ARQUITECTURA SEXUAL ESPECFICA GENTICA DE ENFERMEDAD HUMANA

Resumen El dimorfismo sexual en los rasgos anatmicos, fisiolgicos y de comportamiento caracteriza a muchas especies de vertebrados. En los seres humanos, el dimorfismo sexual se observa tambin en la prevalencia, por supuesto, y la gravedad de muchas enfermedades comunes, incluidas las enfermedades cardiovasculares, enfermedades autoinmunes y el asma. A pesar de las diferencias sexuales en el sistema endocrino y el sistema inmunolgico probablemente contribuyen a estas observaciones, estudios recientes sugieren que el sexo especfico de la arquitectura gentica tambin influye en los fenotipos humanos, incluidos los reproductivos, fisiolgicos y rasgos de la enfermedad. Es probable que un mecanismo subyacente es la regulacin diferencial de genes en hombres y mujeres, en particular en los genes que responden sexuales esteroides. Los estudios genticos que ignoran el sexo los efectos especficos en su diseo e interpretacin podra dejar de identificar una proporcin importante de los genes que contribuyen al riesgo de enfermedades complejas.

Las diferencias entre hombres y mujeres en los rasgos anatmicos, fisiolgicos y de comportamiento caracterizan a muchas especies de vertebrados, incluyendo los humanos. Aunque algunos pueden ser evidente en el nacimiento, las diferencias notables entre los sexos con ms frecuencia surgen en o alrededor del momento de la maduracin sexual. Se cree que estos son, en gran parte, debido a los niveles de hormonas sexuales que son diferentes en hombres y mujeres que comienzan en el tero y contina durante toda la vida1 (Figura 1). La contribucin gentica a dimorfismo sexual era, hasta hace poco, menos estudiada. En efecto, mientras que los genes en los cromosomas del sexo contribuyen a muchos de los rasgos de dimorfismo sexual, el genoma autosmico generalmente se supone que es similar entre los hombres y mujeres de una misma especie. Mecanismos de compensacin de la dosis en las especies ms heterogamtico asegurar que las contribuciones genticas de los cromosomas sexuales compartida (cromosoma X en los mamferos) es equivalente entre hombres y mujeres, al menos para la mayora de genes2. Estudios recientes han desafiado este paradigma, sin embargo, lo que sugiere que la variacin natural dentro de los genomas de muchas especies autosmicos tambin afecta a las caractersticas anatmicas, fisiolgicas y de comportamiento de manera diferente en hombres y mujeres 3-5. En este contexto, el sexo puede ser considerado como un 'medio ambiente' variable que incluye los celulares, las diferencias metablicas, fisiolgicas, anatmicas y de comportamiento, incluso entre nios y nias (en la infancia) o entre hombres y mujeres (en la edad adulta). El sexo, entonces, puede interactuar con el genotipo de una manera similar a otros factores ambientales (Figura 2). Sin embargo, a diferencia de los factores ambientales mayora de los otros, el sexo es fcilmente observable y sin ambigedades (por lo general). Tal especfica de

un sexo arquitectura gentica sugiere nuevos modelos de susceptibilidad para enfermedades comunes y arroja luz sobre los posibles mecanismos de dimorfismo sexual [Cuadro 1] en los fenotipos humanos. En esta revisin, se argumenta que el sexo especfico de la arquitectura gentica es comn en los seres humanos y que las interacciones sexuales genotipo-contribuyen a las diferencias en la prevalencia, la evolucin y severidad de las enfermedades, as como a otros caracteres cuantitativos. Tenemos ejemplos recientes de las interacciones genotipo-sexo como evidencia para apoyar este argumento e ilustran cmo los patrones de expresin gnica tissuespecific difieren notablemente entre hombres y mujeres. Por ltimo, se discute la importancia de considerar el sexo en el diseo y anlisis de los estudios genticos. LA EVIDENCIA DE LOS EFECTOS DEL SEXO La evidencia acumulada sugiere que casi todas las enfermedades humanas tienen sexo-especficas diferencias en la prevalencia, edad de inicio, y / o gravedad. Ejemplos clsicos son el predominio de los hombres con enfermedad cardiovascular durante la vida adulta, pero una mayor tasa de incidencia en mujeres postmenopusicas en comparacin con men6, la mayor prevalencia de asma entre los nios en la infancia y la mayor incidencia de nuevos casos entre las nias de todo y despus de puberty7, y el aumento de la prevalencia de enfermedades autoinmunes en las mujeres durante toda la vida, pero sobre todo para las enfermedades que el inicio, durante o inmediatamente despus de la adicin aos reproductivos de las enfermedades que se destacan en la Figura 3, las diferencias significativas por sexo han sido descritos por muchos defectos de nacimiento comunes, trastornos neurolgicos y psiquitricos, as en cuanto a algunos tipos de cncer ms comunes. Por ejemplo, en la infancia o la niez, defectos del tubo neural, luxacin congnita de la cadera y escoliosis son ms comunes entre las nias, mientras que el autismo, tartamudez, y la estenosis pilrica son ms comunes entre los nios y la enfermedad de Alzheimer son ms comunes en women10, 118 (Figura 3). En 9. En la edad adulta, la depresin mayor, mientras que el cncer de la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, y el colorrectal es ms comn en hombres de 12-14 Cabe sealar que las diferencias en las tasas de prevalencia o la edad de inicio no implica necesariamente que la variacin gentica da lugar a efectos diferentes en hombres y mujeres 15, ya que muchas de estas diferencias podran deberse a los perfiles hormonales, en particular con respecto a los esteroides sexuales (Figura 1), o los comportamientos que difieren entre los sexos (por ejemplo, la exposicin al humo del cigarrillo) Por ejemplo, las asociaciones consistentes entre un mayor riesgo de la enfermedad de la pubertad en las mujeres durante y despus de (asma), durante los aos reproductivos (enfermedad autoinmune), o despus de la menopausia (enfermedades cardiovasculares) han implicado a las hormonas sexuales como mediadores importantes de la enfermedad de la patognesis y contribuyen a las diferencias de sexo en las tasas de prevalencia y progresin. Es importante destacar que las diferencias en los sistemas inmunitarios de los machos y las hembras se han observado ya en los primeros aos de la vida, lo que sugiere un componente del

desarrollo de especficas por sexo las diferencias en el riesgo de enfermedad 17. Estas diferencias podran resultar en el sexo-especficas de los umbrales de susceptibilidad a enfermedades autoinmunes durante toda la vida. Curiosamente, la respuesta inmune puede ser modulada por las hormonas sexuales 18,19. De hecho, el aumento transitorio en los niveles de esteroides sexuales ('minipuberty') que se produce en la primera infancia 1 (Figura 1), podra clulas inmunes patrn diferente en los nios y nias. De este modo, tanto el sistema inmunolgico y endocrino probablemente contribuyen a la salud sexual dimorfismo en la epidemiologa de muchas enfermedades comunes. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que algunas de las diferencias entre hombres y mujeres tambin pueden deberse a diferencias en la arquitectura gentica. La revisin a partir de ahora se centrar en este tipo de sexo efectos genticos especficos.

LOS EFECTOS DEL SEXO SOBRE LOS RIESGOS DE ENFERMEDADES A TRAVS DE REGULACIN GNICA CONTRIBUCIN DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES Las contribuciones de los cromosomas sexuales en el sexo-especficas arquitectura gentica de la enfermedad humana siempre ha sido apreciado. Por ejemplo, un exceso de los nios expresa el cromosoma X, relacionado las enfermedades recesivas, y los patrones asimtricos de inactivacin del cromosoma X que resulta en la expresin variada de fenotipos de la enfermedad se observan en las mujeres portadoras de mutaciones ligadas al cromosoma X en general, la dosis diferencias en genes ligados al X entre los sexos, probablemente representan algunos de los sexo-especficas de la arquitectura gentica de enfermedades comunes y fenotipos. A su vez, el cromosoma Y en varones alberga relativamente pocos genes, la mayora de los cuales se expresan exclusivamente en los testculos y otros que son tpicamente consideradas como "limpieza de los genes (de estos ltimos, la mayora tienen homlogos del cromosoma X que escapan a la inactivacin del cromosoma X) 20 . Ms 21. Por lo tanto, tal vez sea poco probable que Y-genes ligados de por s afectan directamente el riesgo de enfermedad, aparte de constituir los principales contribuyentes a las causas genticas de la infertilidad masculina 22. Sin embargo, Y los genes ligados pueden interactuar con los genes autosmicos que afecta diferencialmente el riesgo de enfermedad en hombres y mujeres. CONTRIBUCIN DE LOS AUTOSOMAS En contraste con los cromosomas sexuales, el genoma autosmico es compartida por ambos sexos. Sin embargo, aunque la secuencia de ADN, estructura gentica, y la frecuencia de los polimorfismos en los autosomas, no difieren entre hombres y mujeres, el GENOMA REGULADORA presenta dimorfismo sexual es, el sexo las diferencias especficas en la regulacin gentica (en lugar de contenido de genes), probablemente subyacen en la mayora fenotpica dimorfismo sexual, incluyendo el sexo-especficas de los efectos sobre las enfermedades humanas. En efecto, en el ARNm, la expresin gnica dimrfica se ha observado en una amplia gama de los organismos, incluyendo gusanos, 27 vuela 28,29, 30 peces, roedores 25,31, y los genes de los primates con la

expresin sexual de polarizacin se enriquecen en los cromosomas sexuales, miles de genes sexbiased tambin se encuentran en los autosomas.

LOS PATRONES DE GENES PRESENTAN DIMORFISMO SEXUAL DE EXPRESIN SE CONSERVA Curiosamente, los genes con patrones de expresin de prejuicios de sexo tienden a evolucionar con rapidez en el nivel de la regin de codificacin 26. Esta observacin es consistente con la idea de que muchas diferencias en la expresin gnica entre los sexos son el resultado de la seleccin sexual (Cuadro 1). La evolucin de los genes sesgada por sexo fue revisado recientemente por Ellegren y Parsch 26 y no sern discutidos en detalle aqu. Sin embargo, es pertinente sealar que, aunque sesgada por sexo genes a menudo evolucionan con rapidez en el nivel de codificacin de la protena, las diferencias en la regulacin de genes entre los sexos a menudo son conservados en la evolucin. Por ejemplo, Zhang y sus colegas demostraron que los patrones de expresin de dimorfismo sexual de un gran nmero de genes se conservan a travs de siete especies de Drosophila 32. De manera similar, Reinius et al. encontrado una firma de evolutivo expresin gnica conservada dimrfica en el cerebro de tres especies de primates, incluyendo seres humanos 23. En concreto, se compararon los perfiles de expresin gnica en la corteza occipital de los seres humanos masculinos y femeninos y los macacos cangrejeros (Macaca fascicularis), e identific cientos de genes con patrones de expresin de prejuicios de sexo en ambas especies. Consecuencias fenotpicas de los patrones de expresin de genes de dimorfismo sexual

Las observaciones de conservado el sexo de una regulacin especfica sugieren que al menos un subconjunto del dimorfismo sexual en la expresin de genes subyacen importantes diferencias fenotpicas (desarrollo, fisiologa y / o de conducta) entre los sexos. Estos patrones de genes conservados dimorfismo sexual de expresin sugieren la existencia de constantes diferencias de regulacin entre hombres y mujeres, que pueden ser beneficiosas para cada sexo, pero tambin puede contribuir a las diferentes interacciones gen-ambiente en los dos sexos. A su vez, estas diferencias pueden resultar en la susceptibilidad a la enfermedad especfica sexo. Por ejemplo, el dimorfismo sexual potencial en la regulacin de las vas de respuesta al estrs oxidativo podran afectar diferencialmente a la susceptibilidad a las enfermedades cardiovasculares en hombres y 33 mujeres Una observacin interesante segunda es que los patrones de genes dimorfismo sexual son a menudo la expresin tejido-especfica 25, mediante el cual un gen pueden ser expresados diferencialmente entre los sexos en algunos pero no en otros tejidos. Esta importante observacin sugiere que una arquitectura diferente de las interacciones de reglamentacin puede ser la base patrones de expresin gnica en hombres y mujeres en diferentes tejidos. Por lo tanto, es probable que todas las redes reguladoras pueden diferir entre los sexos, interactuando con la variacin gentica funcional (tal como rasgos cuantitativos de expresin) de una manera

sexspecific. Estas diferencias en la regulacin de genes entre los sexos puede tener en cuenta para el genotipo y sexo interacciones que afectan a otros fenotipos mensurables, as como el riesgo de la enfermedad. A claro ejemplo de una respuesta especfica de un sexo a una variable de medio ambiente se concedieron recientemente por Zammaretti et al., que investig los efectos de largo plazo moderado / alto dieta rica en grasas en ratones. Se encontraron diferencias fenotpicas entre hombres y mujeres, incluyendo las diferencias en la regulacin gnica, tras la aplicacin de la dieta idntica en los dos sexos 34 Bhasin et al. proporcion apoyo adicional para esta hiptesis mediante la asignacin especfica de un sexo EXPRESIN QTL (eQTL) en ratones 35. Ellos identificaron SNPs en posibles elementos reguladores cis que eran asociada con la variacin en la expresin de genes dentro de los individuos de un sexo, pero no el otro, lo que indica que algunos loci tienen un papel regulador en los machos, pero no en hembras, o en las hembras, pero no en los machos. Debido a que el SNP se comparten entre los sexos, las diferencias en el uso de elementos reguladores cis entre los sexos indicar el sexo de las diferencias especficas en los elementos trans (por ejemplo, los factores de transcripcin y cofactores). Receptores de esteroides sexuales puede ser un ejemplo de sexoelementos reguladores especficos de trans 36. Similar anlisis de los datos eQTL humanos no se han realizado hasta la fecha, sin embargo, los resultados de Bhasin et al. 35 son consistentes con un nmero creciente de observaciones 23, 25, 28, 30, 32 lo que sugiere que el sexo haciendo caso omiso de los estudios de expresin gnica se subestimar, tal vez de manera espectacular, el efecto de las variaciones genticas en la regulacin de genes y ARNm abundancia. Mecanismos genticos distintos de regulacin de los genes tambin pueden contribuir al riesgo de la enfermedad especfica de un sexo o de dimorfismo sexual en caracteres cuantitativos (Cuadro 2, Cuadro 3). Sin embargo, independientemente del mecanismo, abundante evidencia ahora existe un importante papel de la sexo-especficas de la arquitectura gentica. EVIDENCIA DE SEXO-ESPECFICAS DE LA ARQUITECTURA GENTICA EN LOS SERES HUMANOS ESTIMACIN DE LA HEREDABILIDAD Una forma de estimar la contribucin relativa de los genes de un rasgo es a travs de "anlisis de componentes de varianza" en los individuos emparentados. En este enfoque, la variacin total en una evaluacin cuantitativa o medida, el fenotipo se divide en sus componentes genticos y ambientales. La proporcin de la variacin fenotpica total atribuido a factores genticos (es decir, las diferencias genticas entre los individuos) se conoce como la heredabilidad de los rasgos. La variacin gentica puede ser dividida en la varianza debida a efectos genticos aditivos, a los efectos acumulativos no genticos (por ejemplo, dominancia, recesividad, epistasis), as como asignar a los autosomas o la proporcin de sexos chromosomes.The de la varianza debida a efectos genticos aditivos que se conoce como herencia estrecho (h 2), la proporcin total de la variacin gentica se conoce como un amplio La heredabilidad (h). La base terica de las estimaciones de heredabilidad y la derivacin de los componentes de varianza individuales ha sido revisado recientemente 37. Las heredabilidades de muchos rasgos humanos se han estimado,

aunque la mayora de los estudios se limitan a las estimaciones de heredabilidad estrechos en muestras combinadas de hombres y mujeres (por ejemplo, ver refs. 38-40) SEXO-ESPECFICAS ARQUITECTURA GENTICA DE CARACTERES CUANTITATIVOS HUMANOS: UN ESTUDIO DE CASO Recientemente, la arquitectura gentica especfica de un sexo de 19 rasgos cuantitativos humanos en hombres y mujeres, muchos de los cuales estn asociados con enfermedades comunes, se ha investigado en un gran rbol genealgico multigeneracional compuesta por ms de 500 miembros de los huteritas, una poblacin fundadora que practica un colectivo estilo de vida de 41,42. Debido al ambiente notablemente uniforme y estilo de vida entre los individuos de ambos sexos en esta comunidad, los autores argumentaron que la arquitectura gentica sexspecific podra ser ms fcil de detectar. Por ejemplo, est prohibido fumar y las comidas poco frecuentes, se come y preparada en una cocina comn, y las familias numerosas deseada Adems, dado que todos los pares relativos en la prrroga pedigree se consideran en el anlisis, fue posible estimar tanto los efectos aditivos y los componentes de la varianza de dominancia En esta poblacin, el sexo era un predictor significativo del valor de los rasgos en un modelo de regresin lineal para 16 de los 19 fenotipos, incluyendo cardiovasculares asociadas a la enfermedad (los rasgos de colesterol HDL, lipoprotenas de [a], triglicridos, presin arterial diastlica y sistlica), asthmaassociated caractersticas (flujo espiratorio forzado en 1 segundo (FEV 1], la relacin FEV capacidad vital forzada [CVF], recuento de eosinfilos, el nivel de IgE srica total, los linfocitos por ciento), antropometra (ndice de masa corporal, porcentaje de grasa, masa libre de grasa , la estatura adulta), y molculas de sealizacin (por la maana cortisol srico de serotonina, la sangre entera). El sexo no fue un predictor significativo de los tres fenotipos (el colesterol LDL, el recuento de linfocitos, la insulina en ayunas). Las heredabilidades estrechos y amplios de cada uno de estos rasgos se estimaron en unos rasgos model.Five unificadas tena importantes componentes de la varianza del cromosoma X, ya sea en hombres solamente (presin arterial sistlica, la estatura adulta, triglicridos) o en ambos sexos (lipoprotena [a], toda la sangre de serotonina). Curiosamente, cuatro rasgos significativos que no tena-X interacciones sexuales en los que cualquiera de los estimadores de heredabilidad fueron significativamente diferentes entre hombres y mujeres (colesterol LDL, el FEV: FVC) o el modelo de herencia que mejor se ajusta es diferente entre hombres y mujeres (HDL-colesterol, masa libre de grasa). Por lo tanto, la arquitectura gentica de nueve (de 19) tena una participacin importante fenotipos comunes sexo-especficas arquitectura gentica. El modelo de herencia que mejor se ajusta para seis rasgos representativos relacionados con el sexo-de una arquitectura se muestra por separado para hombres y mujeres en la Figura 4.

En conjunto, estos datos sugieren que la arquitectura gentica (aditiva, dominante, ligada al cromosoma X) y / o la contribucin global gentica (herencia) es significativamente diferente entre hombres y mujeres para un gran nmero de caracteres cuantitativos, muchos de los cuales son factores de riesgo para enfermedades comunes, en consonancia con otros estudios de sexoespecficos comunes de herencia de la enfermedad asociada a los caracteres cuantitativos 45,46. Aunque este conjunto de datos est limitada a slo 19 caracteres cuantitativos, se sugiere, adems, que los genes del cromosoma X pueden contribuir desproporcionadamente ms a los fenotipos comunes y la variacin en los rasgos cuantitativos hombres que en mujeres, no muy diferente de genes de enfermedades mendelianas. De hecho, estudios posteriores apoyado estas conclusiones, lo que demuestra diferencias significativas por sexo en las estimaciones de la heredabilidad autosmica estrecha para 13 (de 539) la enfermedad cardiovascular asociada rasgos cuantitativos en francs canadiense Karasik familias y Ferrari 46 45, y de la densidad mineral sea en una serie de estudios recientes (revisado en). LA ACUMULACIN DE EVIDENCIA DE LAS INTERACCIONES GENOTIPO-SEXO Demostracin de sexo genotipo-efecto de la interaccin de las enfermedades humanas ha sido un reto porque, hasta hace poco, la mayora de los diseos de los estudios no permiten una bsqueda sistemtica de sexo-especficas de la contribucin gentica a la variacin cuantitativa o el riesgo de enfermedad 47. Por otra parte, en la mayora de los estudios de ligamiento y de asociacin que la direccin de la arquitectura especfica de un sexo, los anlisis se realizan en cada sexo por separado (por lo general, adems de estudios en la muestra combinada), aumentando el nmero de pruebas estadsticas y el aumento de la probabilidad de un error de tipo I sistema de mltiples pruebas, si no se tiene debidamente en cuenta al evaluar la significacin. Por otro lado, la reduccin a la mitad aproximadamente del tamao de la muestra para llevar a cabo el sexo anlisis especfico reduce la potencia para detectar un efecto. Por ejemplo, un estudio con 80% de potencia para un efecto principal tendr poder slo 29% para detectar una interaccin de la misma magnitud 48, haciendo que la replicacin de las interacciones sexuales genotipoparticularmente difcil. Es, por tanto, no resulta sorprendente que un reciente meta-anlisis de 188 estudios de asociacin gentica que reclaman los efectos del sexo en su ttulo que slo se encuentra una asociacin que se repiti constantemente en al menos dos estudios de 15. Entre los 188 reclamos de una diferencia de sexo, 83 fueron significativas (P <0,05), aunque 44 de ellos tenan modestos valores de p entre 0,01 y 0,05 (sin ajustar para mltiples pruebas). Sesenta de esos reclamos fueron juzgados para tener una buena validez interna, incluyendo la asociacin que se ha replicado. Esta fue la asociacin entre la supresin / insercin (D / I) polimorfismo en la enzima de conversin de angiotensingeno (ACE) con el gen de la hipertensin en los hombres slo 49-52 (vase ms adelante). A pesar de estas limitaciones, una serie de estudios recientes sugieren que la importancia de la interaccin genotipo-sexo en la arquitectura gentica de caracteres cuantitativos y enfermedades comunes, lo que debe motivar el desarrollo de mtodos robustos tanto para evaluar las pruebas

de rutina y de la interaccin genotipo-sexo en los estudios genticos . Cabe sealar, sin embargo, que si bien muchos estudios de ligamiento han reportado efectos del sexo, slo unos pocos han demostrado que el aumento de LOD en uno de los sexos no se deben a la posibilidad de conclusiones que resultan de dividir las muestras y la realizacin de mltiples pruebas, o de forma explcita la prueba de genotipo-interacciones sexuales (ver refs.45, de 53 aos para las excepciones). Como resultado, los estudios de ligamiento no ser revisado aqu. En su lugar, lo primero que revisar las pruebas para las interacciones genotipo-sexo en organismos modelo, a continuacin, destacar tres ejemplos recientes de las interacciones genotipo-sexo en los estudios de asociacin humana. SEXO GENOTIPO-EFECTO DE LA INTERACCIN EN SISTEMAS MODELO La prueba ms convincente y coherente para los efectos de interaccin genotipo-sexo proviene de estudios de las caractersticas fisiolgicas, anatmicas y de comportamiento en organismos modelo, como moscas de la fruta, ratones 54,55 56-59, y las ratas 60. Por ejemplo, el sexo los efectos especficos en los que QTL tienen efectos significativamente diferentes en hombres y mujeres son una caracterstica casi ubicua de la arquitectura gentica de rasgos complejos en el gnero Drosophila (revisado en Mackay y Anholt 55). En ratones, los estudios de los efectos sexuales especficos incluyen preferencia alcohol, que en la cepa C57BL / 6 se ha demostrado que ser casi totalmente controlada por el sexo efectos especficos 56,57. Otros ejemplos incluyen la anulacin del citocromo P2J5 gen en ratones C57BL / 6, y los efectos resultantes sexspecific sobre la presin arterial y los fenotipos renales de 58 aos, y el estudio de cepas de ratones CONSOMIC que revelaron el sexo los efectos especficos de los cromosomas individuales en el condicionamiento del miedo 59. Del mismo modo, en cepas de ratas consomic, sexo efectos especficos sobre fenotipos relacionados con la hipertensin arterial y enfermedad renal predominan 60. Cabe sealar que muchos de los estudios de mapeo reclaman efectos del sexo en organismos modelo sufren de las mismas limitaciones que las descritas anteriormente para los estudios en humanos. Sin embargo, la caja de herramientas experimentales para realizar estudios de organismos modelo permite una diseccin ms completa de sexo-especficas de la arquitectura gentica, lo que tiene, en muchos casos, directamente implicados los genes o cromosomas especficos en las interacciones sexuales del genotipo. En general, el sexo genotipo-efecto de la interaccin de diversos procesos biolgicos son comunes en organismos modelo y representan a menudo una proporcin significativa de la variabilidad fenotpica. El grado de sexo-especfica arquitectura gentica en el genoma humano todava no se ha determinado, a pesar de que predicen que los seres humanos son similares a otros organismos en este respecto.

SEXO GENOTIPO-EFECTO DE LA INTERACCIN DE LOS SERES HUMANOS EJEMPLO 1: LA HIPERTENSIN Y LA PRESIN ARTERIAL La hipertensin es un factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular, y al final de la enfermedad renal 61. En 2005, la prevalencia de hipertensin arterial de la poblacin mundial de adultos fue de 26% 62. La presin arterial es mayor en los hombres en comparacin con las mujeres entre los adultos menores de 45 aos, pero esta tendencia cambia y en 70-79 aos de edad las mujeres tienen presin arterial ms alta que los hombres 63,64, similar a las tendencias generales de las enfermedades cardiovasculares (Figura 1 ). Los genes que participan en el sistema renina-angiotensingeno son candidatos funcionales para la regulacin de la presin arterial y la hipertensin, y se han asociado con estos fenotipos con xito variable (revisado en Kato et al. 65). A 250 pb eliminacin / insercin (D / I) polimorfismo en el intrn 16 de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) de genes para las cuentas de aproximadamente el 47% de la varianza en los niveles plasmticos de protena de la ECA, con cada copia del alelo D asociado con un aproximadamente un 30 % de aumento en los niveles de ECA 66. ACE fue considerado como un gen candidato para la presin arterial y la hipertensin, pero los resultados de los estudios de asociacin de casos y controles con la presin arterial fueron los estudios de conflicto y de la familia basada no pudo demostrar la vinculacin entre el locus de la ECA y la hipertensin arterial (ref.50 y sus referencias). Los estudios realizados en un modelo de rata sugiere sexo interacciones genotipo-67. Ambas ratas machos y hembras heterocigotos para una mutacin inactivante en Ace tenan menores niveles de protena Ace comparacin con los animales de tipo salvaje (23% de reduccin en los hombres y el 35% de reduccin en las mujeres). Sin embargo, slo los machos heterocigotos tenan una presin sangunea menor en comparacin con los machos de tipo salvaje, las mujeres heterocigotas tenan presiones arteriales similares a las hembras de tipo salvaje. Por lo tanto, bajos niveles de As debido a una mutacin inactivante en el gen de la ECA no afectan la presin arterial en ratas hembras, pero protegido contra la hipertensin en ratas macho. Los autores sugieren que las interacciones con el sexo debe ser evaluado en estudios genticos del gen de la ECA humana. De hecho, estudios posteriores en los seres humanos han replicado esta interaccin 49-51 (Tabla 1). En conjunto, estos estudios proporcionan evidencia convincente de un efecto de interaccin genotipo ECA-sexo en la hipertensin arterial y, posiblemente, sobre la presin arterial, aunque los mecanismos de estos efectos son todava desconocidos. Adems, estos estudios demuestran que incluso en la ausencia de una interaccin genotipo-sexo en la variacin de carcter cuantitativo (en este ejemplo, los niveles de protena de la ECA 66), una interaccin genotipo-sexo todava puede ocurrir con respecto a un rasgo fisiolgica asociada (por ejemplo, sangre de presin) 50,52 y un fenotipo de la enfermedad (por ejemplo, hipertensin) 49-51. Finalmente, estos estudios se dispone adems un ejemplo en el que el modelo gentico que subyace a la interaccin puede variar entre el rasgo fisiolgico y la enfermedad: en los machos, el efecto del alelo D del ACE es aditivo sobre la presin arterial, pero recesivo en la hipertensin (modelos B y E, respectivamente,

en la Figura 2), lo que sugiere un efecto de umbral cuantitativo (presin arterial) para la expresin, o penetrancia, de una enfermedad comn (hipertensin) que es especfico para el sexo. EJEMPLO 2: ESQUIZOFRENIA La esquizofrenia es un trastorno psiquitrico comn con las diferencias de gnero significativas en la prevalencia, edad de inicio y la morbilidad 68. Por ejemplo, la mayora de los casos ocurren entre las edades de 16 y 25 aos en los hombres y entre las edades de 25 y 30 aos para las mujeres. En general, la proporcin de hombres y el sexo femenino es de 1,4 0,80 70 12,69. Las estimaciones de la heredabilidad de esta compleja enfermedad es de aproximadamente, lo que indica que una proporcin significativa del riesgo de enfermedad es atribuible a la variacin gentica. Un nmero de relaciones sexuales especficos asociaciones genticas con el riesgo de esquizofrenia se han reportado, pero ninguno ha sido consistentemente replicados 15. Shifman y sus colegas realizaron un estudio de asociacin en todo el genoma de la esquizofrenia utilizando una estrategia de puesta en comn de ADN novela 71. Ciento noventa y cuatro SNPs se selecciona para realizar nuevos estudios sobre la base de su importancia la clasificacin y estadstica en los estudios de ADN en comn, y su plausibilidad biolgica 71. Estos SNPs fueron luego individualmente escrito en 745 pacientes y controles 759 de la poblacin juda asquenaz. El menor valor de P corresponden a SNP rs7341475 (G A), para lo cual la frecuencia del genotipo GG fue de 0,76 en los pacientes de sexo femenino en comparacin con 0,59 en los controles de las mujeres (P = 9,8 x 10 -5). No se encontr asociacin en los varones (p = 0,47), produciendo una significativa interaccin genotipo-interaccin sexo (p = 0,0053) (Tabla 2). Este SNP se encuentra en el cromosoma 7 en el intrn 4 del gen Reelin (RELN), que previamente haba sido estudiado como un candidato para fenotipos esquizofrenia o relacionado (Ref72 y sus referencias). En la muestra juda asquenaz, rs7341475 mostraron alto desequilibrio de ligamiento (LD) con otros SNPs en el tercer y cuarto intrn del gen RELN, pero el LD no se extenda a los genes vecinos, lo que sugiere que la asociacin con la esquizofrenia es con la variacin en el RELN gen. Para confirmar que rs7341475 es un factor de riesgo especfica de las hembras para la esquizofrenia, los investigadores evaluaron si el genotipo GG fue mayor en las mujeres con esquizofrenia en cuatro muestras de otros desde el Reino Unido, EE.UU., Irlanda, China y la direccin prevista del efecto estuvo presente en todos los las muestras, pero las diferencias fueron significativas slo en la muestra de Reino Unido (cuadro 2). En las muestras combinadas (con y sin la principal muestra de juda asquenaz), el recesivo (GG) genotipo fue un importante factor de riesgo para la esquizofrenia en las mujeres solamente (Figura 2, panel D). Aunque la asociacin con rs7341475 no cumplan los criterios de importancia en todo el genoma (es decir, corregido en funcin de mltiples pruebas), los datos de apoyo de cuatro muestras de replicacin y la plausibilidad biolgica de la participacin de RELN de anormalidades en el cerebro 73 que estos resultados particularmente intrigante. Sin embargo, estudios sobre el mecanismo que demuestran la funcionalidad del SNP asociado intrnica, o un SNP en LD con rs7341475, siguen siendo necesarias. Curiosamente, sin embargo, una mayor expresin del gen RELN (en la capa de neuronas I) en las mujeres en comparacin con los hombres y una reduccin de la

expresin RELN (en lo superficial, las neuronas de la sustancia blanca intersticiales) en pacientes con esquizofrenia, pero no en las mujeres con esquizofrenia de 74 aos, sugiere que el sexo gen especfico regulacin. Ya sea la variacin asociada a la esquizofrenia se asocia tambin diferencias RELN de expresin en las mujeres que queda por determinar.

EJEMPLO 3: TASA DE RECOMBINACIN Recombinacin meitica es uno de los mecanismos biolgicos ms fundamentales para asegurar un desarrollo embrionario normal. Debido a que los eventos de recombinacin muy pocos puede resultar en disyuncin y aneuploida, y CAMBIO ECTPICO puede resultar en reordenamientos cromosmicos 75,76, es probable que este proceso es altamente regulado recombinacin 79 77. Recientemente, la tasa de recombinacin 78 y la ubicacin de mostraron ser heredable fenotipos en genealogas humanos. La tasa de recombinacin en s es un rasgo de dimorfismo sexual, con tasas en general ms altos en las clulas germinales femeninas en los seres humanos, excepto en los telmeros de los cromosomas donde las tasas de recombinacin varones superan a las de las mujeres 80,81. Un reciente genoma estudio de asociacin amplia de las tasas de recombinacin en 1887 los hombres de Islandia y 1702 las mujeres de Islandia identific un locus que mostr significativos efectos especficos de sexo 78.Tres SNPs en un bloque de LD que abarca 200 kb en el cromosoma 4p16.3 mostr en todo el genoma evidencia significativa de asociacin en los varones (p <10 -10) y dos de los SNPs tambin en todo el genoma significativo en las mujeres (p <10 7).Sorprendentemente, la combinacin de los alelos asociados con bajas tasas de recombinacin en los hombres (alelo C en el rs3796619 y rs1670533 alelo T del) se asociaron con las tasas de recombinacin de alta en las mujeres. El efecto contrario de estos SNP en la recombinacin masculino versus femenino se repiti en una segunda muestra de 3135 hombres y mujeres 3365 de Islandia (p <10 -8 en hombres y P <10 -4 en las mujeres). En relacin con la tasa de recombinacin promedio de la poblacin, cada copia de rs3796619 disminucin de la tasa de recombinacin por el 2,62% en los hombres, mientras que cada copia del alelo rs1670533 T aument la recombinacin del 1,8% en las mujeres. El alelo explic el ex 3,5% de la varianza en la tasa de recombinacin en los hombres y el alelo ste le explic el 1,7% de la tasa de recombinacin en las mujeres.
Los SNP asociados estaban en un "bloque de LD ', que incluy dos genes, Spondin 2 (SPON2) y el dedo anular de protenas 212 (RNF212). Los autores sugirieron que RNF212 es un excelente candidato para una recombinacin de genes humanos, ya que es homlogo a un gen que participa en la recombinacin en la levadura, aunque se necesitan ms estudios para determinar qu genes SNP y que influyen en las tasas de recombinacin, as como el mecanismo exacto para la sexo-

especficas efecto. No obstante, estos resultados muestran una interaccin genotipo-sexo de los alelos con efectos aditivos y opuestos en hombres como en mujeres (Figura 2, Grupo C). Loci con este tipo de efectos de interaccin genotipo-sexo nunca se detectara en un estudio de asociacin del genoma completo de una muestra combinada de hombres y mujeres, donde la naturaleza opuesta de la asociacin en los dos sexos se cancelan ningn efecto observable en muestras combinadas , similar al de otras interacciones genotipo-ambiente 54,82-84. Resumen y direcciones futuras Dimorfismo sexual significativo en la prevalencia, edad de inicio, la gravedad o riesgo gentico se observa para las enfermedades humanas ms comunes. Dilucidar los mecanismos subyacentes de estas observaciones sigue siendo un reto, sino que representa un rea importante para futuras investigaciones. Debido a que es poco probable que los rasgos sexualmente dimrficos son debidas a diferencias en la estructura de los genes en los machos y hembras (con la posible excepcin de los genes en el cromosoma Y), la importancia del genoma regulador en este contexto se vuelve central para mecanismo comprensin. De pie en la variacin de los elementos de regulacin que contribuyen a los rasgos de dimorfismo sexual podra resultar en el sexoespecficas interacciones gen-ambiente. Adems, los procesos de desarrollo de dimorfismo sexual, como el sexo-especficas de los cambios en la regulacin de los genes con la edad en el cambio de las diferencias en la susceptibilidad a enfermedades entre los sexos, por ejemplo, como se ha observado para el asma (Figura 3).

Hasta la fecha, los estudios de las interacciones genotipo-sexo han interrogado a las asociaciones genticas que tienen efectos diferentes en hombres y mujeres de caractersticas fisiolgicas o de la enfermedad. Estos estudios han tenido diversos grados de xito, como se mencion anteriormente 15. Incluso entre los ejemplos ms prominentes en esta revisin, que an no ha sido posible relacionar los polimorfismos asociados con el sexo-especficas diferencias en la regulacin de la expresin gnica. Por otra parte, un gran nmero de estudios sobre enfermedades o QTLs en las familias han informado de sexo-especficos vnculos. Sin embargo, como se mencion anteriormente, pocos han demostrado que las diferencias en las puntuaciones LOD entre hombres y mujeres son significativas o prueba directa de las interacciones. En el modelo animal por otro lado, estudios sugieren que las interacciones entre el genotipo del sexo estn muy extendidos y que los genes importantes muchos no podrn alcanzarse si se tienen en cuenta estas interacciones. En ese contexto, estamos a favor de las pruebas de interaccin genotipo-sexo en los estudios de asociacin, en particular para los fenotipos de dimorfismo sexual, aunque las pruebas de significacin adecuada es necesaria para evitar errores de tipo I. Por ejemplo, llama la atencin que ningn estudio farmacogentico hasta la fecha ha buscado la interaccin genotipo-sexo en respuesta a los frmacos, aunque las relaciones sexuales las respuestas especficas a las drogas son bien conocidos 85, puede dar lugar a 86-88, o tiene que las interacciones sexuales del genotipo en el desarrollo no se ha explorado.

Un enfoque alternativo para el descubrimiento de las interacciones entre el genotipo del sexo, en particular en el contexto de la regulacin gnica, es estudiar directamente la expresin de genes como un carcter cuantitativo, e identificar la variacin gentica que se asocia con los niveles de expresin de manera diferente en hombres y mujeres. Debido a miles de fenotipos de expresin gnica puede medirse simultneamente, es probable que sexo genotipo-efectos de interaccin en la expresin gnica ser ms fcil de detectar que los estudios de las caractersticas fisiolgicas y enfermedad, y que todos los tipos de interacciones estar presente (por ejemplo, la Figura 2 ). Con la disponibilidad de los datos de muchos juegos tanto con densa escritura SNP y las mediciones de la expresin gnica global en los mismos individuos 89-92, debera ser posible evaluar directamente el sexo los efectos especficos de genotipo sobre las variaciones hereditarias en la abundancia de ARNm utilizando enfoques eQTL cartografa 90,93. Adems, debido a que el objetivo final de la cartografa eQTL es identificar variacin regulador que da lugar a fenotipos fisiolgicos o enfermedad 94, este enfoque puede ser extendido para estudiar la arquitectura especfica de un sexo de estos fenotipos (Figura 5). Rasgos o enfermedades con el sexo-especfica arquitectura gentica, tales como las mostradas en las Figuras 3 y 4, sera excelentes candidatos para estos estudios. Entender las interacciones entre el genotipo del sexo en el mbito de la expresin gnica no slo arrojara luz sobre el mecanismo, pero tambin puede identificar las "firmas" de las variaciones que participan en la regulacin gnica sexspecific. Este conocimiento tambin puede informar a los estudios de los rasgos fisiolgicos y las enfermedades al permitir que las variantes que se clasifican como ms o menos propensos a participar en el genoma regulatorio sexspecific, y por la identificacin de genes que son regulados diferencialmente como candidatos para los rasgos de dimorfismo sexual. Cuadro 1. Dimorfismo Sexual Despus (1859) de Darwin, la observacin de que los machos y las hembras pueden tener el mismo "los hbitos generales de la vida", pero "se diferencian en la estructura de color, o Adorno" 95, la investigacin sobre el dimorfismo sexual progresado gradualmente a partir de las descripciones cualitativas de notables caractersticas anatmicas y de comportamiento en los animales 96 a elegantes experimentos que investigan el circuito neuronal especfico para el sexo del comportamiento reproductivo de las moscas y los ratones 97,98 99. Los resultados de este siglo-Anda-la mitad de la investigacin demostr que el dimorfismo sexual fue generalizada y taxonmicamente muy variable en la magnitud y la forma de su expresin 100.101. Ahora es bastante obvio que el sexo-especficas diferencias se producen no slo en los caracteres morfolgicos conspicuos (es decir, tamao, forma y coloracin), sino tambin en un conjunto diverso de la conducta psicolgica 102.103, bioqumicos 69.103, y la expresin gnica 23,24,26 fenotipos. La variacin en la magnitud de dimorfismo sexual entre especies estrechamente relacionadas, y, a veces dentro de una especie, los bilogos motivados para poner a prueba (1859) de Darwin, la hiptesis de que el sexo-especficas diferencias eran en gran parte debido a la

seleccin sexual, en particular la competencia entre machos, en docenas de diferentes taxones 9799,102, 101. Los resultados de estos estudios siempre se reafirm la importancia de la seleccin sexual (a travs de la competencia entre machos y / o seleccin de la hembra) como un importante motor de dimorfismo sexual, sino que tambin sugiere un papel importante para las fuerzas de la seleccin natural y no selectiva, es decir, genticos, presiones ecolgicas y de desarrollo y las limitaciones, en la evolucin del sexo-especficas de divergencia fenotpica de hecho, la investigacin futura sobre la naturaleza y las consecuencias de las correlaciones genticas intersexuales 105 y 106 CONFLICTO ONTOGENTICO intersexual conducir a una comprensin ms sofisticada de la evolucin y la expresin de la violencia sexual El dimorfismo.

Cuadro 2. Microquimerismo y la Enfermedad Como resultado de la trata de clulas bi-direccional entre la madre y el feto durante el embarazo, las madres pueden albergar clulas de sus hijos y los hijos pueden albergar clulas de su madre se la edad adulta. Esta mezcla de una pequea cantidad de clulas de un individuo genticamente dispar se denomina microquimerismo 107. La persistencia de las clulas madres en sus hijos, llamado microquimerismo materno, se ha detectado en las clulas mononucleares de sangre perifrica en aproximadamente el 22% de los individuos sanos 108-111. La persistencia de clulas fetales en la madre se llama microquimerismo fetal, que ha sido detectada en las clulas mononucleares de sangre perifrica en 30% a 55% de las mujeres sanas, dependiendo del resultado del embarazo 112. Microquimerismo materno se encuentra con menos frecuencia que en los no seleccionados microquimerismo fetal las clulas mononucleares de sangre perifrica, as como en los subgrupos celulares, tales como linfocitos T y B, los monocitos / macrfagos y las clulas asesinas naturales 113. Por otra parte, microquimerismo se ha encontrado en muchos tejidos humanos y tiene la capacidad de diferenciarse en tejidos especficos de las clulas, incluyendo los miocitos, hepatocitos y otros tipos de clulas 114-116. Mientras que algunos estudios han reportado diferencias en la prevalencia de microquimerismo entre individuos sanos y en pacientes con enfermedad autoinmune, una diferencia ms notable ha sido a menudo un aumento de la cantidad de microquimerismo en pacientes con enfermedad autoinmune 110,117124, incluyendo la mayora de las enfermedades se muestran en la Figura 3c. La idea de que la respuesta inmune destructiva que causa la enfermedad puede ser dirigido a las clulas quimricas elev la sugerencia de que algunas enfermedades autoinmunes puede de hecho ser aloinmune 125. Por ltimo, la aparicin de muchas enfermedades autoinmunes en las mujeres durante e inmediatamente despus de los aos reproductivos se ha atribuido a microquimerismo 126, lo que sugiere que la exposicin a las clulas del feto durante el embarazo es un factor de riesgo el sexoespecfico para la enfermedad autoinmune.

Cuadro 3. La impronta gentica y los efectos de padres de origen Uno de los mecanismos para el sexo-especfica de transmisin de fenotipos de la enfermedad o cuantitativa la impronta genmica, que se refiere al silenciamiento transcripcional de un gen en el gameto hereda de la madre o el padre, pero no ambos. (es decir, el alelo-especfica silenciamiento) El mejor mecanismo de silenciamiento estudiada es la metilacin, y la metilacin diferencial entre alelos es considerado el rasgo distintivo de un locus 127 impresos. Los mecanismos celulares para el silenciamiento del gen especfico para el sexo y el impacto de estos padres de origen efectos sobre las enfermedades humanas y la evolucin de genes han sido estudiados previamente 127-130 En aproximadamente la mitad de los genes impresos del alelo materno-heredada es silenciado (por ejemplo, impreso) y en la otra mitad el alelo paterno heredado silenciada. En algunos casos interesantes, la propia impresin es polimrfico, por lo que tanto la expresin bi-allica y monoallica se observa entre los individuos 131,132. Las mutaciones en o deleciones del alelo expresado en los loci impronta en los seres humanos y ratones tienen una amplia gama de consecuencias fenotpicas, incluyendo los efectos sobre el crecimiento y el desarrollo de la conducta y el aprendizaje, y la carcinognesis Un censo de los genes impresos en 2005 sugiri que aproximadamente 41 genes en 16 regiones cromosmicas estn impresas en los seres humanos, en comparacin con 71 genes en 22 regiones cromosmicas en ratones (29 de los mismos genes estn impresas en los seres humanos y ratones) autores especularon que el total nmero de los genes impresos son, probablemente, no mucho mayor que esas estimaciones, a pesar de que reconoci la posibilidad de que otros genes impresos con efectos ms sutiles fenotpicas probablemente existen. Citan en apoyo de este ltimo el gran nmero de enfermedades complejas, con efectos de padres de origen, como el asma, autismo, tipo I y diabetes tipo II, enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. Para estas enfermedades, el riesgo de enfermedad en el nio difiere dependiendo de si la madre o el padre tambin se ven afectados, o si un alelo de riesgo en particular se hereda de la madre o del padre. Algunos de estos efectos puede reflejar como lugares impresos an no identificados. De hecho, un reciente anlisis de todo el genoma de la impronta genmica en ratones revelaron evidencia de efectos de padres y de los de origen debido a la impronta genmica en una amplia gama de caracteres cuantitativos relacionados con el tamao corporal y las tasas de crecimiento, y para la impresin de los efectos que variaban con el tiempo y que surgido o persistido en la edad adulta 133. Por lo tanto, algunos de los sexo-especficos de padres de origen efectos observados en enfermedades humanas complejas, tales como los mencionados anteriormente, puede ser atribuible a la impronta genmica.

GLOSARIO Heterogamtico (especies), se refiere a las especies que producen los gametos que difieren con respecto a los cromosomas sexuales. En los mamferos, los machos son el sexo heterogamtico (XY) y las hembras son homogametic (XX), mientras que en las aves, las hembras son heterogamtico (ZW). La estenosis pilrica (estenosis pilrica hipertrfica), un defecto de nacimiento comn que resulta de la reduccin del ploro (la parte inferior del estmago), lo que evita que los alimentos y otros contenidos del estmago pasa al intestino. Esta condicin causa vmitos severos en la infancia. Arquitectura gentica, se refiere a la base gentica subyacente para un rasgo. Reguladora del genoma, el conjunto total de las molculas de ADN diferentes de un orgnulo, clula, organismo que estn implicados en la regulacin de la expresin gnica. La seleccin sexual, el xito reproductivo diferencial resultante de la competencia por la fertilizacin. La competencia por la fecundacin puede ocurrir a travs de la competencia entre el mismo sexo (la competencia mate) o por medio de la atraccin al sexo opuesto (la eleccin de pareja). La heredabilidad, la proporcin de la varianza fenotpica total de una determinada caracterstica que pueda atribuirse a la variacin gentica entre los individuos. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV), el volumen espirado en el primer segundo de una maniobra de espiracin forzada. Este ndice se utiliza para evaluar la obstruccin de las vas respiratorias, broncoconstriccin, o error bronchodilation.Type I, la probabilidad de rechazar la hiptesis nula cuando es verdadera, tambin se conoce como un falso positivo. Sistema de mltiples pruebas, cuando varias hiptesis se prueban independientes, la probabilidad combinada de los aumentos de error tipo I en un anlisis sin ajustar. Cepa Consomic, puras cepa en la que ha sido un cromosoma sustituye por un cromosoma de otra cepa homloga consangunea.