Cresterea si tulburarile de crestere

Introducere:
Hormonul de crestere a fost folosit pentru tratarea copiilor de statura mica inca din anii `50. Initial numai acei copii cu cea mai pronuntata tulburare de crestere, datorita deficientei severe a hormonului de crestere, erau considerati candidati adecvati, dar cu timpul, si copiii cu tulbarari de crestere de la o serie de conditii, au dovedit ca pot avea beneficii dupa tratamentul cu GH. GH a fost, de asemenea, folosit pentru a trata diferite procese catabolice, precum fibrioza cistica, boala intestinala inflamatorie si SIDA.

Evaluarea biochimica a deficientei GH:

In momentul secretiei hormonului de crestere intr-o maniera pulsatila ( de obicei 6 pulsuri in 24 de ore si majoritatea in timpul noptii ) cu putin ser GH, au fost recomandate cateva metode pentru evaluarea gradului de adecvare a secretiei GH: 1. Testele de stimulare : provocarea GH prin utilizarea argininei, clonidinei, glucagonului, L-dopa, isulinei etc. Aceasta practica masoara, mai degraba, rezervele hipofizei, sau abilitatea secretorie a GH, decat statutul de secretie endogen. Persoane instruite ar trebui sa efectueze testul de stimulare GH conform unui protocol standardizat, cu o grija speciala la copii mai mici sau la nou-nascuti. 2. Dependenta GH de markeri biochimici: IGF1 si IGFBP3. Valori mai mici de -2 SD pentru IGF1 si/sau IGFBP3 sugereaza o anomalie pe axa hormonului de crestere, numai daca alte cauze a IGF1 scazut a fost excluse. Varsta si genul sunt limite obligatorii pentru o referinta adecvata a IGF1 si IGFBP3. 3. Prelevarea de probe GH pe timpul zilei sau noptii: prelevarea de probe de sange la intervale frecvente, sunt destinate sa cuantifice exploziile fiziologice a secretiei de GH. 4. Testul de generare IGF: acest test este folosit pentru urmarirea actiunii hormonului de crestere si pentru confirmarea sau suspectarea intensivitatii GH. Hormonul de crestere

este dat pentru mai multe zile ( 3-5 zile ) cu nivelele de serum IGF1 si IGFBP3 masurate la inceputul si sfarsitul testului. Imposibilitatea de a ridica nivelul seric GH la pragul dorit provoaca diagnosticul de deficienta GH, dovada clara constand in nivelul scazut al IGF1 si/sau IGFBP3. Rezultatele testului de stimulare GH ar trebui interpretate cu grija, in conjuctura cu statutul pubertal si greutatea corporala. Pubertatea si administrarea de stereoizi sexuali creste raspunsul GH la testele de stimulare (Marin G 1994 The effects of estrogen priming and puberty on the growth hormone response to standardized treadmill exercise and arginine-insulin in normal girls and boys., J CEM 79:537-541). Pentru a preveni rezultate fals pozitive, unele centre folosesc stereoizi sexuali amorsati in prepubertatea copiilor inainte de testarea GH prin stimulare (Molina S, Paoli M, Camacho N, Arata-Bellabarba G, Lanes R. J 2008 Is testosterone and estrogen priming prior to clonidine useful in the evaluation of the growth hormone status of short peripubertal children? Pediatr Endocrinol Met 21:257-66). La copiii obezi, reglementarea normala a axei GH/IGF1 este perturbata, iar secretia hormonului de crestere scazuta. Mai mult, nivelurile de IGF1 sunt foarte sensibile la starea de nutritie (IGFBP3 mai putin), si de asemenea, scara valorilor normative pentru IGF1 si IGFBP3 este extrem de larga, adesea cu o discriminare mica intre normal si patologic. Stadiul varstei de pubertate si de sex, specific valorilor pragului, trebuie sa fie utilizate atat pentru IGF1 si IGFBP3, cu pragul hormonului de crestere de 10 ng/ml la copii si 5 ng/ml la adulti.

Diagnosticul
Diagnosticarea deficientei hormonului de crestere in timpul copilariei si adolescentei reprezinta, adesea, o provocare. Copiii a caror inaltime este mai mica de 3 percentile sau de -2 SD si care o viteza de crestere scazuta necesita o evaluare clinica. Evaluarea trebuie sa inceapa cu un istoric detaliat al trecutului medical, istoria familiei, istoria dietei, analiza detaliata a datelor de crestere anterioare ( inclusiv initial perioadei post-natala) si cu un examen fizic amanuntit (Growth Hormone Research Society 2000 Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. GH Research Society. J Clin Endocrinol Metab 85:3990-3993). Impreuna, acestea trebuie sa

ajute specialistii sa identifice paterni sau cauzele deficientei de crestere, precum restrictia de crestere fetala ( ex. SGA si IUGR), boli cronice, malnutritie/sindrom de malabsorbtie, hipotiroidism, anomalii scheletice sau alte sindroame identificabile, precum sindromul Turner. Odata ce deficienta hormonului de crestere este suspectata, ar trebui efectuata testarea axelor hipotalamo-hipofizo (inclusiv, dar nu se limiteaza la axa GH-IGF) impreuna cu o evaluare radiologica. Este important de stiut ca testele nu pot fi efectuate simultan, sau intr-o ordine aleatorie. Anumite conditii ( ex. Hipotiroidism sau boala celiaca) pot masca prezenta altora ( ex. deficit de GH), prin urmare, necesita o abordare treptata, cu teste de screening precedate de examene specifice. Pentru ca imposibilitatea de dezvoltare se desfasoara in afara deficientei hormonului de crestere, numai acei copii care prezinta semne sau simptome necesita teste GH non-fizilogice amanuntite, costisitoare si invazive.

Tratamentul
Obiectivele principale de tratament al unui copil cu deficit GH sunt de a atinge inaltimea normala in timpul copilariei si de a atinge inaltimea de adult normal pentru copiii cu deficienta GH. Copiii ar trebui tratati cu o doza adecvata de rhGH, cu doza adaptata la conditiile specifice copilului (Wilson TA, Rose SR, Cohen P, Rogol AD, Backeljauw P, Brown R, Hardin DS, Kemp SF, Lawson M, Radovick S, Rosenthal SM, Silverman L, Speiser P, The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee 2003 Update of guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J Pediatr 143:415-421).

Monitorizarea tratamentului hormonului de crestere

Copiii aflati sub terapia GH necesita monitorizare periodica. Intervale de trei luni sunt de obicei alese pentru a permite o crestere suficienta in vederea unei masuratori semnificative, totodata minimalizand timpul dintre ajustarile dozei sau interventiei. In timpul vizitelor de urmarire, inaltimea, greutatea, starea de pubertate, inspectarea partilor injectate, si un examen clinic cuprinzator ar trebui initiat. In practica medicala, exista

cativa parametri care monotorizeaza raspunsul la tratamentul cu hormonul de crestere, determinarea raspunsului de crestere ( ex. schimbarea vitezei de inaltare) reprezinta cel mai important parametru.

Siguranta tratamentului cu hormonul de crestere

Pana astazi multiple studii au demonstrat siguranta terapiei cu hormonul de crestere. Oricum, pacientii supusi tratamentului trebuie monotorizati indeaproape. In timp ce, tratamentul rhGH este, in general, considerat sigur, preocuparile s-au indreptat asupra nivelului ridicat de carcinogitate cronica a IGF1. Prin urmare, este prudent sa se mentina nivelul de IGF1 la valori normale pentru varsta/etapa de pubertate si de gen. Desi consecintele pe termen lung al nivelului ridicat de IGF1 nu sunt cunoscute, uni investigatori recomanda sa se ia in considerare reducerea dozei dupa primii doi ani de terapie, daca nivelurile IGF1 continua sa se afla peste limita normala (Wilson TA, Rose SR, Cohen P, Rogol AD, Backeljauw P, Brown R, Hardin DS, Kemp SF, Lawson M, Radovick S, Rosenthal SM, Silverman L, Speiser P, The Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee 2003 Update of guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J Pediatr 143:415-421). O alta preocupare este folosirea hormonului de crestere la pacientii cu sindromul Prader-Willi. Diagnosticarea timpurie a sindromului permite o interventie rapida in vederea prevenirii morbiditati. Studiile precedente si datele publicate de KIGS au aratat ca initierea din timp a tratamentului cu GH la copiii cu sindromul Prader-Willi au imbunatatit semnificativ compozitia organismului, cresterea si cognitia (Craig ME, Cowell CT, Larsson P, Zipf WB, Reiter EO, Albertsson Wikland K, Ranke MB, Price DA; KIGS International Board 2006 Growth hormone treatment and adverse events in Prader-Willi syndrome: data from KIGS (the Pfizer International Growth Database). Clin Endocrinol Oxford 65:178-85). Pana astazi, sunt cunoscute 28 de fatalitati, dupa sau in timpul terapiei rhGh, la pacientii cu sindromul Prader-Willi (Tauber M, Diene G, Molinas C, Hebert M 2008 Review of 64 cases of death in children with Prader Willi Syndrome (PWS). Am J Genet part A 146A:881-887). Datele pentru copiii de 3 ani sau mai in varsta nu au aratat

diferente statistice semnificative intre grupurile tratate cu GH si cele netratate, cu privire la cauza de deces, incluzand aici infectiile respiratorii sau insuficienta (Eiholzer U 2005 Deaths in children with Prader-Willi syndrome. A contribution to the debate about the safety of growth hormone treatment in children with PWS. Horm Res 63:33-39). Cu toate ca nu exista dovezi clara ca aceste decese au legatura cu terapia GH, s-a postulat ca GH/IGF1 poate agrava apneea de somn sau hipoventilatia prin cresterea

amigdalian/tesutului adenoid sau poate agrava tulbararile pre-existente ale respiratiei prin cresterea volumului de incarcare (Gerard JM, Garibaldi L, Myers SE, Aceto T,Jr, Kotagal S, Gibbons VP, Stith J, Weber C 1997 Sleep apnea in patients receiving growth hormone. Clin Pediatr (Phila) 36:321-326). Cu toate acestea, studiile privind functia respiratorie a pacientilor cu sindromul Prader-Willi, in timpul tratamentului cu rhGh, au aratat doar o imbunatatire a unitatii si functiei respiratorie (Lindgren AC, Hellstrom LG, Ritzen EM, Milerad J 1999 Growth hormone treatment increases CO(2) response, ventilation and central inspiratory drive in children with Prader-Willi syndrome. Eur J Pediatr 158:936940). De fapt, un studiu recent a aratat ca toti subiectii testati au avut parametrii de somn anormali inainte de initierea tratamentului cu hormonul de crestere, si ca tratamentul a adus la o imbunatatire a apneei in somn la majoritatea acientilor cu sindromul PraderWilli. De mentionat, ca un subiect a suferit o agravare a tulburarilor de somn la scut timp dupa inceperea tratamentului cu GH (6 saptamani), dezvoltand, totodata, si o infectie respiratorie (Miller J, Silverstein J, Shuster J, Driscoll DJ, Wagner M 2006 Short-term effects of growth hormone on sleep abnormalities in Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 91:413-417). Deoarece este greu de prezis cine va suferi in urma terapiei cu GH, acesti autori recomanda ca pacientii sa fie supusi unei polisomnografie si timp de 6 saptamani de la inceperea tratamentului sa fie monitorizata apneea in somn din timpul infectiilor tractului respiratoric superior. De asemenea, nivelurile lui IGF1 trebuiesc monitorizate. Datele privind eficacitatea si siguranta tratamentului cu GH la copiii cu sindromul Turner, au fost raportate, de catre NCGS, in 5220 de cazuri din ultimii 20 de ani. Incidenta efectelor adeverse diferite cunoscute a fi asociate hormonului de crestere, inclusiv pseudotumoarea cerebrala, epifizioliza femurala si scolioza, s-a dezolvatat mai mult la pacientii cu sindromul Turner tratati cu GH comparativ cu cei care nu sufera de acest sindrom, cu toate acestea, copiii cu sindromul Turner sunt cunoscuti pentru incidenta mai mare la aceste efecte adverse, independente de tratamentul cu hormonul de

crestere (Bolar K. Hoffman AR. Maneatis T, Lippe B 2008 Long-term safety of recombinant human growth hormone in Turner syndrome. J Clin Endocrinol Metab 93:344-351.). Intresant este faptul ca, diabetul zaharat de tip 1 a cunoscut o crestere la grupurile tratate cu GH, cel mai probabil fara o legatura cu tratamentul propriu-zis, din moment ce predispozitia la bolile autoimune sunt o caracteristica a sindromului Turner.

Tulburari ale hormonului de crestere in copilarie

Cresterea este considerata ca fiind una dintre cele mai bune indicatoare de sanatate a copilului, iar abaterile de la limita normala, atat pentru inaltime cat si pentru rata de crestere, pot constitui o problema de baza (Underwood LE and Van Wyk JJ. 1991 Normal and aberrant growth, in Williams Textbook of Endocrinology (Foster DW, Wilson JP, Eds), 8th Ed. Philadelphia, WB Saunders; pp1079-1138.). Tulburarile hormonului de crestere din copilarie cuprind un spectru larg de conditii medicale caracterizate printr-o statura mica, de diferite grade de severitate, si printr-o crestere lenta, cauzate fie de hormonul de crestere, fie de receptorii de eliberare a hormonului de crestere (GHRHR), fie de receptorii hormonului de crestere (GHR). Anomaliile hormonului de crestere includ modificari in producerea, regularea, secretia sau bioactivitatea hormonului de crestere. Anomaliile de la nivelul receptorilor GH pot fi cauza unor defecte genetice sau dobandite care provoaca o stare de rezistenta sau insensibilitate a hormonului de crestere.