TRATAMENTUL HEPATITEI I CIROZEI VIRALE B I C: MIJLOACE TERAPEUTICE, CRITERII DE ELIGIBILITATE I URMRIRE

TREATMENT OF B AND C HEPATITIS AND CIRRHOSIS: THERAPEUTIC MEANS, ELIGIBILITY AND SURVEILLANCE CRITERIONS MONICA LENCU Clinica Medical IV, Spitalul CF, Cluj-Napoca n ultima decad s-au nregistrat rezultate remarcabile n tratamentul hepatitelor virale B i C. Progresia considerabil a cunotinelor referitoare la epidemiologia i istoria natural a infeciei sau introducerea n terapie de antivirale noi, au impus modificri n liniile de strategie terapeutic [1]. Hepatita cronic viral B Virusul hepatitei B (VHB) este un virus DNA, infecteaz numai omul, este mai contagios dect virusul hepatitei C (VHC) sau virusul imunodeficienei umane (HIV) [1]. Aproximativ o treime din populaia globului (2 bilioane) a fost sau este infectat cu VHB. Peste 350 de milioane de persoane au infecie cronic, ce le confer un risc nalt de progresie a bolii hepatice spre ciroz sau carcinom hepatocelular (HCC) [2]. Se estimeaz c hepatita B este cauza a 30% dintre ciroze i 53% din HCC (89% n zonele endemice de hepatit B) [3]. Riscul progresiei de la infecia acut spre infecia cronic este invers proporional cu vrsta: peste 90% dintre nou-nscuii infectai n timpul naterii (infecia transmis de la mam la ft), 30-50% dintre copiii infectai ntre 1-5 ani. Adulii rmn cu infecie cronic dup infecia acut n 5% din cazuri. Prevalena infeciei cronice cu VHB variaz considerabil cu zonele geografice. Cea mai nalt prevalen, de peste 8%, este nregistrat n zona AsiaPacific, Africa Subsaharian i bazinul Amazonului, cu o rat a expunerii la virus de 70-98% din populaie [4]. Prevalena intermediar de 2-7% din populaie se constat n Asia de Sud-vest sau Sud-central, Europa de Est i Sud, Rusia, America Central i de Sud; o prevalen de sub 2% din populaie, cu un risc a infeciei de 20% se constat n SUA, Europa de Vest i Australia [1]. VHB are 8 genotipuri notate de la A la H, cu o rspndire geografic distinct. n zona noastr geografic predomin genotipul D. Pacienii infectai cu genotipul A i B au un rspuns mai bun dup tratamentul cu interferon comparativ cu cei infectai cu tipul C i D. Genotipurile VHB se implic n progresia bolii i n riscul dezvoltrii HCC. Obiectivele tratamentului antiviral Sunt unanim acceptate urmtoarele obiective: - seroconversia n sistemul HBs (pierderea antigenului HBs cu apariia anticorpilor anti-HBs); - seroconversia n sistemul HBe la pacienii cu antigen HBe pozitiv (pierderea AgHBe cu apariia anticorpilor anti-HBe); - supresia replicrii virale la nivele reduse, preferabil nedetectabile; Realizarea acestor deziderate va duce la stoparea bolii sau ncetinirea progresiei spre ciroz i/sau HCC. Preparate utilizate n tratamentul hepatitei virale B n Europa i SUA sunt nregistrate pentru a fi utilizate n terapia hepatitei virale B urmtoarele preparate: interferon standard alfa, interferon pegylat alfa-2a (IFN-PEG--2a) (preparate injectabile) i analogi nucleozidici/nucleotidici (ANN): lamivudina, adefovir dipivoxil, entecavir, telbivudina, tenofovir (preparate administrate oral) [5, 6]. Interferonul pegylat alfa-2b este liceniat n tratamentul hepatitei virale B n China, India, Filipine, Turcia, Rusia i Brazilia [5]. n Romnia sunt autorizate pentru tratamentul hepatitei B IFN-PEG--2a i ANN: lamivudina, adefovir, entecavir [7]. Indicaiile terapiei antivirale n hepatita cronic viral B [7]

Clujul Medical 2010 Vol. LXXXIII - Supliment 1

Evaluarea oportunitii tratamentului antiviral se realizeaz pe criterii virusologice: DNA-VHB > 2000 UI/ml sau > 10.000 copii/ml, biochimice hepatice: ALT > 2x limita superioar a normalului (LSN) i histologice scorul necroinflamator (ANI) apreciat dup scorul Knodell 4, indiferent de gradul fibrozei. Criteriul temporal, prezena antigenului HBs de peste 6 luni este obligatorie. n absena criteriului virusologic i temporal tratamentul antiviral nu va fi iniiat, deci n toate situaiile viremia DNA-VHB > 2000 UI/ml este obligatorie. n cazul celorlalte dou criterii sunt emise cteva particulariti: - n cazul n care ALT este peste 2 x LSN cu criteriul virusologic i temporal prezent nu este necesar evaluarea histologic prin puncie biopsie hepatic; - valoarile ALT normale sau sub 2 x LSN cu cele dou criterii prezente (virusologic i temporal) impune evaluarea histologic hepatic. Pacienii cu infecie cronic cu VHB care nu au indicaie de terapie antiviral ntr-un anumit moment se monitorizeaz pentru identificarea fazei de clearance imun sau de reactivare a infeciei cronice cnd beneficiul terapeutic este maxim. Contraindicaiile tratamentului antiviral [7] Se menioneaz n mod deosebit urmtoarele contraindicaii: - neutropenie < 1500/mmc i/sau trombocitopenie < 80.000/mmc (interferon); - hepatita autoimun sau alte boli autoimune ce se pot agrava dup interferon; - depresia sever sau alte boli psihice necontrolate; - continuarea consumului de alcool (abstinena de cel puin 3 luni trebuie dovedit); - afeciuni tiroidiene sau cardiace necontrolate, diabetul zaharat dezechilibrat; - alergia la interferon sau analogi nucleozidici; - refuzul contracepiei pe durata terapiei antivirale i ulterior 6 luni. Ca urmare, investigaiile pacienilor n pretratament sunt deosebit de complexe, nu ajunge s afirmm necesitatea tratamentului, este la fel de important decelarea eventualelor contraindicaii, ce pot fi cauze de eec terapeutic sau de complicaii deosebit de grave. Scheme terapeutice naintea stabilirii unui plan terapeutic se iau n considerare o serie de factori [8]: - prezena criteriilor de includere n tratament;

- diagnosticul corect: hepatit, ciroz HCC; - coinfecie cu VHC, VHD sau HIV; - abstinena la alcool; - prezena sau nu a antigenului HBe; - genotipul viral; - tratamente anterioare cu antivirale; - vrsta pacientului (interferonul poate fi administrat la pacienii n vrst de 65 de ani numai dac au o stare clinico-biologic foarte bun). La pacienii tineri sau la cei cu viremie joas sau medie, este de preferat tratamentul cu IFN-PEG-alfa2a. Doza administrat este de 180g/sptmn. Pacientul se urmrete lunar clinic, biochimic (ALT) i hematologic. Rspunsul primar se evalueaz prin determinarea viremiei DNA-VHB la 3 luni de la nceputul tratamentului. Scderea cu peste 1log10 a viremiei impune continuarea tratamentului pn la 48 de sptmni. n caz contrar, nemodificarea viremiei sau reducerea sub 1log10 impune ntreruperea tratamentului cu IFN-PEG-alfa-2a, continundu-se ulterior cu ANN [7]. n alegerea ANN pentru pacienii anterior netratai se prefer preparatul cu bariera genetic ridicat pentru rezisten i poten antiviral maxim (ex. entecavir). Preparatul entecavir se administreaz 0,5 mg/zi, cu ajustarea dozelor n insuficiena renal. La trei luni de tratament, pentru evaluarea rspunsului primar, se indic determinarea viremiei DNA-VHB. Scderea sub 1log10 a viremiei impune schimbarea tratamentului prin lips de rspuns. Supresia viremiei cu peste 1log10 impune continuarea tratamentului. La 12 luni se indic o nou evaluarea a viremiei. Se va continua tratamentul doar dac DNA-VHB este nedetectabil. Durata tratamentului este de 5 ani. Evalurile ulterioare se fac la 6 luni prin determinarea viremiei, hemoleucogramei, antigenului HBe i anticorpilor anti-HBe. Lunar se apreciaz starea clinico-biologic, se determin ALT, creatinina i clearance-ul la creatinin. Realizarea seroconversiei n sistemul HBe la pacienii cu AgHBe pozitiv impune continuarea tratamentului nc 6 luni [7]. Adefovir dipivoxil se administreaz n doz de 10 mg/zi, cu ajustarea dozelor n insuficiena renal. Planul de urmrire a pacientului n cursul tratamentului este acelai ca pentru entecavir. Lamivudina se administreaz n doz de 100 mg/zi. Evaluarea viremiei se face la trei luni (scderea cu

Clujul Medical 2010 Vol. LXXXIII - Supliment 1

peste 1log10) i apoi la 6 luni (nedetectabil) va permite continuarea tratamentului. Tenofovir, n doz de 300 mg/zi nu se administreaz nc n Romnia. Reacii adverse IFN-alfa i IFN-PEG-alfa Manifestrile clinice ce apar n cursul tratamentului sunt de o mare diversitate. Se menioneaz mai frecvent urmtoarele [9]: - Sindrom pseudogripal; se constat la 40-60% din pacieni, se manifest prin febr, artralgii, mialgii, frisonete, cefalee, manifestri digestive nespecifice, precum greuri, dureri abdominale difuze, constipaie; manifestrile sunt mai accentuate n ziua tratamentului (se prefer administrarea medicaiei seara); diminu sau dispar dup doze mici de paracetamol. - Modificri hematologice (efect mielosupresiv al IFNalfa): neutropenie (50% dintre pacieni) uneori sever, cu risc real pentru infecii pulmonare sau seps; anemie uoar; trombocitopenie (se implic mecanisme patogenetice multiple). - Tulburri psihice: depresie, uneori grav, psihoze acute cu idei de suicid, insomnie, tulburri cognitive i de personalitate, care vor afecta calitatea vieii. - Modificri endocrine: hipo sau hipertiroidism, formarea de autoanticorpi anti-tiroglobulinici i antitiroperoxidazici, cu dezvoltarea tiroiditei cronice. - Leziuni dermatologice: prurit, xerozis cutanat, dermatite, modificri la locul injectrii. - Modificri neurologice: neuropatie periferic, miastenia gravis (rar). - Modificri pulmonare: pneumonie interstiial, broniolit obliterant, reactivarea sarcoidozei. - Afeciuni oculare: hemoragii subconjunctivale, retinopatii. Analogi nucleozidici/nucleotidici Reaciile adverse sunt rare. Se vor meniona doar cteva aspecte care au fost observate mai frecvent n studii clinice sau experimentale. Entecavir: studiile pe animale indic un potenial carcinogenetic, ceea ce nu a fost dovedit la om [9]. Lamivudina: exacerbarea probelor funcional biochimice hepatice, ndeosebi a transaminazelor. Tenofovir: nefropatie toxic. Telbivudina: miopatie cu creterea creatinkinazei. Ciroza hepatic viral B Includerea n tratament presupune diagnosticul de ciroz hepatic (criterii ecografice: modificri

hepatice, ale venei porte, ascit; endoscopic: varice esofagiene, gastropatie portal hipertensiv; fibrotestul sau fibroscanul pentru stabilirea gradului fibrozei; examenul histologic, nu este necesar, dar dac totui sa efectuat va arta fibroza F4 la scorul Knodell i Metavir i F6 la scorul Ishak). Se va stabili clasa Child-Pugh. Pentru tratamentul cu IFN alfa-2a sau IFN alfa-2b ciroza hepatic trebuie s fie compensat (fr ascit, encefalopatie hepatic, hemoragie digestiv, icter), n clasa Child-Pugh A. n tratamentul cu ANN pot fi inclui pacienii din orice clas Child-Pugh. Urmtoarea etap diagnostic se refer la stabilirea etiologiei virale B (AgHBs pozitiv), concomitent cu determinarea anticorpilor anti-VHC i a anticorpilor anti-VHD. Se impun i alte investigaii pentru monitorizare n dinamic: ALT, hemoleucograma, creatinina seric, clearance la creatinin, antigen HBe, anticorpi anti-HBe, alfa fetoproteina. Beneficiaz de tratament pacienii cu viremia DNAVHB 1000 copii/ml indiferent de nivelul ALT i statusul antigenului HBe. Scheme terapeutice IFN alfa-2a sau IFN alfa-2b Se administreaz 4,5-5 MU/zi sau 9-10 MU de 3 ori/sptmn 24 de sptmni la pacienii cu antigen HBe pozitiv i 48 de sptmni la cei cu antigen HBe negativ. Pacienii trebuie s aib ciroz compensat n clasa Child-Pugh A, cu un scor de 5 puncte. Monitorizarea este asemntoare cu aceea a hepatitei cronice virale B. n plus, pacienii vor fi urmrii de dou ori pe an prin determinarea alfa fetoproteinei i a examenului ecografic pentru decelarea HCC. Analogi nucleozidici/nucleotidici Entecavir, la pacienii netratai anterior se administreaz n doz de 0,5 mg/zi. Administrat dup lamivudin doza este mai mare, de 1mg/zi. Monitorizarea este identic cu a pacienilor cu hepatit cronic viral B. Ceea ce nu trebuie omis, este apariia rezistenei identificat prin creterea viremiei cu peste 1 log10 fa de cea mai sczut valoare n cursul tratamentului. Hepatita cronic viral C Se estimeaz c aproximativ 3% din populaia globului, 170 milioane de oameni sunt infectai cronic cu virusul hepatitei C (VHC). Prevalena infeciei cu VHC este mai crescut n Europa de Est fa de vestul

10

Clujul Medical 2010 Vol. LXXXIII - Supliment 1

Europei. n general, n rile industrializate se apreciaz c VHC este responsabil de 20% din hepatitele acute, 70% din hepatitele cronice, 40% din cirozele grave, 60% din HCC i 30% din transplantele hepatice [10]. n Romnia prin dimensiunea problemei infecia cu VHC reprezint o adevrat problem de sntate public. Studii recente estimeaz prevalena infeciei cu VHC la 3,23% din populaia adult [10]. Istoria natural a infeciei cu VHC arat c aproximativ 65-85% dintre hepatitele acute se cronicizeaz, 20-50% dintre acestea evolueaz spre ciroz dup aproximativ 20 de ani. Preterapeutic se apreciaz factorii predictivi pentru rspunsul redus sau lipsa rspunsului la tratament. Sunt factori dependeni de virus - genotipul viral, genotipul 1 (predominant n zona noastr geografic), ncrctura viral (peste 800.000 UI/ml sunt anse reduse de rspuns viral susinut), coinfecia cu virusul B i HIV, factori dependeni de pacient genul (masculin), rasa neagr, vrsta (naintat), factori ce in de gravitatea leziunii hepatice stadiul fibrozei (F3-F4), prezena steatozei i hemosiderozei hepatice, modificrile biochimice raportul supraunitar al AST/ALT, valori crescute ale gama GT, factori ce in de tratament tipul de IFN utilizat (standard fa de pegylat), doza de ribavirin, compliana la tratament. Indicaiile tratamentului antiviral n hepatita viral C Se indic terapia antiviral pacienilor cu anticorpi anti-VHC pozitiv, viremie ARN-VHC detectabil, iar morfologic prezena necroinflamaiei, indiferent de gradul ei i a fibrozei hepatice F 1 (scor Metavir sau Ishak). Nivelul ALT indiferent de valoarea ei nu este un criteriu de evaluare a indicaiei de tratament antiviral [7]. Criteriile de excludere de la tratament sunt aceleai ca pentru hepatita viral B la care se mai adaug valoarea hemoglobinei sub 13 g/dl la brbai i sub 12 g/dl la femei. Scheme terapeutice [7] La ora actual tratamentul antiviral n hepatita viral C se face cu IFN-PEG alfa i ribavirin. IFN-PEG alfa-2a se administreaz 180 g/sptmn + ribavirin n doz dependent de greutatea corporal: 1000 mg/zi pentru pacienii cu greutate < 75 kg i 1200 mg/zi pentru pacienii cu greutate 75 kg.

IFN-PEG alfa-2b se administreaz 1,5 g/kg/spt + ribavirin 800 mg/zi pacienilor cu greutate < 65 kg, 1000 mg/zi celor cu greutate de 65-85 kg, 1200 mg/zi n caz de 85-105 kg i 1400 mg/zi pacientului 105 kg. Pentru aprecierea rspunsului la tratament i continuarea terapiei antivirale este indispensabil determinarea viremiei ARN-VHC la 12 sptmni de tratament. Dac viremia este nedetectabil, se continu tratamentul pn la 48 de sptmni. n cazul n care viremia ARN-VHC este detectabil, dar redus cu peste 2log10 fa de valoarea iniial se continu tratamentul pn la 24 de sptmni, dat la care viremia trebuie s fie nedetectabil pentru a continua tratamentul pn la 48 de sptmni. Reducerea viremiei cu mai puin de 2 log10 la 12 sptmni impune ntreruperea terapiei prin lipsa rspunsului precoce. Acest algoritm de urmrire n dinamic a tratamentului pacienilor cu hepatit cronic viral C se refer la infecia cu genotipul 1 (peste 95% dintre pacienii din Romnia). Durata tratamentului n hepatita cronic viral C cu genotipul 2 i 3 este de 24 de sptmni. Absena ARN-VHC la 24 de sptmni dup tratament semnific rspunsul virusologic susinut, respectiv eradicarea infeciei VHC. Reacii adverse IFN-PEG 2a i IFN-PEG 2b Manifestrile clinice i biologice ce apar ca urmare a tratamentului sunt menionate anterior la hepatita viral B. Ribavirina Reaciile adverse mai frecvent menionate sunt: - anemia hemolitic dependent de doz; reducerea hemoglobinei sub 10 g/dl impune diminuarea gradual a dozei de ribavirin pn la 600 mg/zi, ca sub 8,5 g/dl administrarea ei se ntrerupe. Dar pentru meninerea a 80% din doza de ribavirin se poate administra eritropoetin alfa, pentru corecia hemoglobinei, n doz de 30-40 mii UI/spt. - leziuni cutanate: prurit, leziuni eczematiforme, mai ales pe extremiti. Ciroza hepatic viral C Schemele terapeutice sunt identice din hepatita cronic viral C. Perioada de pretratament presupune diagnosticul corect de ciroz hepatic pe criteriile amintite i ncadrarea corect n stadiile Child-Pugh.

Clujul Medical 2010 Vol. LXXXIII - Supliment 1

11

Tratamentul se indic numai n cirozele hepatice compensate. S-au amintit aspecte comune, obinuite ale terapiei antivirale n hepatitele i cirozele virale B i C. Cunoaterea lor de ctre medicul de familie devine un beneficiu incontestabil pentru pacieni i de un real ajutor medicului specialist gastroenterolog.

9. Negro F. Adverse effects of drugs in the treatment of viral hepatitis. Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 2010; 24: 183-192. 10. Gheorghe C, Gheorghe L. Epidemiologia i istoria natural a infeciei virale C. In: Grigorescu M, Stanciu C (eds). Actualiti n diagnosticul i tratamentul hepatitelor cronice virale. Cluj-Napoca: Ed Med Univ Iuliu Haieganu, 2009: 11-17.

Bibliografie 1. Te HS, Jensen DM. Epidemiology of hepatitis B and C viruses: A Global Overview. Clin Liver Dis 2010; 14: 1-21. 2. Marcellin P. Hepatitis C and hepatitis B in 2007. In:Marcellin P (ed). Management of patients with viral hepatitis. Clamecy: Nouvelle Imprimerie Laballery, 2007: 7-17. 3. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006; 45(4): 529-538. 4. Kew MC. Epidemiology of chronic hepatitis B virus infection, hepatocellular carcinoma and hepatitis virus induced hepatocellular carcinoma. Pathologie, Biologie 2010; 1-5. 5. Papatheodoridis GV, Kopoulos SM, Dusheiko D et al. Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B virus infection. Lancet Infect Dis 2008; 8: 167-178. 6. Ahu SH, Chan HLY, Chen PJ et al. Chronic hepatitis B: whom to treat and for how long? Propositions, challenges and future directions. Hepatol Int 2010; 4: 386-395. 7. Comisia de Experi de la CNAS pentru Tratamentul Specific al Hepatitelor Cronice i Cirozelor Hepatice. Protocoale terapeutice. Hepatita cronic i ciroza cu virus B. Hepatita cronic i ciroza cu virus C. 2009. 8. Cruntu FA, Gheorghi V. Tratamentul cu interferon pegylat i analogi nucleozidici/nucleotidici n hepatita cronic cu VHB criterii de selecie a terapiei. n: Grigorescu M, Stanciu C (eds). Actualiti n diagnosticul i tratamentul hepatitelor cronice virale. Cluj-Napoca: Ed Med Univ Iuliu Haieganu, 2009: 138-148.

12

Clujul Medical 2010 Vol. LXXXIII - Supliment 1