Spargerea Sindromul Nijmegen Fundal Sindrom de rupere Nijmegen (BNS) este o afectiune rara, autozomal recesiva de instabilitate cromozomiale,

care este clinic caracterizat prin microcefalie, un aspect distinct facial, mic de statur, sensibilitate imunodeficienta, radiatii, i o predispoziie puternic la malignitate limfoida. Mutatii ale genei NBS1 situat n 8q21 band sunt responsabile pentru sindromul de rupere Nijmegen. Sindromul de rupere Nijmegen este identificat ca intrri n 251260 i 602667, n succesorale Mendel online n Man . Not imaginile de mai jos.

Un copil de 6 luni cu sindrom de rupere Nijmegen. Not microcefalie, fisuri uor n sus-palpebrale

oblice, i brbie mic. Caracteristici faciale laterale, cu fruntea nclinat i retrage mandibula sunt prezentate ntr-un copil de 6 luni-vechi. n 1981, Weemaes et al [1], delimitate n primul rnd, n sindromul de 2 frati cu microcefalie, mic de statur, anomalii de pigmentare a pielii, retard mental, defecte imunologice, i o prevalen ridicat a cromozomului 7 i / sau de cromozom 14 rearanjamente n limfocite de cultur. n 1985, Seemanova et al [2] a descris un grup de pacieni cu o tulburare genetica aparent nou caracterizat prin microcefalie cu o inteligenta normala, defecte celulare si umorale ale sistemului imunitar, si o predispozitie la boli maligne limforeticulare izbitoare. Aceste cazuri au fost studiate i, ulterior, sa constatat c se ncadreaz n categoria de sindrom de rupere Nijmegen. Investigaii ulterioara a relevat faptul c, n celulele in vitro provenite de la pacienti cu anomalii de afiare Nijmegen spargere sindromul caracteristice similare cu cele observate n ataxie-telangiectasia (AT) , inclusiv instabilitatea cromozomiale spontan, sensibilitatea la radiatii ionizante (IR), i sinteza ADN-ului radioresistant (RDS). [3, 4, 5] Cu toate acestea, n afar de deficit imun i o predispoziie pentru tumori maligne (n special cele de origine limfoid), manifestarile clinice sunt distincte. Prin urmare, sindrom de rupere Nijmegen a fost mult timp considerat o variant de AT. n 1998, pe baza de fenotipuri celulare, precum i rezultatele studiilor de celule somatice completarea sugereaz eterogenitatea genetic, Jaspers et al propune pe termen lung la variante pentru bolile din acest grup de pacieni. Cele 2 grupuri distincte au fost desemnate ca la varianta 1 (V1) pentru sindromul de rupere Nijmegen i la varianta 2 (V2), pentru sindromul de rupere la Berlin. [6, 7] Studii de Ridicare a permis excluderea din gena responsabila pentru sindromul de rupere Nijmegen din locusul pe banda 11q23 [8] i din critice translocare la un pacient polonez. [9] gena, NBS1 (de fapt, numit NBN), a fost n cele din urm mapate la banda de 8q21 [5, 10, 11], i clonat-o n 1998, [12, 13] si de mutatii in aceasta gena unic s-au gsit s in seama de ambele la grupuri completarea V1 i V2. [11, 14] Fiziopatologie Nijmegen sindromul rupere este cauzata de mutatii ale genei NBN/NBS1 situat la 8q21. Produsul genei NBN, nibrin, a fost gasit pentru a interaciona cu cel puin 2 alte proteine, hMre11 i Rad50. Nibrin joac un rol-cheie n reglementarea activitii de complex de proteine M / R / N, care este implicat n final de prelucrare, ct i fiziologice mutagene ADN dublu-pauze Strand (DSBs). DSBs ADN apar ca intermediari n evenimente fiziologice, cum ar fi V (D) J recombinare la nceputul anului B si T-celule de dezvoltare i comutatorul de imunoglobulina clasa n celulele B mature, dar cel mai frecvent sunt generate de ageni mutageni, cum ar fi IR i produse chimice radiomimetic. [15, 16]

DSBs ADN-ul reprezint cea mai grav deteriorarea ADN-ului, care, dac nu reparat corect, poate duce la instabilitate genomica, inclusiv rearanjari cromozomiale sau mutatii genetice, i, n final poate duce la cancer. [17, 18] Nibrin a fost demonstrat de a juca un rol crucial n clasa de imunoglobuline comutator de recombinare i meninerea integritii de stabilitate cromozomiale. [19, 20, 21] Deoarece aceste procese cheie de reglementare sunt defecte in celulele de pacienti cu sindrom de rupere Nijmegen, aberaiile cromozomiale se acumuleaza si insuficienta imunodeficientei i gonadale loc. [22, 23] Cu toate acestea, studiul expresie a murin NBS1 gena in timpul dezvoltarii mouse-ul ofer dovezi c, n afar de site-uri de DSBs fiziologice n testicul, timusul, splina i, NBS1 expresie este, de asemenea, evident n mai multe esuturi i organe, n care reintregirea de DSBs nu este cunoscut s apar. [24] Mutante modele murine de sindrom de rupere Nijmegen au fost recent derivate. O mutaie nul afecteaz ambele alele ale genei omoloage, NBN, este embryonically letala pentru soareci knock-out. Acesta a fost, de asemenea demonstrat ca mutatia comun uman este hypomorphic i c expresia unei proteine trunchiate este suficient pentru supravieuire. [25] Folosind modele de mouse-ul umanizat, de exemplu, a introdus cu mutatia genei 6575 n NBN, [26] a permis s demonstreze pleiotrop efect de proteine defecte la nivel celular i a organelor. De o importan deosebit a fost descoperirea de legtur funcional ntre o reea de gene care joaca un rol important n repararea ADN, reglementarea proliferarea celulara si apoptoza, i meninerea funciei telomeric. Defecte n aceast reea, inclusiv defecte n genele care codifica ATM, NBN (NBS1), BRCA1, FANCD2, BLM, TP53, CDS1/CHK2, i altele, pot cauza cancer. [27, 28, 29] Nu toi pacienii cu sindrom de rupere Nijmegen, ca fenotip i sensibilitate radiatii au un defect n gena NBN. Unele dintre acestea s-au dovedit a avea mutatii in ADN-ul de codificare gena ligase IV (LIG4) [30, 31] i, recent, n gena RAD50. [32] Cu toate acestea, muli au defecte inca necunoscute. [33, 34, 35 ] Epidemiologie Frecven Statele Unite Numrul de pacieni diagnosticai Nijmegen sindrom de spargere i molecular a confirmat n America de Nord nu poate fi estimat cu exactitate. Internaional Numrul total de pacieni identificate la nivel mondial este sistematic n cretere, probabil c medicii sunt tot mai contieni de tulburare. Cele mai mari grupuri de pacieni au fost diagnosticai n Polonia, Republica Ceh i Slovacia, Germania, i Ucraina. Sindromul de rupere Nijmegen a fost de asemenea raportate n Italia, Frana, Marea Britanie, Olanda, Spania, Bosnia, Croaia, Iugoslavia, Turcia, Rusia, Maroc, Argentina, Chile, i Noua Zeeland. Frecvena relativ a comun 657del5 mutaie n Republica Ceh, Polonia, Ucraina i a fost studiat, i sa dovedit a fi neateptat de mare n aceste 3 populaii slave (o medie prevalenta estimata de 1 caz la 177 nou-nscui). [36] Mortalitatea / Morbiditatea Tumori maligne este mai frecventa cauza de deces la pacientii cu sindrom de rupere Nijmegen. [23, 37, 38] Alte cauze de deces sunt cunoscute infecii letale care duc la insuficienta respiratorie, renal sau hepatic insuficien, [23] i mduva osoas aplazie (anemie aplastic ). [39] Ras Sindrom de rupere Nijmegen pare s apar la nivel mondial, cu o prevalenta crescuta in randul persoanelor din Europa de Est i coborre Centrale Europene, n special a persoanelor ceh i polonez (efect de fondator). Sex Nu predilectie de sex este recunoscut pentru sindromul de rupere Nijmegen. Vrst Microcefalie, simptom cea mai izbitoare a bolii, este prezent de obicei la nastere sau se dezvolt n curnd dup aceea. Caracteristicile craniofaciale devenit mai evident ca pacientii cu varsta. Creterea este ntrziat din etapele foarte timpurii ale vieii, n comparaie cu controale de vrst i sex-potrivire, dar mbuntire a ratei de cretere este de obicei observat dup vrsta de 2 ani. Studii longitudinale de pacieni poloneze indic o scdere, n funcie de intelectual cu vrsta. Majoritatea copiilor testate in timpul copilariei si anii lor de precolari au scoruri IQ indicative de inteligenta normal sau la limita. O schimbare fa de un nivel mai sczut al funciei intelectuale se observ n timpul lor de vrst colar de ani. Aceast schimbare devine mai evident la pacienii cu vrsta peste 14 ani, la aceast vrst, toi pacienii testai au avut o ntrziere mental uoar sau moderat.

Progresia de imunodeficienei umoral, cu timpul se observ la unii copii. Cele mai multe tumori maligne dezvolte inainte de pacieni sunt n vrst de 20 de ani (vrsta medie, 9 y). Cel mai tanar pacient a nregistrat a avut leucemie acuta limfoblastica a fost o fetita de 1 an-vechi. Cancer apare nainte de diagnosticul de sindrom de rupere Nijmegen, la aproximativ 20-30% dintre pacieni. Anomalii de pigmentare ale pielii n form de cafe au lait pete i / sau vitiligo sunt prezente n mai mult de jumatate dintre pacientii Nijmegen sindrom de spargere. Progresiv vitiligo a fost observat la pacienii cu 3 adolescente de origine polonez. Pr gri, care reflect schimbrile progeric, apare de obicei in adolescenta sau la maturitate timpurie. Cel mai lung de supravietuire este de 53 de ani cunoscut, ntr-o femeie italian, i 33 i 31 de ani n 2 brbai, Polonia i Olanda, respectiv (acestea din urm au murit de la tumori maligne.) Istorie Istoricul pacientului poate dezvalui indicii de diagnostic, cum ar fi urmtoarele:

Curs de sarcin i de livrare: Cei mai multi copii cu sindrom de rupere Nijmegen se nasc la termen, n prezentare vertical. Timpurie de dezvoltare somatice: circumferinta greutatea la nastere, lungime, si capul sunt de obicei mult mai mici n comparaie cu sex-potrivire de control, o rat de cretere lent i creterea n greutate slab se observ n perioada de sugar i copilria timpurie. Dezvoltarea psihomotorie: De obicei, nici o intarziere brut de repere se observ n timpul primului an de via; copii mici i copii precolari sunt frecvent hiperactivi; ntrziere de vorbire este comun. Complicaii uoare dup vaccinare (de exemplu, mpotriva poliomielitei sau rujeolei), sau n cursul bolilor infecioase la copii (de exemplu, varicela) sunt raportate la unii pacieni. Infecii recurente: Acestea sunt, n principal a tractului respirator, tractului urinar, i sistemul gastro-intestinal, i au devenit o problem n aproximativ dou treimi din pacieni.

Urmtoarele informaii de la istoria familiei este, de asemenea, deosebit de important:

Fizic

Apariia de microcefalie sau hidrocefalie n fraii pacientului Moartea pacientului de frai, din cauza afeciuni maligne sau de infecii severe, Maligne printre ali membri ai familiei

Principalele manifestri clinice de sindrom de rupere Nijmegen includ progresiv microcefalie, cu facies caracteristice, retard de cretere, maturare i afectarea sexuale la femei, infectii recurente cauzate de un deficit imun combinat, i un risc crescut de puternic de a dezvolta cancer, n special leucemie i limfom. Alte manifestri sunt observate frecvent defecte de pigmentare ale pielii (cafe au lait i / sau vitiligo pete ) i anomalii minore ale membrelor. [23, 38, 40] Microcefalie Microcefalie (de exemplu, circumferinta cap de locuitor sub percentila a treia) este simptomul cel mai frapant i consecvent a sindromului de rupere Nijmegen. n marea majoritate a copiilor, se observ la natere, la persoanele care s-au nascut cu o circumferinta a capului n intervalul de referin, progresiv i sever microcefalie dezvolt n primele luni de viata. Totui, n ciuda sever i progresiv microcefalie, dezvoltarea neuromotorie nu este perturbat; crize epileptice nu sunt caracteristice bolii. Dintre cele 77 de pacieni de origine polonez care Chrzanowska observat, deficit de circumferina occipitofrontal variat -4.4 la -9 deviaia standard, dar proporiile ntre msurtorile cap diminuat (lungime i lime), au fost reinute. Caracteristicile craniofaciale O frunte n pant i retrage mandibula, o midface proeminent, cu un nas relativ lung, oblic n sus de fisuri palpebrale (cu cea mai mare), i urechile relativ mari i displazice (n unele), caracterizeaz aspectul facial, n sindromul de rupere Nijmegen, care este similar ntre toi pacienii. Caracteristicile craniofaciale de sindrom de rupere Nijmegen deveni mai evident cu vrsta pacientului, probabil din cauza progresiv microcefalie. Not imaginile de mai jos.

Caracteristici faciale tipice ntr-o fat de 9 ani, cu sindrom de rupere Nijmegen. Not caracteristicile

semnificativ n sus-palpebrale oblice. indepartezi mandibul. ntrzierea creterii

Lateral profil. Acest punct de vedere arat un nas lung i relativ

Copiii cu sindrom de rupere Nijmegen, n ciuda de a fi nascut la termen, sunt caracterizate printr-o greutate la natere semnificativ mai mic si circumferinta capului n comparaie cu sex-potrivire de control, precum i durata redus la natere i circumferina toracic. Gama de greutate la nastere a nou-nscui poloneze a fost de 1900-3600 g pentru femei i 2170-3950 g pentru brbai. Dup aproximativ o perioad de 2 ani de ntrziere a creterii postnatale distincte, o uoar mbuntire a ratei de cretere (inclusiv cele de nlime i greutate, dar nu circumferinta capului) este, de obicei observate (date din Polonia). Cei mai multi pacienti de cretere este de aproximativ percentila treia inaltime si greutate, la unii pacieni adolesceni, creterea este ntre percentilele 10 si 25 de inaltime si greutate. Tinerii aduli cu sindrom de rupere Nijmegen poate ajunge la o nlime de aproximativ 165 cm (de exemplu, aproximativ percentila 50 pentru femei i mai puin dect percentila treia pentru brbai; poloneze de date). Maturizarea sexual Rezultatele pe termen lung follow-up intr-un grup mare de pacienti din Polonia a atras atenia asupra slabei dezvoltri a caracteristicilor sexuale secundare (de exemplu, lipsa de dezvoltare a organelor genitale si sanii, amenoree primara), la pacienii de sex feminin cu sindrom de rupere Nijmegen, care a ajuns la pubertate de vrst. [41] Evaluarea endocrinologic indic insuficienta ovariana (a se vedea Studii de laborator). Pacienilor afectai de sex feminin nu reuesc s ajung la maturitatea sexuala, din cauza hipogonadism hypergonadotropic. [41, 42] Deficit imunitar i infecii recurente Din cauza unui defect de imunitate umorala si celulara, Nijmegen pacientii cu sindrom de spargere sunt predispuse la infecii n curs de dezvoltare. O variabilitate considerabil n deficit imun este observat in randul pacientilor diferite. [43] Cele mai frecvente infectii sunt infecii ale tractului respirator (pneumonie, bronit) si sinuzita. Bronhopneumonie recurente poate duce la bronsiectazii. Infecii urinare i / sau ale tractului gastro-intestinale i otita medie, de asemenea, sunt relativ frecvente. Infecii oportuniste sunt rare, deoarece acestea sunt la pacienii cu AT. Afeciuni maligne Tumori maligne este mai frecventa cauza de deces la pacientii cu sindrom de rupere Nijmegen.

Prevalena de tumori maligne limfoide la persoanele cu sindrom de rupere Nijmegen este nalt, fr precedent, comparativ cu persoanele sntoase i persoane cu alte boli care predispun cancerul, cum ar fi AT, sindromul Bloom, i FA. Pn n prezent, 40-50% dintre pacieni Nijmegen sindrom de spargere s-au dezvoltat o boala maligna de vrst de 20 de ani, din care 85-90% sunt leucemii sau limfoame. Cele mai frecvente dintre acestea sunt limfoamelor non-Hodgkin (dou subtipuri morfologice predomin: difuz de mare B-celule de limfom, DLBCL, i T-limfom limfoblastic cu celule T, LL-), leucemie limfoblastic (leucemie acut limfoblastic, cu att celule precursoare B i celulele T), i boala Hodgkin. [44, 45, 46] Dou cazuri de leucemie mieloblastica acuta [1] (Chrzanowska, date nepublicate) i un singur caz de leucemie cu celule T-prolymphocytic s-au remarcat, de asemenea. [47] Dintre tumorile solide, 2 au fost observate relativ frecvent: medulloblastoma la 5 pacieni [9, 48, 49] (alte 2 cazuri inedite) i rhabdomyosarcoma din regiunea perianala in 3 alii. [50, 51, 52], rabdomiosarcom din urm, rezult perianally , este extrem de mai puin frecvente la copii,. Prin urmare, lund n considerare numrul de pacieni cu sindrom de spargere Nijmegen acest tip de cancer, o asociere puternic cu sindrom de rupere Nijmegen este sugerat [52] Alte boli maligne au fost prezente la pacienii cu numai singur. Acestea au inclus carcinom tiroidian papilar, gonadoblastoma, gliom, meningiom, neuroblastom, si sarcomul Ewing. [23] Manifestri cutanate i caracteristici de pr Anomalii de pigmentare a pielii includ cafe au lait pete (de obicei 2-5, pete neregulate n form) i / sau pete depigmentate, care sunt prezente n aproximativ jumtate dintre pacieni. [23, 37, 38], la 3 pacieni poloneze, vitiligo a fost observat de ctre timp, au devenit adolesceni, cu progresie deoarece de ani. Mai putin frecvent, sensibilitatea la soare a pleoapelor se observ, i, ocazional, cutanate telangiectazii (n special pe spate), se vede. Nevi multiple pigmentate i hemangioame cavernoase sau plate, de asemenea, pot s apar. Granuloame cutanate, sarcoidlike au fost observate la 2 pacieni de sex feminin Nijmegen spargere sindrom cu manifestari oculare de nsoire ntr-una din ele. [53] (Chrzanowska, date nepublicate) De obicei, parul este subire la sugari i copii mici, dar mai trziu, se observ mbuntiri. Albire precoce a parului poate fi respectate de ctre adolescen. Not imaginile de mai jos.

Sarcoidoza cutanat la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Not syndactyly de degetele de la picioare a

doua i a treia.

Pete vitiligo la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen.

Vitiligo progresiv la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Cafe au lait-pete, cum ar fi la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Alte anomalii de dezvoltare Malformaii ale SNC sunt observate relativ frecvent si poate fi mult mai frecvente dect se preconiza. Lobii frontali Mici i coarne nguste frontale ale ventriculilor laterali au fost documentate la toi pacienii care au suferit o IRM cranian. [54] marimea creierului mic poate fi asociat cu SNC alte anomalii de dezvoltare, inclusiv agenezie parial de corp calos, hidrocefalie, chisturi arachnoida, i tulburare migraiei neuronale (n form de schizencephaly sau pachygyria). [50, 54, 55] Anomalii scheletice minore, cum ar fi propune decizii a degetelor de a cincea i / sau syndactyly parial a doua i a treia degetele de la picioare, sunt ntlnite n aproximativ jumtate dintre pacieni. Displazie de sold, polidactilie preaxial, i agenezie sacral sunt mai puin frecvente. Not imaginea de mai jos.

Polidactilie Preaxial de mn la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Urogenitale defecte constatate la pacienii cu sindrom de rupere mai multe Nijmegen au inclus patologie renal (de exemplu, agenezie sau hipoplazie, rinichi ectopic un singur rinichi sau dystopic), hidronefroza, hipospadias, i criptorhidie. Printre alte anomalii, traheal hipoplazie, buza de iepure i / sau a palatului, coanale atrezie, atrezia anal / stenoza, i defecte cardiovasculare (persistena canalului arterial, defect septal ventricular) sunt raportate. Polysplenia, o particularitate cu nici o semnificaie clinic, este relativ frecvent detectate prin ecografie. Cauze Sindromul Nijmegen spargere este o boala cu un model autosomal recesiv de motenire. Reinei urmtoarele:

Monte consanguin au fost raportate. Gena responsabila pentru sindromul de rupere Nijmegen, desemnat NBS1, este situat pe 8q21 trupei. Gena ntregul const din 16 exonilor i se ntinde pe o regiune de ADN de mai mult de 50 de kilobases. Toate mutaii cauzatoare de boli, identificate pn n prezent au fost descoperite n cadrul exonilor n perioada 6-10 gena NBS1 i a dus la producerea unei proteine trunchiate. Mai mult de 90% dintre toi pacienii testate sunt homozigote pentru mutaia comun de origine slav, de 5 perechi de baz eliminat (657del5) n exon 6 din gena NBS1. [14] Restul de pacienti testate la data, sunt fie heterozigot pentru 657del5 i o mutatie al doilea unic (heterozigoiei compus) sau homozigot pentru o mutaie unic. Zece mutaii unice au fost detectate in diferite grupuri etnice [11, 13, 14, 39, 56, 57] , a se vedea tabelul de la Studii de laborator. Constatarea recent a mutatie homozigota 1089C> A la pacienii cu sindrom de rupere Nijmegen pakistaneze, iniial diagnosticai cu FA, a atras atenia clinic (microcefalie i anomalii congenitale) i biologice (sensibilitate crescut la ambele ADN ageni de reticulare i IR) suprapune din aceste 2 boli. [58, 59] Singur caz de sindrom de rupere Nijmegen, din cauza isodisomy materne a cromozomului 8 a fost raportat. [60]

Diagnostice diferentiale

Ataxie-telangiectasia Sindromul Bloom (eritem congenital Telangiectatic) Imunodeficiene combinate severe

Studii de laborator Baza pentru diagnosticul de sindrom de rupere Nijmegen (BNS), este dup cum urmeaz:

Diagnosticul se bazeaza pe fenotipul caracteristic i rezultatele de laborator. Studiile de laborator utile n diagnosticarea sindromului de rupere Nijmegen includ analiza citogenetic, o evaluare a imunitii umorale i celulare, si radiatiile-sensibilitate de testare. Analiza genetic molecular permite confirmarea cert.

Analiza citogenetica pentru sindromul de rupere Nijmegen este dup cum urmeaz:

Analiza citogenetica permite detectarea de instabilitate cromozomiale, care este o trstur caracteristic a bolii, dei rspunsul slab al limfocitelor T la mitogens pot face de multe ori diagnosticul dificil. n general, cele karyotypes constituionale ale pacienilor cu sindrom rupere Nijmegen sunt normale (46, XX sau 46, XY). Cu toate acestea, ntr-o proporie mare de phytohemagglutinin-stimulate limfocitele (10-60%), spontane rearanjari cromozomiale structurale sunt respectate (GTG QFQ sau benzi), precum i alte aberaii, cum ar fi cromatide i / sau pauze de cromozomi i fragmente acentric (dup Giemsa -pete). Cele mai multe din aceste rearanjamente implic n mod special de cromozomi 7 si 14, cu puncte de oprire de la benzile de 7p13, 7q35, 14q11 si 14q32, care sunt identice cu cele gasite la persoanele cu ataxie-telangiectasia (AT) . Lanului de imunoglobulin i T-celule receptorilor de gene sunt situate la aceste site-uri. Aberaie cel mai frecvent i n mod constant detectat este INV (7) (p13q35), urmat de translocaii 7/14, 7/7, i 14/14.

Teste imunologice pentru sindromul de rupere Nijmegen este dup cum urmeaz:

Evaluarea de diagnostic a profilului imunologic este necesar la momentul diagnosticului. Ulterior, evoluia imunitii umorale (fiecare mo 6) si celular (o dat pe an) trebuie s fie monitorizate n mod sistematic (pn la administrarea de imunoglobulin sau terapie imunomodelare este pornit). Evaluarea de imunitatea umorala ar trebui s includ msurtori ale nivelului de imunoglobulina serice (imunoglobulina G [IgG], imunoglobulina A [IgA], imunoglobulina M [] IgM i IgG) nivelurile de clas. Defectele cele mai frecvent observate sunt deficitul combinat al IgG i IgA, urmat de un deficit izolat IgG. Caracteristica cea mai caracteristic a tulburrilor umoral este o deficien n una sau mai multe subclase IgG, chiar i cu un nivel total de IgG, n intervalul de referin, deficitul selectiv de IgG4 i IgG2 sunt cele mai comune. [43] Evaluarea de celule-mediate de imunitate ar trebui s includ msurtori de T-limfocite (celule subpopulaii CD3 +, CD4 +, CD8 +, CD4 + / CD8 +; CD4/CD45RA peste, CD4/CD45RO +), celulele B (CD19 +), i Celulele ucigase naturale (CD16 +, CD56 +) i o evaluare a rspuns proliferativ la mitogens sau antigeni (phytohemagglutinin, anti-CD3). T-celule de imunitate este sczut n majoritatea pacientilor cu sindrom de rupere Nijmegen. Defectele cele mai frecvent raportate sunt uoare pn la moderatlimfopenie, exprimat ca un procent sczut de celule CD3 + T, un procent sczut de CD4 + (helper) celulele T, i CD4 a scazut + / CD8 + raportul. Un deficit de CD4/CD45RA + (naiv), celule i un exces de CD4/CD45RO + (de memorie) a celulelor a fost observat, i un numr mare de celule ucigase naturale a fost observat ntr-o proporie de pacieni. [61]

Alfa-fetoproteinei determinare: serice de alfa-fetoproteina niveluri sunt n intervalul de referin, la pacienii cu sindrom de rupere Nijmegen, n contrast cu concentraii ridicate, n aproximativ 90% dintre pacienii cu AT. IR i analiza de sensibilitate RDS pentru sindromul de rupere Nijmegen este dup cum urmeaz:

IR induce o varietate de leziuni ADN-ului, inclusiv monocatenar pauze i DSBs. Unele laboratoare folosesc cu sensibilitate crescut a diferite tipuri de celule (de exemplu, linii de celule limfoblastoide LCLS [], fibroblaste de cultura ale pielii) la IR sau a agentului bleomicina radiomimetic pentru a confirma diagnosticul de sindrom de rupere Nijmegen. Frecven crescut de rupere cromozomiale induse n limfocite i fibroblaste difereniaz n mod clar Nijmegen celule de sindrom de rupere de la celulele sanatoase. ntr-un test de supravietuire colonie, Nijmegen celulele sindromul de spargere sunt de 3-5 ori mai radiosensitive decat celulele de control. Examinarea de replicare a ADN-ului n celulele iradiate Nijmegen spargere sindrom, precum i celule n AT i AT-cum ar fi tulburare, relev fenomenul de RDS, care reflect un defect n controlul de progresie S-faza de pn la repararea prejudiciului ADN-ului este complet. [4, 6]

Immunoblotting Compoziie: Western imunoblotting permite demonstrarea de prezena sau absena de proteine p95/nibrin n LCLS. [12, 14] Analiza genetic molecular pentru sindromul de rupere Nijmegen este dup cum urmeaz:

Clonarea genei NBS1, care a fost realizat n 1998, ofer baza pentru diagnosticarea prenatal i postnatal, att prin intermediul analizei mutatie. Demonstraie de boli cauzatoare de mutatii in ambele alele ale genei NBS1 este necesar pentru confirmarea definitiv a sindromului de rupere Nijmegen. n mai mult de 90% din pacienii testai pn n prezent, comuna 657del5 mutatie este homozigot. Restul de pacienti au o heterozigot 657del5 eliminat si o mutatie al doilea unic sau o mutatie homozigota unic. Testarea pentru mutatia 657del5 este disponibil pe o baz clinic (i este ntotdeauna efectuat primul); teste pentru alte mutatii sunt folosite n studii de cercetare. n Statele Unite, aproximativ 70% din persoanele testate la data sunt homozigote pentru alela comun 657del5, alte 15% sunt heterozigote pentru 657del5 i o mutatie al doilea unic, iar restul de 15% sunt homozigote pentru o mutaie unic. Vezi GeneReviews, Nijmegen Sindromul Frinturi . n cazul n care se solicit teste suplimentare, o LCL este stabilit i Lyasate nucleare este analizat prin intermediul Western blot pentru nibrin i de colonia de test de supravietuire pentru radiosensitivity. Dac nibrin este absent sau trunchiate, iar celulele sunt sensibile la IR, ADN-ul este analizat de secveniere directe pentru NBS1 mutatii.

Tabel. NBS1 Variante patogene Gene moleculare (Deschidere mas ntr-o fereastr nou) Mutaie 643C> T Exon Mutaia Tip Modificarea in proteine Numrul de familii i de origine Stare alelic 6 Missense R215W 1 El *

Ceh

657del5

Frameshift

Trunchiat

> 90%

Ho

(657_661del5)

proteine (233 aa)

Slav

(El)

fondator de mutaie

681delT

Frameshift

Trunchiat

El

proteine (229 aa)

Rus

698del4

Frameshift

Trunchiat

Ho

(698_701del4)

proteine (236 aa)

Englez

El

742insGG

Frameshift

Trunchiat

Ho

(742_743insGG)

proteine (251 aa)

Italian

835del4

Frameshift

Trunchiat

Ho

(835_838del4)

proteine (279 aa)

Italian

842insT

Frameshift

Trunchiat

Ho

(842_843insT)

proteine (283 aa)

Mexican

900del25

Frameshift

Trunchiat

Ho

(900_924del25)

proteine (305 aa)

Marocan

976C> T

Prostii

Q326X

Ho

Olandez

1089C> A

Prostii

Y363X

Ho

Pakistanez

1142delC

10

Frameshift

Trunchiat

El

proteine (402 aa)

Canadian

* A - heterozigot (compus cu 657del5).

monozigoti Twin-frai (heterozigoi compui) cu fenotip boala severa. [62]

Ho - homozigot.

Trei familii nucleare n 1 familie mare, proband diagnosticat ca avnd prima anemie Fanconi (FA). [58, 59]

Evaluarea endocrinologic n sindromul rupere Nijmegen este dup cum urmeaz:

Insuficienta ovariana este de ateptat la majoritatea pacienilor de sex feminin cu sindrom de rupere Nijmegen. [7, 41] Un studiu a axei hipofizo-gonadale (de exemplu, concentraiile plasmatice de hormon foliculo-stimulant [FSH], hormon luteinizant, i estradiol [E2]), la femei care ajung la vrsta la pubertate este recomandat. Un nivel mai mare de FSH ser 40 UI / L i un nivel sczut nivel E2 indica insuficienta ovariana (hipogonadism hypergonadotropic).

Screening-ul sistematic pentru virusul Epstein-Barr, citomegalovirus, virusul hepatitei B, virusul hepatitei C, i este recomandat (o dat pe an sau atunci cand infectia este suspectat). Studiile legate de imagistica Deoarece pacienii cu sindrom de rupere Nijmegen au o hipersensibilitate la motenit IR, CT scanare este contraindicat, de aceea, RMN si ecografia sunt metodele de alegere atunci cnd sunt necesare studii de imagistica. IRM cranian poate dezvlui CNS anomalii de dezvoltare sau de tumori solide. RMN de piept sau abdomen / pelvis permite demonstrarea / detectarea unei mase tumorale. Ecografie a abdomenului prezint anomalii ale tractului urinar, splina sau mai multe accesorii, i a ganglionilor limfatici n general, ultrasonograms pelviene la femei arata ovare mici homoechoic asemanatoare dungi si un uter infantil. Not imaginile de mai jos.

RMN la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen prezinta mare spaiu de lichid cefalorahidian, care comunica cu ventriculul lateral stng i subdezvoltare a lobi parietale. Reprinted cu permisiune de la Jurnalul de Genetica Medicala.

Copyright 2001, BMJ Publishing Group. RMN la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Not de compresie din fosa posterioar i lipsa de atrofie cerebeloasa. Reprinted cu permisiune de la Jurnalul de Genetica Medicala. Copyright

2001, BMJ Publishing Group. RMN la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Not lobilor frontali mici i nguste coarne frontale ale ventriculilor laterali. Reprinted cu permisiune de la Jurnalul de Genetica Medicala. Copyright 2001, BMJ

Publishing Group. RMN la un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen. Not defect parial de corp calos. Reprinted cu permisiune de la Jurnalul de Genetica Medicala. Copyright 2001, BMJ Publishing Group. Aprecierea histologice Datele obinute din analiza histopatologic al esutului biopsie si specimene de autopsie de la pacientii cu sindrom de rupere Nijmegen sunt limitate. Aprecierea sugestive de o tulburare de limfoproliferative sunt cele mai frecvente indicatii pentru ganglionilor limfatici biopsie, dar numai cteva rapoarte cu privire la caracteristicile histologice i immunophenotypic de limfoame sunt disponibile. n anul 2000, Gladkowska Dura-et al au raportat un studiu detaliat al limfoamelor la 11 pacieni Nijmegen spargere sindrom. [44] Dei cel puin 50 de pacieni cu sindrom de rupere Nijmegen sunt cunoscute ca au murit, rezultatele autopsiei extinse sunt bine documentate, n numai 1 pacient, i sunt disponibile informaii limitate n alte cteva. Greutatea creier redus semnificativ i displazie timus sau aplazie au fost constatri consistente n toate cazurile. Nu degenerare cerebeloasa a fost confirmat, care este n contrast cu persoanele cu AT. Un studiu detaliat neuropatologice de primul caz, recunoscut Nijmegen ruperea sindrom a fost raportat de Lammens et al [63] n 2003. ngrijire medical Nici un tratament specific este disponibil pentru sindromul de rupere Nijmegen (BNS). De substituie cu imunoglobuline (de exemplu, imunoglobuline intravenoase [IGIV] terapie), este indicat la pacienii cu agamaglobulinemie (concentraia seric de IgG <2.5-3 g / L, in functie de varsta pacientului) i la copiii cu deficit de IgG2 (<0.48 g / L n pacienii cu vrsta de 2-5 i y <0.72 g / L la pacienii> 5 y). nainte de a IGIV este pornit, prezena de anticorpi anti-IgA trebuie s fie stabilit la pacienii cu deficit de IgA. n astfel de cazuri, administrarea subcutanat a imunoglobulinelor este susinut pentru a preveni ocul, care pot s apar la pacienii cu anticorpi anti-IgA. Un imunologist pediatrica trebuie s ia decizia de a ncepe terapia de substituie. Luai n considerare profilaxia cu antibiotice la pacientii cu infectii recurente ale tractului respirator. Infecii ale tractului urinar cauzate de malformaii congenitale ale rinichilor apar la unii copii, profilaxia cu antibiotice este indicat la aceti pacieni. Tratamentul de cancer trebuie s fie modificat la pacienii Nijmegen sindrom de spargere cu boli maligne, deoarece doze conventionale de radioterapie i chimioterapie, poate duce la severe (chiar letale / viaa n pericol), complicaii toxice. Tratament curativ, cu toate acestea, este posibil i ar trebui s fie ncercat. Intensitatea de tratament trebuie s fie adaptate la factorii de risc individuale i de toleran. Utilizarea de radiomimetics, ageni alchilani, i epipodophyllotoxins ar trebui s fie evitate, iar doza de metotrexat ar trebui s fie limitat. [64, 65, 66, 67] antracicline-induse de cardiomiopatie a fost raportat la un pacient, i, prin urmare, monitorizarea ecocardiografic este puternic recomandat.
[68]

Transplantul de mduv osoas poate fi considerat la unii pacieni. Aceast procedur a fost folosit cu succes pentru un pacient cu sindrom de rupere Nijmegen, care a fost initial diagnosticat cu FA atipice, n scopul de a corecta imunodeficienei lui sever. [59] Copilul a suferit o FA-regim de transplantul de maduva osoasa procedura (cu o doz redus de un agent alchilant i de iradiere), de varsta de 3 ani. Nu s-au observat complicatii majore. Diagnosticul a fost apoi schimbat la Nijmegen sindromul de rupere dup o mutatie homozigota roman a fost gasit in gena NBS1. La posttransplantation 3 ani, el a fost stabil engrafted cu chimerism mixt i a avut imunitate normala umorale i mediate celular. Cu toate acestea, n continuare follow-up este necesar pentru a monitoriza efectele pe termen lung, inclusiv dezvoltarea de tumori maligne. Pacienii de sex feminin prepubertale cu maturizarea sexual ntrziate sau absente necesit ngrijire sistematic de un medic endocrinolog (pediatru), ginecolog, sau ambele. Cnd hipogonadism hypergonadotropic este confirmat (nivel de FSH seric> 40 UI / L, E2 nivel sczut), terapie cu hormoni de substituie pentru a sprijini dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare i pentru a preveni osteoporoza trebuie s fie luate n considerare atunci cnd pacientul ajunge la vrsta corespunztoare. Suplimentarea cu vitamina E, n doze corespunztoare pentru vrsta i greutatea corporal este recomandat, ca la persoanele cu alte tulburri de instabilitate cromozomiale. Chirurgical ngrijire Tratament de Neurochirurgie cu un unt ventriculo pot fi necesare pentru pacientii cu hidrocefalie. Repararea chirurgicala poate fi, de asemenea, necesare n cazuri de malformaii ereditare (de exemplu, anal atrezie, polidactilie). Consultrile

Consultri cu specialitii urmtoarele diferite pot fi necesare:

Pediatric imunolog Medic oncolog Pulmonologist Neurolog Endocrinolog Ginecolog Alii, astfel cum sunt stabilite prin istorie i concluziile fizice de examinare

Oferta de consiliere genetic pentru a oferi familiilor cu informaii despre riscul de recuren ridicat i posibilitatea de diagnostic prenatal. Sindromul de rupere Nijmegen este mostenit intr-o maniera autozomal recesiva. Prinii unui copil afectat sunt obligatorii purttori de o singur copie a unei mutaii cauzatoare de boli n gena NBS1 i au o probabilitate de 25% (1:4) de a da natere la un copil afectat. Heterozigoi sunt asimptomatice. Cu toate acestea, unele rapoarte au sugerat un risc crescut de tumori maligne n transportatorilor de mutatie slav comun, 657del5. [69, 70] Prin urmare, prinii de monitorizare pentru tumori maligne este recomandat. Dezvoltarea vorbirii ntrziat se observ n muli copii, i terapie de vorbire este necesar pentru a corecta problemele articulare. Majoritatea pacientilor cu retard mintal nevoie de sprijin educaional. Acestea pot avea nevoie pentru a participa la cursuri speciale de educaie sau de coli. Activitate Sugarii si copiii mici cu sindrom de rupere Nijmegen demonstra hiperactivitate psihomotorie izbitoare i au o atentie de scurta durata. n general, toi copiii cu sindrom ruperea Nijmegen au o personalitate blnd i, n ciuda fiind timid, acestea sunt de obicei capabile de interaciuni sociale bune. Mai multe stationar ngrijire Ingrijire stationar suplimentare sunt necesare n unele sindrom de rupere Nijmegen (BNS), la pacienii cu infecii recurente severe. Ingrijire stationar este necesar la toi pacienii diagnosticai cu boli maligne. Mai multe ambulator ngrijire De ngrijire ambulatoriu suplimentare (de exemplu, cu IVIg, tratamentul infeciei), este determinat de gradul de deficit imunitar i evoluia clinic. Periodice follow-up este indicat pentru a monitoriza starea sistemului imunitar, creterea fizic, i dezvoltarea intelectual. Monitorizarea periodic sistematic pentru dezvoltare tumori maligne este obligatorie. De descurajare / prevenire Diagnosticul prenatal este posibil pentru familiile cu un risc de 25% de a avea un copil afectat. Analiza genetic molecular este metoda de alegere. Cu toate acestea, identificarea de boli cauzatoare de mutatii in ambele alele ale genei NBS1 este necesar nainte de testare prenatala poate fi efectuat. ADN-ul fatului este obinut fie prin prelevarea de probe vilozitilor coriale la 10-12 sptmni de gestaie sau prin amniocenteza devreme la 13-15 sptmni de gestaie. Complicaiile Pneumonie i bronit periodic poate duce la bronsiectazii sau insuficien respiratorie. Mass-media otitei recurente poate duce la scurgerea ureche (e) sau mastoidita. Boli maligne apar mai frecvent la pacienii cu sindrom de rupere Nijmegen. O reacie advers la radioterapie, chimioterapie, sau ambele la pacienii cu sindrom de nerecunoscut rupere Nijmegen poate duce la deces toxice. Cel puin 3 pacieni care au avut medulloblastoma i primit radiatii nainte de a fi diagnosticat cu sindrom de rupere Nijmegen a fost rnit mortal, i n cele din urm ei au murit din cauza unor complicatii ale terapiei. [9, 48, 49] Alopecia a fost un efect advers observat la un pacient cu leucemie mieloblastica polonez acut administrat o doz de 18 Gy de iradiere cranian pentru profilaxia SNC. Cu toate acestea, un alt pacient polonez a manifestat fr complicaii, dup primirea unei doze identice de iradiere cranian profilactic pentru grad mare de risc grup de celule T-leucemie limfoblastic acut. Ambii pacieni au fost tratai pentru tumori maligne nainte de diagnosticul de sindrom de rupere Nijmegen a fost stabilit (Chrzanowska, date nepublicate).

Medicii ar trebui s fie contieni de posibilitatea ca sindromul Nijmegen spargerea este underdiagnosed la copiii cu boli maligne, n zonele geografice n care boala este mai puin frecvent. Un indice ridicat de suspiciune este necesar pentru pacienii care (1) dezvolta orice tip de tumori maligne i au defecte congenitale (de exemplu, microcefalie) i (2) a dezvolta tumori maligne limfoid de la o vrst foarte tnr (mai mici de 3 y). Prognoz n prezent, prognosticul pe termen lung pentru pacientii cu sindrom de rupere Nijmegen pare a fi srac. De moartea prematur, apare fie din maligne agresive sau complicatii de infecie. Durata de viata pacientului este redus n mod semnificativ, cu toate acestea, supravieuirea n deceniul al treilea sau al patrulea a fost nregistrat. Educaia pacientului Dezvoltarea vorbirii ntrziat se observ n muli copii, i terapie de vorbire este necesar pentru a corecta problemele articulare. Majoritatea pacientilor cu retard mintal nevoie de sprijin educaional. Acestea pot avea nevoie pentru a participa la cursuri speciale de educaie sau de coli. Pentru a gsi un genetica sau o clinica de diagnostic prenatal, a se vedea GeneTests, director de laborator .