente utilizate n criza de astm bronic, ca i n tratamentul de fond al acestei afeciuni 114

Astmul bronic se caracterizeaz prin hiperreactivitate a musculaturii netede bronice responsabil de rspuns bronhospastic la stimuli dintre cei mai obinuii. Criza de astm este caracterizat prin bronhospasm, inflamaia mucoasei bronice (cu congestie i edem) i hipersecreie bronic vscoas, fenomene n geneza crora particip att dezechilibre vegetative (predominen vagal) ct i autacoizi formai i/sau eliberai la nivelul cilor respiratorii: histamina, prostanoizi (tromboxanul, prostaciclina, PGE, leucotrienele) i factorul de agregare plachetar (PAF). Leucotrienele i PAF-ul au probabil rol esenial n producerea i ntreinerea inflamaiei bronice. Medicamentele utilizate actualmente n tratamentul astmului bronic acioneaz ca: bronhodilatatoare, inhibitoare ale degranularii mastocitelor, modificatoare ale leucotrienelor, antiinflamatorii. Ocazional, n tratamentul astmului bronic pot fi de asemenea utile expectorantele mucolitice, antibioticele (n prezena infeciilor bacteriene), i oxigenul (pentru combaterea hipoxemiei).

3.1. Medicamentele bronhodilatatoare Acioneaz fie prin mecanism vegetativ de tip simpatomimetic sau parasimpatolitic, fie direct asupra muchiului neted bronic (aminofilina). Bronhodilatatoarele simpatomimetice produc relaxarea muchiului neted bronic prin acionarea receptorilor beta2-adrenergici sau prin favorizarea eliberrii de catecolamine din terminaiile nervoase. Mecanismul intim responsabil de bronhodilataie consta n fixarea medicamentului adrenergic pe receptorii celulari urmat, n principal, de creterea concentraiei intracelulare de AMPc i scderea concentraiei de Ca2+ citoplasmatic. Totodat, simpatomimeticele inhib eliberarea de histamin indus de reacia antigen-anticorp, reduc secreia glandelor mucoase din cile bronice, diminu degranularea mastocitelor i eventual produc vasoconstricie alfa-adrenergic cu decongestionarea mucoasei bronice. Cresc clearanceul muco-ciliar. Ca reacii adverse simpatomimeticele utilizate ca bronhodilatatoare pot produce: tahicardie, tulburri de ritm, pot favoriza sau agrava ischemia miocardic (prin stimulare beta1 cardiac), tremor al extremitilor (prin stimularea beta2 a fibrelor musculaturii netede striate), nervozitate i stri anxioase (prin stimularea adrenergic central). Utilizarea ndelungat a simpatomimeticelor bronhodilatatoare poate determina toleran i uneori agravarea astmului, fenomene nlaturate rapid prin administrarea de cortizoni, care refac reactivitatea bronic. 115

Sunt folosite ca simpatomimetice bronhodilatatoare: Adrenalina (simpatomimetic direct cu spectru larg) - 0,5 mg subcutanat (0,5 ml din soluia 1 %0) - determin bronhodilataie i decongestia mucoasei bronice, linitind rapid criza de astm. Actualmente se folosete rar, numai n lipsa altor bronhodilatatoare, deoarece datorit spectrului larg de activitate, determin reacii adverse numeroase i severe, ndeosebi cardiace: tahiaritmii, crize anginoase, hipertensiune arterial. Hipertiroidismul i vrsta naintat impun pruden. Efedrina, neurosimpatomimetic cu spectru larg, are efecte bronhodilatatoare moderate dar prelungite, utile n tratamentul de fond la bolii astmatice, n administrare oral 15-50 mg la 4-6 are. Ca efecte adverse poate produce stimulare nervos central cu anxietate i insomnie. Izoprenalina (bronhodilatin) este o catecolamin cu aciune predominent catecolaminergic. Administrat n aerosoli sau per lingual, linitete rapid criza de astm bronic. Dozele mari pot produce tahicardie, aritmii, tremor. Utilizarea prelungit de doze mari poate induce dezvoltarea toleranei. Este absolut contraindicat n tulburri de ritm i cardiopatie ischemic i relativ contraindicat n hipertiroidism, hipertensiune arterial i diabet. Orciprenalina (astmopent), terbutalina (bricanil), i fenoterolul (berotec) derivai de rezorcinol i salbutamolul (ventolin) derivat de saligenin, sunt simpatomimetice cu aciune beta2adrenergic selectiv (bronhoselectivitate) i prelungit, 4-8 ore. Salmeterolul (serevent), derivat sintetic nrudit cu salbutamolul, administrat n aerosoli, are efect de 12 are fiind util n profilaxia crizelor de astm bronic. Bronhodilatatoarele parasimpatolitice se comport ca antagoniti ai receptorilor M2 de la nivelul broniilor, nlaturnd prin mecanism competitiv efectele bronhoconstrictoare, bronhosecretorii i de degranulare mastocitar mediate de parasimpatic. Blocarea receptorilor muscarinici are ca efect diminuarea activitii guanilciclazei cu modificarea echilibrului intracelular al nucleotizilor ciclici n favoarea GMPc. Atropina, parasimpatoliticul clasic, are efecte bronhodilatatoare modeste i determina creterea vascozitatii mucusului (urmare a activitatii antisecretorii) i scaderea clearance-ului muco-ciliar, ceea ce ii limiteaza efectul antiastmatic. Ipratropiul bromur este un parasimpatolitic sintetic care administrat in aerosoli are actiune bronhodilatatoare media, dar durabila i toleranta buna. Este folosit pentru 116

profilaxia crizelor la pacientii la care nu se pot administra simpatomimetice (cardiaci, coronarieni, hipertensivi). Bronhodilatatoarele musculotrope sunt reprezentate in principal prin xantine de ti pul teofilinei i srii etilendiaminice a acesteia - aminofilina, substane utilizate ndeosebi ca tratament profilactic al astmului cronic, dar i n bronita cronic, emfizem i apnee neonatal. Teofilina are efect bronhodilatator de intensitate medie, inferior celui produs de simpatomimetice, dar prezent i cnd acestea din urm au devenit ineficace. Bronhodilataia este urmarea aciunii directe asupra musculaturii netede bronice. Dei utilizat n tratamentul astmului de mai bine de 40 de ani, mecanismul intim de aciune nu este complet clarificat. Actiunea teofilinei, i a xantinelor n general, s-ar realiza prin: . antagonizarea receptorilor adenozinergici; inhibarea fosfodiesterazei, enzima ce metabolizeaz AMPc, cu creterea consecutiv a disponibilului intracelular de AMPc. Reamintim faptul c i simpatomimeticele cresc concentraia intracelular de AMPc, consecutiv ns stimulrii adenilat ciclazei. Deci simpatomimeticele stimuleaz formarea AMPc, n timp ce xantinele mpiedic metabolizarea acestuia; -creterea permeabilitii membranare pentru Ca2+ cu translocarea intracelular a ionului; -aciune de inhibare a activitii prostagladinelor; -efect antiinflamator i imunomodulator consecutiv diminurii aciunii LTD4 asupra receptorilor specifici i blocrii eliberarii de substane proinflamatorii din mastocite (eliberare indus de ctre adenozin). Teofilina mai produce stimularea respiraiei prin creterea sensibilitii centrului respirator la CO2, ameliorarea contractilitii diafragmului i nlaturarea oboselii muchilor respiratori; creterea forei de contracie a miocardului; vasodilataie sistemic dar vasoconstricie, cerebral; stimularea secreiei gastrice; creterea diurezei, stimulare nervos central. Teofilina i aminofilina se absorb complet dup administrarea oral, dar incomplet dup administrarea intrarectala (supozitoare). Epurarea se face n proporie de 90% prin metabolizare hepatic de ctre sistemul enzimatic microzomal P450. Consecutiv, metabolizarea este influenat n msur semnificativ de: vrst, stri patologice ndeosebi hepatice, particulariti individuale sau medicaie concomitent. Efectele adverse apar n cazul dozelor ridicate de teofilin i constau n manifestri 117

nervoase (anxietate, excitaie, tremor, eventual convulsii), cardiovasculare (palpitaii, aritmii, hipotensiune arterial), digestive (grea, vrsturi). Teofilina i aminofilina se administreaz obinuit oral 300 mg la 8 ore, dup mese, ca tratament de fond al astmului bronic. In criza se injecteaz intravenos, lent, n 10-20 de minute, aminofilina 5 mg/kg corp. 3.2. Inhibitoare ale degranulrii mastocitelor Inhibitoarele degranulrii mastocitelor sunt reprezentate prin: cromoglicat disodic (intal, lomudal) i ketotifen, medicamente care inhib degranularea mastocitelor prin aciune direct de stabilizare a membranei mastocitelor pulmonare cu inhibarea eliberrii histaminei, leucotrienelor i altor substane ce produc hipersensibilitate bronic cu bronhospasm. Ele inhib probabil influxul de Ca2+ declanat de reacia antigen-anticorp determinat de IgE. Antagonizeaz de asemenea efectul bronhoconstrictor al PAF-ului. Cromoglicatul disodic este un derivat biscromonic care poate preveni crizele de astm bronic, realiznd un real beneficiu profilactic. Nu este eficace n timpul crizei. Reprezinta i o alternativ terapeutic n cazul bolnavilor cu intoleran la teofilina. Este eficace de asemenea n rinita i conjunctivita alergic. Ca antiastmatic, se administreaz n aerosoli, ca pulbere, cte o inhalaie la 6 ore. Ca reacii adverse poate produce iritaie faringian i traheobronic, chiar bronhospasm (se administreaz un simpatomimetic), congestie nazal. Ketotifenul (zaditen) actioneaz asemanator cromoglicatului, avnd n plus i aciune antihistaminic (blocheaza receptorii H1). Are avantajul administrrii orale. 3.3. Modificatoare ale leucotrienelor Modificatoarele leucotrienelor sunt substane care interfer complexul de leucotriene LTD4 i LTE4 (cunoscut anterior sub denumirea de SRSA - substana lent reactiv a anafilaxiei), fie prin mpiedicarea sintezei acestora, urmare a inhibrii 5-lipooxigenazei (zileutonul - zyflo), fie prin aciunea antagonist la nivelul receptorilor pentru leucotriene (montelukast-ul i zafirlukast-ul). Asemenea substane se administreaz oral i sunt utile ca tratament de fond n formele medii de astm bronic. 3.4. Glucocorticoizii n astmul bronic Glucocorticoizii sunt medicamente cu eficacitate marcat n astmul bronic, reprezentnd totui o medicaie de rezerv datorit frecventei i severitii reaciilor adverse pe care le pot produce. Eficacitatea glucocorticoizilor n afeciunile pulmonare obstructive se realizeaz prin: 118

. actiune direct de relaxare a muchiului neted bronic; . creterea sintezei i refacerea receptorilor beta-abrenergici; . inhibarea sintezei i eliberarii prostaglandinelor, histaminei i leucotrinelelor, autacoizi implicai n bronhoconstricie; . influenarea permeabilitii vasculare i vasoconstricie; . inhibarea fosfolipazei A2 cu scderea consecutiv a sintezei metaboliilor acidului arahidonic; . diminuarea numrului i funciilor eozinofilelor; . diminuarea secreiei de mucus; . aciune de stabilizare a lizozomilor. Glucocorticoizii orali se folosesc ndeosebi la astmaticii refractari la bronhodilatatoarele beta2 adrenergice. Se utilizeaz curent prednisonul, 20-60 mgl zi ca tratament iniial, urmnd ca pe msura ameliorrii strii clinice, doza s fie redusa treptat cu cte 5 mg sptmnal, pn la doza de 10 mg/zi, considerat doza de ntreinere. Dup instalarea remisiei clinice se scade doza de ntreinere cu 1-2 mg la 10 zile. Tratamentul prelungit poate produce deprimarea funciei corticosuprarenale cu risc crescut de corticodependeni. De aceea, corticoterapia trebuie recomandat numai cnd este absolut necesar i impune supraveghere medical permanent . Preparatele cortizonice administrabile inhalator sub form de aerosoli, intrate n practica medical n 1975, au efecte Ideale, la nivelul broniilor, efectele sistemice fiind de obicei neglijabile. Dintre acestea, beclometazona dipropionat (becotid) este util ca tratament de fond al bolii astmatice, pentru profilaxia crizelor. Poate favoriza dezvoltarea candidozei oro-faringiene. Glucocorticoizii injectabili intravenos, cu aciune rapid, de tipul hemisuccinatului de hidrocortizon sunt utili n deze mari (100-500 mg injectate lent la 2-8 ore, timp de 1-2 zile) n crizele severe sau n starea de ru astmatic.

119

MEDICATIA APARATULUI DIGESTIV I. Medicaia antiulceroas Boala ulceroas este caracterizat printr-un dezechilibru ntre factorii agresivi (acid clorhidric, pepsin, acizi biliari) i factorii protectori ai mucoasei gastro-duodenale (mucus, bicarbonat, capacitatea mare de refacere a epiteliului, aprovizionarea adecvat cu snge a mucoasei). FACTORII AGRESIVI 1. Acidul clorhidric este secretat de celulele parietale sub control neuroumoral. Exist 3 modaliti importante de activare a secreiei ionilor de hidrogen: stimulare histaminergic, prin activarea receptorilor histaminergici de tip H2; stimulare vagal, prin activarea de ctre acetilcolin(mediator chimic) a receptorilor muscarinici; stimulare gastrinic datorit existenei receptorilor pentru gastrin. Mesagerii secunzi care intervin sunt AMPc pentru sistemul histaminergic i Calciul pentru sistemul colinergic i gastrinergic. Activarea fiecruia dintre aceste sisteme influeneaz pozitiv i rspunsul la celelalte. Mecanismul major de control al secreiei gastrice este cel histaminergic. Formarea ionilor de H implic carboanhidraza. Procesul final const n secreia ionilor de H prin intervenia unei pompe protonice reprezentat de o H-K ATP-az specific pentru celulele parietale. Acidul clorhidric intervine n digestie direct i prin activarea pepsinei, care este o endopeptidaz din sucul gastric ce funcioneaz optim la pH 2-4. In anumite condiii sistemul clorhidropeptic poate deveni agresiv pentru mucoasa gastric i duodenal, provocnd autodigestia acesteia. 2. Acizii biliari, care pot ajunge n stomac prin reflux duodeno-gastric. 3. Excesul de alcool, cafea, precum i de alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.

120

FACTORII PROTECTORI Mucoasa gastro-duodenal se apar de agresiune printr-un complex de mecanisme cunoscut ca factori citoprotectori, eficieni cnd funcia normal asigur integritatea mucoasei n condiii de mediu traumatizat. Mucusul secretat de celulele glandulare, realizeaz o ptur protectoare pe suprafaa mucoasei. Funcia sa este condiionat de o compoziie optimal (sunt importante macromoleculele cu structur de glicozaminoglicani i glicoproteinele) i proprieti reologice adecvate. Mucusul normal permite difuzarea H ntr-o singur direcie, de la celulele secretorii ctre lumen, si mpiedicretrodifuziunea dinspre sucul gastric nspre suprafaa epiteliului. Consecutiv este susinut un gradient de pH de la valori de 1,5-3,5 n lumen la valori apropiate de neutralitate la suprafaa celulelor epiteliale. Mucusul permite fluxul Na din lumen spre suprafaa epitelial unde Na-K ATP-aza menine o concentraie crescut de Na cu rol protector. Mucusul inhib activarea pepsinogenului n pepsin i mpiedic retrodifuziunea moleculelor de pepsin din lumen ctre epiteliu, astfel asigur digestia alimentelor fr digestia mucoasei. Ali factori citoprotectori sunt: secreia de bicarbonat de ctre celulele epiteliale; capacitatea mare de regenerare a epiteliului; aprovizionarea adecvat cu snge a mucoasei; unele prostaglandine (gr. A, E, F, I), care inhib secreia gastric de acid clorhidric i pepsin i contribuie la meninerea integritii mucoasei prin stimularea secreiei de mucus plus bicarbonat i favorizarea circulaiei locale. Ulcerul apare cnd mucoasa cu o aprare deficitar sufer un proces de agresiune clorhidropeptic. Prin creterea factorilor agresivi i prin scderea factorilor protectori apare leziunea. Orice medicament modific mucusul, cu favorizarea retrodifuziei H ctre epiteliu i activarea pepsinei. Celulele epiteliale lezate pierd capacitatea de a secreta bicarbonat i de a se mai regenera, rezultnd autodigestia. Medicaia antiulceroas conine medicamente ce scad aciditatea gastric i medicamente ce favorizeaz mecanisme citoprotectoare. Medicamentele ce scad aciditatea gastric sunt dou grupe: 121

a)antiacide gastrice, care neutralizeaz HCl din sucul gastric; b)substane antisecretorii,ce inhib secreia de HCl de ctre celulele parietale, mpiedicnd aciuenea excitosecretorie a histaminei, a vagului i a gastrinei, diminund procesul de formare a HCl prin blocarea carboanhidrazei sau inhibnd pompa gastric responsabil de transferul ionilor de H din celulele parietale n sucul gastric. Scopul imediat al terapiei antiulceroase este suprimarea durerii i vindecarea ulceraiilor. Tratamentul de durat intete prevenirea recidivelor i evitarea complicaiilor. Tratamentele antiulceroase majore sunt capabile s liniteasc durerea ulceroas, grbesc cicatrizarea ulcerului la 4-8 sptmni n 60-90 % din cazuri fa de 20-70 % fr tratament i scad numrul bolnavilor la care nu se nchide ulcerul i trebuie tratament chirurgical. Pentru aprecierea eficacitii medicamentelor asupra durerii ulceroase e necesar precizarea caracterului ulceros al acesteia (durere epigastric periodic cu ritm legat de alimentaie sau durere nocturn) i cuantificarea intensitii durerii. Evaluarea tratamentului de durat (scderea frecvenei complicaiilor, scderea recurenei episoadelor acute) se ntinde pe o perioad de cel puin 5 ani.

MEDICAMENTELE ANTIULCEROASE Medicamentele antiulceroase actioneaz prin corectarea dezechilibrului dintre factorii de agresiune (hiperaciditate gastric, reflux biliar, Helicobacter pylori) i factorii protectori ai mucoasei gastrice (barier de mucus, capacitate de refacere a celulelor endoteliale i de cicatrizare a leziunilor mucoasei). Ele acioneaz fie prin scderea aciditii i/sau a cantitii sucului gastric (antiacideIe), fie prin inhibarea Helicobacter pylori, fie prin creterea eficienei mecanismelor de protecie a mucoasei (protectoare ale mucoasei).

A. ANTISECRETOARE GASTRICE

Secretia acida gastrica, realizata la nivelul celulelor parietale, se afla sub influenta modulatoare a trei tipuri de mecanisme: nervos - realizat prin intermediul nervului vag;

122

endocrin - realizat in special prin intermediul gastrinei (intervenind insa si alti hormoni: somatostatina, VIP, PG, colecistokinina etc.); paracrin - realizat prin intermediul histaminei secretata de celulele enterocromafin-like (CEL) de la nivelul mucoasei gastrice.

Mecanismul nervos

Vagul poate actiona in doua moduri: direct - fibrele sale postganglionare stimuleaza receptorii M3, aflati pe membrana celulelor parietale secretoare. Ulterior, are loc deschiderea canalelor de Ca2+, cu patrunderea de Ca2+ in celula si cu activarea unce cai Ca2+ -dependente de stimulare a pompei de protoni (care este o ATP-aza H+ /K+ -dependenta; indirect - mecanismul indirect este, de fapt, cel mai important. Axonii celulelor postganglionare vagale stimuleaza receptorii muscarinici (M2) de pe membrana CEL, cu eliberarea ulterioara de catre acestea a histaminei.

Mecanismul endocrin

1. Gastrina stimuleaza tot in doua feluri secretia acida gastrica: a. direct - hormonul se leaga de receptorii gastrinici de pe membrana celulelor parietale, cu deschidera consecutiva a canalelor de Ca2+ si cu patrunderea acestui ion in celula. Apoi se activeaza o cale Ca2+ - dependenta de stimulare a pompei de protoni; b. indirect - gastrina se fixeaza de receptorii gastrinici de la nivelul CEL, cu stimularea eliberarii de histamina. Ca si in cazul nervului vag, mecanismul indirect de actiune este cel mai important. 2. PGE2 reactioneaza cu receptorii prostaglandinici de la nivelul celulelor parietale, cu inhibitia ulterioara a caii- AMPc-dependente de stimulare a pompei de protoni - activate de histamina, rezultatul fiind scaderea secretiei acide.

Mecanismul paracrin

Celulele enterocromafin-like secreta histamina, chiar in lipsa oricarei stimulari externe. 123

Histamina se cupleaza cu receptorii H2 de pe membrana celulelor parietale, determinand activarea adenilat ciclazei, cu acumularea intracelulara de AMPc intracelular. Ulterior, printr-o cale dependenta de AMPc, are llc stimularea pompei de protoni, cu secretia in lumenul gastric a ionului de hidrogen (H+). Histamina, secretata de CEL, reprezinta principalul factor stimulant al secretiei acide gastrice. Sursa de protoni (H+) o reprezinta acidul carbonic (format din apa si bioxid de carbon sub infuenta anhidrazei carbonice), care disociaza in ion de bicarbonat si in ion de hidrogen. Etapa finala este secretia de ioni de hidrogen (H+), care se realizeaza printr-un mecanism activ, la schimb cu ionii de K+, prin actiunea pompei de protoni, care este o ATP-aza H+ /K+ -dependenta, situata la polul apical al celulelor parietale gastrice. Cresterea permeabilitatii membranare pentru K+ catre lumen san a Cl- catre interiorul celulei, stimuleaza pompa de protoni. Pe suprafata mucoasei gastrice, cu precadere in zona cardiei, zona antro-pilorica si in portiunile apicale ale glandelor fundice, se gasesc celulele epiteliale superficiale secretoare de mucus (cu efect protector) si de ioni de bicarbonat. Aceste celule prezinta receptori muscarinici (M2) si receptori pentru prostaglandine (PGI2). Ambii, dupa stimulare, determina cresterea secretiei celulare. ANTIHISTAMINICE H2 (AH2) Au ca reprezentani: cimetidina (tagamet), ranitidina (zantac), famotidina, nizatidina, roxatidina Prin blocarea competitiva a receptorilor H2 se inhiba secretia indusa de histamina eliberata de celulele enterocromafin-like gastrice (CEL). Antihistaminicele H2 scad puternic secretia bazala gastrica (cu circa 80%). In plus, blocarea receptorilor H2 va reduce marcat si secretia stimulata de gastrina (deci secretia indusa de alimente - acestea determinand stimularea zonei antrale, cu eliberarea de gastrina din celulele "G") sau cea stimulat de vag (secretia indus de miros, gust, reflexe conditionate), atat gastrina cat si vagul actionand in primul rand prin stimularea eliberrii de histamin din celulele enterocromafin-like.

124

AH2 reprezint medicatia de baz a afectiunii ulceroase ce evolueaz cu hipersecretie: ulcerul duodenal si sindromul Zollinger-Ellison. De asemenea, sunt utilizate in tratamentul ulcerului de stress, esofagitei de reflux si chiar in ulcerul gastric, unde, prin scderea secretiei acide, pot grbi procesul de vindecare local. In general, sunt inactivate de pH-ul alcalin, AH2 administrandu-se la cel putin o ora dup ingestia de antiacide.

Efectele adverse sunt ins destul de frecvente, mai ales la cimetidina: Ea blocheaz activitatea citocrom P450-NADPH reductazei, cu scderea vitezei de metabolizare a altor medicamente, cum ar propranolol, carbamazepin, anticoagulantele orale, fenitoina, benzodiazepinele, teofilina, tonicardiace. Dozele sunt, in general de 800 mg/zi. Reactiile adverse sunt mai reduse, iar inhibitia enzimatic lipseste la compusii mai noi: ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina. 1. Cimetidina (cimetidine, histodil, tagamet)- este un compus de sintez cu nucleu imidazolic ca i histamina. Aciune: inhibitoare marcat fa de secreia gastric; diminu volumul secreiei, secreia de acid i secreia de pepsin; inhib secreia acid bazal precum i cea stimulat prin histamin, pentagastrin, carbecolin, insulin i cafein; Doza de 1,2 g/ zi administrat fracionat, determin micorarea secreiei bazale cu circa 80%,a celei stimulate cu alimente cu 50% i a celei nocturne cu 80-90%.In forma activ a bolii se administreaz 400mg de dou ori pe zi, dimineaa i seara. In tratamentul de durat se folosesc 400 mg n doz unic seara. Efectul se menine n jur de 3 ore pentru dozele administrate n cursul zilei i n jur de 7 ore pentru cea administrat la culcare.Doza unic de 800 mg luat la culcare scade secreia nocturn cu 56-85% i secreia din 24 de ore cu 50%. Tratamentul prelungit determin hipoclorhidrie cronic cu pH mai mare ca 4 a jeune. La bolnavi cu sindrom Zollinger-Ellison, o doz unic de cimetidin scade DAB de la 15mEq/ or la 10mEq/ or (cu efect maxim la 2-4 ore de la administrarea oral). Secreia de pepsin stimulat de alimente,este de asemenea inhibat de cimetidin ,dar mai puin dect HCl; secreia pancreatic nu este modificat.

125

Mecanism de aciune: se fixseaz pe receptorii H2 histaminergici situai la nivelul polului circulator al membranelor celulelor parietale. Consecutiv antagonizrii competitive a histaminei, este mpiedicat creterea cantitii de AMPc intracelular, respectiv aciunea excitosecretoare gastric. Deoarece mecanismul histaminic implic n parte influenele colinergice i cele exercitate de gastrin, cimetidina, n afara blocrii secreiei induse de histamin, mpiedic parial i secreia acid indus prin mecanism vagal i gastrinic. Administrat la bolnavi cu ulcer activ, cimetidina provoac uurarea simptomatic, nlturnd durerea n prima sptmn de tratament, micornd necesarul de antiacide i grbind vindecarea leziunii. Dup tratament de 4 sptmni, ulcerul duodenal se vindec n proporie de 74-85% (20-59% la placebo). Ulcerul gastric se vindec dup 4-6 sptmni de tratament n proporie de 69-84% (45% la placebo); n ulcerul gastric, eficacitatea este mai slab ca n ulcerul duodenal. Recidivele dup oprirea tratamentului, survin cu o frecven similar celei din evoluia spontan. Dac tratamentul se continu cu doze de ntreinere, frecvena recidivelor dup un an este de 15% , fa de 75% n lipsa acestora. Farmacocinetic: In administrarea oral, cimetidina are o biodisponibilitate de 62%. Concentraia plasmatic maxim este realizat la 1-2 ore de la administrare. Se leag n proporie mic de proteinele plasmatice- ceva mai puin de 20%; dozele uzuale realizeaz concentraii plasmatice de pn la 1microgr/ml; concentraia de 0,78microgr/ml inhib secreia gastric cu 50%, iar cea de 3,9 microgr/ml o inhib cu 90%. Volumul aparent de distribuie este de 1l/kg. Epurarea se face prin excreie renal; 62% din medicament se elimin nemodificat. Clearance-ul este de 7,7ml/min/kg; timpul de njumtire mediu este de 1,9 ore. Vrsta naintat i insuficiena renal ncetinesc epurarea. Administrare: oral 1000-1200mg/ zi, adic 3 doze de 200mg n timpul zilei, plus o doz de 400mg seara la culcare. Se pot administra i 2 prize a 400-600 mg/ zi sau o singur doz de 800 mg seara la culcare. Durata tratamentului este de 4-6 sptmni pentru ulcerul duodenal i 6-8 sptmni pentru ulcerul gastric.In sindromul ZollingerEllison este necesar un tratament continuu. Pentru prevenirea recidivelor bolii ulceroase, atunci cnd acestea sunt frecvente sau exist un risc crescut de complicaii, se administreaz doze de ntreinere de 300-400mg de 2 ori/ zi sau 600mg seara la culcare. Exist preparate injectabile sau perfuzabile intavenos, destinate tratamentului sau

126

profilaxiei ulceraiilor gastro-duodenale de stres i al hemoragiilor digestive superioare-1,22g cimetidin/zi. Reacii adverse: n aproximativ 5% din cazuri; sunt minore. Cimetidina este relativ bine suportat. Se produce n ordine descrescnd a frecvenei: diaree, grea, vom, ameeli, cefalee, oboseal, constpaie, uscciunea gurii, dureri musculare, la 9% dintre brbai d ginecomastie cu galactoree, datorit unei aciuni antiandrogene i oligospermie, la btrni, renali, hepatici pot aprea tulburri nervos-centrale, cum ar fi somnolen, letargie, iritabilitate, stri de agitaie (confuzie mental), halucinaii, convulsii; este posibil o cretere modest a creatininemiei (sub 2g/100ml) atribuit micorrii prin competiie a excreiei renale de creatinin; au fost semnalate cteva cazuri de leucopenie,hepatit,nefrit interstiial(idiosincrazie sau oligurie); injectarea intravenoas rapid poate fi cauz de bradicardie, hipotensiune, stop cardiac; posibilitatea favorizrii apariiei i a dezvoltrii unui cancer gastric sub tratament cu cimetidin (sau alte blocante H2) b. posibilitatea cancerigen; c. dezvoltarea florei bacteriene n stomacul complet lipsit de de acid, cu formarea de nitrozamine cu potenial cancerigen; dei dozele obinuite de cimetidin nu provoac aclorhidrie, este necesar pruden, adic sunt necesare doze care s scad, nu s opreasc secreia. inhib oxidarea microzomial a unor medicamente, cum ar fi: warfarin, teofilin, gfenitoin, lidocain, propranolol, benzodiazepine. Concentraia plasmatic a acestora crete, ce crete riscul apariiei reaciilor toxice, ndeosebi n cazul anticoagulantelor cumarinice, a teofilinei i a fenitoinei. Antiacidele gastrice scad disponibilitatea pentru absorbie cimetidinei, astfel nct trebuie administrat la o distan de cel puin o or. PRUDEN la insufucien hepatic, insuficien renal, vrste mici. 127 transformrii factori de risc: cimetidinei n nitrozo-cimetidin, ipotetic a. vindecarea ulceraiilor cu mascarea leziunii canceroase;

2.Famotidina (famotidine, pepdul) este un blocant H2 histaminergic foarte activ, cu poten mare i efect durabil. Aciune: linitete durerea ulceroas, grbete vindecarea leziunii i scade frecvena recidivelor. Administrare: oral o singur doz de 40 mg seara la culcare n tratamentul ulcerului evolutiv, i 20 mg zilnic timp ndelungat n tratamentul ulcerului cu profilaxia recidivelor. Reacii adverse: d reacii adverse la mai puin de 2% din cazuri; au fost semnalate cefalee, diaree, constipaie. INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Au ca reprezentani Omeprazolul si Lansoprazolul Inhibitoarele pompei protonice, de tipul omeprazol se acumuleaz n celulele parietale i la nivelul canaliculului secretor, inhibnd H+/K+ATP-aza, care funcioneaz ca pomp protonic. Consecutiv, este puternic inhibat secreia gastric, att cea bazal ct i cea stimulat Pompa de protoni, o ATP-aza K+ /H+ -dependenta, este responsabila de concentrarea ionilor de H+ in lumen (de circa un milion de ori fata de concentratia intracelulara), ea fiind absolut indispensabila secretiei de acid clorhidric gastric. lnhibitorii pompei de protoni scad cu peste 95% secretia gastrica, atat bazala, cat si cea stimulata de gastrina, vag sau agenti farmacologici. Omeprazolul si lansoprazolul se transforma in mediul acid gastric in acid sulfenic si apoi in sulfenamida. Aceasta se leaga covalent de o grupare -SH a pompei de protoni, pompa pe care o inactiveaza ireversibiI. In afara blocarii secretiei de H+, IPP nu infuenteaza productia de pepsina sau de factor intrinsic (care are loc tot la nivelul celulelor parietale) si nici motilitatea gastrica. Sunt utilizate mai ales in tratamentul uIcerului duodenal si al sindromului ZoIIingerEIIison, dar si esofagita de reflux sau hemoragiile digestive superioare de origine uIceroasa, pot beneficia de aceasta terapie. lnhibitorii pompei de protoni blocheaza si complexul oxidativ al citocrom P 450 NADPHreductazei, fiind capabili sa reduca viteza de metaboIizare a unor medicamente, cum ar fi estrogenii, propranololul, anticoagulantele cumarinice, tonicardiace, barbiturice etc. Omeprazolul este un derivat de benzimidazol; are cea mai puternic i durabil aciune de inhibare a secreiei gastrice acide. 15mg inhib secreia gastric acid cu 80 128

dup 2 ore i cu 40 % dup 12 ore. 30 mg opresc aproape complet secreia de acid, crescnd pH-ul intragastric mai mare de 5,3. Hipo/ aclorhidria induce hipergastrinemie marcat. Mecanism de aciune:-omeprazolul,a crei molecul are un pKa=4 se acumuleaz n spaiul acid al celulelor parietale; substana marcat dispare rapid din plasm dar se menine aproximativ 16 ore n celulele parietale. Acioneaz prin deprimarea activitii H-KATP-azei, enzim din membrana celulelor parietale care tranfer ionii de hidrogen din citoplasm n mediul extracelular, avnd funcie de pomp de protoni. Indicaii: la ulceroi este foarte eficace prin linitirea durerii din prima sptmn de tratament:-30mg/zi determin vindecarea ulcerului dup 2 sptmni n 73% din cazuri fa de 46% n cazul cimetidinei, iar dup 4 sptmni vindecare la 92% din cazuri, fa de 74% n cazul cimetidinei; 40 mg/zi duce la vindecare dup 2 sptamni n 98% din cazuri, iar dup 4 sptmni n 100% din cazuri. scade recidivele la 6 luni de la 60% pentru cimetidin la 31% pentru omeprazol; util n sindromul Zollinger-Ellison: Reacii adverse: diaree, creteri ale valorilor fosfatazei alcaline. Omeprazolul se administreaza oral, in doze de 20 mg/zi, in cure de 5-10 zile. MUSCARINCOLINOLITICE Au ca reprezentani - atropina, preparatele de beladon utilizate n doze echivalente, compui sintetici de tipul oxifenciclimina (daricon), propantelina (probantina, neopepulsan) cu aciune gastric ceva mai electiv, pirenzepina (gastrozepin) - un derivat sintetic cu structura triciclic. Anticolinergicele nltur controlul stimulator vagal i consecutiv inhib secreia bazal de acid clorhidric, scad tonusul i peristaltismul gastric ntarziind golirea stomacului (prelungesc efectul antiacidelor), amelioreaz suferina bolnavului (simptomatologia clinic), pot grbi vindecarea ulcerului i pot preveni recurenele i complicaiile. Efectul lor terapeutic se datoreaza blocarii receptorilor M2 de la nivelul celulelor parietale, cu reducerea consecutiva a secretiei de acid clorhidric si blocarii receptorilor M2 de la nivelul celulelor enterocromafine, cu scaderea secretiei de histamina. Compusii sintetizati mai recent, cum ar fi pirenzepina, blocheaza selectiv receptorii M1 de la nivelul membranei postsinaptice, apartinand celulelor postganglionare parasimpatice 129

(deci vagale). Astfel, se reduce eliberarea de acetilcolina de catre acesti neuroni in fanta sinaptica (fiind vorba atat de sinapsa cu celulele parietale secretoare, cat si de sinapsa cu celulele enterocromafin-like). Rezultatul consta in scaderea secretiei de HCI de catre celulele parietale si reducerea secretiei de histamina, de catre CE. Eficacitatea terapeuticpa este superioara muscarincolinoliticelor neselective (atropina, butilscopolamina etc.). Antisecretoarele gastrice de tip muscarincolinolitic scad si eliberarea de gastrina din celulele "G" antrale (antagonizand de fapt actiunea stimulatoare a vagului la acest nivel) si potenteaza actiunea unor substante cu caracter inhibitor asupra secretiei acide, cum ar fi somatostatina. Aceasta clasa de antisecretoare scade cu 40-60% secretia bazal, cu 85% secretia stimulata prin vag si cu 30-50% pe cea stimulata prin gastrina. Secretia stimulat prin histamina este putin influentata. Efectele adverse sunt de natura atropinica: uscaciunea gurii, tulburari de acomodare, fotofobie, tahicardie etc. Toate aceste lipsesc sau sunt foarte reduse, in cazul derivatilor ce blocheaza selectiv receptorii M1. 1.Pirenzepina (gastrozepin) Este un compus de sintez nrudit chimic cu antidepresivele triciclice i cu ciproheptadina. Mecanism de aciune: are aciune intens de inhibare a secreiei gastrice: 50 mg de 2ori/ zi scade cu 24% concentraia HCl i cu 50% volumul secreiei gastrice pe 24 ore. Inhib bazal i cea stimulat; efectul este marcat cnd secreia este stimulat vagal (prnz fictiv, hipoglicemie insulinic, distensie fundic,). Eficacitatea fa de secreia prin stimuli mai direci- histamin, pentagastrin e comparativ mai slab. potena pirenzepinei este de 1/10-1/8 fa de atropin. Durata efectului este de 5-12 ore, n funcie de doz. Aciunea anticolinergic este selectiv pentru secreia gastric acid, blocnd subtipurile de receptori colinergici M1 de la nivelul neuronilor din plexurile intamurale pentru care are afinitate mare; exist receptori M1 i n hipocamp, corpii striai i scoara cerebral. Alt subtip de receptori sunt receptorii M2 de la nivelul inimii, muchilor netezi i glandelor, care sunt blocai doar la doze mari de pirenzepin. Eficacitate: In ulcer - ca a cimetidinei; dup 4 sptmni ulcerul duodenal este vindecat n 75% din cazuri, iar ulcerul gastric n 80% din cazuri; In dispepsii neulceroase; 130

In profilaxia sngerrii gastrice induse de stress, prin efect antisecretor i prin efect citoprotector prin creterea fluxului sangvin n mucoas. Farmacocinetic: este o molecul cu caracter hidrofil. Absorbia digestiv este de 2030 % din doza administrat (scade dup alimente); concentraia plasmatic eficace= 50mg/ml; se leag puin de proteinele plasmatice (12%); timpul de njumtire=11 ore, deci se dau 2 doze/ zi; se distribuie larg n compartimentul extracelular; trecerea prin bariera hematoencefalic este nesemnificativ; se elimin lent n 4 zile, sub form neschimbat prin secreie biliar i scaun,i urinar (10% pentru forma oral i 50% pentru forma injectabil). Dozare: 50 mg de 2ori/ zi pentru ulcerul activ i 25 mg de 2 ori / zi pentru recidive. Reacii adverse: uscciunea gurii, tulburri de vedere la doze mari, nu d constipaie, poate nmuia scaunul. 2.Oxifenciclimina (daricon) Este o amin teriar cu efect antisecretor tip atropin cu aciune 8 ore. Se absoarbe bine din intestin. Are reacii adverse minore, fiind bine suportat de organism; poate avea efect sedativ. Se administreaz 10 mg dimineaa i seara la culcare. 3.Propantelina (probanthine, propantheline bromide) Este un compus de sintez cu structur cuaternar de amoniu. Are efect inhinbitor asupra secreiei gastrice i a motilitii gastro-intestinale prin asocierea aciunii anticolinergice cu aciunea ganglioplegic la nivelul plexurilor intramurale. Absorbia digestiv este inegal i incomplet, aproximativ 25% din doz (alimentele scad absorbia); se elimin lent prin urin; timpul de njumtire este de 9-14 ore. Dozarea se face cu 15 mg la 6 ore; la culcare se administreaz doz dubl. 4.Oxifenionul (oxyphenonium bromide, helkamon) Este un anticolinergic cu structur cuaternar de amoniu (antiulceros, antispastic). Doz: oral 5-10 mg de 4 ori/ zi; subcutanat/ intamuscular 1-2 mg odat; Reacii adverse apar la doze mari. BLOCANTI AI RECEPTORILOR GASTRINICI Substanele antigastrinice reprezentate prin proglumid ar aciona ca antagoniti la nivelul receptorilor gastrinici, determinnd efecte antisecretorii cu favorizarea cicatrizrii leziunii ulceroase. Gastrina, secretata de celulele "G" antrale, creste secretia acida, in primul rand prin 131

intermediul stimulrii secretiei de histamina de catre celulele enterocromafin-like (ca urmare a fixarii ei pe receptorii gastrinici de la aeest nivel). Actiunea directa a hormonului, de crestere a secretiei acide, realizata prin legarea de receptorii specifici de pe celulele parietale, are importanta secundara. Blocantii receptorilor gastrinici (ex. proglumidul) scad cu circa 80-85% secreatia bazala si cu circa 90% pe cea stimulata prin pentagastrina. Este nesemnificativ efectul acestor compusi asupra secretiei stimulate de vag. Pentru aceasta clasa de antisecretoare gastrice nu exista inca date concludente despre eficienta tratamentului, reactiile adverse sau interactiunile medicamentoase. Proglumida (milid) este un derivat de acid izoglutamic. Scade secreia gastric acid cu 70% pe cea stimulat de pentagastrin, i cu 50% secreia stimulat de histamin. Mecanism de aciune: mpiedic fixarea gastrinei de receptorii celulari, inhibnd specific aciunea excitatorie a acesteia; stimuleaz secreia de mucus protector; favorizeaz circulaia sangvin n mucoas. Se administreaz 400 mg de 3 ori/ zi oral n ulcerul evolutiv, sau 1,6-2,4 g perfuzie/ intravenos n profilaxia i tratamentul ulcerului de stress. INHIBITORI AI ANHIDRAZEI CARBONICE Inhibitoarele anhidrazei carbonice de tipul acetazolamidei inhib, la doze relativ ridicate, secreia gastric consecutiv reducerii eliberarii de H+ de ctre celulele parietale. Acetazolamida are de asemenea efect diuretic stab i aciune de alcalinizare a urinei, efect antiepileptic, scade presiunea intraocular (aciune antiglaucomatoas). Reprezentanti - acetazolamida reprezinta cel mai cunoscut inhibitor de anhidraza carbonica. Din aceeasi cIasa mai fac parte diclorfenamida si metazolamida, care sunt si ele destul de rar folosite. Principala sursa de protoni necesar formrii acidului cIorhidric este furnizat de disocierea acidului carbonic in ioni de hidrogen si ioni de bicarbonat, in celulele parietale gastrice: H+ + HCO3

H2CO3 carbonica:

Formarea de acid carbonic din apa si bioxid de carbon este catalizata de anhidraza

132

H2O + CO2 = H2CO3 Blocarea enzimei va reduce foarte mult viteza de formare a acidului carbonic si, implicit, va scade cantitatea de protoni obtinuti prin disocierea acestuia. Efectul antisecretor gastric este slab, acesta cIasa de medicamente prezentand mai mult inters istoric si experimental. Eficacitatea slaba se datoreaza, probabil, existentei si a altor surse de protoni, la care celula parietala poate recurge, in cazul scaderii disponibilului de acid carbonic: lantul transportorilor de hidrogen, reactii redox extramitocondriale, glicoliza anaeroba s.a. Inhibitorii anhidrazei carbonice mai detin si efect diuretic, antiepileptic (epilepsia minora) si antiglaucomatos. Induc rapid si frecvent tulburari hidro-electrolitice, cu acidoza hipercloremica, hipopotasemie si, mai rar, hiponatremie. O serie de manifestari clinice apar aproape de regula pe parcursul tratamentului cu aceasta cIasa de medicamente: tremuraturi, pareze, dureri musculare, astenie, somnolenta etc. Acetazolamida este o sulfonamid heterociclic. Aciune- inhib secreia gastric acid bazal (90%) i pe cea stimulat (70%) de insulin , pentagastrin i histamin, n 2-4 zile de tratament pn la maxim 10 zile. Durerea dispare n 2-4 zile. Vindecri endoscopice - n proporie de 90% la 24 de zile de tratament. Acioneaz prin inhibarea anhidrazei carbonice, care este indispensabil formrii de H din componena HCl. Este un diuretic slab i repede autolimitat; alcalinizeaz urina; scade presiunea intraocular, fiind indicat n glaucom; influeneaz favorabil micul ru epileptic (prin inhibarea anhidrazei carbonice) Doz: 25mg/kg/zi repartizat n 3 prize, dup mese 10 zile3, apoi 20mg/kg/zi nc 20 zile. ULCOSILVANIL-conine acetazolamid 400mg, bicarbonat de sodiu, bicarbonat de potasiu, citrat de sodiu. Este folosit pentru evitarea dezechilibrelor hidroelectrlitice i precipitarea srurilor de calciu n urin. Reacii adverse: parestezii ale extremitilor,dureri musculare,astenie/ somnolen, reacii alergice (sensibilitate la sulfamide), discrazii sangvine. Atenie la bolnavii cu acidoz i diabet.

133

Contraindicaii: insuficiena hepatic; insuficiena renal; insuficiena suprarenal; alergie la sulfonamide. ANALOGI AI SOMATOSTATINEI

Somatostatina reprezinta un polipeptid, alcatuit din 14 aminoacizi, si este secretata in multe din tesuturile organismului, dar mai ales in hipotalamus si mucoasa intestinaIa. Somatostatina sintetizata la nivel digestiv, scade secretia gastrica de acid clorhidric si de pepsinogen, in special prin inhibitia eliberarii de gastrina de la nivelul celulelor "G" antrale. Reduce, de asemenea, secretia pancreatica de insulina si glucagon. Scade secretia intestinala de apa si electroliti si inhiba eliberarea de hormoni la acest nivel (colecistokinina, secretina, VIP si motilina). In general, are efect inhibitor asupra contractilitatii musculaturii netede intestinale. Datorita duratei sale de viata foarte reduse (tl/2 1-3 minute), se utitlizeaza un analog octreotidul (un peptid format din 8 aminoacizi), cu proprietati identice cu ale somatostatinei, dar cu un timp de actiune mult mai lung (tl/2 50 minute). Costul ridicat si administrarea strict parenterala, fac ca octreotidul sa fie folosit doar in situatii deosebite, cum ar fi sindromul Zollinger-Ellison. (Indicatia sa, de baza, fiind sindroamele carcinoide, unde reduce secretiile endocrine aberante).

B. ANTIACIDE Antiacidele sunt substane care neutralizeaz hiperaciditatea gastric ceea ce determin scderea aciunii erozive a acidului clorhidric i diminuarea activitii pepsinei. Antiacidele se clasific n sistemice i nesistemice n funcie de absorbia lor din tractul gastrointestinal. Celulele parietale gastrice secreata circa 140 mEg de acid clorhidric pe zi, pH-ul normal al sucului gastric fiind sub 1. Ritmul secretiei variaza foarte mult pe parcursul zilei, de la circa 3-mEg/h in conditii bazale, la circa 20-40 mEg/h prin stimulare maximala. Mecanismul de actiune al antiacidelor const in neutralizarea acidului clorhidric existent in stomac, aceste substante continand in molecula lor un cation cu caracter bazic.

134

In plus, cresterea pH-ului peste 4 determina blocarea transformarii pepsinogenului in pepsina, iar cresterea peste 7, determina inactivarea enzimei. Evacuarea gastrica, in general, nu este infuentata de antiacide, desi compusii pe baza de aluminiu inhiba motilitatea fibrelor musculare netede. Sunt utilizate, in special, in terapia ulcerului de tip duodenal, care se asociaza aproape intotdeauna de hipersecretie si hiperaciditate. De asemenea, esofagita de reflux beneficiaza de tratament cu antiacide, pentru ca o crestere a pH-ului antral peste 3,5 determina si o intensificare a tonusului cardiei, cu reducerea regurgitarii gastro-esofagiene (la care se asociaza, evident si o diminuare a efectului iritant al lichidului gastric, mai putin acid, asupra mucoasei esofagului). Hemoragiile digestive superioare de origine ulceroasa si ulcerele de stress sunt si ele tratate cu antiacide, cresterea pH-ului sczand activitatea proteolitica a pepsinei. Se trateaza, in mod obligatoriu, cu antiacide in doze mari, sindromul Zollinger-Ellison, caracterizat printr-o secretie imensa de acid clorhidric si prin numeroase leziuni ulceroase. In cazul refluxului duodena-gastric, sarurile biliare aflate in duoden, determina ulcerarea mucoasei gastrice, efect cu atat mai putemic, cu cat acestea se afla in stare neionizata, deci in mediu acid. Administrarea de antiacide le scade ionizarea si, in plus, creste tonusul piloric. 0 serie de medicamente, apartinand acestei clase, cum ar fi compusii pe baza de aluminiu, pot actiona ca sisteme tampon de pH. Astfel, hipersecretia reflexa gastrica, ce apare in mod normal, ca raspuns la actiunea antiacida, nu induce si o scadere semnificativa a pHului. Compusii pe baza de calciu au si efect protector asupra mucoasei intestinale inflamate. Antiacidele se pot imparti in: absorbabile, care la doze mari sunt capabile sa genereze alcaloza sistemica, fiind denumite, de aceea si sistemice si neabsorbabile sau nesistemice. Alcaloza, alaturi de hipersecretia compensatoare gastrica, aparuta ca raspuns la actiunea antiacida (mediata, in special, prin hipersecretie retlexa de gastrina), reprezinta principalele dezavantaje ale acestei clase de medicamente.

135

Antiacidele se administreaza, in general, la 1 2 ore dupa mesele principale, pentru a neutraliza hipersecretia postprandiala si o doza seara, inainte de culcare, pentru a contracara hipersecretia nocturna. Cand tratamentul antiulceros asociaza administrarea de antiacide si antihistaminice H 2, este necesar ca antihistaminicele sa fie administrate la cel putin o ora dupa antiacide (ele fiind inactivate in mediu alcalin). In acelasi timp, antiacidele trebuie administrate la cel putin 6 ore dupa antihistaminice (pentru ca in acest rastimp secretia acida este inhibata de antihistaminice si, deci, efectul neutralizant este inutil). BICARBONATUL DE SODIU Bicarbonatul de sodiu, este un antiacid cu aciune rapid, intens dar de scurt durat (1g neutralizeaz 12mEq HCI). Neutralizeaza rapid si intens acidul clorhidric gastric:

NaHCO3 + HCI

NaCI + H2CO3

Determina insa, hipersecretie gastrica compensatoare, ceea ce-i limiteaza utilizarea ca monoterapie. La doze mari, determina alcaloza sistemica (fiind un antiacid absorbabil), cu alcalinizare consecutiv a urinii, sindrom "calciu-alcali", si balonari abdominale, uneori importante, prin cantitatile mari de bioxid de carbon rezultate in urma disocierii acidului carbonic. H2CO3 H2 O+ CO2

Contraindicaii: In insuficiena cardiac, HTA i insuficiena renal, datorit coninutului crescut de sodiu. Doze: pentru efect antiacid gastric 0,5-4 g o dat; a nu se depi 16 g/ zi, iar pentru vrste naintate 8 g/ zi. Obisnuit se administreaza cate 1 g odata, in asociere cu un alt antiacid. Nu trebuie utilizat cronic. COMPUSII PE BAZA DE ALUMINIU

136

Compuii de aluminiu utilizai ca antiacide sunt reprezentai de: hidroxidul de aluminiu, oxid de aluminiu carbonatul de aluminiu i fosfatul de aluminiu. Pe lng aciunea de neutralizare a aciditii gastrice ar avea i efect de stimulare a producerii de PGE2. Compusii de aluminiu neutralizeaza mai lent si mai putin intens acidul clorhidric, dar mai durabil, acestia avand si capacitatea de tampon de pH. Fac parte din antiacidele neabsorbabile. In plus, sunt capabili sa fixeze pepsina si sarurile biliare (in cazul refluxului duodenogastric). Eficacitatea tratamentului diminua insa odata cu durata terapiei. Dupa ce initial reactioneaza cu acidul clorhidric, formand clorura de aluminiu (Al3+ 3HCIAICI3 + 3H+), compusii de aluminiu se transforma, in timpul pasajului intestinal, in carbonati si fosfati, insolubili, cu efect constipant. Un gram de gel uscat de HAL, echivalent cu 500 mg. oxid de Al neutralizeaz 7,5 mEq de acid n 60 minute. Puterea neutralizant variaz cu preparatul,scade pe msura nvechirii lui i scade la cldur (prin deshidratare). Formele lichidiene permit o mai rapid reacie cu acidul. Produsele alimentare scad puterea de neutralizare. Al trivalent inhib motilitatea gastro-intestinal, ntrziind golirea stomacului i provocnd constipaie. Ionii de Al interacioneaz cu proteinele i au aciune astringent ce contribuie la efectul constipant. La nivelul stomacului aciunea astringent este cauz de iritaie manifestat prin grea i vom. In intestin formeaz fosfat de Al insolubil, ce se elimin. Hidroxidul de aluminiu poate produce ca efecte adverse constipaie (ce poate fi contracarat prin asociere cu compui de magneziu), obstrucie intestinal la btrni, carena fosfatic (prin legarea fosfailor din intestin). Micoreaz disponibilitatea pentru absorbie a unor medicamente ca: tetraciclina, unele sulfamide, indometacina, digoxina, propranololul. Doza terapeutic pentru o dat este de 5-30 ml gel n suspensie apoas sau 0,5 g gel uscat. In tratamentul ndelungat se produce caren fosfatic cu osteoporoz, hipercalciurie i nefrolitiaz secundar. Srurile insolubile de acizi grai cu Al pot forma concreiuni care se elimin prin scaun i rareori produc obstrucie intestinal. Ionii de Al se absorb n cantiti reduse din intestinul subire, realiznd concentraii detectabile. La bolnavii cu insuficien

137

renal depozitele tisulare de Al cresc; au fost semnalate cazuri de encefalopatie prin intoxicaie acut cu Al. Interaciuni: biodisponibilitatea urmtoarelor medicamente este sczut cnd se asociaz cu HAL: izoniazid, sulfadiozin, tetraciclin, indometacin, clorpromazin, propranolol, anticolinergice. Biodisponibilitatea diazepamului este crescut. Prezentare: gel n suspensie apoas 5-30 ml; gel uscat 0,56 mg o dat; Preparatele sunt utilizate cu oxid de Al i carbonat bazic de Al. Coniuntul n Al2O3 este de 4% n suspensii i 47% n gel uscat. Dozele recomandate pentru o dat sunt 5-30 ml gel n suspensie sau 0.5-1 g gel uscat. Carbonat bazic de aluminiu, glicinatul de aliminiu, fosfatul de aluminiu au proprieti asemntoare hidroxidului de aluminiu. Fosfatul de aluminiu poate crete fosfatemia dac este administrat timp ndelungat la bolnavi cu insuficien renal. COMPUSII PE BAZA DE MAGNEZIU Compuii de magneziu: carbonatul, hidroxidul, oxidul de magneziu (magnezia usta), si silicatul de magneziu au proprieti antiacide marcate iar trisilicatul de magneziu are efecte mai slabe, mai lente dar de durat mai lung. Neutralizeaza rapid si intens acidul clorhidric,cu formare de clorura de magneziu: Mg2+ + 2HC I MgCl2 + 2H+

Ionul de Mg2+ scade si eliberarea de gastrina (blocand hipersecretia reflexa acida) si are si o actiune anticolinergica (blocheza eliberarea de acetilcolina din terminatiile colinergice), reducand secretia stimulata prin vag). Compusii de magneziu nu se absorb, dar fiind hidrosolubili (nu toti), retin prin mecanism osmotic un echivalent de apa, crescand volumul continutului intestinal, cu efect laxativ, la doze antiacide (0,25 1 g o data). Ca reacii adverse antiacidele pe baz de magneziu produc frecvent diaree osmotic (pot determina dezechilibre hidroelectrolitice) i uneori hipermagneziemie cu consecine severe la bolnavii cu insuficien renal (grea, vrsturi, hipotensiune arterial, deprimare respiratorie, deprimarea activitii reflexe, com).

138

1. Hidroxid de Mg este un antiacid cu aciune nesistemic intens, rapid i de durat relativ scurt. Aciune: capacitate de neutalizare n 30 minute: 34 mEq acid pentru 1 g hidroxid de Mg. Administrat n exces crete pH-ul gastric la 8-9. In intestin formeaz fosfat i bicarbonat de Mg, sruri insolubile care se elimin prin scaun. La persoanele normale nu se produce alcaloz, dar urina poate deveni alcalin. Mg bivalent din intestin acioneaz osmotic, atrage apa, mrete coninutul intestinal i crete reflex peristaltismul cu consecine laxative. Poate interveni i o stimulare direct a secreiei i motilitii intestinale. O mic parte din Mg ( 5-25%) se absoarbe, fr s provoace efecte sistemice, deoarece se elimin renal. In prezena insuficienei renale Mg se acumuleaz n cantiti toxice, provocnd fenomene de deprimare central. Hidroxidul i ceilali compui de Mg scad biodisponibilitatea digoxinei i a tetraciclinei. Prezentare: suspensie apoas de hidroxid de Mg (laptele de magneziu) n doz de 515 ml i pulberea de Mg 500-750 mg o dat. 2. Oxid de Mg formeaz n ap hidroxid de Mg, acionnd ca atare. 1 g reacioneaz cu 8-20 mEq acid n decurs de 30 minute. Este indicat 250 mg-1 g ca antiacid sau 2-5 g ca laxativ. 3.Carbonat de Mg este antiacid mai slab, mai lent i mai durabil. Elibereaz n stomac CO2 ce poate da senzaie de greutate epigastric. Ca i ceilali compui Mg, poate fi cauz de intoxicaie cu Mg n insuficiena renal. Dozare: 250mg-1g ca antiacid; 2-5g ca laxativ. 4.Trisilicat de Mg este un antiacid puin activ; nu ridic pH-ul la valori mai mari de 3. Are efect lent i durabil. In doze mari are efect laxativ. Reacii adverse: rar face concreiuni intestinale; Mg absorbit d fenomene toxice la bolnavi cu insuficien renal; exist cazuri de calculoz renal silicic n tratamentul ndelungat. Doze: 0,5-2g o dat. CARBONATUL DE CALCIU Se folosete carbonatul de calciu (creta preparat) cu aciune antiacid rapid, intens i prelungit n doz de 1-2g o dat, asociat frecvent cu alte antiacide.

139

Efectul antiacid este insa urmat de o hipersecretie acida prin stimularea eliberarii gastrinei din celulele "G" de catre Ca2+. Are efect protector supra mucoasei digestive ulcerate. Este o substant partial absorbabil, putnd insa genera, la doze mari, sindromul calciu-alcalin. Clorura de calciu, formata in stomac (CaCO3 + 2HCl CaCl2 + H2CO3), este

transformata in intestin in carbonati si fosfati, insolubili si neabsorbabili, cu efect constipant. Este, in general, asociat cu un compus de magneziu, care inhiba hipersecretia reflexa mediat prin gastrina si care are, in acelsi timp si un efect anticonstipant. Se administreaza cate 1-4 g /zi. Utilizarea ndelungat de doze mari poate produce hipercalcemie cu consecine renale (agravarea insuficienei renale, formarea de calculi renali), neurologice i posibilitatea apariiei "sindromului lapte-alcali".

C. ANTIULCEROASE CITOPROTECTOARE Medicamentele protectoare ale mucoasei gastrice i leziunii ulceroase acioneaz prin protejarea direct a mucoasei sau prin favorizarea factorilor fiziologici de protecie i aprare local. Mecanismele de aparare ale mucoasei gastrice constau in: secretia de mucus si de bicarbonat (mucusuI gastric blocheaza retrodifuzia ionilor de hidrogen si a proteinelor cu masa moleculara mare, cum este pepsina, dinspre lumen catre celulele epiteliale); regenerarea rapida a epiteliului mucoasei gastrice; mentinerea unui flux sanguin normal in peretele stomacului. SUCRALFATUL Sucralfatul este un sulfat de aluminiu-zaharoz care se combin cu mucinele din compoziia mucusului, formnd un gel cu proprieti protectoare. Are n plus aciune antipeptic i stimuleaz producerea de prostaglandine de ctre mucoasa gastric, ceea ce duce la creterea secreiei de mucus protector.

140

Sucralfatul se leaga puternic de proteinele de la nivelul nisei ulceroase, realizand un strat protector, durabil, impotriva atacului clorhidropeptic. Efectul su nu este influentat de antiacide sau de ingestia de alimente. Ader de leziunea ulceroas formnd o ptur protectoare; leag H i i mpiedic retrodifuzia, leag pepsina i srurile biliare i crete secreia de PG E2, consecutiv este redus 0 varietate intrega de alte actiuni ale sucralfatului concura la efectul sau citoprotector: fixeaza sarurile biliare, implicate in geneza ulcerului, in cazul refluxului duodenogastric, are efect adsorbant pentru pepsina, stimuleaza secretia de prostaglandine, stimuleaza productia locala de factori de crestere, inhiba, dar in mica masura, dezvoltarea Helicobacter pylori. Dozele uzuale sunt mari: 2-10 g/zi. Reactiile adverse apar rareori si se reduc la simptome de natura digestive, (constipaie). Sucralfatul poate reduce absorbtia intestinala, prin chelare, a unor medicamente: tetraciclina, fenitoina, digoxina, ketokonazol, cimetidina s.a., fiind de preferat administrarea acestora cu cel rutin 2 ore inaintea sa. CARBENOXOLONA Carbenoxolona este sarea sodic a hemisuccinatului de enoxolon (constituent al rdcinii de licviriia). Este un principiu activ, cu structura steroidica, extras din radacina de Licviritie. Ea determina cresterea continutului de glicoproteine din alcatuirea mucusului gastric (direct sau prin stimularea sintezei locale de PGE2 si PGI)si inhiba actiunea pepsinei. De asemenea, se pare ca stimuleaza refacerea epiteliului gastric si previne retrodifuzia ionului de H+. Eficacitatea carbenoxolonei in tratamentul ulcerului peptic este moderata. In ceea ce priveste reactiile adverse, cea mai importanta este actiunea de tip mineralocorticoid (datorata structurii sale sterolice), cu retentie hidrosalina, hipertensiune arteriala (HTA) s, eventul, hipokalemie. Administrare: oral 100 mg de 3 ori pe zi dup mese, n prima sptmn i 50 de mg de 3 ori pe zi dup mese, alte 3 sptmni. 141

Reacii adverse: efecte de tip mineralocorticoid de tip retenie hidrosalin la doze mari, la btrni i la bolnavi cardiovasculari, cu: cretere n greutate, edeme, HTA, scderea potasemiei.In acest caz se vor controla tensiunea i potasemia, diet hiposodat, evitarea antiacidelor cu sodiu. Nu se face tratament de lung durat. Efectele mineralocorticoide se datoresc aciunii unor receptori intracelulari la nivelul rinichiului i altor esuturi. Spironolactona ce antagonizeaz efectul mineralocorticoizilor, acionnd intracelular, mpiedic att reaciile adverse, ct i efectul antiulceros. Interaciuni cu triamterenul i amiloridul( ce au aciuni inverse aldosteronului, exercitate la nivelul membranei celulare) nu au fost precizate. COMPUSI PE BAZA DE BISMUT Srurile de bismut, dintre care cea mai utilizat este subcitratul de bismut Se folosesc si carbonatul, fosfatul, citratul de bismut. Indicaii: pansamente ale mucoasei gastro-intestinale; protejarea mucoasei lezate, la care ader, fa de agresuiunea clorhidropeptic. Sarurile de bismut formeaza cu proteinele din zona nisei ulceroase un strat de proteinat de bismut, ce protejeaza impotriva actiunii clorhidropeptice sI care blocheaza retrodifuzia ionilor de hidrogen, dinspre lumen spre mucoasa. Eficacitatea este comparabila cu cea a antihista minicelor H2 Compusii de bismut au si efect antibacterian, fata de Helicobacter pylori. Unii autori considera ca spre acesta este principalul mecanism de actiune, reponsabil de efectul antiulceros al clasei. Sarurile partial solubile (carbonatul, fosfatul de bismut etc.) pot genera, cand sunt administrate in doze mari, encefalopatia bismutica, caracterizata prin mioclonii, convusii tonico-clonice, urmate de coma si exitus. Cel mai utilizat compus este subcitratul de bismut, in doze de 100-300 mglzi, administrat in timpul meselor principale. 1. carbonat bazic de bismut (bismuth subcarbonate) si azotat bazic de bismut (bismuth subnitrate) -se iau pe stomacul gol 5g de 3ori/ zi. Reacii adverse: eficacitatea este controversat; genereaz constipaie; coloreaz scaunul n negru prin sulfura de bismut care se formeaz n intestin; dozele mari (peste 20g) au efect laxativ; fenomene toxice n caz de insuficien renal sau sindrom subocluziv 142

cu astenie, cefalee, tulburri de echilibru, dificultate de concentrare, tulburri de somn; poate dezvolta o intoxicaie grav (encefalopatie mioclonic) cu mioclonii exacerbate de stimuli externi sau tulburri psihice care sunt reversibile la oprirea medicaiei-pot avea evoluie sever cu com i deces; azotatul bazic de bismut poate determina o intoxicaie cu nitrii cu methemoglobinemie i colaps (n doze mari, mai ales la copii sau n obstrucie intestinal). 2.subcitrat de bismut coloidal (DE-NOL). Este un preparat de bismut coloidal eficace ca antiulceros. Aciune: este lipsit de toxicitate sistemic i are eficacitate mai mare sau egal cu a cimetidinei. Formeaz o ptur protectoare pe leziunea ulceroas, avnd afinitate pentru resturile proteice de la suprafaa leziunilor, de care ader rezultnd un depozit cristalin cnd pH-ul este acid. Stimuleaz secreia de mucus, inhib pepsina i crete formarea PG E2. Are aciune antimicrobian fa de germenii Campylobacter pylori, care sunt asociai local gastritei i ulcerului. Doza: sub form de soluie tamponat, coninnd echivalentul a 120 mg bioxid/ ml. Se administreaz 5 ml cu de or nainte de mese i la 2 ore dup ultima mas. Nu se d concomitent cu lapte i alte antiacide pentru c interfer cu aciunea sa local. Reacii adverse: n general bine tolerat; pot aprea pigmentarea brun a mucoasei bucale i a scaunului reversibila

ANALOGI AI PROSTAGLANDINELOR Analogii prostaglandinelor, de tipul misoprostol (derivat de sintez al PGE1), i enprostil (analog sintetic al PGE2) acioneaz ca inhibitori ai secreiei de acid clorhidric (prin acionarea receptorilor prostaglandinici de la nivelul celulelor parietale) i protectoare ale mucoasei (prin creterea secreiei de mucus i de bicarbonat i mbuntirea microcirculaiei locale). Prostagalandinele E2 si I2 sunt principalele PG sintetizate la nivelul mucoasei gastrice. Ele inhib secreia de acid clorhidric, prin fixarea pe receptorii prostaglandinici de pe celulele parietale (blocand calea AMPc-dependent de activatea a pompei de protoni, care este stimulat de histamin). De asemenea, cresc secreia de mucus i bicarbonat, prin legare de receptorii specifici de pe membrana celulelor epiteliale superficiale. 143

Particip i la meninerea unei perfuzii sanguine normale in peretele gastric. Antiinflamatoarele nesteroidiene - ANS (care inhib ciclooxigenaza 1 i 2 COX1 i COX2) i antiinflamatoarele steroidiene (care inhiba COX2) blocheaz sinteza de PG din acid arahidonic, motivandu-se astfel efectul ulcerogen aI acestor medicamente. Datorita duratei de viaa reduse a PG naturale, se utilizeaz analogi ai acestora, care dein o aciune mai prelungit: analogi ai PGE1: - misoprostol, rioprostil; analogi ai PGE2: - enprostil, arbaprostil, trimoprostil. Efectele adverse sunt multiple: diaree, crampe abdomonale, tahicardie, valuri de caldura s.a. Sunt indicati la pacientii ulcerosi care necesita tratament cu ANS in cantitati mari, pentru alte afectiuni, in doze de 100-300 g de 3-4 ori/zi. E. SUBSTANTELE CU ACTIUNE ANTIBACTERIAN FATA DE HELICOBACTER PYLORI elicobacter pylori (Campilobacter pylon) este un bacil gram negativ, care colonizeaz epiteliul gastro-duodenal imediat sub stratul de mucus. Microorganismul determin o reacie inflamatorie local, favorizand agresiunea cIorhidropeptica i, implicit, formarea leziunii ulceroase. Se pare c este implicat i n geneza limfomului i adeno-carcinomului gastric. Sensibilitatea microorganismului la antibiotice este scazut. Deoarece bacilul devine rapid rezistent este recomandat o terapie ce asociaz de obicei dou - trei medicamente, de exemplu subcitratul de bismut coloidal (De-nol - 120 mg de 4 ori/zi) cu metronidazol (250 mg de 3 ori/zi), un antibiotic (tetraciclin, amoxicilin sau claritromicin) sau omeprazol cu amoxicilin (sau eritromicin).

II. ANTIVOMITIVELE

Antivomitivele sunt medicamente care nltur simptomatic greaa i voma, prin aciune la nivelul structurilor nervos centrale implicate n actul vomei: centrul vomei (Iocalizat n tractul solitar din bulb), zona chemoreceptoare declanatoare din bulb (Iocalizat n aria postrema i 144

nucleii vestibulari), la nivelul crora interfer cu neurotransmitorii (dopamina, serotonina, histamina, acetilcolina). Centrul vomei primete aferente de la scoara cerebral, talamus hipotalamus, de la nivelul tractului gastrointestinal i alte viscere. Area postrema este slab protejat de bariera hematoencefalic ceea ce face ca zona chemoreceptoare s fie accesibil substanelor circulante emetogene. Greaa i voma pot apare dup administrarea unor medicamente (chimioterapice anticanceroase, anestezia general), n afeciuni gastrointestinale infectioase sau neinfecioase, sarcin, rul de micare, etc. In declanarea i producerea vomei sunt implicai o serie de neurotransmitori: dopamina intervine prin intermediul receptorilor D2, serotonina intervine prin intermediul receptorilor 5-HT3, histamina prin intermediul receptorilor H1, acetilcolina prin intermediul receptorilor muscarinici M1, iar enkefalinele prin intermediul receptorilor i K au efect proemetizant, in timp ce receptorii de tip par a media efecte antiemetice. Sunt folosite ca antiemetice: substane antidopaminergice, substane antiserotoninice, canabinoizi, substane antihistaminice, substane antimuscarinice la care se pot aduga glucocorticoizii i benzodiazepinele, substane utilizate n diferite condiii pentru potenarea efectului antiemetic al altor compui.

1. ANTIHISTAMINICE FOLOSITE CA ANTIVOMOTIVE Antagonitii receptorilor H1 sunt indicai n profilaxia rului de micare, n tulburrile vestibulare din boala Meniere, n vrsturile din sarcin i n voma produs medicamentos (de opioide, de anestezice generale). Efectul antiemetic este datorat unei aciuni H1 blocante i probabil efectului anticolinergic de la nivelul centrului vomei i la nivelul nucleilor vestibulari. Printre antihistaminicele folosite ca antiemetice sunt: prometazina, difenhidramina, feniramina, ciclizina, buclizina, meclozina. Reaciile adverse ce pot apare sunt: sedare, somnolena (mai puin important n cazul derivailor piperazinici), tulburri atropinice. 145

2. ANTAGONISTI AI RECEPTORILOR D2 DPOAMINERGICI Compui din clase structurale diferite, intervin ca antiemetice n principal prin blocarea receptorilor D2 dopaminergici predominant la nivelul zonei chemoreceptoare declanatoare. Preparatele folosite ca antivomitive sunt: neurolepticele fenotiazinice i butirofenonice, benzamidele substituite i derivaii de benzimidazol. Antagonitii receptorilor D2 dopaminergici sunt indicaii n combaterea vrsturilor postoperatorii i postanestezice, n uremie, n boala de iradiere, n vrsturile produse medicamentos (inclusiv n cea produs de citotoxicele anticanceroase). Eficacitatea lor este mbuntit prin asocierea cu glucocorticoizi. Antagonitii D2 dopaminergici sunt puin eficace n combaterea vomei din rul de micare. FENOTIAZINE NEUROLEPTICE pot produce somnolena, hipotensiune ortostatic, rar tulburri extrapiramidale. In cazul utilizrii n voma produs de anestezice sau de opioizi este necesar pruden deoarece poteneaz efectele deprimante nervos centrale. Insuficiena hepatic sau renal precum i ateroscleroza cerebral impun pruden n utilizare. CLORPROMAZINA poate fi folosit ca antiemetic administrat oral, intrarectal sau injectabil intramuscular. Dozele variaz ntre 10 - 50 mg o dat iar frecvena administrrii ntre 2 i 6 ori pe zi. PPROCLORPERAZINA se administreaz oral 5 - 10 mg de 3 - 4 ori/zi, intrarectal 2 - 5 mg de 2 ori/zi sau injectabil intramuscular 5 - 10 mg la 3 - 4 ore. TIETILPERAZINA - fenotiazina folosit exclusiv ca antiemetic - se administrez oral 10 mg de 3 ori/zi, intrarectal 10 mg de 1 - 3 ori pe zi sau injectabil intramuscular 10 - 20 mg de 1 - 3 ori pe zi. BUTIROFENONELE folosite haloperidolul, droperidolul au proprieti asemntoare cu fenotiazinele i efecte sedative i hipotensive mai puin importante. Haloperidolul se administreaz obinuit injectabil intramuscular 0,5 2 mg/zi.

BENZAMIDE SUBSTITUITE - metoclopramida, trimetobenzamida - sunt utile ca antiemetice n aceleai condiii ca i neurolepticele. Efectul antiemetic al acestor compui este datorat blocrii receptorilor D2 la nivelul zonei chemoreceptoare declanatoare, blocrii receptorilor 5-HT3 i unei aciuni prokinetice la nivel gastrointestinal. 146

Ca antiemetic metoclopramida se poate administra intern 5 - 10 mg de 3 ori/zi, injectabil intramuscular sau subcutanat 10 mg o data sau, la nevoie, poate fi administrat injectabil intravenos. Dup administrarea pe cale oral biodisponibilitatea este destul de bun dei este metabolizat parial la primul pasaj hepatic. Concentraia plasmatic maxim se atinge la 0,5 - 2 ore. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatic i parial prin eliminare renal n forma nemodificat. Timpul de injumtire plasmatic este de 5 ore. Reacii adverse ca somnolena i nervozitatea, apar frecvent; Reaciile distonice sau tulburrile extrapiramidale sunt mult mai rare. Este contraindicat n condiii de obstrucie mecanic la nivelul tubului digestiv i la bolnavii cu feocromocitom. Dintre derivaii de benzimidazol, domperidona este compusul cel mai folosit ca antiemetic. Are proprieti asemntoare metoclopramidei. 3. ANTICOLINERGICE FOLOSITE CA ANTIVOMITIVE SCOPOLAMINA, alcaloid asemntor structural cu atropina, are proprieti parasimpatolitice i deprimante psihomotorii. Ca antiemetic este util predominant n profilaxia rului de micare. Se administreaz intern sau cutanat sub form de sisteme TDS. Ca reacii adverse poate produce sedare i uscarea gurii. Este contraindicat la cei cu glaucom sau cu adenom de prostat. 4. ANTAGONISTII RECEPTORILOR 5-HT 3 Sunt eficace n combaterea vomei produs medicamentos (mai ales ca urmare a administrarii de citostatice) i a vomei produs prin iradiere. Astfel de substane sunt considerate, n general, antivomitive de rezerv. ONDANSETRONUL i GRANISETRONUL sunt compuii cei mai larg folosii din aceast clas. Ambii compui sunt condiionai n forme pentru administrare oral i injectabil. Pentru combaterea vomei, ondansetronul se administreaz n doz de 32 mg/zi fracionat. Dup administrare oral ondansetronul are o biodisponibilitate de aproximativ 60% iar atingerea concentraiei plasmatice eficace are loc dup 30 - 60 minute. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatic, avnd un timp de njumtire de 3 - 4 ore. Ca reacii adverse poate produce: cefalee, constipaie, ameeli, tulburri de vedere (n cazul administrrii intravenoase); n cazul administrrii ndelungate la obolani au fost 147

semnalate reacii carcinogene. Granisetronul se administreaz uzual n doze de 1 mg de dou ori pe zi, oral. Biodisponibilitatea dup administrare oral este buna. Epurarea se face prin metabolizare hepatic iar metaboliii sunt eliminai predominant renal. Asocierea cu dexametazona i mbuntete semnificativ efectul antiemetic. Utilizarea terapeutic a granisetronului poate fi nsoit de reacii adverse ca: cefalee, somnolena, diaree sau constipaie. Alte antiemetice din aceast clas sunt: tropisetron, alosetron, azasetron, etc. 5. CANABINOIZII 9 tetrahidrocanabinolul i unii derivai nabilona, dronabinolul - pot fi utile n combaterea vomei de intensitate medie produs de citostatice. Utilizarea terapeutic este limitat de riscul unor reacii adverse nervos centrale importante ca somnolen, euforie, disforie, dezorientare, halucinaii, la care se pot aduga hipotensiune postural i tahicardie. Asocierea cu proclorperazina poate reduce incidena producerii disforiei. Mecanismul producerii efectului antiemetic nu este clar, dar implic acionarea de ctre canabinoizi a unor receptori specifici. Utilizarea canabinoizilor nu este recomandat la persoanele care desf1oar activiti ce necesit atenie crescut precum i la cei cu insuficien hepatic avansat. Asociat medicamentelor prezentate, n tratamentul vomei de diferite cauze, poate fi util folosirea de benzodiazepine - lorazepam sau alprazolam in tratamentul vomei cu component anticipativ important sau glucocorticoizi - prednison, metilprednisolon sau dexametazon in tratamentul vomei produs de citostatice.

ANTIDIAREICELE
Diareea este un simptom caracterizat prin scaune numeroase i abundente cauzate de infecii (bacteriene, virale, fungice sau parazitare), intoxicaii, medicamente, alergii, leziuni gastrointestinale, neoplasme i, posibil, factori psihici. Medicamente utile ca antidiareice pot aciona prin: 1.creterea consistenei scaunului, cu aciune adsorbant i protectoare, 2.micorarea peristaltismului i tranzitului intestinal, 3.reducerea proceselor inflamatorii intestinale, 4.aciune antispastic. 148

In funcie de cauzele care determin sindromul diareic n combaterea acestuia se poate interveni prin: administrare de antibacteriene, administrare de antiiflamatoare intestinale (derivai de acid 5-aminosalicilic, glucocorticoizi), administrare de analogi ai somatostatinei (octreotid). Un rol important n tratamentul diareilor severe, care duc la pierderi hidroelectrolitice importante, l are rehidratarea i creterea aportului salin. Pentru limitarea depleiei hidrice i electrolitice ca i pentru mbuntirea confortului pacientului este util frecvent administrarea de antidiareice simptomatice, asociate medicaiei etiopatogenice dar care, n cazuri puin severe, pot fi suficiente n monoterapie.

1. OPIOIZII FOLOSITI CA ANTIDIAREICE Opiul i unii alcaloizi din opiu (morfina, codeina) au proprieti antidiareice. Astfel de substane inhib activitatea secretorie la nivelul tubului digestiv, produc scderea motilitii gastroduodenale, creterea tonusului sfincterelor piloric, ileocecal i anal i inhib reflexul anal de defecaie. Efectele digestive apar la doze mai mici ca cele analgezice i sunt produse prin interferarea unor mecanisme colinergice i noncolinergice (mediate de enkefaline implicnd receptori , serotonina) la nivelul musculaturii netede digestive sau la nivelul plexului mienteric. Sunt indicai simptomatic n controlul diareilor severe care nu cedeaz la alte antidiareice, la bolnavii cu ileostomie sau colostomie. Utilizarea ca antidiareice a derivailor naturali este limitat de riscul producerii dependenei. Acest risc este mic sau absent n cazul derivailor sintetici sau semisintetici. Reacii adverse mai frecvent semnalate sunt greaa, voma, dureri abdominale, constipaia, ameeli, nelinite, rar reacii alergice. Opioizii sunt contraindicai la bolnavii cu colita ulceroas (risc de megacolon toxic), n colita pseudomembranoas, n diareile acute infecioase, n bolile inflamatorii ale intestinului, la bolnavii cu sindrom subocluziv sau cu ocluzie intestinal, n prezena icterului sau la cei cu insuficien hepatic. Utilizarea la copii nu este recomandat. De asemenea, nu este recomandat asocierea cu alcool sau alte deprimante nervos centrale. OPIUL SI MORFINA se folosesc ca antidiareice sub form de tinctur de opiu (I ml 149

conine 10 mg morfin) administrat intern 10 - 15 picturi de 3 - 4 ori/zi. CODEINA, derivatul metilat al morfinei, administrat intern 15 - 20 mg de 4 ori/zi este util ca antidiareic. DIFENOXILATUL, un derivat piperidinic folosit ca antidiareic, se administreaz intern, iniial 10 mg i apoi cte 5 mg la 6 - 8 ore. Nu produce practic dependen. LOPERAMIDA, un alt derivat piperidinic sintetic fr efecte centrale, este folosit ca antidiareic administrat intern iniial 4 mg i apoi cte 2 mg, maxim 16 mg/zi. Are proprieti asemntoare cu difenoxilatul dar efectele sunt mai intense i de durat mai lung. Este mai bine suportat i nu dezvolt dependen.

2. PARASIMPATOLITICE FOLOSITE CA ANTIDIAREICE Parasimpatoliticele prin blocarea la nivelul tractului digestive a influenelor colinergice stimulatoare produc scderea motilitii gastrointestinale i scad secreiile. Datorit acestor modificri antagonitii muscarinici pot fi utili n tratamentul cazurilor uoare sau medii de diaree. Pot fi folosite ca antidiareice: atropina (administrat intern 0,5 mg de 3 - 4 ori/zi, sau doze echivalente de preparate de belladon), sau derivai sintetici: butilscopolamina, propantelina, etc.

3. COMPUSI CARE CRESC VASCOZITATEA CONTINUTULUI INTESTINAL SI AU PROPRIETATI ADSORBANTESI PROTECTOARE 4. CAOLINUL, silicat de aluminiu hidratat natural, are efecte antidiareice datorit capacitii sale de a adsorbi toxinele, produii de fermentaie i putrefacie intestinal i de cretere a vscozitii coninutului intestinal. Se administreaz intern, 5 - 15 g/zi, fracionat, naintea meselor. Administrarea trebuie fcut la distan de administrarea altor medicamente, deoarece caolinul poate micora absorbia digestiv a acestora. Este contraindicat la bolnavii cu afeciuni obstructive la nivelul tubului digestiv. SUBSALICILATUL DE BISMUT este util n tratamentul diareilor de intensitate mic sau moderat. Efectul antidiareic este pus pe seama capacitii adsorbante pentru toxine a srurilor de bismut i aciunii antiinflamatorii digestive a salicilatului. Se administreaz intern 520 mg de 4 ori/zi. 150

In cazurile severe de diaree este avantajoas asocierea subsalicilatului de bismut la alte antidiareice (loperamida, antimicrobiene, etc). CARBUNELE MEDICINAL, un crbune vegetal activat, este util pentru combaterea diareei, distensiei abdominale, flatulenei i n tratamentul intoxicaiilor digestive. Efectele sunt datorate capacitii adsorbante a compusului. Se administreaz intern 2 - 8 g/zi, fracionat. PECTINELE, polizaharide vegetale extrase din mr sau unele citrice, n mediu apos formeaza un mucilagiu cu proprieti adsorbante i protectoare i sunt utile ca antidiareice, n diverse asociaii terapeutice, administrate intern.

ANTISPASTICE
Spasmul musculaturii netede caracterizeaz o serie treag de afeciuni, cum ar fi colicile biliare, renale sau intestinale. Fibrele musculare netede, cu puine exceptii, au capacitate de automatism, genernd activitate contractil n lipsa oricarei stimulari exteme. In plus, ele prezint o multitudine de tipuri de receptori farmacologici, pe care acioneaz un numr impresionant de substane endogene: acetilcolina, amine biogene, peptide, steroizi, ioni etc., toate intensificnd sau, dimpotriv, diminund contractiltitatea musculaturii netede. D.p.d.v. terapeutic dou categorii de substane medicamentoase sunt mai eficiente n tratamentul afeciunilor spastice: antispaticele de tip muscarincolinolitic, denumite i neurotrope i antispsticele de tip musculotrop.

ANTISPASTICE MUSCARINCOLINOLITICE Aceste medicamente se leag de receptorii muscarinici, blocnd aciunea contracti a acetilcolinei asupra fibrelor musculare netede (care se realizeaz prin fixarea mediatorului pe receptorii M3). Efectul antispastic este intens, fiind folosit n combaterea spasmului din practic toate teritoriile cu musculatur neted (ci biliare, renale, tub digestiv). Reprezentantul clasei, atropina, vizeaz doar terapia afeciunilor spastice severe 151

(colici grave, colon iritabil), datorit toxicitii ridicate si nespecificitii efectelor sale. 0 serie ntreag de muscarincolinolitice, prezentnd n strucura lor un atom de azot cuaternar, sunt incapabile s strbat bariera hemato-encefalic i nu genereaz efecte de natur nervos central. Au deci, o aciune mai selectiv de tip antispastic si, evetual, antisecretor (ex. propantelina, butilscopolamina, metilatropina etc.). Antispaticele de tip muscarincolinolitic relaxeaz fibrele circulare ale irisulul, realiznd midriaza. In cele mai multe cazuri acest lucru constituie un efect advers; poate fi ns i un scop n sine (ex. utilizarea atropinei, ca midriatic, n realizarea FO.). Ca urmare a midriazei, diminu drenajul umorii apoase prin canalele Schlemm i Fontana, cu creterea presiunii intraoculare, aceste medicamente fiind contraindicate la pacienii glaucomatoi. Antispaticele de tip muscarincolinolitic relaxeaz i muchiul ciliar, produce cicloplegie, cu blocarea procesului de acomodare pentru vederea de aproape. Midriaza i cicloplegia poate dura, n cazul atropinei, mai multe zile. Uscaciunea gurii, tahicardia, retenia de urin, constituie alte efecte adverse frecvente, aparute la terapia cu antispastice de acest tip.

ANTISPASTICE MUSCULOTROPE Aceasta cIas de medicamente a primit denumirea de musculotrope, pentru c mecanismul lor de aciune nu implic receptori specifici relaxarea survenind datorit unui efect direct, pe toat suprafaa fibrelor musculare netede. Blocheaz fosfodiesteraza, dar numai la concentraii mult peste cele realizate n practic. In urma acestui efect are loc acumularea de AMPc intracelular, cu relaxare muscurar consecutiv. Au i o aciune de blocare a influxului de calciu prin canalele membranare de tip L. PAPAVERINA reprezint un alcaloid cu structur izochinolinic, extras din opiu, care are efecte antispastic moderat i vasodilatator slab. Este, n general, asociat cu un antispastic neurotrop, cruia i poteneaz aciunea. Poate genera tahicardie i rush cutanat. Se administreaz oral sau injectabil, dozele fiind de circa 50-400 mglzi.

152

MEBEVERINA -reprezint un produs de sintez, cu efect antispastic moderat, utilizat n tratamentul colonului iritabil. LAXATIVELE I PURGATIVELE
Laxativele i purgativele sunt medicamente care: accelereaz tranzitul intestinal, i/sau mresc coninutul n ap al bolului fecal, favoriznd n final eliminarea scaunului. Laxativele produc 1-2 scaune moi, dar formate, pe cnd purgativele determin scaune multiple, moi, cu golirea tractului gastrointestinal. Delimitarea ntre aciunea laxativ i purgativ este relativ, aceeai substan n funcie de doza folosit, putnd avea un efect sau altul. Sunt indicate n constipaia funcional, n situaiile care contraindic efortul de defecaie (infarct miocardic, postoperator, hemoroizi sau fistule anale), n pregtirea bolnavilor pentru proceduri diagnostice (sigmoidoscopie, colonoscopie), dup intervenii perianale (ex. hemoroidectomie), n unele intoxicaii alimentare sau medicamentoase sau dup tratamente cu antihelmintice (pentru a uura eliminarea paraziilor intestinali). Nu trebuie utilizate timp ndelungat, deoarece pot produce lezarea plexului mienteric al colonului i atonie colic, cu posibil obinuin la medicamente laxative - "boala laxativelor (pierderi marcate de ap, electrolii i vitamine) i colite. Sunt contraindicate n obstrucii intestinale, apendicit i n general n dureri abdominale. Mecanism de aciune -laxativele i purgativele pot aciona prin: stimularea direct a motilitii (purgativele iritante de tipul oleu de ricin, derivai antrachinonici); creterea difuziunii i secreiei active a apei i electroliiIor n lumenul intestinal; reinerea apei n intestin prin fore hidrofile sau osmotice (fibre vegetale nedigerabile i coloizi hidrofili, laxative de volum, purgative saline); nmuierea direct a scaunului (laxative uleioase sau cu proprieti tensioactive: oleul de parafin, docusatul sodic). 153

LAXATIVELE DE VOLUM Sunt reprezentate prin compui naturali (fibre vegetale nedigerabile), polizaharide semisintetice sau derivai de celuloz care se combin cu lichidul intestinal, formnd un gel care crete peristaltismul, favoriznd eliminarea coninutului intestinal. Mecanismul de aciune, similar celui fiziologic, permite utilizarea ndelungat a acestor substane. Sunt laxative de volum: seminele de in, agarul (geloza), metilceluloza, carboximetilceluloza i altele. Laxativele de volum nu trebuie administrate la pacienii ce iau salicilai sau digitalice, deoarece le diminu absorbia. LAXATIVE OSMOTICE (saline), reprezentate prin sulfat sau fosfat de magneziu sau sodiu, rmn n intestin i rein osmotic apa, mrind volumul coninutului intestinal, cu consecine laxative. Magneziul are i aciune de stimulare a eliberrii de colecistokinina, care induce la rndul ei, acumularea intraluminal de ap i electrolii. Efectul laxativelor osmotice este rapid (1-3 ore de la administrare), fiind utile n pregtirea preoperatorie a interveniilor chirurgicale pe intestin, naintea examenului radiologic digestiv i n unele intoxicaii. Srurile de magneziu trebuie evitate la bolnavii cu insuficien renal, iar cele de sodiu la bolnavii care contraindic aportul salin (hipertensiune arterial, insuficien cardiac etc.). SULFATUL DE SODIU se folosete ca purgativ, in doza de 15 g (cu mult apa). PURGATIVE STIMULANTE ALE MOTILITATII INTESTINALE (purgative iritante) acioneaz prin iritarea mucoasei intestinale sau prin influenarea plexurilor nervoase din musculatura neted intestinal. Efectul este intens i poate produce ca reacii adverse crampe abdominale i scaune foarte frecvente. OLEUL DE RICIN, obinut din seminele de Ricinus comunis, elibereaz n intestinul subire, sub aciunea lipazei pancreatice, acid ricinoleic. Acesta se transform n ricinoleat care se comport ca surfactant anionic, stimuleaz intens peristaltismul intestinal i diminu absorbia intestinal a apei i electroliilor. Doza terapeutic este de 15-30 ml la aduli i 5-15 ml la copii. PURGATIVE ANTRACHINONICE naturale (produse vegetale ca Frangula - cruin, Rubarba - rizomul de revent, Aloesul - sucul de aloe etc.) sau sintetice (dantronul) 154

acioneaz la nivelul colonului, prin derivai antrachinonici de tipul emodinei sau acidului crisofanic, eliberai din produsele vegetale sub aciunea florei intestinale. La 6-8 ore de la administrare se produc 1-2 scaune moi i abundente, realizndu-se golirea rapid a colonului. Pot apare colici intestinale. FENOLFTALEINA (ciocolax) i BISACODILUL (dulcolax) sunt derivai sintetici de difenilmetan care acioneaz ca purgative iritante, de tipul antrachinonelor. LAXATIVELE PRIN INMUIEREA SCAUNULUI nmoaie direct bolul fecal, uurnd progresia acestuia. Sunt utile la btrni i n condiiile n care trebuie evitat efortul de defecare. OLEUL DE PARAFINA -ulei mineral nedigerabil, ptrunde n bolul fecal, uurndu-i progresiunea i eliminarea. Utilizarea repetat scade absorbia vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) i a unor grsimi. De asemenea, mici cantiti se pot absorbi i depune n ganglionii limfatici intestinali, unde provoac reacii granulomatoase (parafinoame). Doza eficace este 15-45 ml seara la culcare. DIOCTILSODIU SULFOSUCCINAT (docusatul sodic) actioneaz ca agent tensioactiv, producnd dup 1-3 zile nmuierea scaunului (uurnd ptrunderea apei i grsimilor n bolul fecal). Se administreaz oral sau rectal.

STIMULANTELE I SUBSTITUENTELE SECREIILOR DIGESTIVE


AMARELE reprezentate prin diferite tincturi amare - tinctura de Geniana, tinctur de coji de portocal Aciune: stimuleaz reflex, datorit gustului lor amar, secreia salivar i gastric i consecutiv pot crete apetitul. Efectul, atunci cnd apare, este n mare msur de ordin placebo. ACIDUL CLORHIDRIC DILUAT, preparat oficinal ce conine acid clorhidric circa 10%, este util ca medicaie de substituie n caz de aclorhidrie. Se administreaz oral 2,5-10 ml diluat n 200-250 ml ap i se suge cu paiul (pentru a nu ataca smalul dentar), fracionat n timpul mesei. PEPSINA, enzim proteolitic din sucut gastric, poate fi folosit ca tratament de substituie la bolnavii cu achilie gastric. Beneficiul este ndoielnic. FERMENTII PANCREATICI i alte enzime digestive sunt folosii pentru substituirea 155

fermenilor digestivi, n special a celor pancreatici, n caz de deficit al acestora. PANCREATINA este un preparat enzimatic purificat, ce conine tripsin, lipaza i amilaz, obinut din pancreas de porcine sau bovine, folosit n insuficiena pancreasului exocrin, pentru tratarea tulburrilor dispeptice. Intr n preparate de tipul triferment, cotazym, nutrizym. PANCREOLIPAZA este un preparat enzimatic obinut din pancreasul de porcine, cu activitate enzimatic superioar pancreatinei. COLERETICELE sunt medicamente care cresc formarea hepatic a bilei, probabil prin mecanism osmotic. Astfel, acizii biliari naturali i produsul semisintetic acid dehidrocolic (fiobilin) i fenilpropanolul (carbicol) au aciune hidrocoleretic - provoac secreie biliar apoas, abundent. Sunt utili pentru drenarea bilei. PREPARATELE DIN BILA (extractul de bil de bou) i srurile biliare favorizeaz digestia i absorbia lipidelor, fiind folosite ca tratament de substituie, n cazul deficitului secreiei biliare. ACIDUL CHENODEZOXICOLIC, acid biliar fiziologic, favorizeaz dizolvarea calculilor biliari de colesterol.

156

ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE Clasificare: - n funcie de toxicitatea fa de organismul gazd: 1. Dezinfectante / antiseptice: 1.cu aciune nespecific 2.efecte toxice aproape egale fa de agentul patogen i gazd 3.indicate n dezinfecia mediului, a vaselor, a instrumentelor, pentru tegumente i mucoase. 2. Chimioterapice i antibiotice: 1.cu aciune specific fa de microorganisme, parazii celule atipice 2.efecte toxice reduse sau absente fa de organismul gazd. Agenii antimicrobieni acioneaz selectiv asupra unor procese metabolice specifice celulelor patogene. Substanele chimioterapice se obin prin sintez chimic. Antibioticele sunt produse de unele specii de microorganisme (bacterii, fungi, actinomicete). Astzi multe antibiotice se obin prin sintez sau semi-sintez. Eficacitatea depinde de 2 factori: 1. Activitatea asupra germenilor patogeni (spectrul de activitate) i apariia rezistenei microbiene. 2. activitatea asupra organismului gazd = reacii adverse. Antibioticele se clasific n funcie de tipurile de germeni influenai n: 1. Antibiotice cu spectu ngust, active pe coci gram pozitivi (tip penicilin) i gram negativi (tip streptomicin). 2. Antibiotice cu spectru larg, tip tetraciclin i cloramfenicol, activi pe coci i bacili gram pozitivi i gram negativi, rickettsii, micoplasme, chlamidii. Ele favorizeaz ns rezistena microbian i dismicrobismele. 3. Antibiotice cu spectru ngustat, limitat = antituberculoasele (izoniazida, etambutolul) active fa de micobacterii terapie intit, fr risc de dezechilibre mari.

157

Sensibilitatea unui microorganism la un anumit antibiotic se poate exprima prin: CMI = concentraia minim inhibitoare CMB = concentraia minim bactericid - ambele se determin in vitro. In vivo este diferit datorit: 1.concentraiei insuficiente la locul infeciei 2.inactivare prin flor microbian asociat Modul de aciune depinde de: 1.antibiotic (mecanismul de aciune) 2.concentraia la locul infeciei 3.felul infeciei 4.tipul germenului (faza de dezvoltare) Antibioticele pot fi: Antibiotice bactericide: - distrug germenii, necesitnd o participare mai redus a mijloacelor naturale de aprare ale organismului. Indicaii: 1. n infecii grave supraacute 2. mecanisme imunitare reduse (nou nscui, btrni, infecii cronice) 3. mecanisme imunitare deprimate: radioterapie, corticoterapie, citotoxice) Reacii adverse: 1. manifestri toxice - prin liz masiv cu eliberare de endotoxine 2. manifestri alergice prin eliberare de substane microbiene antigenice Antibiotice bactericide: PENICILINELE, CEFALOSPORINELE, AMINOGLICOZIDELE, RIFAMPICINA, POLIMIXINELE, BACITRACINA. Antibiotice bacteriostatice: - inhib multiplicarea germenilor i i fac vulnerabili la forele de aprare ale organismului. Indicaii: - n infecii uoare, medii. Antibiotice bacteriostatice: CLORAMFENICOL, ERITROMICINA, LINCOMICINA,

TETRACICLINA. Mecanisme generale de aciune: A. La nivelul peretelui celulei bacteriene (asigur protecie fa de variaiile osmotice), inhibnd procesul de biosintez al acestuia: 158

PENICILINA, CEFALOSPORINE BACITRACINA, CICLOSERINA NOVOBIOCINA - active doar n faza de multiplicare a germenilor, cnd celulele fiice rezultate din diviziune i sintetizeaz un nou perete. - germenii pot persista n focarul infeciei ca PROTOPLATI SFERICI = forma L (lipsii de perete). B. La nivelul membranei citoplasmatice (ce intervine n reglarea schimburilor ionice i sinteza proteic a celulei bacteriene). POLIMIXINELE, AMINOGLICOZIDELE (parial) - active n perioada de multiplicare, dar i n faza de repaus a germenilor. C. Asupra proceselor metabolice intracitoplasmatice prin 2 mecanisme: 1. inhibarea sintezei proteice microbiene 2. antagonism competitiv fa de un metabolit esenial indispensabil activitii metabolice normale. Acioneaz la nivelul ribozomului prin: Tip CLORAMFENICOL: - blocarea sintezei proteice n faza n care aminoacidul fixat de ARN mesager urmeaz s fie legat n polipeptide. Tip TETRACICLINIC: - mpiedicarea migrrii aminoacidului ctre ribozomi rezult lipsa materialului necesar sintezei polipeptidelor. Tip ERITROMICIN: - dislocarea competitiv a aminoacidului de pe locul de fixare de pe ribozomi. Tip STREPTOMICIN: - perturb activitatea ARN mesager, cu sinteza unor polipeptide atipice, inadecvate metabolismului bacterian. Rezistena este insensibilitatea germenilor la un anumit antibiotic. Ea poate fi natural, sau dobndit de germeni care au fost iniial sensibili, dar i-au pierdut aceast caracteristic dup un numr de contacte cu antibioticul. Ea este favorizat de concentraii sczute de antibiotic i de tratamente de scurt durat. Rezistena se datorete elaborrii de ctre germeni a unor enzime - ca penicilinaza care inactiveaz antibioticul, sau alterrii permeabilitii peretelui microbian fa de antibiotice. 159

Rezistena microbian reprezint cea mai important problem ridicat de utilizarea antibioticelor. Rezolvarea ei prin nmulirea numrului de antibiotice i introducerea n terapeutic a unor compui noi nu reprezint decat o soluie temporar, deoarece microorganismele rezistente la un antibiotic sunt de regul rezistente la toate substanele nrudite chimic cu acesta. Pentru prevenirea instalrii rezistenei se recomand prescrierea antibioticelor i chimioterapiceior numai cu indicaii precise, i alegerea lor pe baza antibiogramei. De asemenea, este indicat evitarea antibioticelor la care rezistena se instaleaz repede. Cu toat toxicitatea lor redus fa de organismul gazd, numrul mare de tratamente cu antibiotice face ca i incidena efectelor adverse s fie crescut n comparaie cu alte medicamente. Efectele adverse legate de utilizarea agenilor antimicrobieni pot fi imprite n patru categorii: reacii alergice, toxice, idiosincrazice i tulburri de ordin biologic. 1. Reaciile alergice comune pentru majoritatea AB (mai frecvente pentru peniciline) sunt favorizate de contactul repetat, prelungit, cu concentraii mari, pe suprafee ntinse ca i de terenul alergic. Sunt de obicei ncruciate n cadrul aceluiai grup de substane. Manifestrile clinice mbrac forme diferite, de la simple erupii cutanate pn la oc anafilactic. 2. Reaciile toxice intereseaz de regul numai un organ sau esut: aminoglicozidele sunt oto- i nefrotoxice, Tetraciclin i Eritromicina sunt hepatotoxice, Cloramfenicolul este toxic pentru mduva hematopoietic etc. 3. Unele efecte adverse se datoresc unor enzimopatii genetice; astfel, sulfamidele pot produce hemoliz acut la pacienii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G6PDH) iar dozele uzuale de Izoniazid determin polinevrit la acetilatorii leni. 4. Reaciile adverse de ordin biologic depind de aciunea antimicrobian i rezult fie printr-o distrugere masiv de germeni, fie prin modificarea sensibilitii germenilor la AB, fie prin perturbarea echilibrului biologic al germenilor din organism. Reaciile de exacerbare apar de obicei n cursul tratamentului sifilisului cu Penicilin sau ai febrei tifoide cu Cloramfenicol i se datoresc distrugerii masive de germeni cu eliberarea de endotoxine microbiene care pot produce agravri ale simptomatologiei bolii. Modificarea sensibilitii germenilor la AB, adic apariia rezistenei microbiene, reprezint principalul dezavantaj al antibioterapiei. 160

Fenomenele de dismicrobism apar n urma selectrii, sub influena antibioticului, a membrilor rezisteni ai florei microbiene, care pot fi sau pot deveni patogeni, producnd suprainfecii, uneori foarte grave (septicemii cu Candida, stafilococii grave etc). Aceste fenomene de dismicrobism sunt mai frecvente dup antibioticele cu spectru larg ca Tetraciclin, Cloramfenicolul i dup tratamente prelungite, la copiii mici i la btrni. Pentru a face un tratament corect i ct mai eficient trebuie s se in seama de caracteristicile farmacocinetice ale agenilor antimicrobieni. Un agent antimicrobian, pentru a fi eficient, trebuie s realizeze concentraii active la locul de aciune care s se menin un timp suficient ca s intoxice microorganismele. Obinerea unei concentraii adecvate n esuturi depinde de mai muli factori: absorbia din tubul digestiv sau de la locul injectrii, mrimea moleculei, gradul de liposolubilitate, legarea de albuminele plasmatice, nivelul seric, timpul de njumtire, prezena sau absena inflamaiei. Interferenele cu alte medicamente n procesele de legare proteic sau de epurare pot influena att intensitatea efectului terapeutic cit i unele efecte adverse. Insuficiena renal i insuficiena hepatic ridic probleme deosebite n utilizarea unor AB i CT. Cele care se elimin renal vor avea tendina s se acumuleze la bolnavii cu insuficien renal, producnd efecte toxice, ceea ce impune evitarea lor sau utilizarea lor cu pruden, n doze reduse i la intervale mai mari de timp, n funcie de gradul insuficienei renale. Prudena este cu att mai necesar cu ct unele din aceste AB (Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina), au un potenial nefrotoxic propriu. In cazul insuficienei hepatice la copiii mici, nou-nscui i mai ales la prematuri la care exist o imaturitate funcional hepatic, trebuie evitate Cloramfenicolul care se metabolizeaz hepatic i Eritromicina sau Rifampicina care se elimin n proporie mare prin bil. In timpul sarcinii nu se administreaz AB din grupa aminoglicozidelor, Cloramfenicol, Tetraciclin, polimixine, datorit posibilitii producerii unor accidente la ft. Aplicarea topic a AB trebuie limitat ct mai mult, datorit riscului mare de sensibilizare sau de dezvoltare a unor tulpini rezistente. Se folosesc de obicei substane care nu se administreaz pe cale general datorit toxiciti prea mari, cum sunt Neomicina, Baciracina, Polimixina B.

161

Profilaxia prin AB are indicaii restrnse i riscuri multe (sensibilizare, rezistent, suprainfecii). Administrarea AB este necesar pentru profilaxia reumatismului articular acut, a endocarditei bacteriene, ca i naintea interveniilor ginecologice sau colorectale. Asocierile de AB snt indicate n infeciile grave cu germeni neidentificaii i n tratamentul TBC pentru a preveni instalarea rezistenei. Pentru ca asocierile de AB s fie eficiente, trebuie realizate mai multe condiii: utilizarea unor doze egale cu cele din monoterapie; alegerea unor AB cu particulariti farmacocinetice asemntoare, care s realizeze concentraii active la nivelul organului afectat; rezistena s nu fie ncruciat ntre cele dou substane; s nu aib efecte adverse asemntoare care s se sumeze; mecanismul de aciune s nu condiioneze apariia unor efecte antagonice (de ex. asocierea Penicilinei, activ numai n faza de multiplicare a germenilor, cu Tetraciclin, care este un AB bacteriostatic, va duce la anularea efectului Penicilinei). Principalele greeli i cauze de insucces n antibioterapie se rezum n felul urmtor: utilizarea n tratamentul unor infecii virale necomplicate; alegerea unui AB ineficient sau administrarea unor doze prea mici sau prea mari; utilizarea unor AB la care s-a instalat rezistena microbian; utilizarea AB n prezena unor efecte adverse serioase toxice sau alergice; utilizarea unor asocieri greite i administrarea AB n situaii n care interveniile chirurgicale ar reprezenta indicaia corect (ex. drenajul infeciilor localizate). Clasificarea principalelor AB antimicrobiene se face n funcie de structura lor chimic. Se disting urmtoarele grupuri: a)beta-lactamine (peniciline i cefalosporine); b)macrolide (Eritromicina); c)aminoglicozide (Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Neomicina a); d) polipeptide (polimixine); e) tetracicline; f) fenicoli (Clorarnfenicolul).

162

Beta-lactamine Penicilinele Sunt un grup de AB bactericide produse de mai multe specii de mucegaiuri; cea mai important este benzil-penicilina (Penicilina G). Toate celelalte peniciline sunt semisintetice, obinute prin substituirea diferitelor lanuri laterale pe nucleul penicilanic. Dei fiecare din penicilinele de semisintez prezint unele avantaje, benzilpenicilina rmne AB preferat pentru majoritatea infeciilor cu germeni sensibili. Dup spectrul activitii antibacterione, penicilinele se clasific n urmtoarele grupe: - Penicilina G, benzatin penicilina G (Moldamin), fenoximetilpenicilina (Penicilina V) i alte peniciline cu spectru ngust; - Penicilinele rezistente la penicilinaz (Oxacilina, Cloxacilina .a.) active fa de stafilococi; - Peniciline cu spectru larg (Ampicilina, Amoxicilina, Carbenicilina) active i pe bacilii gram-negativi. Benzilpenicilina (Penicilina G) Dei este primul AB introdus n terapeutic, pstreaz i astzi, cu toate progresele antibioterapiei, o importan deosebit. Caracteristicile care confer Penicilinei G un loc aparte ntre AB sunt urmtoarele: aciune bactericid, spectru ngust, cuprinznd germenii ntlnii n infeciile curente, toxicitate redus, permind administrarea unor doze foarte mari. Penicilina este AB de elecie n infeciile provocate de pneumococi, meningococi, streptococi, gonococi, ca i n tratamentul sifilisului, antraxului, actinomicozei. Rezistena la penicilin se produce prin selecionarea unor mutani care inactiveaz AB secretnd o enzim - penicilinaza - care desface inelul responsabil de activitatea antimicrobian. Rezistena la penicilin se instaleaz lent, este foarte frecvent pentru stafilococ- i foarte rar - practic absent n cazul streptococului i al treponemei. Apariia rezistenei este favorizat de dozele sczute de AB i este de obicei ncruciat ntre diferitele peniciline. Principalele efecte adverse sunt reaciile alergice i fenomenele de intoleran local (dureri la locul injectrii). Manifestrile alergice reprezint principalul inconvenient al penicilinei. datorit utilizrii foarte largi, numrul sensibilizrilor este relativ mare (0,5-2%). 163

Sensibilizarea se poate produce ca urmare a contactului anterior fie cu molecula penicilinei, fie cu produi de degradare ai moleculei, inactivi din punct de vedere al efectului antibacterian. Urmele de produi de degradare rmase pe ace sau seringi pot contribui n mare msur la producerea snsibilizrii. Pentru a reduce incidena reaciilor alergice este necesar ca preparatele industriale s fie ct mai puin impurificate cu produi de degradare, soluiile de penicilin s nu fie conservate mai mult de 24h, chiar temperatur sczut, iar pH-ul soluiilor s nu fie inferior valorii de 6,5. manifestrile alergice sunt mai probabile n cazul pacienilor cu teren predispus, antecedente alergice variate (astm, dermatite etc), sau n cazul utilizrii locale a diferitelor preparate din grupul penicilinelor. Sensibilizarea se poate produce n urma unui contact survenit cu mult timp n urm (luni, ani) sau n cursul tratamentului, de obicei dup 1-2 sptmni de la debut. Manifestrile alergice pot fi de tip imediat (minute, ore) sau tardive (cteva zile), pot fi uoare (erupii cutanate) sau grave (bronhospasm, colaps). Manifestrile foarte grave - de tipul ocului anafilactic - sunt rare, dar pot fi letale ntr-un procent de aproximativ 10% din cazuri. Sunt mai frecvente n cazul administrrii i.v. de doze mari. In astfel de situaii este necesar instituirea unei terapii de urgen cu adrenalin i hemisuccinat de hidrocortizon. Depistarea terenului alergic la penicilin este foarte dificil. Se pot folosi diferite teste cutanate dar exist riscul declanrii, n afara reaciilor locale, a unor manifestri foarte grave (bronhospasm, edem glotic, colaps) i a sensibilizrii. La astmatici aceste teste snt contraindicate. Testele de laborator au avantajul c nu sensibilizeaz i nu pot produce accidente, dar sunt mai greu de executat. Pentru a preveni accidentele alergice, n afar de evitarea factorilor alergizani menionai, se va face o atent anamnez pentru depistarea unor eventuale manifestri alergice anterioare. Penicilina nu se administreaz oral deoarece este inactivat de pH-ul gastric acid i de bacteriile intestinale. Se administreaz obinuit i.m., realiznd niveluri active la 15-30 min de la injectare. Difuzeaz bine n esuturi, mai puin n SNC, globii oculari, pleur, seroase articulare, n caz de inflamaie, difuziunea prin seroase este crescut. Strbate uor placenta. Se elimin renal n form activ.

164

Eliminarea rapid necesit administrarea la intervale scurte (4 ore). Rata de eliminare este sczut n insuficiena renal, la nou-nscut i prematur, ceea ce impune mrirea intervalului dintre administrri. Durata nivelurilor plasmatice active poate fi prelungit prin administrarea de doze mari i.m. sau prin perfuzie i.v. Penicilina G sub form de sare potasic sau sodic se prezint ca o pulbere alb cristalin n flacoane de 400000, 1000000 i 5000000 u.i. Soluiile injectabile se prepar cu ser fiziologic, concentraiile uzuale pentru administrare i.m fiind de 50000-100000 u.i./ml, maximum 200000u.i./ml. Soluiile mai concentrase snt iritante. Intrarahidian se poate administra n concentraie de 1000 u.i./ml. Penicilina G nu este stabil n soluie, de aceea soluiile se prepar n momentul administrrii i nu se pstreaz. n mod excepional, se pot pstra la frigider maximum 1224 h. Este important s se tie c prin conservarea soluiei se produc compui de degradare ai penicilinei care au potenial alergizant mai mare dect penicilina. In mediu acid (pH sub 6,5) apare principalul compus de degradare cu aciune alergizant, acidul benzil-peniciloic. Alcoolul de asemenea inactiveaz penicilina, de aceea se recomand ca dup dezinfecia cu alcool a tegumentului s se atepte evaporarea acestuia nainte de injectare. Pentru administrare i.v. nu se introduce AB n soluii cu pH acid (glucoza, heparin) care-l inactiveaz rapid. Se prefer o perfuzie de meninere a permeabilitii venei (sol. fiziologic glucozat 5%), pencilina administrndu-se la intervale regulate n diluii mari prin cateter sub form de injecie lent. Se evit astfel inactivarea sau diferite incompatibiliti n soluia de perfuzie i se realizeaz niveluri nalte care permit o difuziune tisular mai bun. In ceea ce privete posologia utilizat, aceasta este diferit n funcie de gravitatea afeciunii i poate varia n limite foarte largi, dat fiind toxicitatea extrem de redus a penicilinei. Penicilinele de depozit Au spectru de activitate identic cu al penicilinei dar, datorit solubilitii reduse, realizeaz niveluri serice sczute i prelungite. Se administreaz exclusiv i.m. profund. Principalele preparate sunt Efitard (flacoane coninnd procainpenicilin G 300000 u.i. + Penicilin potasic 100000 u.i.) i Moldamin (benzatinpenicilin, flacoane a 600000 i 1200000 u.i.). 165

Efitardul este indicat n infecii uoare, injectat seara la culcare, pentru c asigur niveluri active pentru 12-24 h. Prin asocierea procainei riscul de alergizare crete. Moldaminul este indicat n infecii cu germeni foarte sensibili (infecii streptococice, angin, scarlatin, sifilis), ca i n profilaxia reumatismului articular acut. Suspensia se prepar cu ap distilat, n concentraia de 200000 u.i./ml si se injecteaz i.m. profund ntr-o mas muscular bine dezvoltat, folosind un ac gros i aspirnd iniial n sering pentru a avea certitudirea c nu se injecteaz intravascular. Administrarea se face n funcie de indicaie n ritmul de 1 flacon la 7 sau 14 zile. Este contraindicat administrarea la copii sub 3 ani, sau chiar i peste ast vrst dac masa muscular este redus, n infecii grave care necesit niveluri nalte de penicilin i la cei cu alergie la penicilin sau cu teren alergic. Penicilina V (fenoximetilpenicilina) se prezint sub form de comprimate )0000 u.i. pentru administrare oral. Este indicat n infecii uoare cu germeni sensibili (angine streptococice, erizipel, otite) sau pentru profilaxia reumatismului articular acut. Se administreaz 2-4 compr. la fiecare 6 ore, de preferin pe stomacul gol. Penicilinele rezistente la penicilinaz Sunt un grup de peniciline sintetice indicate n infecii cu stafilococi penicilinazo-secretori. Asupra germenilor sensibili la Penicilina G au activitate mai redus dect aceasta. Principalele substane sunt Oxacilina i Cloxacilina, care se pot administra att oral ct i parentera!, n funcie de gravitatea infeciei. Penicilinele cu spectru larg Sunt active fa de unii baciii gram-negativi care nu sunt sensibili la penicilina G. Cea ma cunoscut substan este Ampicilina, activ n infecii respiratorii, urinare, biliare. Este important de reinut c spectrul de activitate al Ampicilinei nu include stafilococii penicilinazo-secretori. Se administreaz oral sau injectabil, n funcie de sensibilitatea germenilor i, gravitatea infeciei. Produce aceleai efecte adverse ca i Penicilina G, cu meniunea c manifestrile alergice date de Ampicilina sunt mai frecvente, dar mai puin grave dect cele produse de Penicilina G. Poate aprea alergie ncruciat cu alte peniciline. Amoxicilina este asemntoare Ampicilinei, dar are o absorbie digestiv superioar.

166

Carbenicilina este o penicilin cu spectru larg, activ la concentraii mari fa de b. piocianic, care reprezint principala indicaie terapeutic. Cefalosporinele Sunt un grup de AB de semisintez cu structur i mecanisme de aciune asemntoare cu penicilina. Cefalosporinele din generaia a 3-a au un spectru larg, sunt AB scumpei sunt rezervate infeciilor grave, cu germeni rezisteni la alte AB.

Macrolide Eritromicina Este un AB cu spectru de activitate asemntor Penicilinei G. Spre deosebire de penicilin, are aciune bacteriostatic i este rezistent la aciditatea gastric, putnd fi administrat oral. Este indicat n infecii cu germeni sensibili sau n locul Penicilinei G, la bolnavi cu alergie la aceasta. Propionileritromicina se prezint sub form de comprimate a 0,200 g, iar Eritromicina lactobionat n flacoane injectabile = 0,300 g. Reaciile adverse sunt rare i constau mai ales n tulburri digestive care dispar spontan sau la reducerea dozelor. Dozele rnari pot produce manifestri hepatotoxice.

Aminoglicozidele Sunt un grup de AB bactericide, active att n perioada de multiplicare ct i n cea de repaus a germenilor. Principalii reprezentani ai grupului sunt Streptomicina, Kanamicina, Neomicina, Gentamicina. Au structur chimic asemntoare, ceea ce explic proprietile farmacocinetice comune tuturor membrilor grupului. Nici un AB din aceast grup nu se absoarbe dup administrarea oral, nu ptrunde cu uurin n LCR, toate snt excretate prin urin i au un potenial toxic ridicat, cu tropism particular fa de cea de a.VIII-a pereche de nervi cranieni i fa de rinichi. Spectrul de activitate este relativ larg i include enterobacteriaceele (E coli, Proteus etc), stafilococii i Mycobacterium tuberculosis. Rezistena germenilor se instaleaz rapid prin elaborarea unor enzime care inactiveaz AB. Instalarea rezistenei poate fi ntrziat prin asocierea cu alte AB i CT, obligatorie n tratamentul tuberculozei. 167

Reaciile adverse sunt similare din punct de vedere calitativ, dar difer din punct de vedere cantitativ. Frecvena i gravitatea reaciilor adverse limiteaz utilizarea lor terapeutic. Riscul principal legat de utilizarea aminoglicozidelor l constituie toxicitatea acusticovestibular (hipoacuzie, surditate, tulburri de echilibru) i nefrotoxicitatea. In general, efectele toxice sunt n funcie de nivelul seric, care depinde la rndul lui de doza administrat i calitatea funciei renale. Tratamentele prelungite, asocierea cu substane cu potenial toxic, asemntor (Furosemid, Ac. etacrinic, Cefalosporine n doze mari), leziunile preexistente ale funciilor renale sau acustico-vestibulare reprezint factori agravani. Datorit riscului reaciilor adverse, aminoglicozidele sunt indicate numai n tratamentul unor infecii grave, rezistente la alte AB mai puin toxice

Streptomicina Se folosete n tratamentul TBC n asociaie obligatorie cu alte AB antituberculoase, n doze de 1 g/zi la nceputul tratamentului, apoi 1 g/zi de 2 ori pe sptmn. Neomicina Are o toxicitate att de ridicat nct utilizarea ei sistemic nu este posibil. Se administreaz oral (deoarece nu se absoarbe) n infecii digestive sau pentru sterilizarea preoperatorie a tubului digestiv. Neomicina se utilizeaz de asemenea local ntr-un numr mare de preparate. Administrarea prelungit pe suprafee mari poate produce manifestri toxice. Kanamicina Are spectru larg de activitate asemntor celorlalte AB aminoglicozidice i toxicitate mare. Se administreaz i.m. fracionat la 8 sau 12 ore interval, fr a depi o doz maxim de 1,5 g/zi; durata tratamentului nu trebuie s depeasc 7-10 zile. Se poate administra oral n infecii digestive sau local n arsuri infectate. Gentamicina Este AB aminoglicozidic cel mai utilizat datorit activitii antimicrobiene intense i toxiciti' ceva mai reduse dect a Kanamicinei. Este indicat n infecii grave - infecii respiratorii, urinare, hepatobiliare, osoase, arsuri infectate, n specia! cu piocianic i stafilococ, infecii cu proteus, coli etc.

168

Asocierea cu peniciline i cefalosporine este avantajoas. Diferenele mici ntre nivelurile serice terapeutice i cele toxice impun individualizarea dozelor n funcie de vrst, greutate i starea funcional renal. Se administreaz obinuit 1 fioli de 80 mg, injectat i.m. la 8 sau 12 ore Tetraciclinele Sunt un grup de AE nrudite structural i avnd activitate antimicrobian asemntoare. Diferenele dintre compuii grupului privesc caracteristicile farmacocinetice i intensitatea efectelor adverse. Tetraciclinele sunt AB bacteriostatice cu spectru foarte larg care include, pe lng germenii gram-negativi i gram-pozitivi, unele protozoare (trichomonas, amoeba) i virusuri mari. Nu sunt active fa de stafilococi, piocianic, proteus. Rezistena se instaleaz lent, este ncruciat n cadrul grupului i, pentru unii bacili gram-negativi, i cu Cloramfenicolui. Datorit utilizrii abuzive, n prezent multe tulpini au devenit rezistente, mai ales germeni "de spital". Tetraciclin Este principalul reprezentant al grupului, cu cea mai larg utilizare terapeutic. Absorbia digestiv este bun dar poate fi mult redus prin formarea unor compui neabsorbabili cu ionii de calciu, magneziu, fier sau aluminiu din preparatele antiacide, medicamentele cu fier sau alimentele lactate. Cantitatea de AB rmas n intestin este activ din punct de vedere al efectului antibacterian i se elimin prin fecale modificnd flora bacterian local. Tetraciclin difuzeaz bine n esuturi, cu excepia SNC, globului ocular, LCR. Se concentreaz n ficat, se elimin prin bil i reintr parial n circuitul entero-hepatic. Strbate bariera placentar i trece n laptele matern, se depoziteaz n oase i dini prin complexele pe care le formeaz cu calciul. Se elimin renal; n insuficiena renal se acumuleaz, crete concentraia plasmatic, i ca urmare pot aprea efecte toxice, mai ales hepatice. Ca efecte adverse, Tetraciclin produce frecvent tulburri digestive (anorexie, greuri, vrsturi) prin aciune iritativ direct asupra tubului digestiv i prin dismicrobisme. Tetraciclin modific flora intestinal, crescnd numrul microorganismelor rezistente (levuri, stafilococi, proteus, piocianic), putnd produce suprainfecii uneori foarte grave. Aceste dismicrobisme apar i n cazul administrrii injectabile, datorit eliminrii biliare sub form activ. 169

Tulburrile hepatice apar mai ales n caz de supradozare, administrare i.v., insuficien renal sau afeciuni hepatice preexistente. Accidentele alergice sunt rare i n general lipsite de gravitate; sunt favorizate de aplicarea local i terenul alergic. Tetraciclinele produc efecte adverse caracteristice n perioada de dezvoltare. Administrarea lor la gravide i la copii pn la 7 ani este contraindicat deoarece produce colorarea n galben a dinilor, ireversibil, nsoit de hipoplazii dentare cu tendin la carii, n doze mari pot ntrzia creterea, mai ales la prematuri i sugari. Asocierea Tetraciclinei cu penicilinele este contraindicat, din cauza antagonizrii aciunii bactericide a Penicilinei prin mpiedicarea nmulirii germenilor. Tetraciclina este indicat n pneumonia atipic, infeciile biliare, tifos exantematic, holer, bruceloz, tularemie. Se administreaz oral 2-4 g/zi, fracionat la 4 sau 8 ore, Se atrage atenia bolnavului ca minimum 12 ore de la administrarea tetraciclinei s nu mnnce alimente lactate i s nu ia medicamente ce conin fier, calciu, aluminiu sau magneziu, deoarece combinarea cu aceti ioni reduce mult absorbia Tetraciclinei i crete riscul dismicrobismelor. Iaurtul, necesar pentru refacerea florei bacteriene normale, se va administra n intervalele dintre prize, cu aproximativ 2 ore nainte sau dup Tetraciclin. Doxicilina (Vibramicina) Are un efect prelungit (24 ore) i absorbia sa digestiv nu este influenat de alimente. Se elimin n cea mai mare parte prin scaun sub form inactiv, influennd foarte puin flora intestinal. Este de ales n perioadele acute ale bronitelor cronice. Se administreaz oral, sub form de capsule de 1,00 mg, 2 capsule n prima zi, apoi cte 1 capsul pe zi. Cloramfenicolul Este un AB bacteriostatic cu spectru larg, prezentnd multe aspecte utile terapeutic, dar considerat un AB de rezerv datorit toxicitii sale mari. Cloramfenicolul este activ pe majoritatea germenilor care produc infeciile ntlnite frecvent n clinic, i are caracteristici farmacocinetice foarte avantajoase. Efectele adverse, de o gravitate extrem, restrng ns mult utilizarea sa.

170

Manifestarea cea mai grav este inhibarea hematopoiezei, care poate fi de natur toxic, aprnd n cursul tratamentului i fiind de obicei reversibil la oprirea administrrii, sau prin mecanism imunoalergic, care apare la cteva sptmni sau luni de la oprirea tratamentului i care poate mbrca diferite forme: anemie aplastic, leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie. Ca factori favorizani intervin tratamentele prelungite i repetate cu doze mari, sau asocierea cu alte substane medulotoxice. Tulburrile digestive constau mai ales n grea, vrsturi, colici, diaree; mai grave snt tulburrile digestive produse prin dismicrobism - enterocolita stafilococic sau candidoza localizat sau generalizat. La nou-nscui i mai ales la prematuri se produce un accident grav, denumit "sindromul cenuiu". El se datoreaz insuficienei funcionale hepatice, care duce la acumularea unor metabolii toxici ai Cloramfenicolului i se manifest prin tulburri digestive, respiratorii, circulatorii care pot fi letale dac tratamentul nu se ntrerupe imediat. Cloramfenicolul este indicat n meningitele purulente cu bacili gram-negativi, septicemii, salmoneloze sistemice, febr tifoid i n alte infecii grave cu germeni rezisteni la alte AB i sensibili la Cloramfenicol. Este contraindicat la nou-nscui i prematuri, n insuficiena hepatic, discrazii sangvine, n asociere cu substane medulo- sau hepatotoxice Se administreaz n mod obinuit oral, n doz de 1-4 g/zi, fracionat la 6 ore.

MEDICAIA ANTITUBERCULOAS Medicamentele folosite n tratamentul TBC sunt clasificate n dou grupe mari: antituberculoase majore, primare sau de prim alegere din care fac parte Izoniazida, Rifampicina, Etambutolul i Streptomicina, i antituberculoase minore, secundare mai putin eficiente i mai toxice, grup care cuprinde Pirazinamida, Etionamida, Ciclosenna, Viomicina .a, utile la bolnavi cu intoleran la medicamentele majore sau n iniecii cu germeni rezisteni la acestea. Majoritatea schemelor terapeutice prevd administrarea zilnic n primele 2-3 luni, urmat de administrarea bisptmnal a unor asociaii polichimioterapice. n ara noastr programul naional de chimioterapie a TBC prevede, n formele de TBC cu baciii prezeni n sput, pentru primele 3 luni.asociaia Izoniazida + Rifampicin + Etambutol, urmat 171

apoi n urmtoarele 6 luni de asociaia izoniazida cu Streptomicin sau Etambutol. In formele grave sau cnd exist factori agravani (silicoz, diabet) se administreaz iniial 4 chimioterapice asociate 3 luni, ulterior 3 medicamente asociate pentru nc 6 luni. Aceast schem de tratament permite mbuntirea strii clinice a bolnavilor i a probelor de laborator. La persoane cu risc mare de mbolnvire se administreaz profilactic Izoniazida. Datorit tratamentului cronic i asocierii obligatorii a mai multor substane foarte active, riscul i frecvena reaciilor adverse snt importante i impun supravegherea atent a bolnavilor. Izoniazida Este principalul antliuberculos, datorit activitii intense, caracteristicilor farmacocinetice favorabile i efectelor reduse. Aciunea antibacterian a Izoniazidei este limitat la Mycobactenum Tuberculosis i este de tip bactercid. Rezistena se instaleaz relativ repede i este favorizat de concentraiile mici de AB ca i de densitatea mare a populaiei bacteriene. Rezistena este mpiedicat sau ntrziat prin asocierea obtigatorie cu alte antitubercutoase. Izoniazida se absoarbe bine din intestin, se distribuie foarte bine n esuturi i ptrunde n materialul cazeos. Se metabolizeaz hepatic prin acetilare, n proporii diferite care sunt determinate genetic, i se elimin renal, n form activ i ca metabolii. Principalul efect advers este afectarea toxic a ficatului, mai frecvent la vrstnici i la bolnavii cu hepatit n antecedente. Alte efecte adverse snt cele neurosenzoriale ce constau n polinevrite periferice, care pot fi corectate prin administrarea Vitaminei B6 cte 10 mg/zi. Asocierea cu Rifampicina crete riscul hepatotoxicitii iar cea cu Etionamida crete frecvena tulburrilor psihotice. Izoniazida se administreaz oral 10 mg/kg/zi, n 1-2 prize. n cura discontinu (2/7) doza se mrete la 15 mg/kg/zi. Rifampicina Este un AB cu spectru larg, spre deosebire de celelclte tuberculostatice. Este unul din cele mai importante antituberculoase, datorit efectului bactericid intens, prezent i n formele rezistente la alte medicamente.

172

Rezistena germenilor se instaleaz repede; pentru a mpiedica apariia rezistenei sunt obligatorii asocierea cu nc una sau dou substane i evitarea utilizrii Rifampicinei n tratamentul altor afeciuni bacteriene. Rifampicina se absoarbe bine dup administrarea oral, se metabolizeaz hepatic i se elimin prin bil, intrnd parial n circuitul entero-hepatic, ceea ce explic prelungirea nivelelor serice. Se elimin prin urin, fecale, saliv, sput, secreii lacrimale i sudorale, colorndu-le n rou-portocaliu, aspect asupra cruia pacienii trebuie informai. Rifampicina are efecte inductoare enzimatice, accelernd metabolizarea unor

medicamente administrate concomitent (sulfamide, glococorticoizi, anticoagulante orale). Principalul efect advers este toxicitatea hepatic, care este potenat prin asocierea cu Izoniazida. Alte reacii adverse constau n tulburri digestive banale, care pot fi evitate prin administrarea dup mese. Un accident cu caracter imuno-alergic este sindromul pseudogripal cu febr, frisoane, mialgii, artralgii, cefalee, bronhospasm. Se administreaz oral 600-700 mg/zi ntr-o singur priz; n cazul tratamentului bisptmnal se administreaz 900 mg/zi. Sinerdol EH este un derivat de Rifampicina cu aceleai proprieti. Etambutolul este un CT de sintez cu aciune electiv asupra M.tuberculosis, inactiv asupra altor specii bacteriene. Este un tuberculostatic major datorit activitii intense i efectelor adverse reduse. Tulburrile de vedere sunt cele mai importante ca gravitate i constau n nevrita optic retrobulbar (manifestat prin ngustarea cmpurilor vizuale i scderea acuitii vizuale), leziune care este de obicei reversibil la oprirea tratamentului. Se recomand controlul oftalmologic nainte i pe tot parcursul tratamentului. Alte reacii adverse snt rare: erupii cutanate, febr, dureri articulare, leucopenie. Este indicat n asocierea cu alte antituberculoase n toate formele de TBC; se administreaz oral 20 mg/kg/zi n cur continu (7/7) i 40-50 mg/kg/zi n schema 2/7.

SULFAMIDE ANTIBACTERIENE Sulfamidele sunt primele CT antibacteriene introduse n terapeutic. Ele au spectru larg i aciune bacteriostatic la doze uzuale, dar pot deveni bactericide n concentraii mari sau prin asociere cu Trimetroprimul. Aciunea antibacterian se datorete

173

mpiedicaii sintezei bacteriene de acid folic prin analogie structural cu acidul para-aminobenzoic care este un precursor al acidului folic. Datorit ntrebuinrii ndelungate- i de multe ori nejudicioase a sulfamidelor, numeroase tulpini de germeni au devenit rezistente. Efectele adverse ale sulfamidelor sunt numeroase i includ: -tulburri gastro-intestinale (grea, vrsturi, diaree); reacii de hipersensibilizare (erupii cutanate, fotosensibilizare, boala serului, oc anafilactic, eritem multiform, semnalat mai ales pentru sulfamidele cu aciune de lung durat); cristaiurie, oligurie, anurie; icter nuclear la nou-nscui i anemie hemolitic la pacienii cu deficit de G6PDH; efecte neurologice ca nevrite periferice, insomnii, cefalee. Sulfamidele se clasific, n funcie de felul i de durata aciunii, n sulfamide cu aciune sistemic i sulfamide cu aciune local. Sulfamidele cu aciune sistemic, la rndul lor pot avea: - aciune de scurt durat, cu un timp de njumtire de 1 -8 ore, cum este sulfizoxazolul; - durat de aciune intermediar, avnd un timp de njumtire de 8-24 h, cum sunt sulfadiazina i sulfametoxazolul; - aciune de lung sau foarte lung durat, avnd un timp de njumtire ce depete 24 h, cum este sulfametoxidiazina. Sulfamidele folosite sistemic se administreaz oral la intervale scurte sau mai lungi, n funcie de durata de aciune. Calea parenteral este foarte rar folosit, datorit aciunii iritante a soluiilor de sulfamide. Sulfizoxazolul (Neoxazol) se administreaz oral, n doze de 2 g (4 compr.) iniial, apoi 1 g (2 compr.) la fiecare 6 ore. Este indicat n infecii urinare sau sistemice (meningite) cu germeni sensibili. Sulfadiazina se administreaz n doze de 4-6 g/zi la aduli, fractionat la interval de 6-12 ore. Este util n meningite cu germeni sensibili. Sulfametoxazolul este utilizat mai des n asociaie cu Trimetroprimul n preparatul Cotrimoxazoi (Biseptol). Sulfamidele cu aciune de lung durat sau retard snt avantajoase n condiii de tratament ambulator i prelungit. 174

Riscul reaciilor adverse i mai ales al dermatozelor alergice grave, de tipul eritemului multiform, este mai mare dect la ceilali compui. Utilizarea la copii este contraindicat. Sulfametoxidiazina (Sulfametin) se administreaz n doz iniial de 1 g, apoi cte 500 mg o dat/zi. Este indicat n infecii respiratorii, ORL, biliare, urinare cu germeni sensibili. Deoarece unele sulfamide sunt relativ puin solubile i pot precipita laa nivelul tubilor renali, se va asigura o bun hidratare a pacientului pentru ca diureza s fie de cel puin 1500 ml/zi. Dac tratamentul trebuie prelungit, se vor urmri hemograma i sumarul de urin la fiecare dou sptmni. Intruct sulfamidele trec uor prin placent i realizeaz concentraii mari la ft, cu efecte toxice, ele nu trebuie administrate la gravide. De asemenea sunt contraindicate la nou-nscui i la prematuri, deoarece intr n competiie cu bilirubina pentru sediile de fixare pe proteinele plasmatice, nivelele mari de bilirubin liber putnd produce icter nuclear. Cteva sulfamide administrate oral se absorb limitat, fiind folosite pentru aciune local la nivelul intestinului. Efectele adverse sunt mai rare, dar tratamentul prelungit poate produce suprainfeciii cu Candida sau fenomene de hipovitaminoz B i K. Ftalilsulfatiazolul i Succinilsulfatiazolul au proprieti asemntoare; se administreaz n doz de 4-6 g/zi. Salazosulfapiridina (Salazopyrin) este indicat n enterocolita ulcero-hemoragic. Aplicarea topic a sulfamidelor este restrns, deoarece prezint risc de sensibilizare, eficacitate redus i aciune iritant local. Fac excepie sulfacetamida, sub form de colir utilizat n infecii oculare superficiale cu germeni sensibili i Malfenidul sub form de soluie sau unguent utilizate pentru profilaxia infeciei arsurilor.

Trimetroprim Trimetroprimul este un chimioterapie bacteriostatic cu un spectru larg de activitate antibacterian asemntor sulfamidelor. Ca mecanism de aciune, mpiedic transformarea acidului folic n acid folinic activ, intervenind n acelai lan de reacii metabolice ca i sulfamidele, dar la un alt nivel. Asocierea cu sulfamidele este avantajoas, aciunea antibacterian fiind sinergic i riscul apariiei rezistenei mult micorat. 175

Preparatul Cotrimoxazol (Biseptol) se prezint sub form de comprimate coninnd 80 mg Trimetroprim i 400 mg Sulfametoxazol. Sprectrul de activitate este lrgit i aciunea este bactericid; efectele adverse sunt rare i lipsite de gravitate i apar de obicei la doze mari. Cotrimoxazolul este indicat n special n infecii respiratorii i urinare, infecii biliare, tuse convulsiv, febr tifoid (avnd eficien asemntoare Cloramfenicolului, dar cu riscuri mai mici). Se administreaz oral, cte 2 compr. la 12 ore. Este contraindicat la cei cu alergie la sulfamide sau Trimetroprim, hepatit acut sau cronic avansat, insuficien renal grav, discrazii sangvine, sarcin, nou-nscut.

176

BIBLIOGRAFIE 1.Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ediia a X-a,

Goodman Gilman A., Rall T. W., Nies A. S. Taylor P. (red.), Pergamon Press, New York, 2001. 2. Katzung B. G., Basic and Clinical Pharmacology, ediia a IX-a, Appleton & Lange, Norwalk, 2010 3. Rang & Dale's Pharmacology: W ith STUDENT CONSULT Book, ISBN: 0443069115 2010 4. Memomed, Editura Medical, Bucureti, 2011.

177