Revista Brasileira de Cincias Farmacuticas Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences vol. 42, n. 2, abr./jun.

, 2006

Informaes toxicolgicas de alguns fitoterpicos utilizados no Brasil

Monica Silva dos Reis Turolla, Elizabeth de Souza Nascimento*
Departamento de Anlises Clnicas e Toxicolgicas, Faculdade de Cincias Farmacuticas, Universidade de So Paulo

*Correspondncia: E.S. Nascimento Departamento de Anlises Clnicas e Toxicolgicas Faculdade de Cincias Farmacuticas da Universidade de So Paulo Av Lineu Prestes, 580, bloco 13B 05389-970 - So Paulo, SP - Brasil E-mail: esnasci@usp.br

As plantas medicinais vm sendo utilizadas com finalidades teraputicas h milhares de anos. Seu uso popular foi propagado de gerao em gerao e descrito nas diversas farmacopias. A partir do desenvolvimento da qumica orgnica, tornou-se possvel obter substncias puras atravs do isolamento de princpios ativos de plantas, entre elas, a digoxina e a morfina, resultando em desinteresse pela pesquisa de substncias de origem vegetal. Entretanto, a partir da dcada de 1980, foram desenvolvidos novos mtodos de isolamento de substncias ativas, tornando-se possvel identificar substncias em amostras complexas como os extratos vegetais, ressurgindo o interesse por compostos de origem vegetal que pudessem ser utilizados como prottipos para o desenvolvimento de novos frmacos. Atualmente, apesar da crescente importncia dos medicamentos fitoterpicos, relativamente poucos estudos foram realizados a fim de comprovar sua eficcia e segurana, sendo que muitas plantas ainda so utilizadas com base somente no seu uso popular bem estabelecido. O objetivo deste trabalho foi avaliar, junto aos principais bancos de dados e fontes pblicas de informao, a disponibilidade de dados de toxicidade pr-clnica de dez plantas medicinais comercializadas na forma de medicamentos fitoterpicos no Brasil,. Observou-se que h poucos dados sobre a toxicidade pr-clnica das dez plantas pesquisadas, mas, de maneira geral, os experimentos em animais demonstraram baixa toxicidade aguda, subaguda e crnica e no mostraram atividades mutagnicas ou teratognicas.

Unitermos Informaes toxicolgicas Medicamentos fitoterpicos Plantas medicinais Toxicidade pr-clnica

INTRODUO
H milhares de anos, o homem vem utilizando os recursos da flora no tratamento de diversas patologias. H relatos, por exemplo, do uso de plantas com finalidades teraputicas por volta de 3.000 a.C. na obra Pen Tsao do chins Shen Nung (Ko, 1999; Tyler, 1996). No ano

78 d.C., o botnico grego Pedanios Dioscorides descreveu cerca de 600 plantas medicinais, alm de produtos minerais e animais no tratado De Materia Medica. Este tratado permaneceu como fonte de referncia por mais de catorze sculos (Robbers, Speedie, Tyler, 1996; Tyler, 1996). Foi atravs da observao e da experimentao pelos povos primitivos que as propriedades teraputicas de deter-

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M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento

minadas plantas foram sendo descobertas e propagadas de gerao em gerao, fazendo parte da cultura popular. No sculo XVI, o mdico suo Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim, conhecido como Paracelsus (1493-1541), formulou a Teoria das Assinaturas, baseada no provrbio latim similia similibus curantur, semelhante cura semelhante. Com esta teoria acreditava-se que a forma, a cor, o sabor e o odor das plantas estavam relacionados com as suas propriedades teraputicas, podendo dar indcios de seu uso clnico. Algumas destas plantas passaram a fazer parte das farmacopias alopticas e homeopticas a partir do sculo XIX, quando se comeou a investigar suas bases teraputicas (Elvin-Lewis, 2001). O isolamento da morfina da Papaver somniferum em 1803 pelo farmacutico Friedrich Wilhelm Adam Sertrner, marcou o incio do processo de extrao de princpios ativos de plantas. A partir de ento, outras substncias foram isoladas, como por exemplo, a quinina e a quinidina obtidas da Cinchona spp, em 1819, e a atropina da Atropa belladona, em 1831, que passaram a ser utilizadas em substituio aos extratos vegetais (Schulz, Hnsel, Tyler, 2001; Tyler 1996). Assim, a produo de frmacos via sntese qumica, o crescimento do poder econmico das indstrias farmacuticas e a ausncia de comprovaes cientficas de eficcia das substncias de origem vegetal aliada s dificuldades de controle qumico, fsico-qumico, farmacolgico e toxicolgico dos extratos vegetais at ento utilizados, impulsionaram a substituio destes por frmacos sintticos (Rates, 2001). Aps a dcada de 1960, observou-se, ento, um desinteresse da indstria farmacutica e dos institutos de pesquisa pela busca de novas substncias de origem vegetal, por se acreditar que j haviam sido isoladas as principais substncias ativas das drogas vegetais conhecidas, bem como j haviam sido realizadas todas as possveis modificaes qumicas de interesse destas substncias (Schenckel, Gosman, Petrovick, 2000). Entretanto, a partir dos anos 1980, os avanos tcnicos e o desenvolvimento de novos mtodos de isolamento de substncias ativas a partir de fontes naturais, permitiram maior rapidez na identificao de substncias em amostras complexas como os extratos vegetais, ressurgindo o interesse pela pesquisa destas substncias como prottipos para o desenvolvimento de novos frmacos. Assim, mesmo com o desenvolvimento de grandes laboratrios farmacuticos e dos frmacos sintticos, as plantas medicinais permaneceram como forma alternativa de tratamento em vrias partes do mundo. Observou-se nas ltimas dcadas a revalorizao do emprego de preparaes fitoterpicas. Assim, alguns grupos farmacuticos passaram a desenvolver esforos voltados para o aprimo-

ramento de medicamentos fitoterpicos e sua produo em escala industrial. O novo avano dos medicamentos fitoterpicos, longe de ser volta ao passado, caracteriza-se pela busca de produo em escala industrial, diferentemente das formas artesanais que caracterizaram os estgios iniciais de sua utilizao. Atualmente, os fitoterpicos so amplamente utilizados em diversos pases. Na frica, por exemplo, 80% da populao depende do uso destes medicamentos, os quais representam alternativa frente ao alto custo dos frmacos sintticos. O mercado mundial de medicamentos fitoterpicos de US$ 43 bilhes por ano. Somente nos Estados Unidos da Amrica, este mercado representa US$ 5 bilhes por ano, sendo o setor de mais rpido crescimento no mercado farmacutico norte-americano (Aschwanden, 2001). Estima-se que cerca de 60% dos frmacos com atividades antitumorais e antimicrobianas, j comercializados ou em fase de pesquisa clnica, sejam de origem natural (Shu, 1998). As plantas medicinais desempenham, portanto, papel muito importante na medicina moderna. Primeiramente porque podem fornecer frmacos extremamente importantes, os quais dificilmente seriam obtidos via sntese qumica, como por exemplo, os alcalides da Papaver somniferum e os glicosdeos cardiotnicos da Digitalis spp. Em segundo lugar, as fontes naturais fornecem compostos que podem ser levemente modificados, tornando-os mais eficazes ou menos txicos. Em terceiro lugar, os produtos naturais podem ser utilizados como prottipos para obteno de frmacos com atividades teraputicas semelhantes a dos compostos originais (Robbers, Speedie, Tyler, 1996). Diante da grande importncia dos medicamentos fitoterpicos, vrios pases da Europa esto intensificando esforos para unificar a legislao referente aos medicamentos fitoterpicos, amplamente comercializados nestes pases (em especial na Alemanha e Frana). Por outro lado, nos Estados Unidos, as preparaes base de plantas so classificadas como suplementos nutricionais, no sendo necessrio submeter dados de segurana e eficcia ao Food and Drug Administration (FDA) para a comercializao destes produtos. No Brasil, a legislao para medicamentos fitoterpicos vem sofrendo modificaes nos ltimos anos. A Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) vem elaborando normas para a regulamentao destes medicamentos, desde a Portaria n. 6 de 1995, que estabeleceu prazos para que as indstrias farmacuticas apresentassem dados de eficcia e segurana dos medicamentos fitoterpicos, passando pela RDC n. 17 de 2000, e a Resoluo RDC n. 48 de 16 de maro de 2004,

Informaes toxicolgicas de alguns fitoterpicos utilizados no Brasil

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atualmente em vigor, que dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos. Esta preocupao das autoridades regulatrias com a normatizao dos medicamentos fitoterpicos propicia a avaliao de aspectos importantes, como a eficcia e segurana do uso destes medicamentos. O uso tradicional de diversas plantas medicinais baseado em conhecimentos populares, aliado crena de que, por ser natural no causa reaes adversas, fez com que poucas plantas medicinais fossem avaliadas atravs de estudos pr-clnicos e clnicos, a fim de comprovar sua eficcia e segurana. Alm disto, sabe-se que muitas plantas medicinais apresentam substncias que podem desencadear reaes adversas, seja por seus prprios componentes, seja pela presena de contaminantes ou adulterantes presentes nas preparaes fitoterpicas, exigindo um rigoroso controle de qualidade desde o cultivo, coleta da planta, extrao de seus constituintes, at a elaborao do medicamento final. Assim, o objetivo do presente trabalho foi avaliar as informaes sobre a toxicidade pr-clnica de dez plantas medicinais comercializadas como medicamentos fitoterpicos no Brasil junto aos principais bancos de dados e fontes pblicas de informao.

RESULTADOS
As Figuras 1 e 2 destacam, respectivamente, a evoluo do volume de vendas e o faturamento dos medicamentos fitoterpicos base das dez plantas medicinais selecionadas, no perodo 1999-2002. As Tabelas II a XI apresentam informaes toxicolgicas obtidas junto s fontes de informaes pesquisadas para as dez plantas selecionadas.

DISCUSSO
Para as dez plantas selecionadas neste trabalho, foram avaliadas as informaes com relao toxicidade aguda, subaguda e crnica, mutagenicidade e teratogenicidade em importantes fontes de informao, como The Complete German Commission E Monographs (Blumenthal, 1998); WHO Monographs on Selected Medicinal Plants (WHO, 1999 e 2002); Monographs on the medicinal Uses of Plant Drugs (ESCOP, 1999). Observamos, por exemplo, que, para Piper methysticum, as trs fontes listadas acima no indicam quaisquer dados sobre estudos de toxicidade aguda, subaguda e crnica, o mesmo ocorrendo com Hypericum perforatum e Cimicifuga racemosa, embora as demais bases pesquisadas apresentem algumas informaes. Para Passiflora incarnata, a disponibilidade de informaes sobre sua toxicidade limitada e apoiada no seu uso bem-estabelecido na medicina tradicional, conforme a base de dados Thomson MICROMEDEX. Apesar dessa relativa escassez, uma das referncias (Fisher, Purcell, Le Couteur, 2000) relata eventos adversos cardiovasculares e gastrintestinais aps seu uso em doses teraputicas por uma mulher jovem, os quais poderiam estar relacionados aos alcalides e flavonides presentes na formulao. A Passiflora incarnata utilizada em combinao com Valeriana officinalis e Melissa officinalis, chamado Ch Sedativo, aprovado na Alemanha pela Comisso E. J com relao a Ginkgo biloba, mais de 400 estudos foram conduzidos com os extratos padronizados de suas folhas nos ltimos 30 anos e somente os extratos padronizados comprovam os efeitos teraputicos estudados. Outras formas de utilizao, como as folhas frescas, ou os extratos em baixas concentraes, no produzem os efeitos desejados (Blumenthal, 2000). O primeiro extrato desenvolvido foi o EGb 761, por W.Schwabe Co., na Alemanha, o qual foi intensivamente estudado quanto aos aspectos qumicos, farmacolgicos e toxicolgicos. Os ginkgoldeos, em especial o ginkgoldeo B, podem agir

MATERIAL E MTODO
Material Para este estudo, foram selecionadas dez plantas medicinais comercializadas na forma de medicamentos fitoterpicos, os quais apresentaram volume de vendas e nmero de unidades vendidas significativos entre os anos de 1999 e 2002, segundo informaes da IMS Health. As plantas selecionadas so as seguintes: 1. Passiflora incarnata L. 2. Ginkgo biloba L. 3. Aesculus hippocastanum L. 4. Plantago ovata Forsk. 5. Panax ginseng C. A Meyer 6. Piper methysticum G. Forst. 7. Valeriana officinalis L. 8. Hypericum perforatum L. 9. Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. 10.Rhamnus purshiana D.C. Mtodo As dez plantas medicinais selecionadas foram avaliadas quanto aos aspectos toxicolgicos nas bases de dados e fontes de referncia disponveis, apresentadas na Tabela I.

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M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento

FIGURA 1 - Evoluo da quantidade vendida dos medicamentos fitoterpicos base das dez plantas medicinais selecionadas. Brasil,1999-2002. Fonte: IMS Health dados pesquisados em outubro 2003.

FIGURA 2 - Evoluo do faturamento dos medicamentos fitoterpicos base das dez plantas medicinais selecionadas. Brasil, 1999-2002. Fonte: IMS Health dados pesquisados em outubro 2003. como um potente inibidor do fator ativador de plaquetas e seu uso crnico pode estar associado com o aumento no tempo de sangramento e com o risco de hemorragia espontnea. Glicosdeos cianognicos podem ser encontrados na planta, mas sua atividade biolgica no foi estudada (WHO, 1999). As sementes, caules e folhas contm 4'-Ometilpiroxidina, que causa sintomas de deficincia da vitamina B6, incluindo convulses (Mils, Bone, 2000). Outras plantas tambm foram avaliadas em estudos clnicos. Em grande estudo com indivduos expostos a 8 espcies do gnero Aesculus, 3099 casos foram analisados de 1985 a 1994. Cerca de 50% das exposies ocorreram com crianas entre 0 e 5 anos de idade: em 77% (2374) dos casos no foram detectados quaisquer efeitos txicos; em 11,5% (356) dos casos ocorreram efeitos mnimos a moderados. Nos demais 11,5% (359) dos casos, os efeitos foram classificados como toxicidade potencialmente desconhecida. Matyunas et al. (1997) concluram que a maioria das exposies no resultou em efeitos txicos; nenhuma toxicidade grave foi relatada segundo dados de Thomson MICROMEDEX.

TABELA I - Bases de informaes toxicolgicas sobre medicamentos fitoterpicos

Fontes de Informao e Critrios de Seleo Objetivo da Base de Dados Condies de Acesso s Informaes

Base de Dados

Mantenedor

The Complete German Commission E Monographs, 1998 Baseado em amplos estudos de reviso de literatura em qumica, toxicologia, farmacologia e experincia clnica. Ampliao baseada nas monografias aprovadas para uso sem prescrio do The Complete German Commission E Monographs e adio de seis outros medicamentos comuns nos EUA. Fornecer informao sobre os benefcios e riscos potenciais dos fitoterpicos no mercado norteamericano. Pretende promover a informao cientfica, seu intercmbio e sua harmonizao, no uso dos fitoterpicos relativas a segurana, eficcia e controle de qualidade. Mesmo do Volume I. 28 monografias sobre plantas amplamente utilizadas e importantes nas regies da OMS, selecionadas por grupos cientficos. O contedo foi obtido atravs de reviso sistemtica da literatura entre 1975 e 1995 atravs de reviso bibliogrfica e consulta a diversas farmacopias e livros de referncia. Houve ampla reviso em mbito internacional. 30 monografias. Ampliao do Volume I realizada a partir de 1997. 60 monografias, formato baseado nos Summary of Product Characteristics (SPC), parte integrante da solicitao para autorizao de comercializao de produtos medicinais em estados da Unio Europia em conformidade com a Diretiva 65/65/EEC. Incorpora a literatura publicada para cada planta com assistncia de pesquisadores convidados. H submisso a um quadro de avaliadores. Amplia a primeira edio, incluindo mais 20 monografias.

Comisso E

Publicado: Blumenthal Avaliar medicamentos naturais de (1998) uso teraputico consolidado, informando ao consumidor e facilitando a submisso para registro pelas empresas interessadas. Publicado: Blumenthal (2000)

Herbal Medicine Expanded Commission E Monographs, 2000

American Botanical Council

WHO Monographs on Selected Medicinal Plants, volume I, 1999

Organizao Mundial de Sade (OMS)

Publicado em WHO (1999). Endereo na Internet: www.who.int

Informaes toxicolgicas de alguns fitoterpicos utilizados no Brasil

WHO Monographs on Selected Medicinal Plants, volume II, 2002

Organizao Mundial de Sade (OMS)

Publicado em WHO (2002). Endereo na Internet: www.who.int Reviso da informao cientfica sobre usos teraputicos de fitoterpicos. Publicado: ESCOP (1999) Endereo na Internet: www.escop.com

E/S/C/O/P Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs (6 fascculos) Fascculos 1 e 2: 1996 Fascculos 3 a 5: 1997 Fascculo 6: 1999

European Scientific Cooperative on Phytotherapy (ESCOP), organizao que rene associaes nacionais de fitoterapia.

Idem publicao ESCOP Monographs on the Medicinal Uses of Plant anterior Drugs, 2nd ed., 2003

Reviso da informao cientfica sobre usos teraputicos de fitoterpicos.

Publicado: ESCOP (2003) Endereo na Internet: www.escop.com Acesso mediante Fornecimento de informaes em mais de 50 bases de dados temticas. assinatura paga. Endereo na Internet: www.micromedex.com Complementar a ESCOP e WHO com a prtica mdica. Publicado:MILLS E BONE (2000)

THOMSON Micromedex Micromedex, empresa do Grupo Thomson POISINDEX (marcas sediada nos Estados registradas) Unidos. Literatura

Compilao revisada por um corpo editorial de profissionais de sade mantido pela prpria companhia em vrios pases.

MILLS E BONE (2000)

Autores individuais

Fonte: Blumenthal (1998) Blumenthal (2000), www.who.int; www.escop.com; www.micromedex.com; Mills e Bone (2000)

293

TABELA II - Informaes toxicolgicas sobre Passiflora incarnata L. em bases de informaes selecionadas

294
DL50 0 0 0 0 0 Toxicidade subaguda Toxicidade crnica Teratogenicidade Mutagenicidade

Fontes de referncia 0

Toxicidade aguda

(1) The Complete German Commission E Monographs 0 0 0 0 0 0

(2) Herbal Medicines Expanded Commission E Monographs X X X X X

(3) WHO Monographs on Selected Medicinal Plants (1999/ 2002) 0 Nenhuma modificao no peso, temperatura retal e coordenao motora em ratos Sprague-Dawley aps 21 dias de tratamento com 10 mg/kg de extrato hidroalcolico, equivalente a 5 g/kg da droga. 0 0 0 0

(4) Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs (ESCOP 1999)

No foi observada toxicidade aguda em camundongos aps administrao intraperitoneal (doses at 500 mg/kg e 900 mg/kg)

(5) Thomson MICROMEDEX Poisindex

Em Ratos: Intraperitoneal: 3510 mg/kgOral > 15 g/kg Subcutnea > 10 g/kg Em camundongos: Intraperitoneal: 3140 mg/kgOral > 15 g/kg Subcutnea = 8300 mg/kg x x

Nenhum efeito observado em um experimento em que ratas receberam 400 mg/kg do extrato do 7 ao 17 dia de gestao.

(6) Principles and Practice of Phytoteraphy

M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento

Legenda: 0 = Existe informao sobre a planta pesquisada, porm no h dados sobre o item pesquisado X = No h informao sobre a planta pesquisada. Fonte: Blumenthal (1998) Blumenthal (2000), www.who.int; www.escop.com; www.micromedex.com; Mills e Bone (2000).

TABELA III Informaes toxicolgicas sobre Ginkgo biloba L. em bases de informaes selecionadas
DL50 0 Sem efeitos teratognicos Baixa toxicidade crnica Sem efeitos mutagnicos Toxicidade subaguda Toxicidade crnica Teratogenicidade Mutagenicidade

Fontes de referncia

Toxicidade aguda

(1) The Complete German Commission E Monographs

Baixa toxicidade aguda Em camundongos: via oral: 7725 mg/kg via intravenosa: 1100 mg/kg 0 Sem efeitos teratognicos Baixa toxicidade crnica Sem efeitos mutagnicos

(2) Herbal Medicines Expanded Commission E Monographs

Baixa toxicidade aguda Em camundongos: via oral: 7725 mg/kg via intravenosa: 1100 mg/kg 0 0 0 0 Sem efeitos teratognicos

(3) WHO Monographs on Selected Medicinal Plants (1999/ 2002)

Informaes toxicolgicas de alguns fitoterpicos utilizados no Brasil

(4) Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs (ESCOP 1999) X

(5) Thomson MICROMEDEX Poisindex

0 0

(6) Principles and Practice of Phytoteraphy

0 Em camundongos: via oral: 7,7 g/kg

Estudos de 27 semanas com doses iniciais de 20 g e 100 mg/kg/dia aumentando gradativamente para 400 e 500 mg/kg/dia: em ratos e ces no causaram danos hepticos ou renais.

Administrao oral de doses de 900 e 1600 mg/kg/dia a coelhas e ratas, respectivamente, no causaram efeitos teratognicos nem afetaram a reproduo.

Estudos in vivo e in vitro no mostraram efeitos teratognicos.

Legenda: 0 = Existe informao sobre a planta pesquisada, porm no h dados sobre o item pesquisado X = No h informao sobre a planta pesquisada. Fonte: Blumenthal (1998) Blumenthal (2000), www.who.int; www.escop.com; www.micromedex.com; Mills e Bone (2000).

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TABELA IV Informaes toxicolgicas sobre Aesculus hippocastanum L. em bases de informaes selecionadas

DL50 Via oral: Em camundongos: 990 mg/kg Em ratos: 2150 mg/kg Em coelhos: 1530 mg/kg Em ces: 130 mg/kg 0 Via oral: Em camundongos: 990 mg/kg Em ratos: 2150 mg/kg Em coelhos: 1530 mg/kg Em ces: 130 mg/kg 0 0 0 Com o extrato alcolico 40% no se observou teratogenicidade ou embriotoxicidade em ratos ou coelhos aps 1,6 mg/kg. Sem efeitos significativos comparado aos animais de controle com doses dirias orais de 100 e 300 mg/kg em ratos e coelhos, respectivamente. Reduo do peso dos fetos em coelhas que receberam 300 mg/kg (30 vezes a dose teraputica em humanos) 0 0 Em ratos, as doses 9 e 30 mg/kg por via intravenosa por 8 semanas no produziram efeito. Em ces: doses >80 mg/kg por 34 semanas : irritao gstrica; ratos: nenhuma toxicidade observada com doses de at 400 mg/kg. 0 0 0 Em ces: doses >80 mg/kg por 34 semanas :irritao gstrica; ratos: nenhuma toxicidade observada com doses de at 400 mg/kg. 0 Toxicidade subaguda Toxicidade crnica Teratogenicidade Mutagenicidade

Fontes de referncia

Toxicidade aguda

(1) The Complete German Commission E Monographs

Somente informa DL50

(2) Herbal Medicines Expanded Commission E Monographs

Somente informa DL50

(3) WHO Monographs on Selected Medicinal Plants (1999/ 2002)

O extrato alcolico 30% no mostrou evidncia de mutagenicidade nos testes com cepas de S. typhimurium TA98 e TA100 (200 mcg/mL) Teste de mutagenicidade de Ames com S. typhimurium TA98 = resposta negativa sem ativao; fraca resposta positiva com ativao de S9 (fator 2-3). Sugere-se que a quercetina seja o princpio mutagnico, mas no relevante em humanos. 0

(4) Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs (ESCOP 1999) Via oral: camundongos: 990 mg/kg; ratos: 2150 mg/kg, coelhos: 1530 mg/kg, cobaias: 1120 mg/kg Via intraperitoneal: camundongos: 342 mg/kg; Via intravenosa: camundongos: 138 mg/kg; cobaias: 465 mg/kg, ratos: 165 mg/kg. Em aves jovens de 2 semanas de idade = 10,6 g/kg e em hamsters: 10,7 g/kg ext. aquoso Em aves jovens (via oral) dose nica da poro hidrossolvel: 10,6 g/kg Em aves jovens (via oral) dose nica da poro hidrossolvel: 10,6 g/kg e para semente seca aps 2 doses consecutivas: 6,5 g/kg. 0 Doses dirias de 9, 30, 90 mg/kg via intravenosa em ratos de 8 semanas.: 90 mg/kg = 8 em 30 morreram; 9 mg/kg = bem tolerado; 30 mg/kg = dose sem efeito

Somente informa DL50

Nenhum efeito txico aps 34 semanas via oral em ces (20, 40, 80 mg/kg/dia 5 dias por semana) e em ratos: 100, 200 e 400 mg/kg. Dose mx. para ces e ratos igual a 8 e 40 vezes a dose teraputica em humanos.

(5) Thomson MICROMEDEX Poisindex

Somente informa DL50

M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento

(6) Principles and Practice of Phytoteraphy

Baixa toxicidade aguda, alto ndice teraputico

Baixa toxicidade crnica

Legenda: 0 = Existe informao sobre a planta pesquisada, porm no h dados sobre o item pesquisado. X = No h informao sobre a planta pesquisada. Fonte: Blumenthal (1998) Blumenthal (2000), www.who.int; www.escop.com; www.micromedex.com; Mills e Bone (2000).

TABELA V Informaes toxicolgicas sobre Plantago ovata Forsk. em bases de informaes selecionadas
DL50 0 0 0 0 0 Toxicidade subaguda Toxicidade crnica Teratogenicidade Mutagenicidade

Fontes de referncia 0

Toxicidade aguda

(1) The Complete German Commission E Monographs 0 0 0 0 0 0

(2) Herbal Medicines Expanded Commission E Monographs 0 0 0 0 No h informaes disponveis sobre o potencial teratognico

(3) WHO Monographs on Selected Medicinal Plants (1999)

No h informaes disponveis sobre mutagenicidade, carcinogenicidade ou efeitos sobre a fertilidade 0 0

Informaes toxicolgicas de alguns fitoterpicos utilizados no Brasil

(4) Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs (ESCOP 1999) 0 0 0 0

0 0 0

(5) Thomson MICROMEDEX Poisindex X X X X

(6) Principles and Practice of Phytoteraphy

Legenda: 0 = Existe informao sobre a planta pesquisada, porm no h dados sobre o item pesquisado. X = No h informao sobre a planta pesquisada. Fonte: Blumenthal (1998) Blumenthal (2000), www.who.int; www.escop.com; www.micromedex.com; Mills e Bone (2000).

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TABELA VI Informaes toxicolgicas sobre Panax ginseng C. A. Meyer em bases de informaes selecionadas
298
DL50 0 0 0 0 0 Toxicidade subaguda Toxicidade crnica Teratogenicidade Mutagenicidade

Fontes de referncia 0

Toxicidade aguda

(1) The Complete German Commission E Monographs 0 0 0 0 0 0

(2) Herbal Medicines Expanded Commission E Monographs 0 0 0 No mostrou teratogenicidade in vivo

(3) WHO Monographs on Selected Medicinal Plants (1999/ 2002)

No foi relatada toxicidade aguda nos diversos estudos realizados em 5 modelos diferentes de animais X X X X X

No mutagnico in vitro e no afeta a fertilidade.

(4) Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs (ESCOP 1999) 0 Em ratos via oral: 750 mg/kg; em camundongos via oral: 200 mg/kg; em camundongos via intraperitoneal: 54 mg/kg 0 No foram observadas alteraes de peso, consumo de alimentos, parmetros hematolgicos e bioqumicos ou achados histopatolgicos em estudos com 1,5 15 mg/kg do extrato de Panax ginseng 0 0

(5) Thomson MICROMEDEX Poisindex

(6) Principles and Practice of Phytoteraphy

Possui baixa toxicidade. Em camundongos: o extrato 5:1 mostrou-se seguro em doses de at 6 g/kg administrado via intraperitoneal e tambm em doses at 30 g/kg por via oral em dose nica

O extrato 5:1 foi estudado em ratos via oral nas doses de 1,5, 5 e 15 mg/kg/dia em machos e fmeas e no foram observados efeitos em duas geraes.

M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento

Legenda: 0 = Existe informao sobre a planta pesquisada, porm no h dados sobre o item pesquisado. X = No h informao sobre a planta pesquisada. Fonte: Blumenthal (1998) Blumenthal (2000), www.who.int; www.escop.com; www.micromedex.com; Mills e Bone (2000).

TABELA VII Informaes toxicolgicas sobre Piper methysticum G. Forst. em bases de informaes selecionadas
DL50 0 0 0 0 0 Toxicidade subaguda Toxicidade crnica Teratogenicidade Mutagenicidade

Fontes de referncia

Toxicidade aguda

(1) The Complete German Commission E Monographs 0 0 0 0 0

(2) Herbal Medicines Expanded Commission E Monographs 0 0 0 0

(3) WHO Monographs on Selected Medicinal Plants (1999/ 2002)

Nos testes com S. typhimurium no foi observada mutagenicidade em doses at 2,5 mg X X

Informaes toxicolgicas de alguns fitoterpicos utilizados no Brasil

(4) Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs (ESCOP 1999) Via oral em camundongos Para diidrocavana: 920 mg/kg; Para dihidrometiscinina: 1050 mg/kg 0 0 Para diidrocavana: 920 mg/kg (camundongos, via oral); para a diidrometisticina 1050 mg/kg; para o extrato padronizado (70% cavalactonas): 16 g/kg (em ratos, via oral); 370 mg/kg (em ratos, via intraperitoneal). 0

X X X

(5) Thomson MICROMEDEX Poisindex

Somente informa DL50

No h informao disponvel sobre teratogenicidade

(6) Principles and Practice of Phytoteraphy

Somente informa DL50

Doses de 50 mg/kg de diidrocavana 3 vezes por semana por 3 meses a ratos no resultou em sinais de toxicidade

Legenda: 0 = Existe informao sobre a planta pesquisada, porm no h dados sobre o item pesquisado. X = No h informao sobre a planta pesquisada. Fonte: Blumenthal (1998) Blumenthal (2000), www.who.int; www.escop.com; www.micromedex.com; Mills e Bone (2000).

299

TABELA VIII Informaes toxicolgicas sobre Valeriana officinalis L. em bases de informaes selecionadas
300
DL50 0 0 0 0 0 Toxicidade subaguda Toxicidade crnica Teratogenicidade Mutagenicidade

Fontes de referncia

Toxicidade aguda

(1) The Complete German Commission E Monographs 0 0 0 0 0

(2) Herbal Medicines Expanded Commission E Monographs 0 0 0 Administrao oral prolongada dos valepotriatos no produziram efeitos teratognicos

(3) WHO Monographs on Selected Medicinal Plants (1999/ 2002)

Estudos in vitro mostraram toxicidade e mutagenicidade, porm no foram confirmados in vivo.

(4) Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs (ESCOP 1999) 0 400 a 600 mg/kg em ratos por via intraperitoneal por 45 dias: sem alterao de peso, sangue ou urina, comparado aos animais controle. Doses de 300 mg/kg e 600 mg/kg do extrato etanlico em ratos por 30 dias, sem diferenas significativas no crescimento, presso arterial 0 0

Baixa toxicidade aguda

Para o extrato etanlico via intraperitoneal em camundongos: 3,3 g/kg.

(5) Thomson MICROMEDEX Poisindex

0 0

Estudos in vitro mostraram toxicidade e mutagenicidade, porm no foram confirmados in vivo. 0 Estudo com valepotriatos por 30 dias mostrou que as doses orais foram incuas a ratas prenhas e suas crias. Entretanto, foram observados efeitos txicos por via intraperitoneal. Os valepotriatos desenvolveram atividade mutagnica no teste de salmonela/ microssoma. In vitro, valtrato, isovaltrato e acevaltrato foram os que mostraram maior toxicidade.

(6) Principles and Practice of Phytoteraphy

No foi verificada toxicidade aguda para valtrato, diidrovaltrato, acevaltrato em camundongos aps a administrao oral de at 4,6 g/kg

0 0

M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento

Legenda: 0 = Existe informao sobre a planta pesquisada, porm no h dados sobre o item pesquisado. X = No h informao sobre a planta pesquisada. Fonte: Blumenthal (1998) Blumenthal (2000), www.who.int; www.escop.com; www.micromedex.com; Mills e Bone (2000).

TABELA IX Informaes toxicolgicas sobre Hypericum perforatum L. em bases de informaes selecionadas

DL50 0 0 0 0 0 Toxicidade subaguda Toxicidade crnica Teratogenicidade Mutagenicidade

Fontes de referncia

Toxicidade aguda

(1) The Complete German Commission E Monographs 0 0 0 0 0

(2) Herbal Medicines Expanded Commission E Monographs 0 0 0 Em um estudo de 26 semanas, a administrao do extrato hidroalcolico em ces e ratas (900 e 2700 mg/kg respectivamente) no demonstrou efeitos sobre a fertilidade, desenvolvimento dos embries e desenvolvimento pr e ps-natal. 0

(3) WHO Monographs on Selected Medicinal Plants (1999/ 2002)

Mutagenicidade do extrato hidroalcolico contendo 0,2 0,3% de hipericina e 0,35 mg/g de quercetina foi estudado em estudos in vitro e in vivo. Todos os testes in vivo foram negativos, indicando que o extrato hidroalcolico no mutagnico em animais. Todos os testes in vivo foram negativos, indicando que o extrato hidroalcolico no mutagnico em animais No foi demonstrado potencial mutagnico para o extrato de H. perforatum

Informaes toxicolgicas de alguns fitoterpicos utilizados no Brasil

(4) Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs (ESCOP 1999)

0 0 0

(5) Thomson MICROMEDEX Poisindex

Somente informa DL50

Em ratos via intraperitoneal > 1 g/kg; em camundongos via intraperitoneal >1 g/kg 0 0 0 0 0

No h informao disponvel sobre teratogenicidade

(6) Principles and Practice of Phytoteraphy

No foi demonstrado potencial mutagnico para o extrato de H. perforatum

Legenda: 0 = Existe informao sobre a planta pesquisada, porm no h dados sobre o item pesquisado. X = No h informao sobre a planta pesquisada. Fonte: Blumenthal (1998) Blumenthal (2000), www.who.int; www.escop.com; www.micromedex.com; Mills e Bone (2000).

301

TABELA X Informaes toxicolgicas sobre Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. em bases de informaes selecionadas
302
DL50 0 0 0 0 0 Toxicidade subaguda Toxicidade crnica Teratogenicidade Mutagenicidade

Fontes de referncia 0

Toxicidade aguda

(1) The Complete German Commission E Monographs 0 0 0 0 0 0

(2) Herbal Medicines Expanded Commission E Monographs 0 0 0 0 A administrao intragstrica da droga a ratas em doses at 2 g/kg nos dias 7-17 da gestao no se mostrou teratognica. 0

(3) WHO Monographs on Selected Medicinal Plants (1999)

O extrato a 40% em lcool isoproplico no mutagnico no ensaio com S. Typhimurium TA98 ou TA100.

(4) Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs (ESCOP 1999) 0 0 0 0

0 0 0

(5) Thomson MICROMEDEX Poisindex 0 0

Testes in vitro para carcinogenicidade em animais foram negativos X A avaliao do extrato padronizado quanto atividade mutagnica e genotxica foi negativa.

(6) Principles and Practice of Phytoteraphy

Um dos constituintes isolados da frao clorofrmica do extrato da Cimicifuga (provavelmente a actena) no provocou toxicidade aguda quando administrado por via intragstrica e hipodrmica a coelhos. A dose mnima letal maior que 1 g/kg foi observada em ratos por via intragstrica.

A avaliao do extrato padronizado quanto toxicidade crnica foi negativa.

M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento

Legenda: 0 = Existe informao sobre a planta pesquisada, porm no h dados sobre o item pesquisado. X = No h informao sobre a planta pesquisada. Fonte: Blumenthal (1998) Blumenthal (2000), www.who.int; www.escop.com; www.micromedex.com; Mills e Bone (2000).

TABELA XI Informaes toxicolgicas sobre Rhamnus purshiana D.C. em bases de informaes selecionadas
DL50 0 0 0 0 Toxicidade subaguda Teratogenicidade Mutagenicidade

Fontes de referncia 0

Toxicidade aguda

(1) The Complete German Commission E Monographs 0 0 0 0 No h experimentos disponveis

(2) Herbal Medicines Expanded Commission E Monographs 0 0 0 Alona em doses de at 200 mg/kg no mostrou evidncias de efeitos teratognicos, embriotxicos, fetotxicos em ratas

(3) WHO Monographs on Selected Medicinal Plants (2002)

No h dados especficos sobre carcinogenicidade e mutagenicidade. Um dos metablitos, a emona, apresentou resultados positivos e negativos in vitro, e resultados negativos in vivo. Foi mutagnica no ensaio da Salmonella/ microssoma, com resultados inconsistentes nos ensaios de mutao gentica. Em experimento em que a alona foi dada a camundongos na dose de 140 mg/kg/dia por 140 dias, no houve formao de tumor colorretal.

Informaes toxicolgicas de alguns fitoterpicos utilizados no Brasil

(4) Monographs on the Medicinal Uses of Plant Drugs (ESCOP-1999)

Estudos com alona indicaram baixa toxicidade aguda em ratos e camundongos

0 0 Alona em doses de at 200 mg/kg no mostrou evidncias de efeitos teratognicos, embriotxicos, fetotxicos em ratas. 0

(5) Thomson MICROMEDEX Poisindex X X X

0 0

(6) Principles and Practice of Phytoteraphy

Legenda: 0 = Existe informao sobre a planta pesquisada, porm no h dados sobre o item pesquisado. X = No h informao sobre a planta pesquisada. Fonte: Blumenthal (1998) Blumenthal (2000), www.who.int; www.escop.com; www.micromedex.com; Mills e Bone (2000).

303

304

M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento

As fibras de Plantago ovata so tambm utilizadas h muito tempo na medicina tradicional na sia, Europa e Amrica do Norte. O grande risco associado ao seu uso est na ingesto insuficiente de lquidos com o medicamento, o que pode causar obstruo esofgica especialmente em pessoas idosas, que apresentam motilidade gastrintestinal prejudicada, segundo dados de Thomsom MICROMEDEX. Outra planta utilizada tradicionalmente o Panax ginseng, usada extensivamente pela Medicina Tradicional Chinesa na forma de chs e outras formas lquidas ou slidas prescritas por acupunturistas e mdicos naturalistas. A administrao crnica de Panax ginseng foi associada ocorrncia de sangramento vaginal, mastalgia, alterao do estado mental. Tambm foi relatada sndrome de abuso por ingesto crnica de Panax ginseng, podendo ocorrer hipertenso, nervosismo, insnia, erupes cutneas e diarria matinal segundo Thomsom MICROMEDEX. Em relao ao Hypericum perforatum, foram relatados efeitos adversos importantes. Nas bases de dados WHO Monographs e ESCOP h artigos que descrevem a fototoxicidade da hipericina, um dos principais constituintes com atividade antidepressiva. Em estudos com animais foi observada reao de fotossensibilidade em bovinos, ovinos e eqinos, principalmente os de pele mais clara, aps a ingesto de grandes quantidades de Hypericum perforatum (cerca de trinta vezes a dose preconizada em humanos). Em estudos clnicos tambm foi demonstrada fotossensibilidade em indivduos sensveis que foram expostos a radiaes ultravioleta A e B. Com relao ao Piper methysticum, seu uso foi relatado desde 1768, tendo sido utilizado em rituais das comunidades das ilhas do Pacfico Sul na forma de bebida, a qual causava sensao adstringente e sedativa, seguido por relaxamento, com diminuio da fadiga e ansiedade. H relatos de que o consumo excessivo desta bebida em doses elevadas por essas comunidades resultou em m nutrio, perda de peso, disfunes hepticas e renais, entre outros. Entretanto, no se sabe ao certo se estes efeitos foram provocados somente pelo Piper methysticum, ou se foram potencializados pelo lcool (Mills, Bone, 2000). Como foi observado nas referncias pesquisadas, o uso tradicional das plantas medicinais no garante a segurana do medicamento fitoterpico, sendo necessrio realizar ensaios pr-clnicos e clnicos. Os testes para avaliao de toxicidade das substncias qumicas esto bem detalhados segundo os protocolos sugeridos pela OECD (1996). No Brasil, a Resoluo RDC n. 48

e a Resoluo - RE n. 90, publicadas em 16 de maro de 2004, tratam do registro dos medicamentos fitoterpicos e apresentam um guia para a realizao de estudos de toxicidade pr-clnica de fitoterpicos, respectivamente. A resoluo RE n. 90 foi elaborada em conformidade com as normas da Organizao Mundial de Sade (OMS), e recomenda estudos de toxicidade aguda e de doses repetidas. Com relao ao estudo de toxicidade de doses repetidas, a OMS e a RE n. 90 de 2004 sugerem a utilizao de pelo menos duas espcies roedoras e no-roedoras, sendo porm o perodo de administrao do produto nos animais baseado no perodo proposto para a utilizao teraputica da substncia, diferentemente das normas da OECD, que especificam o perodo de administrao em 28 e 90 dias para espcies roedoras e 90 dias para espcies no-roedoras. Alm disto, nem a OMS e nem a RE n. 90 de 2004, informam a concentrao mxima da substncia-teste que pode ser administrada nos ensaios de toxicidade aguda e de doses repetidas. Alm dos ensaios de toxicidade aguda e de doses repetidas, a RE n. 90 de 2004 tambm sugere estudos de genotoxicidade, quando houver indicao de uso contnuo ou prolongado do medicamento em humanos, e a avaliao toxicolgica de fitoterpicos de uso tpico, porm no detalha os mtodos para a realizao destes testes. Assim, levando-se em considerao o estgio de desenvolvimento que j foi atingido pelos protocolos da OECD, os quais especificam somente os testes de toxicidade para substncias qumicas, ainda h dificuldades em se estabelecer os testes mais adequados para os fitoterpicos, principalmente diante da dificuldade de padronizao das preparaes fitoterpicas. Apesar dos avanos j conquistados, a regulamentao dos medicamentos fitoterpicos permanece como uma questo em aberto, mesmo entre os pases da Unio Europia, em especial na Alemanha e na Frana onde os fitoterpicos so mais comercializados. Enquanto toda a legislao para os medicamentos de frmacos sintticos encontra-se bem estabelecida, os medicamentos fitoterpicos ainda carecem de maior esforo regulatrio. Em contrapartida, os Estados Unidos consideram os medicamentos fitoterpicos como suplementos nutricionais, no sendo necessrio submeter dados de segurana e eficcia ao FDA para sua comercializao. Assim, o grande problema com relao aos suplementos nutricionais que no h controle de qualidade destes produtos, logo no h como provar que as substncias e as quantidades declaradas nos rtulos esto presentes, bem como no h controle sobre outras substncias como frmacos

Informaes toxicolgicas de alguns fitoterpicos utilizados no Brasil

305

sintticos ou outros contaminantes, que podem estar presentes na formulao, os quais podem resultar em interaes indesejveis.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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CONCLUSES
A pesquisa apresentada neste trabalho mostrou que poucos dados sobre a toxicidade pr-clnica das dez plantas avaliadas esto descritos nas fontes de informaes utilizadas. As monografias da Organizao Mundial da Sade e da Comisso E contemplam as dez plantas avaliadas, porm apresentam poucos dados sobre as informaes pesquisadas. De maneira geral, os experimentos em animais revelam baixa toxicidade aguda, subaguda e crnica, bem como no demonstraram atividade mutagnica ou teratognica para as dez plantas avaliadas.

ABSTRACT
Toxicological information of some herbal medicines used in Brazil Herbal medicines have been used with therapeutical purposes for thousands of years. Its popular use has been transmitted across generations and is described in the pharmacopeas. Since the development of organic chemistry, it became possible to obtain pure substances by isolating active substances from plants, among them, digoxine and morphine, resulting in lack of interest for research of substances originated from vegetals. However, from the 1980s onwards, new methods for isolating active substances were developed and it became possible to identify substances in complex samples such as vegetal extracts, restoring the interest for vegetally-originated compounds that could be used as prototypes for the development of new drugs. Nowadays, in spite of the growing importance of herbal medicines, relatively few studies have been performed to prove efficacy and safety, while many plants are still used on the basis of popular well-established use. The objective of this paper is to assess the availability of preclinical toxicity data for ten medicinal plants marketed as herbal medicines in Brazil, in major databases and public sources of information. Few data were found regarding pre-clinical toxicity on the ten medicinal plants surveyed, but, in general, experiments in animals showed low acute, sub-acute and chronical toxicity and did not show mutagenic or teratogenic toxicity. UNITERMS: Toxicological information. Herbal medicines. Medicinal plants. Pre-clinical toxicity.

306

M. S. R. Turolla, E. S. Nascimento

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