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CONOCIMIENTOS ACTUALES SOBRE NUTRICIN/Octava edicin

Captulo

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Ray Yip

Hierro
El hierro es el micronutriente mejor investigado y ms conocido. La investigacin sobre el estado nutricional del hierro se ha hecho ms simple gracias a la relativa facilidad para obtener muestras de sangre (entre las estructuras corporales, los eritrocitos son los que contienen ms hierro). En gran medida, el metabolismo del hierro y los trastornos con l relacionados estn bien definidos. La deficiencia de hierro es la carencia nutricional ms frecuente en los pases en desarrollo y la principal deficiencia de micronutrientes en los pases desarrollados (1, 2). En los ltimos aos, la preocupacin respecto de la sobrecarga de hierro tambin estimul la investigacin de los aspectos que regulan el metabolismo de este mineral (3, 4). En el siglo XVII, se crea que la anemia por deficiencia de hierro, conocida como la enfermedad verde o clorosis, se asociaba con estar enamorado porque eran en especial las mujeres jvenes las que padecan la enfermedad. Un tratamiento comn consista en beber vino al que se le aadan limaduras de hierro. El mtodo cientfico se aplic por primera vez al estudio del hierro en el campo de la nutricin a comienzos del siglo XVIII, cuando se demostr que el mineral era un componente importante de la sangre (5). Menghini llam la atencin hacia el contenido de hierro de la sangre cuando elev partculas de sangre seca pulverizada con un imn. El uso teraputico generalizado de los comprimidos de hierro se inici en 1832, despus del informe de Blaud sobre la eficacia del tratamiento de mujeres jvenes que carecan de la sustancia colorante de la sangre. Las pruebas convincentes sobre el empleo de hierro inorgnico para la sntesis de hemoglobina datan de 1932, cuando Heath y colaboradores (6) observaron que la cantidad de hierro inorgnico administrado por va parenteral a pacientes con anemia hipocrmica corresponda estrechamente al aumento de la cantidad de hierro presente en la hemoglobina circulante. En 1892, Bunge describi la especial vulnerabilidad de los lactantes a la deficiencia de hierro. Este autor observ que la leche de vaca era una fuente pobre en hierro y predijo que la alimentacin lctea excesiva poda conducir al desarrollo de deficiencia de hierro al agotarse las reservas neonatales. En 1928, Mackay fue una de las primeras en demostrar que la deficiencia de hierro era la causa de anemia ms prevalente en los lactantes del este de Londres, y demostr que poda ser tratada suministrando leche en polvo fortificada con hierro (7). Aun as, en los Estados Unidos de Amrica, la prctica de agregar hierro a la dieta de los lactantes no se generaliz hasta la dcada de 1970 y todava no ha sido adoptada en algunos pases desarrollados. La deficiencia de hierro se encuentra en uno de los extremos del espectro de los trastornos relacionados con el hierro; la sobrecarga del mineral corresponde al extremo opuesto. La forma ms comn de sobrecarga es un defecto gentico, conocido como hemocromatosis hereditaria, que produce la absorcin excesiva del metal. Fue descrita por primera vez por Virchow en 1847. En 1871, Perls observ que el tejido de un paciente fallecido a causa de este trastorno reaccionaba positivamente a las pruebas cualitativas de hierro (8). En 1935, Sheldon resumi 311 de estos casos, defini el trmino hemocromatosis y postul que era una enfermedad causada por el aumento de la absorcin de hierro (9). Aun cuando desde hace mucho tiempo se reconoce a la hemocromatosis como un error innato del metabolismo del hierro y la lesin gentica se identific en la proximidad del antgeno A3 del HLA, recin en 1996 Feder y colaboradores (10) sealaron dos mutaciones en un gen del cromosoma 6p conocido como HFE.

Estructura qumica Propiedades qumicas del hierro

El hierro es el elemento 26 de la tabla peridica, su peso atmico es 55,85 y es el cuarto elemento ms comn en la tierra despus del oxgeno, el silicio y el aluminio. En la forma slida, el hierro existe como metal o en compuestos que lo contienen. En solucin acuosa, el hierro existe en dos estados de oxidacin: Fe2+, la forma ferrosa, y Fe3+, la forma frrica. Una propiedad especial de este mineral es la facilidad con que cambia de una forma a la otra, por lo que acta como catalizador en reacciones redox al donar o aceptar electrones. Algunas de las actividades biolgicas clave de los compuestos que contienen hierro, relacionadas con el oxgeno y el metabolismo energtico, dependen de la propiedad reactiva o elevado potencial redox del hierro (3).

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CH2 CH H 3C CH3

En los organismos vivos, la reactividad potencialmente peligrosa y el potencial oxidativo del hierro son cuidadosamente regulados gracias a la unin del mineral a protenas transportadoras o por la presencia de otras molculas con propiedades antioxidantes. Cuando las reacciones redox no estn controladas de manera adecuada pueden causar daos importantes en ciertos componentes celulares, como los cidos grasos, las protenas y los cidos nucleicos. El hierro cataliza la reaccin de Fenton, uno de los procesos ms conocidos de conversin del superxido y el perxido de hidrgeno en radicales libres muy reactivos (Figura 1) (11). Los radicales libres, como los radicales hidroxilo, producen peroxidacin o ligaduras cruzadas con los lpidos de membrana y los compuestos intracelulares, lo que ocasiona envejecimiento y muerte celular. Aunque esto forma parte del proceso de envejecimiento celular normal, se piensa que el aumento del estrs oxidativo produce envejecimiento celular prematuro.

H C

CH

CH2

HC

Fe

CH

H 3C C H

CH3 CH2 CH2 COOH

CH2 COOH CH2

Principales compuestos que contienen hierro y su funcin

Los principales compuestos que contienen hierro son, en su mayor parte, las protenas hemo, es decir, las que poseen un grupo prosttico ferroporfirnico hemoglobina, mioglobina y citocromos (12, 13). La estructura bsica del hemo es una molcula de protoporfirina tipo IX con un tomo de hierro (Figura 2). Varias enzimas tambin contienen hierro, pero representan < 3% del hierro corporal total. El hierro almacenado se encuentra en dos formas principales: ferritina y hemosiderina. Hemoglobina. La hemoglobina es la molcula con hierro ms conocida. Posee un peso molecular de 68.000 y est constituida por cuatro subunidades hemo, cada una de las cuales posee una cadena polipeptdica de globina (14). La hemoglobina desempea un papel clave en la transferencia de oxgeno desde el pulmn hacia los tejidos. Su estructura de cuatro hemos y cuatro cadenas de globina provee un mecanismo eficiente para combinar el oxgeno sin sufrir oxidacin. Una caracterstica notable de la hemoglobina es su capacidad para ser oxigenada casi por completo durante el breve trnsito del eritrocito por la circulacin pulmonar y luego, desoxigenada a medida que estas clulas atraviesan los capilares tisulares. En la anemia moderada, los cambios bioqumicos para mejorar la descarga de oxgeno hacia los tejidos compensan la disminucin de la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre. No obstante, en la anemia grave, la considerable disminucin del contenido de hemoglobina reduce el aporte

Figura 2. Estructura qumica del hemo, o ferroprotoporfirina tipo IX. La protoporfirina tipo IX posee la misma estructura pero sin el hierro en el centro. La combinacin del hierro con la protoporfirina tipo IX para formar el hemo requiere la facilitacin por la ferroquelatasa o hemosintetasa.

O2 + Fe+3 O2 + Fe+2 Fe+2 + H2O2 Fe+3 + OH + OH

Figura 1. La reaccin de Fenton.

de oxgeno y puede provocar hipoxia tisular crnica. Aun cuando la falta de hierro sea la causa ms comn de anemia, muchos otros estados patolgicos pueden afectar a la produccin de hemoglobina o de eritrocitos. Mioglobina. La protena muscular mioglobina consiste en un nico hemo con una sola cadena de globina (15). La mioglobina solo est presente en los msculos, en donde constituye alrededor de 5 mg/g de tejido. La funcin primaria de esta protena es transportar y almacenar el oxgeno en el msculo y liberarlo para cubrir el aumento de las necesidades metablicas durante la contraccin muscular. La mioglobina representa alrededor de 10% del contenido corporal total de hierro. La mioglobina del msculo esqueltico disminuye en la deficiencia de hierro en la infancia (16). Citocromos. Los citocromos son compuestos que contienen hemo que desempean una funcin crucial en la respiracin y el metabolismo energtico en virtud de su papel en el transporte mitocondrial de electrones (15). Los citocromos a, b y c son esenciales para la produccin de energa celular mediante la fosforilacin oxidativa: actan como transportadores de electrones en la transformacin del difosfato de adenosina (ADP) en trifosfato de adenosina (ATP), el principal compuesto de almacenamiento de energa. Los animales con deficiencia sustancial de hierro tienen niveles disminuidos de citocromos b y c y exhiben una limitacin de la velocidad de oxidacin por la cadena de transporte de electrones. El citocromo c es una protena de color rosado; es el citocromo aislado con mayor facilidad y el mejor caracterizado.

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Como la mioglobina, el citocromo c est constituido por una cadena de globina y un grupo hemo que contiene un tomo de hierro. La concentracin de citocromo c en el ser humano vara entre 5 y 100 mg/g de tejido y es mayor en los tejidos que presentan un elevado ndice de utilizacin de oxgeno, como el msculo cardaco. El citocromo P450 est localizado en las membranas microsomales de las clulas hepticas y de la mucosa intestinal. Su funcin primaria es la ruptura, mediante la degradacin oxidativa, de diversos compuestos endgenos, sustancias qumicas y toxinas de origen externo. Otras enzimas que contienen hierro. Las enzimas que contienen hierro no hemo como los complejos de hierro-azufre de la NADH-deshidrogenasa y la succinato-deshidrogenasa tambin intervienen en el metabolismo energtico (13). Estas enzimas son necesarias para la primera reaccin de la cadena de transporte de electrones y contienen ms hierro mitocondrial que los citocromos. Las ratas con deficiencia de hierro presentan deplecin grave de estas enzimas. Otro grupo de enzimas que contienen hierro, conocidas como peroxidasas de hidrgeno, acta sobre molculas reactivas que son productos intermedios del metabolismo del oxgeno. Estas peroxidasas protegen de la acumulacin de perxido de hidrgeno (H2O2), una molcula con alto potencial reactivo, en especial en su forma inica (H2O2-). Debido a su elevado potencial reactivo, el perxido de hidrgeno es potencialmente perjudicial para las molculas biolgicamente activas (11). La catalasa y la peroxidasa son hemoenzimas que utilizan perxido de hidrgeno como sustrato y lo convierten en agua y oxgeno. Estudios en eritrocitos de ratas y humanos demostraron que el dao peroxidativo de los lpidos aumenta a medida que se incrementa la deficiencia de hierro (17). La actividad de la lecitincolesterol-aciltransferasa (LCAT), una enzima que protege de la peroxidacin lipdica, tambin es menor en las ratas con deficiencia de hierro (18). Otras enzimas que requieren hierro para su funcin son la aconitasa, una enzima del ciclo de los cidos tricarboxlicos; la fosfoenolpiruvato-carboxicinasa, una enzima limitante de la velocidad en la va de la gluconeognesis, y la ribonucletido-reductasa, necesaria para la sntesis de ADN. Almacenamiento del hierro. El hierro se almacena principalmente en dos formas: ferritina y hemosiderina (12). La apoferritina, la porcin proteica de la ferritina, consiste en 24 subunidades polipeptdicas que forman un acmulo esfrico en forma de mora alrededor del fosfato frrico hidratado en el centro hueco de la holoferritina. Existen dos subunidades de ferritina: la isoferritina cardaca, con un peso molecular de 21.000, y la isoferritina heptica, con un peso molecular de 19.000. En promedio, la ferritina contiene alrededor de 25% de hierro por peso, pero el contenido de hierro de las molculas de ferritina es variable y pueden contener hasta 4.000 tomos de hierro. Aproximadamente la otra mitad del almacenamiento de hierro en el hgado se produce en la forma de hemosiderina, un grupo heterogneo de grandes agregados de sales

de hierro y protenas. La hemosiderina reacciona con los anticuerpos ante la ferritina y por esta razn se cree que representa a la ferritina en diferentes etapas de degradacin.

Metabolismo del hierro Contenido y distribucin

El contenido corporal total promedio de hierro es de 4,0 g en el varn y 2,5 g en la mujer. Los compuestos que contienen hierro en el organismo se pueden dividir en dos categoras: funcionales (los que desempean una funcin metablica o enzimtica) y de almacenamiento (utilizados para el almacenamiento y el transporte de hierro). Alrededor de 2/3 del hierro corporal total es funcional, la mayor parte del cual corresponde a la hemoglobina contenida en los eritrocitos circulantes. Otras enzimas que contienen hierro y la mioglobina constituyen alrededor de 15% del hierro funcional. En el varn, aproximadamente 1/3 del hierro corporal total se halla como depsitos, en tanto que en la mujer solo alrededor de 1/8 corresponde a esa forma. Habitualmente se considera que la deficiencia de hierro es producto de un aporte insuficiente del mineral, que no alcanza a cubrir la necesidad de hierro funcional cuando el de depsito se ha agotado. Sin embargo, a nivel celular, la deficiencia de hierro tambin puede ser secundaria a la liberacin insuficiente del hierro almacenado a pesar de una ingesta abundante y de depsitos suficientes (por ejemplo, en la anemia de las enfermedades crnicas). En circunstancias de sobrecarga de hierro, los depsitos son desproporcionadamente grandes y en los casos graves pueden ser ms de 10 veces mayores que el componente de hierro funcional. Tres son los principales factores que afectan al equilibrio y al metabolismo del hierro: la ingesta, los depsitos y la prdida. Los dos determinantes de la ingesta son la cantidad y la biodisponibilidad de hierro en la dieta y la capacidad para absorberlo. La caracterstica inusual del metabolismo del hierro es que su absorcin en el tracto gastrointestinal es el mecanismo regulador primario del equilibrio (19, 20). La cantidad de hierro absorbido de los alimentos vara entre < 1% y > 50%. El porcentaje absorbido depende del tipo de alimento y de la interaccin entre este y los mecanismos reguladores ubicados en la mucosa intestinal que reflejan la necesidad fisiolgica de hierro del organismo.

Absorcin
La absorcin de hierro depende del contenido del metal en la dieta, su biodisponibilidad, la cantidad almacenada y la velocidad de formacin de eritrocitos (20). El hierro no hemo y el hemo se absorben por mecanismos diferentes. El hierro no hemo consiste principalmente en sales de hierro; se encuentra en especial en los vegetales, los productos lcteos y los alimentos fortificados con hierro. Representa la mayor parte del hierro alimentario, en general > 85%. La absorcin del hierro no hemo depende en gran medida de su solubilidad en la parte alta del intestino

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delgado que, a su vez, se relaciona con el contenido total de la comida a ese nivel. En general, la absorcin de hierro no hemo depende de sustancias contenidas en la misma comida que favorecen o inhiben la solubilidad. Asimismo, si todos los factores restantes se mantienen constantes, cuanto mayor es el contenido de hierro no hemo del alimento, menor ser la eficiencia de la absorcin. El hierro hemo proviene esencialmente de la hemoglobina y la mioglobina contenidas en las carnes rojas, las aves y el pescado. Aunque el hierro hemo representa una menor proporcin del hierro alimentario que el no hemo, su absorcin es dos a tres veces mejor que este y depende menos de otros constituyentes de la dieta, como los inhibidores de la absorcin. Los varones absorben en promedio alrededor de 6% del hierro alimentario total; las mujeres en edad frtil absorben alrededor de 13%, y esta mayor absorcin se relaciona con sus menores depsitos corporales. Varios factores estimulan o inhiben la absorcin del hierro no hemo. El estimulante ms conocido es la vitamina C (cido ascrbico) (20). Otros factores presentes en las carnes rojas tambin favorecen la absorcin de hierro no hemo, pero la absorcin a partir de comidas compuestas por cereales enteros y legumbres tiende a ser escasa (21). La adicin de cantidades relativamente pequeas de carne o vitamina C a los alimentos aumenta la absorcin total de hierro. La absorcin del hierro no hemo de una comida que contiene carne vacuna, pescado o pollo es unas cuatro veces mayor que la que se logra con porciones equivalentes de leche, queso o huevos. Los inhibidores ms conocidos de la absorcin de hierro no hemo son el salvado y el cido ftico (presentes en los cereales integrales no procesados) y los polifenoles (contenidos en el t y algunos vegetales) (20). El suplemento de calcio tambin fue considerado un inhibidor, pero un hallazgo reciente sugiere que, a lo sumo, es un inhibidor leve (22). Aunque el caf puede inhibir la absorcin de hierro no se ha identificado al componente responsable (23). Las clulas de la mucosa del intestino delgado regulan el ingreso del hierro al organismo, pero se ignora el mecanismo exacto que regula la absorcin. Existiran diferentes vas para la captacin de hierro hemo y no hemo. Los depsitos corporales de hierro y el estado hematolgico, reflejado por el nivel de hemoglobina, son fuertes determinantes de la captacin intestinal de hierro no hemo. Las personas con depsitos de hierro bajos o con deficiencia y las que padecen anemia absorben mayores cantidades de hierro no hemo de la dieta que las no anmicas y con amplios depsitos del metal (20). En las personas con anemia ferropnica grave, el porcentaje de hierro no hemo absorbido puede llegar a ser de 50% y aumenta la absorcin de ambos tipos de hierro, pero en especial la de hierro no hemo.

realiza mediante una protena plasmtica de transporte, la transferrina, que entrega hierro a los tejidos a travs de receptores de membrana especficos (24). Los receptores unen el complejo transferrina-hierro a la superficie celular y lo transportan hacia el interior de la clula, donde se libera el metal. Menos de 1% del hierro corporal total se encuentra en el reservorio de transporte en trnsito desde la mucosa intestinal o las clulas reticuloendoteliales hacia los tejidos con elevados requerimientos de hierro, como la mdula sea, en donde se generan los eritrocitos. El aporte de hierro se refleja en la saturacin de la transferrina: una saturacin baja indica un aporte insuficiente de hierro o un estado de deficiencia; una saturacin elevada indica un aporte excesivo. La afinidad de los receptores de transferrina por esta protena sera constante en diversos tejidos. Los componentes hsticos que presentan mayor captacin de hierro, como los precursores eritroides, la placenta y el hgado, contienen gran cantidad de receptores de transferrina. Los genes de la transferrina y de sus receptores se localizan en el cromosoma 3. El nmero de receptores est regulado de manera estricta (25). Cuando las clulas se encuentran en un medio rico en hierro, el nmero de receptores disminuye. Por el contrario, el nmero de receptores de transferrina aumenta cuando el aporte de hierro es inadecuado por deficiencia, o bien por un incremento de la demanda relacionado con una elevada velocidad de recambio de los eritrocitos. Debido a que la concentracin srica de receptores de transferrina es proporcional a la de la superficie celular, dicha concentracin es otro indicador bioqumico que puede utilizarse para evaluar un estado de deficiencia de hierro (26).

Almacenamiento
Los principales compuestos de almacenamiento del hierro, la ferritina y la hemosiderina, se hallan especialmente en el hgado, las clulas reticuloendoteliales y la mdula sea (27, 28). La cantidad total de hierro almacenado vara ampliamente, sin que haya una alteracin aparente de la funcin corporal. El hierro almacenado puede agotarse casi por completo antes de que se produzca una anemia por deficiencia de hierro y los depsitos pueden aumentar hasta ms de 20 veces por encima del promedio normal antes de observarse evidencias de dao tisular. El almacenamiento heptico se realiza principalmente en las clulas parenquimatosas o hepatocitos y, en menor proporcin, en las clulas reticuloendoteliales o de Kupfer. En la mdula sea y el bazo, el hierro almacenado es ms abundante en las clulas reticuloendoteliales. El hierro almacenado sirve como reservorio para cubrir las necesidades celulares, en especial para la sntesis de hemoglobina. El hierro unido a la ferritina es ms fcil de movilizar que el ligado a la hemosiderina. Cuando los depsitos de hierro aumentan en forma patolgica, como en el caso de la hemocromatosis hereditaria, la flebotoma es el nico medio efectivo para reducir los depsitos y evitar el dao tisular. Los lactantes nacen con una dotacin sustancial de hierro almacenado, aproximadamente proporcional a su

Transporte
El transporte de hierro proveniente de la degradacin de la hemoglobina y desde el intestino hacia los tejidos se

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peso de nacimiento. En promedio, los depsitos de hierro de un recin nacido a trmino pueden cubrir sus necesidades hasta los 6 meses de edad aproximadamente (29). Debido a que en los recin nacidos prematuros y los de bajo peso al nacer los depsitos de hierro son mucho menores y a que su velocidad de crecimiento en la lactancia es mayor que la de los nios nacidos a trmino, sus depsitos de hierro se agotan antes, a menudo alrededor de los 2 o 3 meses de edad. Por lo tanto, los neonatos prematuros y los de bajo peso al nacer son ms vulnerables a la deficiencia de hierro. Cuando los depsitos de hierro de un lactante se han agotado, entre los 6 y los 24 meses de edad, es difcil que este acumule depsitos sustanciales debido al elevado requerimiento de hierro relacionado con el crecimiento rpido, aun cuando la ingesta sea adecuada. Despus de los 2 aos, a medida que disminuye la velocidad de crecimiento, comienzan a aumentar los depsitos y a disminuir el riesgo de deficiencia (30). Durante la vida adulta del varn, los depsitos de hierro aumentan gradualmente, mientras que en las mujeres son bajos hasta la menopausia y aumentan despus de ella.

contribuye a la deficiencia de hierro en los nios mayores y los adultos (34). Existen datos que indican que la gastritis crnica por Helicobacter pylori tambin puede aumentar la prdida de sangre gastrointestinal y causar anemia por deficiencia de hierro (35). En los pases desarrollados, las prdidas intestinales de hierro en adultos a menudo se asocian con el uso crnico de medicamentos como la aspirina o con lceras o tumores sangrantes (36).

Necesidades para el crecimiento

La necesidad de hierro para el crecimiento es mayor en los lactantes y en los adolescentes. El embarazo es otro perodo de aumento del requerimiento para el crecimiento, especficamente, para el crecimiento del tejido fetal y materno. Durante la infancia se requieren alrededor de 40 mg de hierro para la sntesis de compuestos marciales esenciales (hemoglobina, mioglobina y enzimas con hierro) por cada kilogramo de aumento de peso. Si los depsitos de hierro son de 300 mg, se requerirn 5 mg adicionales de hierro/kg de aumento de peso, lo que hace un total de 45 mg/kg. No se han realizado mediciones precisas de las prdidas de hierro en los nios, pero debido a que la mayor parte corresponde a la mucosa intestinal y a la piel, es posible extrapolar un valor proporcional al de 1,0 mg/da de prdida en los varones sobre la base de la superficie corporal. De acuerdo con este clculo, las prdidas promedio de hierro en los lactantes son de 0,2 mg/da y en los nios de 6 a 11 aos, de 0,5 mg/da. Para un lactante de 6 meses, el requerimiento combinado de hierro para cubrir las prdidas y el crecimiento es de alrededor de 0,8 mg/da, una cifra ligeramente inferior al 1,0 mg/da calculado para los varones adultos. Este requerimiento relativamente elevado hace que los lactantes mayores y los nios pequeos sean vulnerables a la deficiencia de hierro (29).

Recambio y prdida
La destruccin y la produccin de eritrocitos son responsables de la mayor parte del recambio de hierro. Estas clulas contienen alrededor de 2/3 del hierro corporal total y su esperanza de vida normal es de 120 das. Para reemplazar 1/120 de los eritrocitos, el recambio diario de hierro para un adulto es de unos 20 mg, pero la mayor parte del hierro de los eritrocitos degradados es recapturado y destinado a la sntesis de hemoglobina. A diferencia de la hemoglobina, el perodo de vida de los compuestos de hierro hstico vara ampliamente y la velocidad de la degradacin al azar a la cual estn expuestos es similar a la de recambio de las estructuras subcelulares a las que se encuentran asociados. Las prdidas de hierro (0,6 mg/da) se producen principalmente en la materia fecal y provienen de la bilis, las clulas descamadas de la mucosa y la prdida de cantidades mnimas de sangre (31). Cantidades an menores de hierro se pierden a travs de la descamacin de las clulas cutneas y del sudor (0,2-0,3 mg/da). Las prdidas urinarias son menores (< 0,1 mg/da). En los varones, las prdidas totales son, en promedio, de 1,0 mg/da (lmites de 0,5 a 2,0 mg/da). Las mujeres premenopusicas tambin deben reponer el hierro perdido en el sangrado menstrual (en promedio, unos 30 a 40 ml/ciclo, equivalentes a una prdida de 0,4 a 0,5 mg/da). Esta prdida, sumada a otras, hace un promedio total de 1,3 a 1,4 mg/da. Algunas mujeres tienen sangrados menstruales > 100 ml/ciclo; en ellas es muy difcil mantener un balance de hierro positivo con una dieta normal (32). La causa ms comn de prdida anormal de sangre en algunos lactantes y nios pequeos es la hipersensibilidad a la protena de la leche de vaca, que se manifiesta como un aumento de la prdida oculta de sangre en el tracto gastrointestinal (33). En muchos pases tropicales, la uncinariasis es una causa importante de hemorragia gastrointestinal y

Necesidades de hierro
El informe Dietary Reference Intakes [Ingestas nutricionales de referencia] del ao 2001, de la Junta de Alimentacin y Nutricin, presenta el aporte nutricional recomendado (ANR) para el hierro como se resume en el Cuadro 1 (37). Las mayores necesidades de las mujeres embarazadas no suelen ser cubiertas por las fuentes alimentarias; por lo tanto, se recomiendan suplementos. El lmite superior tolerable de ingesta (LS) de hierro se ha establecido en 45 mg/da para los adultos sobre la base de los efectos secundarios gastrointestinales.

Pruebas de laboratorio y evaluacin del estado nutricional del hierro

Del estudio de todos los micronutrientes, el del hierro es el que ms facilidades cuenta debido a la amplia gama de pruebas disponibles para definir el estado de este mineral en un individuo o en una poblacin. Cada prueba hematolgica y bioqumica refleja un aspecto diferente del metabolismo del hierro (38).

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Cuadro 1. Aporte nutricional recomendado (ANR) de hierro RPE (mg/da)a Grupo de edad 0-6 meses 7-12 meses 1-3 aos 4-8 aos 9-13 aos 14-18 aos 19-30 aos 31-50 aos 51-70 aos > 70 aos Embarazo 18 aos 18-50 aos Lactancia 18 aos 19-50 aos Criterio Contenido promedio de hierro de la leche materna Modelado factorial Modelado factorial Modelado factorial Modelado factorial Modelado factorial Modelado factorial Modelado factorial Modelado factorial Extrapolacin del anlisis factorial de 51 a 70 aos Modelado factorial Modelado factorial RPE de mujeres adolescentes ms el contenido promedio de hierro en la leche materna RPE de mujeres adultas ms el contenido promedio de hierro en la leche materna Varones Mujeres ANR (mg/da)b Varones Mujeres

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IA (mg/da)c 0,27

6,9 3,0 4,1 5,9 7,7 6,0 6,0 6,0 6,0

6,3 3,0 4,1 5,7 7,9 8,1 8,1 5,0 5,0

11 7 10 8 11 8 8 8 8

11 7 10 8 15 18 18 8 8

23,0 22,0 7,0 6,5

27 27 10 9

Fuente: Junta de Alimentacin y Nutricin (37).

a

de los individuos de un grupo). b ANR: aporte nutricional recomendado (la ingesta que satisface las necesidades del nutriente de casi todos [97-98%] los individuos de un grupo). c IA: ingesta adecuada (la ingesta promedio observada o determinada experimentalmente para una poblacin definida o subgrupo que parece sostener un estado nutricional definido, como la tasa de crecimiento, los valores circulantes normales del nutriente u otros indicadores funcionales de salud). La IA se emplea cuando no existen suficientes datos cientficos para generar un RPE. Para los lactantes alimentados al pecho materno, la IA es la ingesta media. La IA no equivale al ANR.

Pruebas de laboratorio
Hemoglobina. La deteccin de una hemoglobina anormalmente baja (anemia) es la prueba ms utilizada para determinar la deficiencia de hierro. Se produce anemia cuando la sntesis de hemoglobina est tan disminuida como para que la concentracin de hemoglobina o el hematcrito se encuentren por debajo de 90 o 95% de los lmites normales de referencia de las personas de la misma edad y sexo (30). Un corolario de esta definicin es que de 2,5 a 5,0% de los individuos sanos sern considerados anmicos. Existen muchas causas de anemia, adems de la deficiencia de hierro, en especial las infecciones e incluso las enfermedades inflamatorias leves (39, 40). El diagnstico de anemia por deficiencia de hierro se establece cuando la anemia se acompaa de otros signos de laboratorio de ferropenia, como una disminucin de la ferritina srica o cuando la administracin de hierro aumenta la hemoglobina. El Cuadro 2 presenta los valores lmite de la hemoglobina y el hematcrito para definir la anemia, especficos segn la edad y el sexo, basados en estudios de la poblacin estadounidense (41, 42). Los valores lmite durante diferentes etapas del embarazo se basaron en cuatro estudios europeos

en los cuales todas las mujeres recibieron suplementos de hierro (43-47). En los Estados Unidos, los valores de la hemoglobina son significativamente ms bajos en los negros que en los blancos: alrededor de 8 g/l en los adultos y de 4 g/l ms bajos en los nios menores de 5 aos. Debido a que esta diferencia no puede atribuirse al estado nutricional del hierro (48), es posible considerar valores raciales especficos al utilizar los resultados de la deteccin de anemia para definir el riesgo de deficiencia de hierro (49). Ferritina srica. En las personas normales, la ferritina srica es un buen indicador de los depsitos corporales de hierro y, junto con el hierro de la hemoglobina en los eritrocitos circulantes, es til para evaluar la carga corporal total. La ferritina srica es directamente proporcional a los depsitos corporales de hierro en los individuos normales (50). Sobre la base de estudios cuantitativos de flebotoma, 1 g/l de ferritina srica es equivalente a 8 a 10 mg de hierro almacenado en un adulto promedio. En los Estados Unidos, un varn promedio, con un nivel srico de ferritina de 150 g/l, tendr alrededor de 1,5 g de hierro almacenado, en tanto que en una mujer promedio en edad frtil con un valor srico de ferritina de 40 g/l, el

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Cuadro 2. Valores de hematcrito y de concentracin mxima de hemoglobina para la anemia Concentracin Hematcrito de hemoglobina (< g/l) Nios (edad, en aos) 1-< 2a 2-< 5 5-< 8 8-< 12 Varones (edad, en aos) 12-< 15 15-< 18 18 Mujeres no embarazadas y mujeres lactantes (edad, en aos) 12-< 15 15-< 18 18 Mujeres embarazadas Semanas de gestacin 12 16 20 24 28 32 36 40 Trimestre Primero Segundo Tercero 110 111 115 119 125 133 135 0,329 0,330 0,345 0,354 0,373 0,397 0,399

118 120 120 110 106 105 105 107 110 114 119 110 105 110

0,357 0,359 0,357 0,330 0,320 0,320 0,320 0,320 0,330 0,340 0,360 0,330 0,320 0,330

Fuente: Centros para el Control y la Prevencin de Enfermedades (41).

a

para la anemia se basan en el quinto percentil de la Tercera Encuesta Nacional sobre Salud y Nutricin (NHANES III), que excluy a las personas que presentaron alta probabilidad de deficiencia de hierro empleando los mismos mtodos descritos por Looker et al. (2). Los valores mximos para la anemia durante el embarazo se basan en los valores de mujeres embarazadas que consumieron suplementos adecuados de hierro (42-47).

hierro almacenado ser de alrededor de 0,4 g. Con algunos reparos, la ferritina srica puede detectar la deficiencia o la sobrecarga de hierro. Entre las mltiples pruebas existentes para valorar el estado del hierro, la de la ferritina srica es la ms especfica para determinar el estado de deficiencia: un nivel muy bajo de ferritina indica una disminucin de los depsitos de hierro, con muy pocas excepciones. No obstante, su disminucin sin otros resultados anormales solo indica deplecin de los depsitos de hierro (una condicin necesaria pero no suficiente para diagnosticar deficiencia de hierro). El lmite habitual de la ferritina srica para identificar una disminucin de los depsitos de hierro es < 12 g/l para los nios pequeos y < 15 g/l para los adultos. Un valor de ferritina srica > 200 g/l para las mujeres en

edad frtil y > 400 g/l para los varones puede indicar depsitos elevados de hierro y justifica que se realicen estudios adicionales para identificar una posible sobrecarga o procesos patolgicos que aumentan los niveles sricos de ferritina. Existen dos grandes excepciones para definir la magnitud de los depsitos corporales mediante la determinacin de la ferritina srica. En los casos de afecciones inflamatorias crnicas o significativas o de procesos patolgicos que ocasionan destruccin tisular, la ferritina srica tambin es un reactivo de la fase aguda y puede aumentar considerablemente. Por lo tanto, puede enmascarar el diagnstico de deplecin de los depsitos de hierro basado en un nivel bajo de ferritina srica o puede alcanzar valores falsamente elevados que hacen pensar en una posible sobrecarga. En los casos de sobrecarga de hierro relacionada con hemocromatosis hereditaria, la ferritina srica no siempre es un indicador fiable del hierro corporal total (51). Existen indicios firmes de que en los pacientes afectados por esta enfermedad, la ferritina srica a menudo subestima la carga total de hierro corporal, tal vez porque el hierro no se acumula excesivamente en las clulas reticuloendoteliales como en los individuos normales, sino que lo hace de manera preferencial en las clulas parenquimatosas (52). Por esta razn, es ms difcil medir la carga total de hierro en las personas que sufren hemocromatosis hereditaria. La determinacin ms exacta de la carga de hierro es la medicin cuantitativa del hierro heptico o la flebotoma cuantitativa para medir el nmero de unidades de sangre que deben ser extradas para alcanzar un estado de deficiencia. Cada unidad de 500 ml de sangre extrada equivale a eliminar 0,25 g de hierro. Protoporfirina eritrocitaria. La protoporfirina eritrocitaria es el precursor de la hemoglobina (53); aumenta cuando el aporte de hierro es insuficiente para la sntesis de hemoglobina o cuando la presencia de plomo interfiere en el proceso (54). La medicin de la protoporfirina eritrocitaria fue adoptada como estudio ambulatorio para la deteccin de la intoxicacin por plomo en la infancia y parece responder antes a la deficiencia de hierro que a la disminucin de la concentracin de hemoglobina. Por esta razn, la protoporfirina eritrocitaria tambin puede utilizarse como prueba de deteccin de la deficiencia de hierro en nios y en adultos, como tambin durante el embarazo (55). Cualquier afeccin que aumente el recambio de eritrocitos, como la anemia hemoltica o un bloqueo en la sntesis del hemo diferente al que causa la carencia de hierro, como en las afecciones inflamatorias, tambin puede aumentar la protoporfirina eritrocitaria. Saturacin de transferrina. La saturacin de transferrina refleja la suficiencia del transporte de hierro hacia los tejidos y se determina dividiendo la concentracin srica de hierro por la concentracin de transferrina, medida como la capacidad fijadora total de hierro. Cuando la saturacin de transferrina es baja (< 16%), a menudo se asocia con la deficiencia de hierro (56). Una saturacin de transferrina muy elevada (> 50% para las mujeres y > 60%

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para los varones) es un buen indicador de tamizaje para la hemocromatosis hereditaria (41). Como sucede con la ferritina srica, otras afecciones, adems del estado anormal del hierro, pueden causar la disminucin o la elevacin de la saturacin de transferrina. Las infecciones y los trastornos inflamatorios a menudo llevan a la disminucin de las concentraciones sricas de hierro, por lo que reducen el valor de saturacin de transferrina (40). El hierro srico tambin es sensible a la ingesta reciente de hierro alimentario y, para confirmar un valor elevado de saturacin de transferrina, es necesario llevar a cabo una muestra en ayunas. Receptores de transferrina. La medicin de los receptores de transferrina srica tambin es una prueba til para detectar la deficiencia de hierro (26). Cuando el aporte de hierro es insuficiente para la sntesis de hemoglobina aumentan los receptores de transferrina de superficie de los precursores eritrocitarios. Por esta razn, una concentracin srica elevada de receptores de transferrina es una buena prueba de que existe deficiencia tisular de hierro. Adems, cualquier otra afeccin que aumente la velocidad de recambio eritrocitario o la eritropoyesis, como la anemia hemoltica, tambin puede elevar la concentracin srica de receptores de transferrina porque el aporte de hierro quiz no cubra el aumento de la demanda para la sntesis de hemo (57). El valor lmite para definir un nivel elevado de receptores de transferrina sobre la base de los valores normales en los adultos es > 8,0 g/l (26). Debido a que la concentracin de receptores de transferrina no disminuye cuando existe sobrecarga de hierro, su determinacin no sirve para detectar o diagnosticar sobrecarga marcial o hemocromatosis hereditaria. Otras pruebas hematolgicas. Los modernos contadores electrnicos de sangre permiten medir varios parmetros eritrocitarios, adems de la hemoglobina y el hematcrito, que son tiles para diferenciar la anemia ferropnica de la producida por otras causas. Los ndices eritrocitarios son eficaces para detectar la anemia secundaria a la deficiencia de hierro y la anemia leve por rasgos talasmicos (58). En algunas poblaciones, como las de raza negra y las las de Asia sudoriental, la prevalencia de rasgos talasmicos es similar a la de anemia ferropnica. Los ndices eritrocitarios tambin son tiles para diferenciar entre estos trastornos. El volumen corpuscular medio (VCM), que disminuye en caso de anemia grave, es el ndice eritrocitario ms utilizado. Un VCM bajo es una clave valiosa para indicar deficiencia de hierro, pero no permite diferenciar esta afeccin de los rasgos talasmicos, que tambin presentan un VCM anormalmente bajo. El ancho de distribucin eritrocitario, un ndice de la variacin del tamao de los eritrocitos, es til para diferenciar un VCM bajo debido a la deficiencia de hierro de uno secundario a un rasgo talasmico (59). En general, la deficiencia de hierro produce mayor variacin del tamao eritrocitario y, por lo tanto, un mayor ancho de distribucin; en cambio, los rasgos talasmicos muestran una pequea variacin del tamao eritrocitario y por consiguiente un menor ancho de distribucin.

Evaluacin
Aplicacin de las pruebas de laboratorio. El estado del hierro se determina midiendo los parmetros de laboratorio relacionados con dicho metal, solos o en combinacin. Por ejemplo, la saturacin de transferrina y la ferritina srica aumentan cuando los depsitos de hierro son excesivos, y por ello son indicadores tiles de la sobrecarga. El estado del hierro se puede expresar como uno de cinco estadios que varan desde la sobrecarga hasta la deficiencia grave. La Figura 3 presenta los cinco estadios en relacin con otras tantas pruebas clave. En teora, la deficiencia de hierro puede clasificarse en tres estadios, que van de leve a grave. El primero solo implica la deplecin de los depsitos, en razn de la determinacin de un valor disminuido de ferritina srica. Este estadio no presenta consecuencias fisiolgicas adversas, pero implica mayor vulnerabilidad debido a un balance marginal de hierro prolongado que puede progresar hacia una deficiencia ms grave, con consecuencias funcionales. La disminucin de los depsitos de hierro se compensa mediante un aumento de la absorcin que a menudo ayuda a prevenir la progresin hacia estadios ms graves. El segundo estadio de la deplecin de hierro deficiencia sin anemia se caracteriza por cambios bioqumicos que reflejan la falta del hierro necesario para la sntesis normal de hemoglobina y otros compuestos marciales esenciales, pero no hay anemia franca. Es caracterstico que disminuya la saturacin de transferrina o aumente la protoporfirina eritrocitaria o la concentracin srica de receptores de transferrina. El tercer estadio de la deplecin de hierro deficiencia con anemia es de gravedad variable segn la disminucin de la concentracin de hemoglobina. En los Estados Unidos, la mayora de los casos de deficiencia de hierro en nios y mujeres son leves, y se caracterizan por una concentracin de hemoglobina de

Sobrecarga Normal

Depsitos Deficiencia Anemia agotados de hierro ferropnica

Ferritina srica Saturacin de transferrina Protoporfirina eritrocitaria VCM Hemoglobina N N N

N N N N N N N N N N N

Figura 3. Niveles del estado de hierro segn reflejan los resultados de cinco pruebas bioferroqumicas y hematolgicas. La sobrecarga de hierro se caracteriza por la elevacin de la ferritina srica y de la saturacin de transferrina. La deficiencia de hierro se puede dividir en tres niveles: agotamiento del hierro, deficiencia de hierro sin anemia y deficiencia de hierro con anemia. Abreviaturas: N: normal; VCM: volumen corpuscular medio.

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aproximadamente 10 g/l por debajo del lmite normal inferior para esos grupos (2). No obstante, la deficiencia de hierro puede causar anemia grave, definida por la Organizacin Mundial de la Salud como un nivel de hemoglobina inferior a 70 g/l (1). La anemia grave por deficiencia de hierro es un problema frecuente en Asia sudoriental y en frica subsahariana (60). Evaluacin de la deficiencia de hierro en la poblacin. Una estrategia para determinar el estado del hierro en una poblacin es el empleo de mltiples pruebas como en el modelo de la ferritina. Aplicado por primera vez en la Segunda Encuesta Nacional sobre Salud y Nutricin (NHANES II) de los Estados Unidos, este modelo incluy las pruebas de ferritina srica, saturacin de transferrina y protoporfirina eritrocitaria (61). Se consider que una persona sufra deficiencia de hierro cuando dos o ms resultados eran anormales. Otra combinacin de tres pruebas, el modelo del VCM, mide el volumen corpuscular medio, la saturacin de transferrina y la protoporfirina eritrocitaria (61). El mtodo de pruebas mltiples ofrece una ventaja notoria: aunque aisladamente las pruebas individuales no son muy especficas para la deficiencia de hierro, su especificidad es mucho mayor cuando se analizan en combinacin. Sus principales inconvenientes son el costo relativamente elevado de medir mltiples indicadores y la dificultad de mantener un buen control de calidad a lo largo de varias pruebas de laboratorio. Otro enfoque basado en la poblacin, ms factible para los pases en desarrollo, es el que utiliza la anemia como indicador, reconociendo que esta afeccin no es especfica de la deficiencia de hierro (60). Debido a su vulnerabilidad a la ferropenia, los nios pequeos y las mujeres en edad frtil a menudo son el blanco de las valoraciones de la anemia. No obstante, los estudios en varones de la misma poblacin pueden proporcionar claves valiosas sobre la relacin entre anemia y deficiencia de hierro (62). En los pases desarrollados y en muchas zonas en desarrollo, donde la escasa ingesta de hierro es la causa principal de la anemia de los nios y las mujeres, es bajo el nmero de varones que desarrollan anemia ferropnica, ya que sus requerimientos de hierro son relativamente bajos. Esta situacin confirma que la deficiencia de hierro es la principal causa de anemia. Si se detectan grados importantes de anemia en los varones, es probable que existan otras razones, adems de la escasa ingesta de hierro. El paludismo, la uncinariasis y otras deficiencias nutricionales, adems de la de hierro, pueden causar anemias que tambin afectan a los varones y que no exhiben predileccin por las mujeres y los nios.

premenopusicas sufren ferropenia (1). Los nios pequeos son los ms susceptibles a esta deficiencia porque requieren cantidades relativamente elevadas de hierro para cubrir las necesidades del crecimiento rpido durante los dos primeros aos de vida y porque su dieta habitual es pobre en hierro, a menos que se aadan suplementos. Segn la Tercera Encuesta Nacional sobre Salud y Nutricin (1988-1994), alrededor de 5% de los nios de 1 a 2 aos tenan signos de deficiencia de hierro en sus pruebas bioqumicas y la mitad de ellos tambin se encontraban anmicos (2). Son pocos los nios mayores que exhiben signos de deficiencia significativa de hierro hasta la etapa de crecimiento rpido de la pubertad. Las jvenes adolescentes tienen mayor riesgo de sufrir deficiencia de hierro debido a la combinacin de crecimiento rpido y prdida de sangre menstrual. Las mujeres en edad frtil con sangrado menstrual mayor que el promedio tambin tienen mayor riesgo de deficiencia de hierro.

Causas de la deficiencia de hierro

Lactantes y nios. La mayora de los nios nacen con una reserva normal de hierro, y durante las primeras semanas los depsitos aumentan an ms debido a la degradacin del excedente de eritrocitos necesarios durante la vida intrauterina (29). No obstante, la elevada velocidad de crecimiento se duplica el peso de nacimiento a los 6 meses y se triplica al ao impone un gran esfuerzo para satisfacer las necesidades de hierro. Alrededor de los 6 meses de edad, la mayor parte del hierro almacenado en el perodo neonatal se ha agotado. Debido a que la mayora de las dietas infantiles incluyen leche humana con escaso contenido de hierro, los lactantes presentan un riesgo particularmente elevado de sufrir deficiencia de hierro. Los lactantes alimentados precozmente con leche fresca de vaca estn expuestos a un riesgo an mayor debido al aumento de la prdida gastrointestinal de sangre relacionada con la hipersensibilidad a la protena de la leche de vaca (33, 63). La combinacin de crecimiento rpido, agotamiento de los depsitos y bajo contenido de hierro de la dieta ocasiona un perodo de mxima deficiencia de hierro entre los 9 y los 18 meses de edad. Debido a que la dieta lctea aporta la mayor parte de la energa consumida durante el primer ao de vida, el contenido de hierro de los diversos productos lcteos y la biodisponibilidad de hierro son fuertes indicadores predictivos del estado nutricional del hierro (64). Los lactantes que consumen principalmente leches artificiales fortificadas con hierro presentan bajo riesgo de desarrollar deficiencia, pero los que reciben preparaciones lcteas sin enriquecer o leche entera de vaca tienen entre 30 y 40% ms de probabilidades de presentar deficiencia a los 9 meses y, probablemente, el riesgo ser mayor an a los 12 meses de edad. Los lactantes alimentados con leche materna sin aportes adecuados de hierro de otras fuentes tambin tienen riesgo de presentar un estado de deficiencia entre los 9 y los 12 meses (64). La anemia ferropnica puede desarrollarse apenas tres meses despus del nacimiento en los

Deficiencia de hierro
La ferropenia es la deficiencia nutricional ms frecuente en los Estados Unidos y en el mundo entero; afecta especialmente a los lactantes mayores, los nios pequeos y las mujeres en edad frtil (2). En los pases en desarrollo, alrededor de 30 a 40% de los nios pequeos y las mujeres

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6 5 4 3 2 1 prdidas de hierro corporal No embarazada Primero Segundo Trimestre Tercero Puerperio menstruacin feto menstruacin eritrocitos lactancia

lactantes prematuros y en los gemelos, cuyos depsitos neonatales son ms reducidos, y en quienes el aumento de peso es proporcionalmente mayor que en los nacidos a trmino o de embarazos nicos (29). El riesgo de deficiencia de hierro en los nios preadolescentes de pases desarrollados es bajo debido a su menor velocidad de crecimiento y al consumo de una dieta mixta con abundante hierro. Sin embargo, en muchos pases en desarrollo, la combinacin de la escasa biodisponibilidad del hierro alimentario y la prdida gastrointestinal de sangre debida a la uncinariasis puede causar una elevada prevalencia de anemia por deficiencia de hierro en nios en edad escolar (60). Las necesidades de hierro se incrementan bruscamente en la pubertad. Los varones aumentan en promedio 10 kg de peso durante el ao en que el brote de crecimiento puberal alcanza su mximo valor, mientras que su concentracin de hemoglobina tambin lo hace simultneamente hasta alcanzar los valores caractersticos de los adultos (30). Esta doble necesidad de proveer hierro para una mayor masa corporal y eritrocitaria requiere un incremento de alrededor de 25% del hierro corporal total durante el ao de crecimiento mximo. La necesidad de las jvenes adolescentes tambin es grande. Su aumento promedio de peso de hasta 9 kg durante el ao de mximo empuje de crecimiento en algn momento entre los 10 y los 12 aos es casi tan grande como el de los varones, y el comienzo de la menstruacin impone un aumento adicional de las necesidades de hierro. Mujeres en edad frtil. Dos factores predisponen a las mujeres a desarrollar anemia ferropnica: la menorragia (prdida excesiva de sangre durante la menstruacin) y el embarazo (65). Alrededor de 10% de las mujeres experimentan una prdida intensa de sangre (> 80 ml/mes) que a menudo conduce a la aparicin de anemia ferropnica. Los dispositivos anticonceptivos intrauterinos aumentan en 30 a 50% la prdida menstrual. No obstante, los anticonceptivos orales la disminuyen a la mitad, aproximadamente, y rara vez se asocian con menorragia. Las mujeres con menorragia suelen ignorar que su prdida de sangre es mayor que lo normal (32) y, por lo tanto, es aconsejable hacer una deteccin de la anemia como parte de los exmenes de salud de rutina (41). Durante el embarazo puede aparecer anemia ferropnica debido al aumento de las necesidades para cubrir la expansin del volumen sanguneo materno y el rpido crecimiento fetoplacentario (Figura 4). La cantidad de hierro requerida durante la segunda mitad del embarazo no puede ser cubierta fcilmente con la dieta y, en consecuencia, el riesgo de deficiencia de hierro es elevado, en especial hacia el final de la gestacin (41, 49). Las mujeres sanas no embarazadas tienen, en promedio, un depsito de hierro corporal total de alrededor de 2,3 g; solo aproximadamente 0,3 g de esta cantidad es hierro almacenado que se pueda movilizar durante el embarazo. El hierro adicional necesario para la gestacin es, en promedio, de alrededor

Figura 4. Necesidades de hierro de las mujeres antes y durante el embarazo. Reproducido de Bothwell y Charlton (65) con autorizacin.

de 1 g, una cantidad que excede ampliamente el hierro almacenado disponible en la mayora de las mujeres. A medida que avanza el embarazo, la disminucin de los depsitos de hierro incrementa la eficiencia de la absorcin del hierro alimentario; no obstante, algunas mujeres experimentarn deplecin de sus depsitos y anemia. Las mujeres estadounidenses de bajos ingresos han mostrado una prevalencia de anemia de 30% durante el tercer trimestre de gestacin (66). Puesto que el riesgo de anemia ferropnica es bastante elevado, durante el embarazo son necesarios los suplementos preventivos de hierro como prctica de rutina. Los depsitos de hierro aumentan durante la vida adulta en los varones y en las mujeres posmenopusicas, quienes rara vez presentan una deficiencia nutricional de hierro (30). En los ancianos, la anemia se asocia a menudo con afecciones inflamatorias crnicas (por ejemplo, artritis), ms que con deficiencia de hierro (40). Los pocos casos de anemia ferropnica en ancianos suelen ser causados por prdidas gastrointestinales de sangre debidas al consumo crnico de medicamentos como aspirina o por lesiones o tumores, y no por una ingesta inadecuada de hierro (36).

Consecuencias de la deficiencia de hierro

En general, la deficiencia de hierro carece de signos y sntomas, a menos que la anemia resultante sea grave. A medida que los compuestos esenciales de hierro se agotan, el grado de deterioro funcional aumenta (67). Algunas manifestaciones se relacionan con la anemia en s misma, otras con los efectos de la deficiencia de hierro en los tejidos y otras son una combinacin de ambas. Anemia. La anemia es, claramente, la manifestacin mejor conocida de la deficiencia de hierro. La anemia leve en s misma implica pocas consecuencias para la salud en los individuos sedentarios debido a la existencia de mecanismos compensatorios que mantienen el suministro de oxgeno a los tejidos. Estos mecanismos incluyen la extraccin ms completa por parte de los tejidos del oxgeno contenido en la hemoglobina; la redistribucin del flujo

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sanguneo hacia los rganos vitales, principalmente el miocardio y el cerebro, a expensas de otros tejidos, y el mayor rendimiento cardaco (68). Cuando la anemia se transforma en grave (hemoglobina < 70 g/l), estos mecanismos de adaptacin no pueden compensar la disminucin de la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre y sobreviene una acidosis. La anemia muy grave (hemoglobina < 40 g/l), que puede resultar de la deficiencia de hierro en combinacin con otras enfermedades, se asocia con un aumento en la mortalidad infantil y materna (69), particularmente en situaciones de estrs fisiolgico, por ejemplo, durante una enfermedad con episodio febril agudo o en el periparto, ocasin en la cual una prdida aguda de sangre puede sobrecargar la ya exigida capacidad de aporte de oxgeno y la funcin cardiovascular. Capacidad de trabajo. La anemia causa una considerable reduccin de la capacidad de trabajo fsico (70). Este efecto es particularmente evidente cuando la concentracin de hemoglobina cae por debajo de 100g/l, lo cual significa de 20 a 40 g/l por debajo del lmite inferior normal en los adultos. Estudios en seres humanos indican que incluso un grado leve de anemia puede disminuir el rendimiento durante el ejercicio breve pero intenso. Entre trabajadores varones de una plantacin de caucho en Indonesia y en mujeres que trabajaban en una plantacin de t en Sri Lanka, se observ que la productividad de los individuos con deficiencia de hierro fue significativamente menor que la de trabajadores cuyas concentraciones de hemoglobina eran normales (71, 72). Despus de la administracin de suplementos de hierro, mejor el rendimientos de las personas con deficiencia de hierro, y sobre todo el de quienes haban tenido los valores iniciales ms bajos de hemoglobina. El deterioro en el rendimiento del trabajo fsico ciertamente puede relacionarse con la anemia propiamente dicha, pero la reduccin de la funcin muscular resultante de la deficiencia de hierro puede tambin contribuir en un grado no determinado. Experimentos realizados en ratas muestran que la deficiencia de hierro en la dieta causa un marcado deterioro de la produccin de energa oxidativa en el msculo esqueltico (73). Esto se manifiesta como una disminucin de la capacidad de realizacin de ejercicios en forma prolongada, una oxidacin menos eficiente de la glucosa y un aumento del uso de la va de la gluconeognesis, por la cual el lactato proveniente del msculo es convertido en glucosa en el hgado. Comportamiento y funcin cognitiva. En los nios pequeos, la anemia por deficiencia de hierro se asocia con un deterioro del rendimiento psicomotor, as como con cambios en el comportamiento (74, 75). Estudios realizados en lactantes de 6 meses a 2 aos de edad muestran una disminucin estadsticamente significativa en la comprensin y la actividad, con aumento en la tensin corporal, el miedo y la tendencia al cansancio, en asociacin con la anemia ferropnica. Es de particular inters la observacin de que estas anomalas son ms profundas en los lactantes mayores (de 19 a 24 meses de edad), en quienes se

presume que la deficiencia ha existido durante un perodo ms prolongado. Incluso los lactantes con deficiencia leve de hierro no obtienen resultados tan buenos como los que no manifiestan signos de laboratorio de ferropenia o de agotamiento del hierro almacenado. La posibilidad de que se produzcan anomalas en el comportamiento adquiere importancia debido a la rpida velocidad de crecimiento y a la diferenciacin de las clulas enceflicas durante la lactancia, lo que hara suponer que el cerebro es particularmente vulnerable a las deficiencias de aporte de nutrientes. Aun cuando existan indicios vlidos de que algunas deficiencias del desarrollo pueden corregirse mediante el tratamiento con hierro, otros estudios sugieren que la correccin de estas anomalas no es completa (74). En estudios de seguimiento durante largos perodos, realizados en nios sometidos a pruebas de deteccin de anemia ferropnica en la primera infancia, se determin que los nios con anemia ferropnica grave y crnica presentaron una funcin cognitiva menor despus de 10 aos que los controles sin deficiencia (75). Regulacin de la temperatura corporal. Otra caracterstica de la anemia por deficiencia de hierro es el deterioro en la capacidad para mantener la temperatura corporal en un entorno fro (76). Esta anomala parece estar relacionada con la disminucin de la secrecin de hormona tiroestimulante y de hormona tiroidea. La alteracin en la produccin de calor parece resultar de la anemia en s misma, pues las transfusiones de sangre corrigen esta anomala. Adems, las ratas alimentadas con una dieta adecuada en hierro muestran alteraciones en la produccin de calor cuando se las convierte en anmicas mediante el sangrado (76). Inmunidad y resistencia a las infecciones. Es caracterstico que la ferropenia curse con signos de laboratorio de una disminucin en la resistencia a las infecciones, tanto en los seres humanos como en los animales de experimentacin (77). A pesar de que numerosos estudios demuestran una resistencia alterada a las infecciones en condiciones de laboratorio y de que incluso los nios con deficiencia de hierro muestren una funcin anormal de linfocitos y neutrfilos, no se ha confirmado que la deficiencia de hierro determine, por s misma, un aumento de la tasa de infecciones. La anemia ferropnica y las infecciones son comunes en las poblaciones pobres, pero, si bien es verosmil, no se ha establecido una relacin causa-efecto. Existen amplias pruebas de que dado que algunos patgenos, en especial ciertas bacterias, requieren mucho hierro para su crecimiento, la administracin del metal puede aumentar la vulnerabilidad a infecciones graves, como el paludismo (78). Estos datos, si bien puntualizan la necesidad de una cuidadosa correccin de la deficiencia cuando existe la probabilidad de que produzcan infecciones subclnicas, no deben interpretarse en el sentido de mantener la ferropenia como una estrategia para evitar las infecciones graves. Intoxicacin por plomo. Estudios realizados en seres humanos y en animales demostraron que la deficiencia de hierro se relaciona con un aumento en la absorcin

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de plomo (79). En los Estados Unidos, la prevalencia de intoxicacin por plomo es entre tres y cuatro veces mayor en los nios pequeos con ferropenia (80). Se ha demostrado una absorcin ms eficiente de hierro entre los individuos con ferropenia; lamentablemente, este aumento de la capacidad de absorcin no es especfica para el hierro, pues tambin se absorben en alta proporcin otros metales bivalentes, entre los que se incluyen metales pesados txicos como el plomo y el cadmio (81). Efectos adversos para el embarazo. En diversos estudios epidemiolgicos, se asoci la anemia durante las primeras etapas del embarazo con partos prematuros, bajo peso al nacer y muerte fetal. Un estudio indic que el aumento del riesgo de partos prematuros se relaciona especficamente con la deficiencia de hierro ms que con la anemia en s misma (82). Todos los hallazgos que vinculan efectos adversos al nacer con la anemia o la deficiencia de hierro se basan en estudios observacionales y no en ensayos experimentales. Hasta que se lleven a cabo ensayos de suplementacin apropiados, no se debe concluir que la deficiencia de hierro es la causa directa del bajo peso al nacer o de los partos prematuros. La asociacin entre la anemia de las ltimas etapas del embarazo con estas consecuencias es ms difcil de interpretar porque la hemoglobina es normalmente ms baja en el segundo trimestre que en el tercero. Estos estudios se efectuaron en pases desarrollados, donde la deficiencia de hierro grave durante el embarazo es rara, pero es posible que la relacin sea ms fuerte en los pases en desarrollo, donde la anemia grave gestacional es ms comn. Un nivel ms alto de hemoglobina durante el embarazo tambin se asoci con bajo peso al nacer, principalmente en la forma de retraso del crecimiento intrauterino (83). Esta observacin suscit inquietud respecto de la suplementacin con hierro durante el embarazo, que en algunas mujeres determina valores ms altos de hemoglobina, por sus posibles consecuencias desfavorables. Los niveles elevados de hemoglobina durante el embarazo y el retardo del crecimiento intrauterino parecen ser consecuencias de la preeclampsia (84). El aumento del valor de la hemoglobina en tales casos es producto de la escasa expansin del plasma, uno de los aspectos principales de la preeclampsia (85).

Prevencin
La deficiencia de hierro puede ser prevenida mediante el incremento del contenido y la biodisponibilidad del hierro en la dieta (41). La absorcin mejora con la ingesta de carnes rojas, pescado, aves y alimentos ricos en cido ascrbico, y con la reduccin del consumo de t y leche con las comidas. Los productos con cereales enriquecidos con hierro aumentan el contenido frrico de la dieta, mientras que la adicin de cido ascrbico favorece su absorcin. Lactancia y primera infancia. Es importante que los padres sean conscientes respecto de qu es una dieta apropiada para los lactantes, dieta que, por cierto, es relativamente simple. La nutricin con hierro puede mejorar con la administracin de leche humana o leches artificiales

enriquecidas con hierro durante el primer ao de vida a los lactantes no amamantados. Cuando los alimentos slidos ya son parte de la dieta del lactante, los cereales enriquecidos son una buena fuente de hierro (86). En los Estados Unidos, la amplia adopcin de estas prcticas de alimentacin en los ltimos 15 a 20 aos contribuy a disminuir la anemia en los lactantes mayores y nios pequeos (87). La mejora del estado nutricional con respecto al hierro entre los nios pequeos puede atribuirse, en parte, al aumento del uso de compuestos con hierro biodisponible para enriquecer productos con cereales y lcteos. En los pases en desarrollo, donde el uso de sustitutos industriales de la leche humana y de cereales es menor, la prevencin de la anemia ferropnica es un gran imperativo. Una posibilidad es alentar la alimentacin exclusiva con leche materna de los lactantes hasta los 6 meses de edad (29, 41). Esta prctica promueve una mejor nutricin con hierro debido a que su biodisponibilidad en la leche materna es alta. No mezclar cereales con leche materna tambin ayuda a asegurar que el hierro de esta ltima se absorba por completo. Un segundo enfoque consiste en alentar la incorporacin temprana de carnes rojas y pescado como parte de la alimentacin complementaria. Aun cuando la cantidad de alimentos de fuentes animales sea limitada en trminos de la contribucin general al aporte de hierro, tales alimentos pueden aumentar la captacin global del metal proveniente de la dieta (21). Mujeres en edad frtil. En los pases desarrollados, la anemia en mujeres premenopusicas ha disminuido de manera sustancial. Los datos ms reveladores provienen de Suecia, donde 30% de las mujeres en edad frtil se encontraban anmicas en 1965, pero en 1975 la proporcin haba disminuido a 7% (88). La diferencia se atribuy a varios factores, como el consumo de suplementos de hierro, el enriquecimiento de los alimentos con el metal, el uso de anticonceptivos orales que disminuyen el sangrado menstrual y la ingesta de cido ascrbico. La mayora de estos factores tambin se aplica a las mujeres de los Estados Unidos. En los pases en desarrollo, la prevalencia de la anemia ferropnica en mujeres en edad frtil oscila entre 20 y 40% debido a las dietas con poco hierro biodisponible o con pocos alimentos de fuentes animales. Es difcil implementar un cambio en las dietas, sobre todo porque los alimentos con mayor biodisponibilidad de hierro son ms costosos. Un estudio reciente demostr que la suplementacin con hierro en forma intermitente y semanal, por ejemplo en los lugares de trabajo o en las escuelas, puede ser una alternativa para que algunas mujeres mejoren su estado nutritivo en relacin con el hierro (89). La viabilidad de una suplementacin a gran escala para prevenir la anemia ferropnica no ha sido determinada (90). Otra opcin consiste en enriquecer con hierro los alimentos bsicos de consumo habitual. Enriquecimiento con hierro. El enriquecimiento con hierro de los alimentos de consumo habitual, en especial la

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harina de trigo, se practica desde hace ms de 50 aos (91). Se ha comprobado que la mejora del contenido de los nutrientes alimentarios mediante el enriquecimiento constituye un enfoque factible y efectivo. Dos buenos ejemplos son la virtual eliminacin de la deficiencia de yodo al enriquecer la sal y el control de la deficiencia de vitamina A mediante el enriquecimiento de los productos lcteos. En los Estados Unidos, el refuerzo de la harina con niacina fue decisivo para eliminar la pelagra. El enriquecimiento con hierro para una poblacin que consume una considerable cantidad de harina de trigo (por ejemplo, 50 kg persona-1 ao-1) puede fcilmente aportar 5 mg de hierro diario o cerca de la tercera parte del requerimiento diario para las mujeres y la mitad del de los varones, con solo un incremento del 0,5% del costo de la harina de trigo. El nico estudio adecuado sobre el efecto de enriquecer la harina se realiz en Venezuela, donde la prevalencia de deficiencia de hierro y anemia se redujo a la mitad en menos de dos aos de enriquecimiento (92). Dada la experiencia existente y la factibilidad econmica, enriquecer la harina parece ser una excelente opcin para prevenir la deficiencia de hierro en mujeres de poblaciones que consumen cantidades suficientes de harina. Para enriquecer los alimentos se emplean por lo general dos compuestos del hierro: el sulfato ferroso y el hierro elemental en partcula finas. El sulfato ferroso se suele usar para enriquecer las leches artificiales para lactantes y los productos comercializados en latas y tarros, como tambin el pan y otros productos perecederos de panadera. Debido a que el sulfato ferroso es altamente soluble, se absorbe tan bien como el hierro intrnseco de esos alimentos. Lamentablemente, muchos alimentos que permanecen almacenados por largos perodos en envases permeables al aire no se adecuan a la fortificacin con sulfato ferroso, pues la mayora de las formas hipersolubles de hierro promueven la oxidacin grasa y los productos se enrancian. Por esta razn, en Amrica del Norte, se utilizan polvos de hierro elemental para enriquecer tales alimentos. Otros compuestos, como el ortofosfato y el pirofosfato frricos, que son insolubles y menos reactivos y por lo tanto con menor probabilidad de ser absorbidos, fueron reemplazados por el sulfato ferroso o el hierro elemental. Varios estudios demostraron que el hierro que forma parte del complejo cido etilenodiaminotetraactico (sodio-hierro EDTA) tiene la ventaja de ser no reactivo y poseer una alta eficiencia de absorcin, por lo que parece ser un buen candidato para el enriquecimiento (93). Suplementos de hierro. Debido al alto requerimiento de hierro durante el embarazo, difcil de alcanzar solo con las fuentes alimentarias, el uso de suplementos es una recomendacin reglada y practicada en varios pases, incluidos los Estados Unidos (41, 49). Curiosamente, en muchos pases en desarrollo la prevalencia de la anemia materna permaneci alta aun despus de haber instituido programas de suplementacin con hierro a travs del sistema de atencin primaria de la salud (90). Hubo diversas razones ope-

rativas para que esto ocurriera, como la falta de suministro y la poca disposicin. Notablemente, ni los trabajadores de la salud ni las embarazadas haban recibido informacin adecuada sobre la importancia de la prevencin de la anemia ferropnica. Debido a que los perodos largos (de tres a cuatro meses) de administracin diaria de suplementos de hierro suponen una dificultad para el cumplimiento, varios estudios evaluaron la suplementacin semanal durante el embarazo (94). Un anlisis resumido demostr que la suplementacin semanal no suministraba la misma cantidad de hierro que la diaria, y que era insuficiente para prevenir la anemia materna (89). Sin embargo, otros estudios de suplementacin semanal en nios de edad escolar y mujeres no embarazadas encontraron que s era efectiva para mejorar el estado del hierro en unos pocos meses. Aparentemente, y siempre que puedan resolverse los problemas de suministro y cumplimiento, la suplementacin semanal es una forma de mejorar el estado del hierro en personas con bajos requerimientos del catin. La absorcin de hierro a partir de suplementos lquidos o en comprimidos depende de la dosis, los depsitos de hierro del paciente, si se toman con o entre las comidas, y si se toman solos o como parte de un suplemento vitamnico y mineral (49). El hierro se absorbe dos veces mejor cuando el suplemento se ingiere entre las comidas, ms que con ellas; y lo mismo ocurre si se toma con agua o jugo, ms que con t, caf o leche. Los suplementos de liberacin lenta disminuyen los efectos colaterales si se ingieren en altas dosis, pero son ms costosos que las sales ferrosas (sulfato estndar, gluconato y fumarato). Una preparacin de liberacin lenta ingerida con las comidas puede absorberse mejor que el sulfato ferroso, pero no se absorbe tan bien en ayunas.

Deteccin y diagnstico
Excepto en el caso de la anemia grave con sntomas como disnea o signos como palidez, las manifestaciones de deficiencia de hierro suelen ser muy sutiles para provocar la consulta con un profesional o ser detectadas en un examen fsico de rutina (41). Tpicamente, la deficiencia de hierro se sospecha sobre la base de los antecedentes alimentarios y se reconoce mediante una prueba de deteccin selectiva como la baja concentracin de hemoglobina o de hematcrito (Cuadro 2). Un VCM bajo en presencia de anemia es altamente sugestivo de deficiencia de hierro (95). Si la historia clnica y el recuento globular parecen concordar con la deficiencia de hierro, puede estar indicada una prueba teraputica con hierro, sin necesidad de pruebas confirmatorias adicionales, en especial si la anemia es leve (con una hemoglobina dentro de los 10 g/l por debajo del lmite inferior normal). Las determinaciones de la hemoglobina y el hematcrito realizadas en muestras de sangre obtenidas por puncin percutnea presentan errores sustanciales de muestreo (96). Si los resultados son dudosos o estn solo ligeramente por debajo de los lmites normales, la repeticin del anlisis de hemoglobina en una muestra de

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sangre venosa a menudo dar resultados normales. El hallazgo de anemia basado en el anlisis de una muestra de sangre venosa es una razn aceptable para llevar a cabo una prueba teraputica o pruebas de laboratorio adicionales. Una o ms de las pruebas con hierro pueden tambin emplearse para diagnosticar ferropenia en los individuos en quienes se detect anemia. La eleccin de las pruebas depende de las circunstancias locales, la conveniencia y la disponibilidad.

Tratamiento
El problema ms comn del tratamiento de la deficiencia de hierro son los efectos colaterales gastrointestinales, cuyo riesgo de aparicin es directamente proporcional a la dosis de hierro (97). Los sntomas, por lo general, resultan de administrar una dosis mayor a la necesaria de compuestos de hierro, con > 120 mg diarios de hierro elemental. El sulfato ferroso es la forma menos costosa y ms utilizada para la administracin oral de hierro. Una dosis total equivalente a 60 mg diarios de hierro elemental (300 mg de sulfato ferroso) es suficiente para un adulto si se ingiere entre las comidas, a primera hora de la maana o al acostarse. Para los lactantes menores de 1 ao de edad, la dosis de 30 mg diarios (2-3 mg/kg) de hierro elemental a primera hora de la maana raramente causa efectos secundarios; esta dosis es tambin apropiada y adecuada para los nios mayores y adolescentes. La respuesta al tratamiento debe ser evidente despus de un mes, cuando el dficit en la hemoglobina se corrige parcialmente, por lo general con un aumento > 10 g/l. El tratamiento marcial debe continuarse durante otros dos a tres meses, incluso luego de una respuesta significativa en la hemoglobina. Si la anemia no se corrige despus de un mes de tratamiento, corresponde indicar estudios de laboratorio adicionales (por ejemplo, con ferritina srica) para confirmar la presencia de deficiencia de hierro o determinar otras causas de la anemia.

los 6 meses de edad, los lactantes alimentados con leche materna necesitan una fuente adicional de hierro para satisfacer sus necesidades. La carne es una buena fuente de hierro. La mayor parte del hierro de la dieta se encuentra en la forma hemo, que se absorbe de dos a tres veces mejor que el no hemo. Adems, algunos factores de la carne promueven la absorcin de hierro de la totalidad de la comida. A fines de la dcada de 1970, un estudio nacional en los Estados Unidos hall que 31% del hierro de las dietas de los adultos provena de la carne y 25%, del agregado a los alimentos (sobre todo cereales y productos elaborados con harina de trigo) (98). La absorcin del hierro no hemo puede aumentar con la ingesta de cido ascrbico con las comidas, que es relativamente alta en los Estados Unidos pues flucta entre 76 y 112 mg/da (valores que respetan las cifras de los ANR actuales para los varones y las mujeres, de 90 mg/da y 75 mg/da, respectivamente) (99, 100).

Sobrecarga de hierro
En el espectro del estado del hierro, la sobrecarga es el extremo opuesto a la deficiencia. La mayora de los cuadros por sobrecarga de hierro se deben a procesos patolgicos que llevan a su excesiva acumulacin en el organismo; en los individuos normales, rara vez se debe al exceso de aporte. La sobrecarga grave, objetivable por el aumento del hierro total corporal, a menudo se refleja como un nivel de ferritina srica muy elevado. Existen dos tipos principales de enfermedad por sobrecarga de hierro: primaria, que consiste en una hemocromatosis hereditaria o trastornos similares relacionados con la regulacin defectuosa de la absorcin de hierro a nivel gastrointestinal, lo cual produce una acumulacin excesiva (101); y secundaria, que resulta principalmente de los trastornos hematolgicos que exigen transfusiones de sangre frecuentes o de la anemia grave que aumenta la absorcin de hierro y tambin provoca una acumulacin excesiva (102). Cuando los mecanismos normales de almacenamiento de hierro no pueden contener el metal total corporal, este exceso causa una inflamacin de los tejidos con lesin y fibrosis en varios rganos. La mayora de las sobrecargas de hierro secundarias, como la anemia hereditaria grave, que requiere de frecuentes transfusiones, se suele reconocer en forma temprana cuando se inicia la enfermedad primaria. Hemocromatosis hereditaria. En los Estados Unidos, la mayora de los cuadros de sobrecarga de hierro son primarios debidos a la hemocromatosis hereditaria y por lo general no se diagnostican hasta que aparecen las lesiones orgnicas. La hemocromatosis hereditaria es un trastorno autosmico recesivo con una frecuencia de homocigosis de cuatro cada 1.000 habitantes en las poblaciones caucsicas (103); la proporcin de portadores (heterocigotas) es de aproximadamente uno cada 10 individuos. La lesin gentica especfica se caracteriza por presentar dos mutaciones en el cromosoma 6 cerca del gen que codifica el

Fuentes alimentarias de hierro

En los lactantes y nios pequeos, el aporte adecuado de hierro es esencial para prevenir la deficiencia. Tambin es importante que las mujeres que no sufren una excesiva prdida de sangre menstrual reciban un aporte adecuado. El tipo de alimento que proporciona hierro influye notablemente sobre la eficiencia absortiva, que vara entre < 1% y > 20%. El hierro no hemo de los alimentos de origen vegetal se encuentra en el lmite inferior de estos valores, los productos lcteos en el medio y la carne en el lmite superior. Los lactantes absorben alrededor de 10% de la pequea cantidad de hierro de las leches artificiales no fortificadas o de la leche entera. El contenido de hierro de la leche humana es similar al de la de vaca, pero alrededor de 50% del hierro de la leche humana se absorbe; de all que esta ltima sea una mejor fuente que las leches artificiales no fortificadas o que la leche de vaca (29). No obstante, su mejor eficiencia absortiva no compensa enteramente su bajo contenido de hierro, y despus de

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antgeno HLA (10). Las manifestaciones clnicas aparecen cuando el hierro corporal total acumulado alcanza de 20 a 40 g, es decir unas 10 veces su cifra normal. Los rganos ms afectados son el hgado, el pncreas, el corazn, las articulaciones y la hipfisis. La acumulacin del hierro en las clulas parenquimatosas provoca cirrosis, diabetes, insuficiencia cardaca, artritis y disfuncin sexual. Los signos clnicos de la lesin orgnica por sobrecarga suelen manifestarse durante la tercera o cuarta dcada de la vida en los varones, y despus de la menopausia en las mujeres. El mecanismo que provoca la sobrecarga de hierro es la regulacin defectuosa de su transporte con una absorcin excesiva del hierro alimentario y un aumento del metal transportado en el plasma (saturacin de transferrina elevada). El hierro del plasma se encuentra generalmente elevado, incluso antes de que haya una sobrecarga significativa. Por esta razn, la bsqueda de una saturacin de transferrina elevada (> 60% en varones y > 50% en mujeres) es til para detectar hemocromatosis hereditaria homocigtica. Un valor de saturacin de transferrina elevado exige repetir la prueba debido a la alta proporcin de falsos positivos. Si se lo confirma, puede realizarse una prueba diagnstica basada en la marcacin gentica. Los heterocigotas con frecuencia presentan un valor de saturacin de transferrina moderadamente elevado (no llegan a los valores de los homocigotas) y por lo general no desarrollan sobrecarga de hierro (104). El tratamiento o la prevencin de la sobrecarga marcial para las personas con hemocromatosis hereditaria consiste en la extraccin del hierro corporal mediante flebotomas reiteradas. La lesin orgnica puede evitarse si se remueve el exceso de hierro antes de la aparicin de signos clnicos; sin embargo, una vez instalados, la eficacia del tratamiento es limitada o nula para detener el dao existente (105). Sin tratamiento, la mayora de los varones y alrededor de 20% de las mujeres desarrollarn signos clnicos y sntomas por sobrecarga grave de hierro (106). Debido a que el principal mecanismo en la hemocromatosis hereditaria es la excesiva absorcin de hierro, es improbable que limitar el suministro de hierro alimentario de la poblacin general sea eficaz para prevenir el desarrollo de las complicaciones clnicas por su sobrecarga. Dado que existen marcadores bioqumicos probados (por ejemplo, saturacin de transferrina) para detectar este cuadro y una prueba diagnstica basada en su gen marcador, la estrategia efectiva para proteger a quienes padecen hemocromatosis hereditaria de la sobrecarga de hierro debera ser un programa universal de rastreo dirigido a los adultos jvenes. No obstante, la pesquisa de rutina en las consultas clnicas an no est totalmente aceptada como una prctica estandarizada (107). Sobrecarga de hierro por ingesta excesiva. La ingesta excesiva es una forma menos comn de sobrecarga de hierro. El ejemplo mejor conocido es la hemocromatosis de tipo bant, un sndrome que afecta a los varones de las tribus bantes en del sur de frica, quienes consumen

grandes cantidades de cerveza de maz con alto contenido de hierro (40-80 mg/l). El alto tenor de hierro se debe al uso de recipientes de hierro para fabricar la cerveza, cuya acidez aumenta la solubilidad del hierro (108). Datos recientes sugieren que, entre los africanos que consumen dietas ricas en hierro, los factores genticos tambin pueden contribuir a la sobrecarga de hierro (109). Sobrecarga de hierro debida a transfusiones reiteradas por anemia grave. La segunda gran causa de la sobrecarga de hierro son las transfusiones de sangre, tpicamente en quienes padecen anemia grave y refractaria (por ejemplo, betatalasemia mayor, un defecto hereditario en la produccin de hemoglobina) y dependen de las transfusiones repetidas. La anemia sideroblstica es la forma ms conocida de sobrecarga de hierro secundaria, un cuadro causado por trastornos hereditarios o adquiridos de la sntesis de hemoglobina que producen una eritropoyesis ineficaz (110). Otros cuadros que obligan a transfusiones repetidas son la anemia por falla de la mdula sea y diversos tipos de anemia hemoltica crnica grave. En los trastornos hemolticos, la anemia grave tambin provoca un aumento de la absorcin gastrointestinal de hierro, que puede contribuir sustancialmente con la carga del metal, ms all de las transfusiones. Una unidad de sangre transfundida (500 ml) contiene alrededor de 200 a 250 mg de hierro hemoglobnico, equivalente a la cantidad de hierro que se absorbe de la dieta a lo largo de ms de 150 a 200 das. La transfusin de seis a 12 unidades de sangre al ao puede llevar fcilmente a una sobrecarga de hierro clnicamente evidente en pocos aos. Dado que la flebotoma no est indicada en los casos de anemia grave, el exceso de hierro se suele remover mediante la quelacin.

Toxicidad del hierro

El potencial txico del hierro deriva de su principal propiedad biolgica, la capacidad para existir en dos estados de oxidacin. Como catalizador en las reacciones redox, el hierro dona o acepta electrones. Cuando algunas de estas reacciones no estn moduladas de manera adecuada por los antioxidantes o las protenas fijadoras de hierro, pueden daar ciertos componentes celulares. Esta lesin celular o tisular vinculada al hierro ocurre cuando la exposicin al metal excede la capacidad fisiolgica de proteccin contra su reactividad. Un ejemplo es el dao orgnico causado por sobrecarga crnica en los casos de hemocromatosis hereditaria. Tambin existe un dao importante en otros cuadros agudos en los que la exposicin al hierro supera la capacidad orgnica de contencin segura. Estas anomalas varan desde la intoxicacin aguda con hierro hasta la lesin de rganos por sobrecarga crnica (111). En aos recientes, tambin han surgido temores sobre la sobrenutricin con hierro en personas sanas, que podra elevar el riesgo de enfermedades crnicas. Toxicidad o intoxicacin aguda por hierro. La intoxicacin por hierro es un trastorno agudo bien conocido que ocurre luego de la ingesta de dosis excesivas de hierro

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teraputico (112). Es la forma ms impresionante de exceso de hierro: puede llevar a lesiones orgnicas graves y a la muerte en horas o das. El problema ocurre principalmente en nios pequeos que ingieren comprimidos de hierro destinados a las mujeres. La dosis letal de hierro es relativamente grande, alrededor de 200 a 250 mg/kg, comparada con la dosis teraputica de 2-5 mg kg-1 da-1. La toxicidad del hierro se hace significativa cuando la cantidad ingerida y absorbida excede la que puede fijarse a la transferrina en el plasma o cuando el porcentaje de saturacin de transferrina se aproxima a 100%. El dao ms notorio de la intoxicacin por hierro es la necrosis hemorrgica del tracto gastrointestinal, que se manifiesta por vmitos y diarrea sanguinolenta, secundarios a la accin de los cidos fuertes producidos por la interaccin del hierro con el cido clorhdrico en el estmago. Los efectos generales incluyen trastornos de la coagulacin, acidosis metablica y choque. La acidosis metablica se atribuye a la conversin del Fe2+ en Fe3+ con liberacin de iones hidrgeno y acumulacin de cidos lctico y ctrico provenientes de la lesin mitocondrial inducida por el hierro (112). Anemia hemoltica de los lactantes prematuros. La forma subaguda mejor documentada del dao tisular inducido por el hierro es la anemia hemoltica no inmunitaria, que afecta a lactantes prematuros con deficiencia de vitamina E que reciben leches artificiales enriquecidas con hierro o suplementos orales (113). Dado que el plasma de los lactantes prematuros posee una baja capacidad antioxidante, el dao peroxidativo producido por un aporte mayor de hierro puede ser importante. Por el contrario, en los lactantes que reciben suplementos con -tocoferol o que no tienen deficiencia de vitamina E, la ingesta adicional de hierro influye poco sobre la sobrevida de los eritrocitos. Como se demostr que la hemlisis era una consecuencia del dao oxidativo y se detect que es posible prevenirla con -tocoferol, la prctica de administrar suplementos de vitamina E a todos los lactantes prematuros se convirti en habitual. Otro factor que contribuye a la anemia hemoltica de los lactantes prematuros es el alto contenido de grasa poliinsaturada de las leches artificiales, cuyos cidos grasos tornan la membrana eritrocitaria ms susceptible al dao oxidativo. Esta forma de anemia hemoltica ha pasado a la historia ahora que las leches artificiales para lactantes contienen altas proporciones de vitamina E y bajas cantidades de cidos grasos poliinsaturados.

Relacin entre el estado del hierro y el riesgo de padecer enfermedades crnicas

Se han hecho conjeturas sobre los posibles efectos adversos de los altos niveles de hierro de los alimentos o del metal almacenado. Esta inquietud surgi al observarse una posible asociacin entre los altos niveles de saturacin de transferrina o ferritina srica y el cncer o la enfermedad coronaria. La hiptesis es que el dao oxidativo relacionado con el hierro contribuye al desarrollo de cncer o al dao endotelial de las arterias coronarias (114). Las asociaciones

basadas en estudios observacionales no han sido suficientes como para establecer una relacin causa-efecto. La clarificacin adicional de esta relacin requerir datos firmes de estudios observacionales y modelos experimentales adecuados que puedan ir ms all de las asociaciones epidemiolgicas. Estado del hierro y riesgo de cncer. Ciertos estudios experimentales muestran que los altos niveles de hierro son carcinognicos y aceleran el crecimiento tumoral (114). Entre los estudios epidemiolgicos, el mejor conocido es el de Steves et al. (115), quienes siguieron a un grupo de estadounidenses durante 10 aos. Segn informaron los autores, los varones con los niveles ms altos de saturacin de transferrina presentaron mayor mortalidad por cncer. Sin embargo, esta relacin no se observ en las mujeres ni pudo sustanciarse el hallazgo cuando el perodo de seguimiento se extendi a 17 aos o cuando los datos fueron reanalizados por otros investigadores (116). En un estudio previo se hall una mayor incidencia de carcinoma heptico entre varones taiwaneses cuyos niveles de ferritina srica se encontraban elevados (117). Este hallazgo puede explicarse por la hepatitis crnica, una causa directa bien establecida de hepatoma; en s, la hepatitis activa suele causar gran aumento de la ferritina srica (50). La nica prueba de importancia que relaciona la sobrecarga de hierro con el cncer es el aumento del riesgo de hepatoma en los casos de hemocromatosis. Esta asociacin se atribuye a la lesin crnica de los tejidos hepticos debida a los niveles extremadamente altos de hierro en el hgado. Estado del hierro y riesgo de enfermedad coronaria. El estudio epidemiolgico ms importante que indica una asociacin entre la gran cantidad de hierro almacenado y el riesgo aumentado de enfermedad coronaria es el de Salonen et al. (118). Los investigadores hallaron que los varones finlandeses con altos niveles de ferritina srica (> 200 g/l) al comienzo del estudio, tuvieron una incidencia de infarto agudo de miocardio 2,2 veces mayor durante los tres aos de seguimiento. La hiptesis de los autores es que los radicales libres inducidos por el hierro libre aumentan la peroxidacin de las lipoprotenas de baja densidad y, por ello, contribuyen a la aterognesis. Una explicacin alternativa son los crecientes indicios respecto del componente inflamatorio asociado con la enfermedad coronaria, dado que la ferritina srica acta como un reactante de fase aguda y se eleva en los procesos inflamatorios (119). Desde el informe finlands, otros estudios en los Estados Unidos y Finlandia examinaron la posible relacin entre enfermedad coronaria y un nivel elevado del hierro, sin que se haya mostrado asociacin alguna (120). En una revisin reciente sobre la enfermedad coronaria en personas con sobrecarga grave de hierro por hemocromatosis hereditaria, se encontr que la incidencia no era superior a la esperada para la poblacin general (101). En consecuencia, el nico estudio fins que inform una impresionante asociacin no fue confirmado y podra explicarse por la presencia de enfermedad coronaria subclnica

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precoz. Se requieren estudios adicionales para determinar si el estado del hierro realmente se asocia con la enfermedad coronaria.

Nota agregada en pruebas

En el ao 2001, la posible asociacin entre el almacenamiento de hierro (medido por la ferritina srica) y la mortalidad contina siendo objeto de polmica. En un informe reciente (121) se contina el seguimiento de la cohorte de la NHANES II, cuyos datos basales fueron recolectados en 1976-1980 y hasta 1992. Es interesante observar que la mortalidad por todas las causas fue significativamente ms elevada en los varones de raza negra con concentraciones de ferritina < 50 g/l. Sin embargo, no hubo otras asociaciones estadsticamente significativas entre los depsitos de hierro y la mortalidad, incluidos la mortalidad total y los decesos por enfermedad cardiovascular, enfermedad coronaria o infarto de miocardio para varones y mujeres de raza blanca o negra. Esto datos concuerdan con los de estudios estadounidenses previos y no muestran que los depsitos de hierro desempeen un papel importante como un factor de riesgo de la enfermedad cardaca.

Resumen
El campo de la nutricin con hierro ha variado notablemente en los ltimos aos. Se est prestando mayor atencin a los efectos de la deficiencia de hierro amn del hallazgo bien conocido de la anemia. Para la poblacin peditrica, los fuertes indicios de que la deficiencia de hierro contribuye a los trastornos del desarrollo y el comportamiento han dado a este cuadro gran importancia en la salud infantil. Adems, tranquiliza saber que gran parte de lo aprendido sobre la nutricin con hierro en la lactancia y la niez se ha llevado a la prctica, mejorando las dietas de los lactantes, por lo que se logr reducir la anemia ferropnica en los Estados Unidos. Respecto de las mujeres en edad frtil, el otro grupo en gran riesgo de padecer deficiencia de hierro, existe cada vez ms conciencia de que el balance negativo de hierro relacionado con las prdidas tiene un papel importante, pero que no siempre puede ser superado con el mejoramiento de la dieta general. Una cuestin importante, an no resuelta, es si la deficiencia de hierro afecta en forma significativa al desenlace del embarazo. Si as fuera, los esfuerzos para prevenir la deficiencia de hierro en las mujeres en edad frtil deben ser prioritarios. El cambio ms importante en el campo de la nutricin con hierro en la dcada pasada fue el inters creciente acerca de la sobrenutricin. En gran parte, esta preocupacin se vio impulsada por observaciones epidemiolgicas sobre asociaciones entre las elevaciones de la ferritina srica o de la saturacin de la transferrina y la mayor incidencia de cncer o de enfermedad coronaria. A pesar de que algunas de estas asociaciones son menores y posiblemente resulten de un sesgo relacionado con la naturaleza de los estudios observacionales porque la enfermedad coronaria y el cncer son causa de la mayor parte de las muertes en los pases desarrollados, no debe pasarse por alto ningn indicio sobre el aumento del almacenamiento o el transporte de hierro como factor de riesgo. Sera razonable continuar las investigaciones activas sobre los efectos potenciales del hierro almacenado en altas cantidades y sus consecuencias para la salud mediante el empleo de los mejores enfoques posibles. En la actualidad, existen datos de peso que avalan la necesidad de una prevencin ms activa para controlar los bien definidos cuadros de sobrecarga de hierro, en especial, la hemocromatosis hereditaria. La implementacin de la deteccin temprana, el rastreo sistemtico y los procedimientos de tratamiento probablemente reducirn la morbilidad relacionada con la sobrecarga. Un programa de rastreo activo de la hemocromatosis hereditaria, con pruebas bioqumicas como la saturacin de transferrina y ferritina srica, tambin permitir identificar a las personas con deficiencia de hierro que, adems, podran beneficiarse con evaluaciones e intervenciones adicionales.

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CONOCIMIENTOS ACTUALES SOBRE NUTRICIN OCTAVA EDICIN Barbara A. Bowman Robert M. Russell Editores Publicacin Cientfica y Tcnica No. 592 ORGANIZACIN PANAMERICANA DE LA SALUD Oficina Sanitaria Panamericana, Oficina Regional de la ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SALUD 525 Twenty-third Street, NW Washington, DC 20037, EUA 2003

2001 Instituto Internacional de Ciencias de la Vida Traduccin al espaol 2003 Organizacin Panamericana de la Salud e Instituto Internacional de Ciencias de la Vida La Organizacin Panamericana de la Salud publica esta traduccin con la autorizacin y el apoyo del Instituto Internacional de Ciencias de la Vida, Washington, DC.
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