FARMACOLOGA II

INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA RIBOSOMAL

E. A. Vives, M. V. Ventriglia, D. Medvedovsky, M. L. Oyarbide, G. Prez Marc, M. V. Gacita, M. Poggi y R. Rothlin

2004

INDICE
INTRODUCCIN.........................................................................................2 TETRACICLINAS........................................................................................5 ESPECTINOMICINA................................................................................ 11 MACRLIDOS...........................................................................................12 CLORANFENICOL....................................................................................20 LINCOSAMIDAS.......................................................................................25

INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA RIBOSOMAL

INTRODUCCIN Diversos antibiticos se fijan a una de las 2 subunidades de los ribosomas bacterianos e inhiben la sntesis proteica. Se los puede clasificar segn 3 criterios distintos: Segn la unidad ribosomal a la que se unen: 30s o 50s Segn sus efectos sobre la sntesis proteica: inhibidores de la iniciacin, de la elongacin o inductores de la sntesis de protenas anmalas Segn sean bactericidas o bacteriostticos

Los Aminoglucsidos son los nicos frmacos bactericidas entre los que interfieren en la funcin ribosomal, pues sus mecanismos bactericidas predominan sobre los bacteriostticos. Las otras drogas son bacteriostticas para la mayora de las especies que integran su espectro. Comenzaremos con una breve descripcin de aquellos aspectos de la sntesis proteica ribosomal en las bacterias que estn relacionadas con los mecanismos de accin de los frmacos.

Sntesis proteica ribosomal en las bacterias

Papel de la subunidad 50s en la sntesis proteica Catalizan la hidrlisis del GTP (a GDP + Pi) necesaria para la unin del aminoacil-ARNt al complejo ribosoma-ARNm. El sitio de unin del aminoacil-ARNt se denomina sitio A. Catalizan la reaccin de transpeptidacin (formacin de la unin peptdica entre el nuevo aminocido y la cadena polipeptdica) Mueven el polipptido desde el sitio A hasta otro denominado P (de polipptido) o D (dador). Esta reaccin se la denomina translocacin y deja libre el sitio A para que lo ocupe otro aminoacil-ARNt. Papel de la subunidad 30s en la sntesis proteica El ARNm se une a esta subunidad y a ella se unen, adems, factores necesarios para la unin del ARNt, para formar el complejo de iniciacin y para la translocacin. El mecanismo de accin de los aminoglucsidos sugiere que la protena S12 cumple un papel importante en la lectura del cdigo gentico. Iniciacin de la sntesis proteica La iniciacin de la sntesis proteica se realiza mediante el reconocimiento de una seal de iniciacin en el ARNm. En la iniciacin interviene un ARNt con algunas diferencias estructurales respecto a los que intervienen en la elongacin y el primer aminocido incorporado es, siempre, la N-formil-metionina.

El N-formil-metionil-ARNt (NfmARNt) se ubica en el sitio P del ribosoma 30s, subunidad a la que (previamente) se haba unido el ARNm. Una vez formado el complejo 30s-ARNm-NfmARNt-factores de iniciacin, se produce la unin de la subunidad 50s (a la que se unen otros factores de iniciacin). La separacin previa de ambas subunidades es un paso fundamental, que puede ser inhibido por los Aminoglucsidos. Tambin las Lincosamidas, que se unen a la fraccin 50s, parecen ser inhibidores de la formacin del complejo de iniciacin. En consecuencia, los frmacos pueden interferir con el proceso de iniciacin unindose a una u otra de las subunidades ribosomales. Elongacin de la cadena peptdica Los 2 sitios estn formados por las 2 subunidades del ribosoma. En el sitio A se ubica el aminoacil-ARNt, quedando en el sitio P el peptidil-ARNt. Una transpeptidasa forma la unin peptdica entre el aminocido ubicado en el sitio P y el nuevo aminocido, ubicado en el sitio A. La incorporacin del aminoacil-ARNt al sitio A es inhibida por las tetraciclinas actuando a nivel de la subunidad 30s y la transpeptidacin es inhibida por al Cloranfenicol, que se une a la subunidad 50s. Al sintetizarse la nueva unin peptdica, el pptido queda unido a los sitios A y P y los 2 aminocidos ubicados en esos sitios estn unidos a sendos ARNt. El paso siguiente es separar el aminocido del sitio P y pasar el del sitio A al P, separndose el ARNt del primero de ellos. Este paso se denomina translocacin y es inhibido por la Espectinomicina (se une a la subunidad 30s) y por los Macrlidos y el cido fusdico, que se unen a la subunidad 50s. Existen varios factores de elongacin, de los cuales algunos se unen a la subunidad 30s y otros a la 50s. Interacciones entre las drogas La unin de las Lincosamidas a la subunidad 50s es inhibida tanto por el Cloranfenicol como por los Macrlidos. A su vez, las Lincosamidas inhiben la unin del Cloranfenicol y de los Macrlidos a la fraccin 50s. El Cloranfenicol inhibe la unin de los Macrlidos a la subunidad 50s, pero las evidencias acerca si los Macrlidos interfieren o no con la unin del Cloranfenicol, son contradictorias. Existen evidencias de que los sitios de unin son diferentes, por lo que para explicar esas interacciones pueden proponerse mecanismos que no impliquen una unin a un nico sitio receptor: Si bien los sitios de unin son diferentes, estn lo suficientemente cerca como para que, al unirse una droga, no quede espacio para la otra. La unin de una de las drogas produce en la estructura del ribosoma una modificacin tal que impide la unin de la otra droga. Debido a estas interacciones no deben asociarse estas drogas, ni existe razn alguna para hacerlo.

Inducen sntesis de protenas anmalas

EFECTO BACTERICIDA (principal mecanismo)

30 S

AMINOGLUCSIDOS

TETRACICLINAS

ESPECTINOMICINA

inhiben unin del ARNt Inhiben iniciacin Inhiben elongacin Inhiben translocacin

EFECTO BACTERIOSTTICO Inhiben transpeptidacin

50 S

LINCOSAMIDAS

CLORANFENICOL

C. FUSDICO

MACRLIDOS

Figura 1: quimioterpicos que alteran la sntesis proteica ribosomal

TETRACICLINAS
Las Tetraciclinas son ms bien compuestos de segunda eleccin, tanto por los problemas de toxicidad que producen como por la resistencia que ha surgido cada vez mayor a ellas. Esto ltimo debido a que son las drogas antibacterianas de mayor espectro. Actan inhibiendo reversiblemente la sntesis proteica a nivel ribosomal, siendo bacteriostticas para la mayora de las especies. Constituyen un grupo de frmacos, cuya droga patrn es la Tetraciclina, con una estructura de cuatro anillos fusionados, de farmacodinamia muy parecida, pero con importantes diferencias farmacocinticas entre s.

Farmacodinamia
Mecanismos de accin y resistencia En los modelos experimentales las Tetraciclinas tienen un efecto similar sobre los ribosomas bacterianos y los de las clulas eucariotas. La toxicidad selectiva se debe a que slo las clulas bacterianas son capaces concentrar suficientemente las Tetraciclinas. Por este motivo se analizar en primer lugar la concentracin intracelular de Tetraciclinas, y luego sus efectos sobre la funcin ribosomal. Concentracin intracelular de Tetraciclinas Para llegar al sitio de accin, las Tetraciclinas deben atravesar la membrana externa de las bacterias gram (-) y la citoplasmtica de todas las clulas. El pasaje por la membrana externa, se realiza por dos mecanismos: 1. Las menos liposolubles ( Tetraciclina, Demeclociclina) difunden a travs de poros hidroflicos, formados por una porina ( constituyente de la membrana externa ). 2. Las ms liposolubles (Minociclina, Doxiciclina) atraviesan la membrana por difusin simple. El pasaje de la membrana interna se realiza a travs de un transportador con gasto de energa. Al principio, el ingreso de Tetraciclinas es muy rpido, enlentecindose despus ( al revs de lo que sucede con los Aminoglucsidos ). Por un mecanismo no conocido a medida que se concentran las Tetraciclinas en la bacteria, sta presenta una disminucin de la permeabilidad de la membrana para la salida del frmaco. Efectos sobre la fraccin ribosomal 30S Las Tetraciclinas pueden quelar cationes bivalentes, por lo que alteran una serie de reacciones bacterianas, pero el efecto bacteriosttico est relacionado con la inhibicin de la sntesis proteica. El sitio de accin es la subunidad 30S, a la que se unen en forma reversible, bloqueando estricamente la unin del aminoacil-ARNt al sitio aceptor del complejo ribosoma- ARNm. De esta manera, inhibe la incorporacin de aminocidos a la cadena peptdica en crecimiento y, por lo tanto, conduce a una inhibicin de la sntesis de

protenas. Las Tetraciclinas no inhiben la hidrlisis de GTP necesaria para la unin de la aminoacil-ARNt al complejo ribosoma-ARNm, ya que sta es catalizada por enzimas de la fraccin 50S. La resistencia a las tetraciclinas se relaciona con: a) Inactivacin enzimtica de Tetraciclinas. b) Modificacin del sitio blanco (protenas ribosomales). c) Prdida de la capacidad para concentrar Tetraciclinas por: 1. Enlentecimiento del ingreso (disminucin de la sntesis de porinas). 2. Aceleracin de su salida. En particular el gen tet que codifica para el transportador de membrana energa dependiente, que expulsa tetraciclinas fuera del citoplasma, est codificado en plsmidos transmisibles, no siendo raro que est asociado con resistencias a otras drogas (multirresistencia). Dosis subteraputicas (menores al CIM) se utiliza a menudo para el engorde de animales destinados al consumo, seleccionndose cepas multirresistentes que son ingeridas por humanos y en el tubo digestivo pueden transmitir su resistencia a otras bacterias (resistencia en zonas pecuarias? se da en la Argentina?). Efectos sobre la adhesividad bacteriana Concentraciones subinhibitorias reducen la capacidad de adhesin de E. Coli a clulas epiteliales de mamferos. Este efecto podra explicar porqu las Tetraciclinas a estas dosis aceleran el engorde del ganado. Efectos sobre el husped Debido a que no alcanzan concentraciones efectivas en el citoplasma de las clulas del husped las Tetraciclinas no causan dao en dichas clulas por inhibicin de la funcin ribosomal. Sin embargo, un cierto grado de la inhibicin de la sntesis de protenas (efecto antianablico) se produce, pero carece de significacin clnica en los pacientes con funcin renal normal, en cambio, si la funcin renal est disminuida, puede producirse uremia prerrenal. La Doxiciclina parece ser la menos potente (clnicamente) para producir este efecto, siendo ste otro motivo (adems de los farmacocinticos) para considerarla la Tetraciclina de eleccin en pacientes con funcin renal disminuida. Espectro antibacteriano Como ya se mencion, las Tetraciclinas son los antibiticos de ms amplio espectro, hecho dominante de su elevada capacidad para alterar el equilibrio ecolgico en la flora normal del organismo y el alto riesgo de superinfeccin (ver ms adelante) que tiene todo tratamiento de las Tetraciclinas. El espectro abarca bacterias, otros organismos procariotas y parsitos unicelulares. 1. Bacterias: Gram (+) aerobios: la gran mayora son susceptibles, aunque se encuentran cepas resistentes entre los Estafilococos y los Estreptococos (menos

frecuentemente entre los Neumococos). La mayora de los Enterococos son resistentes. El Staphylococcus aureus resistente a la Meticilina, pueden ser resistentes o sensibles a las Tetraciclinas (debe efectuarse antibiograma). Gram (-) aerobios y anaerobios facultativos: muchas de las especies son susceptibles a las Tetraciclinas. Entre las resistentes, se encuentran la Pseudomona y muchas Enterobacterias. Entre los Gonococos, la resistencia aparece con relativa rapidez si se usa la Tetraciclina como nico tratamiento. Merece destacarse la susceptibilidad del Vibrio cholerae. Tambin es muy susceptible el gnero de la Brucella, para la cual existen evidencias de potenciacin con los Aminoglucsidos. Anaerobios: la mayor parte son sensibles a las Tetraciclinas. Entre las resistentes merece destacarse el Clostridium difficile. Son cada vez ms numerosas las cepas resistentes de Bacteroides fragilis. Entre las ms susceptibles merece destacarse el gnero Actinomyces. Espiroquetas. Micobacterias: Existen cepas susceptibles in vitro. La significacin clnica de este hecho es escasa. 2. Oros microorganismos: las Tetraciclinas son activas contra Rickettsias, Clamydias y, Micoplasmas. Tienen tambin efecto antiamebisico (prcticamente sin relevancia clnica) y antipaldica (til para la profilaxis de infecciones por Plasmodium falciparum cuando otros tratamientos estn contraindicados).
Gram (+) aerobios Gram (-) aerobios Bacilos SENSIBLES Estreptococo Estafilococo Vibrio cholerae Brucella Legionella Haemofilus influenzae Haemofilus ducreyi Campylobacter Helycobacter Gonococo Meningococo La mayora, especialmente Actinomyces Borrelia Treponema RESISTENTES Estreptococo grupo B (50%) Enterococo Estafilococo aureus (35%) Pseudomonas aeruginosa

Cocos Anaerobios Espiroquetas Micobacterias Clamydias Micoplasmas Rickettsias Amebas Plasmodium

Gonococo (aparece resistencia si se usa como monodroga) Clostridium difficile Bacteroides fragilis (en aumento)

Cuadro 1: espectro de Tetraciclinas

Farmacocintica
Es a este nivel donde se establecen las diferencias entre las diferentes Tetraciclinas. Las cuatro ms importantes a considerar son la droga patrn, la

Demeclociclina, la Minociclina y, la Doxiciclina. El resto de las Tetraciclinas no tienen diferencias sustanciales con la droga patrn. Absorcin Diferencias entre las tetraciclinas Solamente la Minociclina y la Doxiciclina se absorben casi completamente, la biodisponibilidad oral de las otras Tetraciclinas es similar o menor que la droga patrn. Incompatibilidades e interaccin Los cationes bi y trivalentes (Ca++, Mg++, Fe++, Fe+++, Al+++) forman complejos inabsorbibles con las Tetraciclinas. Debe evitarse la administracin conjunta y la ingesta de Tetraciclinas con productos lcteos, anticidos, u otros frmacos que contengan estos cationes. La excepcin la constituyen la Minociclina y la Doxiciclina, cuya absorcin no es disminuida significativamente por los alimentos. Un dato interesante a evaluar en cada caso es que las molestias gastrointestinales, las nauseas, los vmitos, disminuyen al mnimo si se administran las Tetraciclinas concomitantemente con alimentos. Distribucin y eliminacin Se distribuye en forma amplia en todo el cuerpo, en tejidos, secreciones (aparece en cantidades relativamente grande en la leche materna y la Minociclina alcanza concentracin suficiente en lgrimas y saliva como para erradicar el estado de portador meningocccico, caracterstica propia y singular, atribuida a su mayor liposolubilidad). Las Tetraciclinas atraviesan placenta y no necesitan de la inflamacin menngea para atravesar BHE. Todas las Tetraciclinas son en parte metabolizados en el hgado y presenta circuito enteroheptico. Para la Minociclina y la Doxiciclina el metabolismo heptico y la excrecin biliar constituyen el principal mecanismo de eliminacin. Para el resto de las Tetraciclinas una fraccin importante de la dosis se elimina como droga activa por orina, y la misma debe ajustarse en caso de insuficiencia renal. La Doxiciclina no se acumula en cantidades importantes en sujetos con insuficiencia renal, no aumentando tampoco su t 1/2 en esos casos. Esto, y el hecho que aparezca en heces como los quelatos inactivos (disminuyendo el riesgo de superinfeccin) hace de la Tetraciclina la droga de eleccin, sobre todo en pacientes con funcin renal disminuida. El t de la Doxiciclina puede disminuir de 16 a 17 hs. en individuos que reciben barbitricos por largo tiempo (induccin enzimtica?), y la Minociclina no se prolonga en sujetos con insuficiencia heptica. La Minociclina y la Doxiciclina tienen una t de eliminacin que permite una dosificacin ms espaciada. En general, las Tetraciclinas son de los pocos grupos de drogas para los cuales el intervalo entre dosis es de, aproximadamente, 1 vida media (al ser stas bacteriostticas necesitan cintica acumulativa).

TETRACICLINA MINOCICLINA ABSORCIN Baja Casi completa BIODISPONIBILIDAD ORAL 77-80% 95-100% UNIN A PROTENAS 20-80% 70-80% VOLUMEN DE 1,5 1,3 DISTRIBUCIN(L/kg.) METABOLISMO Heptico Heptico ELIMINACIN RENAL 50-70% 10-15% VIDA MEDIA Funcin renal 10-12 hs. 16 hs. normal Insuficiencia 30-80 hs. Aumenta poco renal ELIMINACIN POR Escasa (< 20%) Nula HEMODILISIS Cuadro 2: farmacocintica de las tetraciclinas

DOXICICLINA Casi completa 93% 88% 0,75 Heptico 20-25% 16 hs. dem Nula

Efectos adversos
Las Tetraciclinas presentan una amplia variedad de efectos adversos. Algunos de estos relativamente frecuentes y constituyen, junto con el amplio espectro, un motivo para que no se empleen cuando drogas de menor espectro y mayor margen teraputico estn disponibles. Efectos adversos locales: Las Tetraciclinas son altamente irritantes para el tubo digestivo, pudiendo producir desde sntomas banales (anorexia, malestar gastrointestinal, nauseas, y vmitos no intensos) hasta cuadros ms severos, como ulceraciones esofgicas (ms frecuentes con Doxiciclina). Se ha descrito la disminucin de las molestias gstricas si se administra el frmaco junto con los alimentos (aunque no conviene usar Tetraciclinas junto a productos lcteos). Las inyecciones intramusculares son dolorosas, y por va intravenosa pueden producir flebitis. Efectos adversos sistmicos: Superinfeccin: La mayor parte de las bacterias intestinales son sensibles a las Tetraciclinas. Adems la mayora de las Tetraciclinas se absorben incompletamente y pueden eliminarse en forma activa por bilis. Estos factores farmacodinmicos y farmacocinticos explica por qu es tan alta la incidencia de disbacteriosis intestinal en los tratados con Tetraciclinas. Entre los microorganismos que proliferan, llenando los nichos vacantes, merecen destacarse: Enterococos, cepas de Estafilococos resistentes a las Tetraciclinas, Cndida albicans, Clostridium difficile. La proliferacin excesiva de ste, con la produccin de toxinas, se caracteriza por diarrea intensa, fiebre y, heces que contienen restos de mucosa y un gran nmero de neutrfilos: colitis pseudomembranosa asociada a antibiticos. Se ha reportado menor incidencia o severidad de la superinfeccin intestinal con Doxiciclina, lo que podra explicarse por que se absorbe casi completamente y por que la excrecin biliar es en forma de quelatos inactivos. Se han observado tambin infecciones de vagina, boca, e incluso generalizados por hongos y levaduras. Estos se observan ms frecuentemente en pacientes

inmunocomprometidos. Cabe destacar que no se debera haber administrado Tetraciclinas a esta tipo de pacientes por ser stas bacteriostticas y por su gran espectro, lo que lleva a sobreinfecciones y superinfecciones por bacterias multirresistentes. Tejidos calcificados: Las Tetraciclinas tienen alta afinidad por los tejidos calcificados, donde alcanzan alta concentracin. Pueden producir hipoplasia del esmalte, pigmentacin dentaria y trastornos del crecimiento; por este motivo est contraindicada su administracin a embarazadas, mujeres que amamantan y a nios menores de ocho aos. Esta contraindicacin es, prcticamente absoluta, pues es siempre es posible (y se debe) encontrar un antibacteriano alternativo. Hgado: Se han descrito lesiones hepticas de diversa intensidad, desde ictericia leve hasta necrosis hepatocitaria con severo dficit funcional. Las embarazadas (se ignora por qu) constituyen el grupo de mayor riesgo para esta reaccin adversa: un motivo ms para contraindicar su uso en ellas. Rin: Las Tetraciclinas envejecidas forman Epitetraciclinas, que producen un cuadro muy similar al Sndrome de Fanconi, motivo por el cual, al igual que con el resto de los frmacos, las Tetraciclinas no deben utilizarse una vez alcanzada la fecha de vencimiento. Es importante tener presente que la fecha de vencimiento es vlida mientras el medicamento se encuentra en su envase original no abierto; por lo tanto, es importante instruir al paciente para que una vez terminado un tratamiento tire el medicamento que le sobr y para que jams utilice una Tetraciclina que tiene en su casa desde tiempo atrs. La Demeclociclina produce una falta de respuesta del rin a la hormona antidiurtica, pudiendo observarse diabetes inspida nefrognica. Debido a esta reaccin adversa, la Demeclociclina casi no se usa como droga antibacteriana, sino como uno de los tratamientos del sndrome de secrecin inapropiada de hormona antidiurtica (SIHAD). En los pacientes con funcin renal disminuida, puede observarse uremia prerrenal, debido al efecto antianablico de las Tetraciclinas. Se ha reportado que la Doxiciclina es menos potente (clnicamente) para producir este efecto, hecho que podra relacionarse con el menor volumen de distribucin de la Doxiciclina. Hipersensibilidad: Si bien no son comunes, pueden observarse rash, urticaria y, raramente, reacciones anafilcticas. Otros: Hipertensin endocraneana benigna del adulto (las tetraciclinas estn contraindicadas en nios menores de ocho aos). No es frecuente, pero se debe estar atento a su presentacin, pues debe suspenderse el tratamiento. Parece ser ms frecuente con Minociclina y en mujeres. Fotosensibilidad. Ms frecuente con Demeclociclina y Doxiciclina. Alteraciones en la uas. Onicolisis y pigmentacin. Si se presentan, no tiene otra importancia que la esttica.

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Trastornos vestibulares. Se han descrito con Minociclina y son reversibles. Alteraciones hematolgicas. Leucocitosis, linfocitos atpicos, granulaciones txicas, prpura trombocitopnica. Se observan asociados a tratamientos prolongados con tetraciclinas. Embriotoxicidad: Las Tetraciclinas (todas) son drogas de alto riesgo fetal, debido a sus efectos sobre los tejidos calcificados. Es importante reiterar que, por este motivo y por el riesgo de hepatotoxicidad en la madre, deben ser consideradas DROGAS ABSOLUTAMENTE CONTRAINDICADAS EN EMBARAZADAS. No existen evidencias en humanos de un aumento de frecuencia de malformaciones, el que si fue informado en animales. Debe tenerse en presente, por haber sido consideradas desde siempre drogas de alto riesgo fetal, los datos sobre este aspecto en humanos son muy escasos. En consecuencia es conveniente considerar que el efecto teratognico en humanos no ha sido observado, pero no est descartado.

Interacciones medicamentosas
Las interacciones en la absorcin ya han sido comentadas. Las Tetraciclinas, al alterar la flora intestinal, pueden interferir con el circuito enteroheptico de los esteroides sexuales, pudiendo disminuir la eficacia clnica de los anticonceptivos hormonales. Adems, puede producir un aumento de la biodisponibilidad de Digoxina ya que elimina. de la flora al Eubacterium lentum, una bacteria que metaboliza parte de la Digoxina en el tubo digestivo. Aumentan la actividad de Warfarina (mayor riesgo de hemorragias), por inhibicin del metabolismo heptico y alteracin de la sntesis de vitamina K. Se potencian con Aminoglucsidos contra Brucellas.

Indicaciones
Por la frecuencia de su gran variedad de efectos adversos, su amplio espectro (lo que aumenta la generalizacin de la multirresistencia), y la posibilidad de encontrar un antibacteriano alternativo, las tetraciclinas se utilizan como drogas de segunda eleccin, siendo el tratamiento de la brucelosis, el clera e infecciones del tracto genital por Clamidia o Micoplasma (uretritis no gonocccicas) sus indicaciones principales.

Contraindicaciones
Embarazo. Menores de 8 aos. Hipersensibilidad a la droga.

ESPECTINOMICINA
La Espectinomicina es un antibitico producido por Streptomyces spectabilis. Qumicamente, es un aminociclitol, por lo cual algunos autores la consideran un

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Aminoglucsido, aunque desde un punto de vista farmacolgico, crea confusin, pues la farmacodinamia de las drogas es diferente.

Mecanismo de accin
La Espectinomicina se une a la protena S5 de la subunidad ribosomal 30 s, interfiriendo con el factor de elongacin G, que interviene en la translocacin. De esta manera, inhibe la sntesis de protenas y tiene un efecto bacteriosttico. No induce sntesis de protenas anmalas y carece de efecto bactericida. Puede surgir un alto grado de resistencia bacteriana, como consecuencia de mutaciones.

Espectro y aplicaciones teraputicas

El espectro de la Espectinomicina se limita a bacterias Gram (-) aerobias, pero es poco potente excepto contra Neisseria gonorrhoae. Su nica indicacin es el tratamiento de la gonorrea no complicada resistente a frmacos de primera eleccin o en personas alrgicas o que no toleran los b- lactmicos y las quinolonas. Tambin es eficaz en el embarazo en mujeres que no toleran b- lactmicos y en quienes pueden estar contraindicadas las Quinolonas. La dosis indicada es una sola inyeccin intramuscular profunda de 2 gr., no es necesario modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Una de las desventajas de dicho rgimen es que la Espectinomicina no tiene efecto en la sfilis en incubacin o establecida, ni es activa contra Clamidia.

Farmacocintica
La Espectinomicina no se absorbe significativamente por va oral, si lo hace rpidamente despus de inyeccin intramuscular y el pico de concentracin srica se logra 1 - 2 horas luego de su administracin. Tiene escasa unin a protenas, su distribucin es extracelular (volumen aparente de distribucin de 0,2 - 0,25 L/kg) y toda la dosis administrada se recupera en orina en termino de 48 hs. Su vida media es de 1,5 a 2 horas, que se incrementa 10 - 15 veces en pacientes con insuficiencia renal terminal.

Efectos adversos
Luego de la aplicacin intramuscular produce pocos efectos adversos importantes, se han observado: urticaria, rash, escalofros y fiebre y tambin mareo, vrtigo, nausea e insomnio. No esta adecuadamente evaluado el riesgo fetal, por lo que est contraindicada en embarazadas. La inyeccin puede ser dolorosa.

MACRLIDOS
Los Macrlidos son antimicrobianos de amplio espectro, que deben su nombre a su gran tamao molecular. La Eritromicina es la droga patrn del grupo y sigue ocupando un lugar importante como droga antimicrobiana.

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A continuacin se enumeran los diferentes Macrlidos pero solo desarrollaremos los utilizados con mayor frecuencia en la prctica. ERITROMICINA CLARITROMICINA ROXITROMICINA AZITROMICINA TOLEANDROMICINA FLURITRAMICINA MIOCAMICINA ROKITAMICINA JOSAMICINA MIDECAMICINA DIRITROMICINA ESPIRAMICINA

ERITROMICINA
Es la droga patrn de los Macrlidos

Farmacodinamia
Mecanismo de accin Este como los dems antibiticos Macrlidos es un compuesto bacteriosttico que inhiben la sntesis proteica al ligarse en forma reversible a las subunidades ribosmicas 50 S de los microorganismos sensibles. La Eritromicina se une a una protena llamada L4 que forma parte del sitio peptidil de esta forma interfiere con la elongacin a nivel de la fase de translocacin, en la cual una molcula de peptidil ARNt recin sintetizada se desplaza desde el sitio aceptor al en el ribosoma al sitio peptidil. Resistencia Es consecuencia de al menos tres tipos de modificaciones mediadas por plsmidos: Disminucin de la penetracin del frmaco a travs de la cubierta celular Produccin inducible o constitutiva de una metilasa que modifica a la protena L4 y determina la prdida de afinidad por el frmaco. Hidrlisis de Macrlidos por accin de esterasas Tambin se ha descrito la aparicin de resistencia por mutaciones cromosmicas de la subunidad 50 S. Espectro antimicrobiano La Eritromicina es un antibitico de amplio espectro, y por su menor toxicidad, se las prefiere a las Tetraciclinas cuando tienen indicaciones comunes. Una ventaja importante sobre las Tetraciclinas es que tiene escasa actividad sobre la mayor parte de las bacterias que componen la flora intestinal. Cocos Gram (+) aerobias susceptibles a Penicilina G: Streptococcus: Son generalmente sensibles a Eritromicina. Si bien son poco frecuentes las cepas resistentes, su presencia quizs vaya en aumento. Staphylococcus: Varan entre la susceptibilidad moderada y la resistencia. Es frecuente el desarrollo de una resistencia cruzada con la Clindamicina. Bacilos aerobios gram (+): Corynebacterium diphteriae

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 Listeria monocytogenes Cocos gram(-): N. Gonorrhoeae Bacilos aerobios gram (-): Bordetella pertussis Campylobacter jejuni Pasteurella multocida Legionella pneumophila Espiroquetas: Borrelia Anaerobios Clostridium perfringens Otros: Micoplasma pneumoniae Clamidias Rickettsias Nocardias Micobacterias atpicas.

Farmacocintica
Absorcin La Eritromicina es una droga bsica, cido lbil. Administrada por va oral se absorbe de manera incompleta aunque adecuada a nivel de duodeno y yeyuno. Los alimentos, al intensificar la acidez de las vas gastrointestinales pueden retrasar la absorcin. Se han elaborado steres de Eritromicina base como estearato, estolato y etilsuccinato para mejorar la estabilidad en medio cido y facilitar la absorcin. El estolato de Eritromicina es una prodroga cuya fraccin biodisponible es mayor que la de los otros compuestos. Los alimentos modifican apreciablemente su biodisponibilidad. Distribucin La Eritromicina difunde fcilmente en los lquidos intracelulares y puede lograrse actividad antibacteriana en casi todos los sitios, excepto cerebro y lquido cefalorraqudeo. La unin a protenas es de 70 a 80% en el caso del compuesto base e incluso mayor (96%) con el estolato. Atraviesa la barrera placentaria y alcanza niveles significativos en la leche materna. Metabolismo Una pequea fraccin de la droga administrada se metaboliza en el hgado por desmetilacin. Su vida media plasmtica es de 1.6horas en promedio. Eliminacin

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La mayor parte de la eritromicina es eliminada como droga activa por va biliar. La excrecin renal de la droga es poco significativa (2 a 5%) y solamente una pequea fraccin puede eliminarse por hemodilisis.

Efectos adversos
Intolerancia digestiva Es el efecto adverso ms comn tanto con la administracin oral como con la intravenosa. Peden observarse nauseas, clicos abdominales, vmitos, diarrea etc. En raras ocasiones puede provocar leo paraltico, colitis pseudomembranosa (asociada con el etilsuccinato) y pancreatitis. Reacciones alrgicas Con sntomas como fiebre, eosinoflia y erupciones cutneas (rash y sndrome del cuello rojo). Desaparecen luego de la interrupcin del tratamiento. Hepatitis colestsica Es causada con mayor frecuencia por el estolato, comienza entre el 7 y 20 da del tratamiento y se caracteriza por nauseas, vmito y clicos abdominales. El dolor puede parecerse al de una colecistitis aguda. Poco despus lo pacientes desarrollan ictericia, acompaada de fiebre, leucocitosis y aumento de las transaminasas plasmticas. Toda esta semiologa desaparece luego de das de interrumpir el tratamiento. Reacciones adversas vasculares Es muy frecuente la tromboflebitis luego de su administracin intravenosa; puede prevenirse administrndola en goteo lento. Rara vez puede causas anemia hemoltica y agranulocitosis. Hipoacusia reversible bilateral Con frecuencia se asocia con tinnitus y vrtigo. Se observa generalmente con dosis altas, especialmente por va intravenosa. Otros efectos muy poco frecuentes Arritmias cardacas, estenosis pilrica hipertrfica (lactantes), reacciones distnicas, hipotermia y nefritis intersticial.

Interacciones medicamentosas
La Eritromicina potencia los efectos de Astemizol, Cisapride, Carbamazepina, corticoesteroides, Ciclosporina, Digoxina, alcaloides del cornezuelo del centeno, Terfenadina, Teofilina, Triazolam, cido valproico y Warfarina al interferir en el metabolismo de estos frmacos, mediado por el citocromo P450. Por lo tanto es importante no indicar eritromicina conjuntamente con dichas drogas, de ser necesario

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debe efectuarse obligatoriamente el monitoreo de los niveles sricos de Teofilina, Carbamazepina y Ciclosporina. Debe considerarse contraindicado absolutamente el uso concomitante de Terfenadina, Astemizol o Cisapride con Eritromicina por el alto riesgo de arritmias cardacas. En un 10% de pacientes tratados con Digoxina, una bacteria del intestino (Eubacterium lentum) reduce a la Digoxina disminuyendo su biodisponibilidad. Esta bacteria es sensible a Eritromicina y a Tetraciclinas. Si estos paciente son tratados con Eritromicina o Tetraciclinas, aumenta la biodisponibilidad de la Digoxina aumentando la digoxinemia y disminuyendo marcadamente los metabolitos reducidos en orina. El paciente puede presentar una intoxicacin digitlica sin que la digoxinemia determinada por mtodos inmunolgicos. Si no se dispone de Cromatografa lquida de alta performance (HPLC), es mejor mantener una estrecha vigilancia en busca de signos clnico o electrocardiogrficos precoces de intoxicacin digitlica en todo paciente digitalizado que deba recibir Eritromicina o Tetraciclinas.

Dosis recomendadas
La dosis habitual de eritromicina base oral para adultos vara de 1 a 2 g/da en fracciones iguales e igualmente espaciadas; por lo comn se recomienda 250 a 500 mg. cada 6 horas. Es mejor no consumir alimentos de ser posible, inmediatamente antes o despus de la ingestin del compuesto base o del estolato o etilsuccinato. La dosis peditrica recomendada es de 30 a 50 mg/kg./da dividida en 4 tomas. La va intravenosa se reserva para infecciones graves como la legionellosis. La dosis usual es de 0.5 a 1 g cada 6hs diluido en no menos de 250 ml de solucin salina isotnica a pasar en no menos de 45 a 60 minutos.

Aplicaciones teraputicas
Faringitis, escarlatina y erisipela producida por Streptococcus pyogenes. Neumona por neumococo en pacientes alrgicos a penicilina G. Erradicacin del estado de portador de bacilos diftricos. Tratamiento y profilaxis de la Tos Ferina. Neumona por Legionella pneumophilla. Neumona atpica por Micoplasma y Clamidia Uretritis, cervicitis y proctitis no gonocccicas Infeccin por Micobacterias atpicas Gastroenteritis por Campylobacter jejuni.

Contraindicaciones y precauciones
Hipersensibilidad Uso de Astemizol, Terfenadina o Cisapride. Precaucin en miastenia gravis e insuficiencia heptica.

AZITROMICINA

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La Azitromicina es un Macrlido que presenta modificaciones estructurales, con respecto a la Eritromicina, que mejoran la estabilidad en medio cido y la penetracin tisular, adems de ampliar el espectro de accin.

Actividad antibacteriana en relacin con Eritromicina

MENOR ACCIN Gram (+): Estreptococos (incluido los Enterococos) Estafilococos MAYOR ACCIN Gram (-) : H. influenzae Legionella Bordetella pertussis Campylobacter jejuni Propionilbacterium Eubacterium Moraxella catarrhalis Neisseria Anaerobios : Bacteroides Clostridium perfringens Otros : Micoplasmas Clamidias Ureaplasma urealyticum *actividad in vitro AGREGA AL ESPECTRO Enterobacterias : Salmonella Shigella Aeromonas Yersinia E. coli

Micobacterias: Mycobacterium aviumintracellulare Otros: Toxoplasma gondii Plasmodium * Cryptosporidium * Pneumocistis carinii *

Farmacocintica
Su administracin por va oral presenta una biodisponibilidad del 37% (incompleta, pero mayor que la eritromicina por ser ms estable en medio cido). La interaccin con anticidos (sales de magnesio y aluminio), al igual que con los alimentos puede disminuir esta biodisponibilidad. El pico srico es entre las 2,5 y 4 horas luego de administrada, con una concentracin relativamente baja (de 0,4 a 0,6 mg/ml. despus de una dosis de 500 mg.). Se distribuye rpidamente hacia los tejidos, alcanzando niveles entre 10 y 150 veces mayores a las del plasma. Su volumen de distribucin es de 23 a 31 l/kg, acumulndose principalmente en esputo, pulmn, amgdalas, senos paranasales, tero, estmago, ovario, trompas, crvix y prstata. Su alta concentracin en el interior de fagocitos y macrfagos favorece su accin antimicobacteriana. Estas caractersticas (amplia distribucin tisular y lenta liberacin) le confieren una vida media de ms de 60 hs. Presenta una unin predominante a las aglicoproteinas cidas, concentracin dependiente. El metabolismo es heptico, por desmetilacin. En cuanto a su eliminacin, ms del 50% se excreta sin metabolizarse por va biliar. Tambin se excreta por rin (4-12%) y por leche materna. La eliminacin es bifsica (una fase rpida de distribucin tisular y luego una fase lenta de eliminacin).

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Interacciones
Anticidos: disminuyen la concentracin srica de la Azitromicina, por disminucin de la absorcin. Astemizol: la Azitromicina inhibe su metabolismo, aumentando su concentracin srica, esto puede producir alargamiento del QT y graves arritmias ventriculares. Benzodiazepinas: la Azitromicina inhibe su metabolismo, aumentando las concentraciones sricas. Alimentos: retardan la absorcin de Azitromicina, disminuyendo su biodisponibilidad.

Efectos adversos
A nivel heptico: toxicidad, con aumento srico de las enzimas. A nivel renal: nefritis intersticial irreversible. Ototoxicidad: con hipoacusia reversible luego de 15 das de suspendido el tratamiento. Sobre el tracto gastrointestinal: nauseas, vmitos, dolor y diarrea. Sobre el SNC: cefaleas, mareos.

Indicaciones
Tratamiento de infecciones de las vas areas superiores e inferiores. Tratamiento de enfermedades de transmisin sexual no complicadas (Clamidia trachomatis, Micoplasma y Ureaplasma urealyticum). Los dos esquemas ms empleados son : 500 mg/dia durante 3 das 500 mg/dia el primer da y 250 mg/dia los siguientes 4 das.

Contraindicaciones y precauciones
Hipersensibilidad Es importante tener como precaucin la disminucin de la dosis en caso de insuficiencia heptica y el uso concomitante de Astemizol o Terfenadina.

ROXITROMICINA
Es uno de los nuevos Macrlidos. Presenta pocas diferencias con respecto a la droga patrn, la Eritromicina. A nivel de la farmacocintica se pueden enumerar : Una vida media de 10 horas (aproximadamente 5 veces mayor). Una alta biodisponibilidad oral. Alrededor de un 10% de la droga se elimina activa por orina. Estos factores permiten una dosis diaria menor (de 1/3 a 1/6 de la dosis de Eritromicina), que hace al tratamiento ms tolerable.

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En cuanto a la farmacodinamia: Los sntomas gastrointestinales que puede presentar, son menores que con la Eritromicina. Adems puede producir reacciones alrgicas y aumento de las transaminasas. Se utiliza en infecciones de vas areas superiores e inferiores. La dosis recomendada es de 300 mg/da por va oral en 1 2 tomas.

CLARITROMICINA
La Claritromicina es otro Macrlido. Presenta algunas diferencias en el espectro de accin con respecto a la Eritromicina. Mayor actividad que Agrega al espectro Accin superior contra eritromicina Legionella Mycobacterium leprae Estreptococos Clamidia pneumoniae Toxoplasma Estafilococos Cryptosporidium Haemofilus influenzae* Plasmodium H. pylori Anaerobios * Es ms importante la accin de su metabolito, por eso es menos activa en caso de insuficiencia
heptica.

Farmacocintica
Es el Macrlido de mayor biodisponibilidad oral (55%), la cual parecera aumentar en presencia de alimentos. Presenta una amplia distribucin tisular e intracelular (macrfagos). Su relacin tejido / plasma es intermedia entre Eritromicina y Azitromicina (0,5-30 en pulmn amgdalas y mucosa nasal). Su vida media es de alrededor de 4,5 horas. Alrededor de un 60% de la droga se metaboliza a nivel heptico. Produce un metabolito activo, la 14-hidroxiclaritromicina, que presenta una mayor vida media (entre 5 y 9 horas). El restante 40% sin modificar, junto con el metabolito activo, son excretados por orina. Por lo que requiere modificar la dosis en caso de insuficiencia renal (clearance de creatinina menor a 30 ml/min.).

Indicaciones
Las dosis recomendadas de Claritromicina son de 250 a 500 mg. cada 12 horas. Para el tratamiento de infecciones por Micobacterias atpicas se aconsejan dosis de 1 g cada 12 horas, luego se ajusta a 1-4 g/da. Hay varias opciones para el tratamiento del H. pylori.

Contraindicaciones
Hipersensibilidad Embarazo Precaucin en insuficiencia heptica y renal.

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CLORANFENICOL
El Cloranfenicol es, despus de las Tetraciclinas, el antibitico de ms amplio espectro, pero su uso est limitado por su toxicidad. Su estructura qumica incluye un grupo dinitrobenceno y 2 carbonos asimtricos, que determinan cuatro ismeros pticos, de los cuales slo el D-(-)-treo es activo.

Farmacodinamia
Mecanismo de accin El Cloranfenicol penetra fcilmente a las bacterias, tal vez por difusin facilitada, y acta unindose reversiblemente a la fraccin ribosomal 50s (cerca del sitio de accin de los Macrlidos y la Clindamicina), tanto en las bacterias como en las mitocondrias de las clulas eucariotas. Acta como anlogo del sustrato (aminocidos) de la peptidil-transferasa (que cataliza la reaccin de transpeptidacin), y de esta manera interfiere con la formacin de las uniones peptdicas, con la consecuente inhibicin de la sntesis proteica. Los ribosomas mitocondriales de las clulas eucariotas intervienen en la sntesis de protenas involucradas en el transporte de electrones, proceso imprescindible para el metabolismo energtico y la respiracin celular. El Cloranfenicol puede afectar a los ribosomas mitocondriales inhibiendo la sntesis de protenas y la respiracin celular, lo que puede producir severos efectos adversos. Resistencia Los mecanismos de resistencia incluyen la disminucin de la permeabilidad del antibitico y la modificacin del blanco de accin, pero el mecanismo ms comnmente utilizado es el de acetilacin del antibitico. Se conocen diferentes acetil-transferasas codificadas en plsmidos transmisibles. Es frecuente que los mismos plsmidos codifiquen resistencia a las tetraciclinas. En algunas cepas de Haemophilus influenzae codifican tambin -lactamasas que median resistencia a Ampicilina, lo que plantea un serio problema teraputico si se tiene en cuenta que la asociacin de Cloranfenicol y Ampicilina es generalmente aceptada como el tratamiento inicial de la meningitis producida por esta bacteria. Espectro antimicrobiano Al igual que la mayora de los inhibidores de la sntesis proteica, el Cloranfenicol es bacteriosttico, si bien puede actuar como bactericida frente a algunas especies como Haemophilus influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae. Bacterias gram(+) aerobias: Si bien la mayora son susceptibles al Cloranfenicol, sus CIM son relativamente altas. La resistencia es cada vez ms frecuente entre los Estreptococos y los Enterococos. Bacterias gram(-) aerobias y anaerobias facultativas:

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Haemophilus influenzae: la CIM para las cepas susceptibles es inferior a los niveles teraputicos y estos son, generalmente, bactericidas para esta especie. Las bacterias del subtipo b pueden hacerse resistentes al Cloranfenicol y a veces tambin a la Ampicilina. Enterobacterias: E. coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp. y Serratia marcescens tienen un porcentaje relativamente importante de cepas susceptibles pero tambin un porcentaje alto de cepas resistentes. Pseudomonas aeruginosa: la mayora de las cepas son resistentes. Vibrio cholerae: si bien la CIM50 es inferior a los niveles teraputicos, la CIM90 se encuentra dentro del rango de los niveles txicos. Otras: son susceptibles Salmonella typhi, N. meningitidis, N. gonhorreae, Brucella spp., Bordetella pertussis y muchas especies de Shigella. Entre las Salmonella typhi han aparecido cepas resistentes, pero todava no tienen gran prevalencia. Bacterias anaerobias: Son susceptibles al Cloranfenicol, incluyendo Bacteroides fragilis. Otros microorganismos: Son susceptibles las Rickettsias, Clamidias y Micoplasma.

Farmacocintica
Absorcin y biodisponibilidad El Cloranfenicol es una droga de alta biodisponibilidad oral. En solucin se administra como palmitato (prodroga) que debe ser hidrolizada por lipasas pancreticas (esterasas), pudiendo disminuir su biodisponibilidad en pacientes con insuficiencia pancretica. Por va inyectable se administra como succinato sdico (tambin prodroga), que debe ser hidrolizado por esterasas (probablemente de hgado, riones y pulmones). Hasta un 30% de la prodroga se ha recuperado sin modificacin en la orina, lo que disminuye la biodisponibilidad del antibitico cuando se lo administra por va parenteral. Respecto de la absorcin intramuscular se han publicado dos estudios: En adultos con fiebre tifoidea, se demostr que no se obtenan niveles teraputicos si se efectuaba una inyeccin intramuscular. En nios con otras patologas, se demostr que s se obtenan niveles teraputicos utilizando esta va. Ambos estudios no son comparables y de ellos no pueden extraerse conclusiones generales. Ante los resultados aparentemente contradictorios, es prudente utilizar la va intravenosa si es necesaria la administracin parenteral. Distribucin y eliminacin La unin a protenas plasmticas del Cloranfenicol es aproximadamente del 50% y su volumen de distribucin de 0,9 l/kg. Difunde con facilidad a travs de los tejidos, incluso atraviesa placenta y barrera hemato-enceflica (BHE), an en presencia de meninges sanas. En caso de meningitis, los niveles en el LCR pueden igualar a los plasmticos. Se elimina, fundamentalmente, por conjugacin heptica con cido glucurnico, con una vida media de 4 hs. (+/- 2 hs.). Esta ltima puede ser mayor en pacientes con

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cirrosis heptica, lo que implica la necesidad de monitoreo peridico de los niveles sricos y el posible ajuste de la dosis. Por hemodilisis se elimina slo una pequea fraccin. La deficiente funcin renal en neonatos permite que las cifras plasmticas de succinato asciendan, mientras que una disminucin en la funcin de la enzima glucuroniltransferasa genera un aumento de las cifras plasmticas de Cloranfenicol. La consecuencia final es la aparicin de una vida media en neonatos de hasta 28 hs.

Reacciones adversas
Las tres principales reacciones adversas del Cloranfenicol son: La panmielocitopenia idiosincrtica, La anemia aplsica dosis dependiente El sndrome gris del neonato. Las ltimas dos son evitables si los niveles sricos se mantienen por debajo de los 20 mg/ml Toxicidad hematolgica Aplasia medular idiosincrtica: Este es el mayor problema que plantea la utilizacin del Cloranfenicol. Su incidencia es del 1:40000 a 1:25000, pero su gravedad es extrema debido a su elevada letalidad y al alto riesgo de aparicin de leucemia aguda en los pacientes que se recuperan. Puede manifestarse como panmielocitopenia o con la afectacin de determinadas series medulares. No es extrao que la aparicin del cuadro se produzca una vez finalizado el tratamiento con el antibitico. Cuanto mayor sea el intervalo entre la ltima dosis administrada de cloranfenicol y la presentacin del primer signo de discrasia sangunea, peor ser el pronstico de esta ltima. La mayor incidencia de casos se ha observado luego de la administracin por va oral, sin embargo esta contina siendo la va ms utilizada. Si bien existen reportes de mayor frecuencia en la aparicin de este efecto adverso luego de la aplicacin de dosis elevadas, el cuadro se ha verificado tambin en caso de dosis relativamente bajas. Tambin se han reportado casos de panmielocitopenia posterior a la utilizacin de colirios que contenan Cloranfenicol. El mecanismo de produccin es desconocido y los hechos clnicos apuntan a una afeccin de las clulas ms primitivas de las progenies mieloides. Dado que el grupo nitrobenceno puede afectar al ADN en varios sistemas experimentales, se le atribuy a ste la produccin de las alteraciones celulares (se ha propuesto tambin que este grupo podra ser metabolizado por bacterias intestinales a un intermediario txico). A partir de esta idea decidi sustituirse el grupo nitro por un tioderivado, dando origen al tianfenicol. Esta droga no fue aprobada en EE.UU., su pas de origen, debido a su notable potencia (mayor que la del Cloranfenicol) para inhibir la incorporacin de hierro a los eritrocitos. Si bien se contina utilizando en otros pases (Argentina incluido) el nmero de pacientes tratados es demasiado bajo como para poder afirmar si existe o no el riesgo de produccin de la panmielocitopenia idiosincrtica. A partir del estudio de un nico par de gemelos en el que ambos presentaron panmielocitopenia producida por el Cloranfenicol, se sugiere una predisposicin gentica. Es muy probable que ella exista, al igual que en todos los fenmenos

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idiosincrticos, pero no est determinado cul es el defecto genmico que predispone a esta enfermedad, y si el mismo es de carcter hereditario o adquirido. Se ha sugerido un origen anglosajn del cuadro y una mucho menor incidencia en poblaciones latinas (por ejemplo, la poblacin argentina). Esta afirmacin se basa en el menor nmero de reportes de casos provenientes de Amrica Latina, pero no est basado en datos estadsticos adecuados ni tiene en cuenta el hecho de que, mientras en los pases desarrollados existe una larga tradicin de control de efectos adversos, en pases como la Argentina la farmacovigilancia es de corta data y la farmacoepidemiologa, inexistente. Por estos motivos es prudente aceptar que el riesgo de padecer efectos adversos post-ingesta de cloranfenicol es el mismo en estas latitudes que en los pases anglosajones, al menos hasta tanto y en cuanto no existan datos epidemiolgicos confiables que contradigan de manera veraz tal afirmacin. Toxicidad hematolgica con niveles superiores a 20-25 mg/ml (dosis dependiente): Es una anemia aplsica reversible. El probable mecanismo de produccin es el de inhibicin de la sntesis de ferroquelatasa (enzima que cataliza la incorporacin de hierro al grupo hemo) en las mitocondrias. Aparecen como factores de riesgo: Altas dosis y/o tratamientos prolongados Disfuncin heptica (deben monitorearse los niveles sricos de Cloranfenicol). Insuficiencia renal: debe tenerse en cuenta que en esta enfermedad estn disminuidos los niveles de eritropoyetina, por lo tanto, efectos bioqumicos subclnicos del Cloranfenicol para ciertos pacientes, podran ponerse de manifiesto en insuficientes renales. La recuperacin se produce a las 2-3 semanas de suspendido el frmaco. Sndrome gris del neonato: Este sndrome es producido por la disminucin de la respiracin celular que sucede a la inhibicin de la sntesis proteica mitocondrial. Se manifiesta con vmitos, inapetencia para mamar, respiracin irregular y rpida, distensin abdominal, perodos de cianosis y expulsin de heces laxas y verdosas. Ms tarde el nio se torna flccido, adquiere un color gris ceniciento y sufre hipotermia. Para que dicho sndrome se presente, se requiere la presencia de niveles sricos de Cloranfenicol superiores a 70-75 mg/ml. Estos niveles (siempre y cuando las dosis administradas se encuentren dentro de los rangos teraputicos) slo son observables en neonatos (con mayor incidencia en los prematuros), debido a su todava deficiente excrecin renal y a la baja actividad de glucuronizacin que presentan. El cuadro clnico es grave y de muy alta letalidad (cercana al 50%); quienes se recuperan pueden presentar, a posteriori, secuelas neurolgicas. Si se efecta de manera adecuada el monitoreo de los niveles sricos, el Cloranfenicol puede ser utilizado en neonatos (incluso en prematuros) sin otro riesgo que el de la aparicin de una panmielocitopenia idiosincrtica. Sin embargo, en ciertos pases (por ej.: Argentina) en los que la realizacin de monitoreos de niveles sricos es prcticamente utpica, debe considerarse al cloranfenicol como absolutamente contraindicado en neonatos, fundamentalmente si estos son prematuros. Neuritis ptica: De aparicin comn cuando se somete a tratamiento con cloranfenicol a nios con fibrosis qustica. Su incidencia puede alcanzar el 5% (1 de cada 20 nios).

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Su produccin se explica a travs de la atrofia de clulas ganglionares de la retina con degeneracin de fibras del nervio ptico. Otros efectos adversos: Intolerancia digestiva, reacciones de hipersensibilidad, sensacin gustativa desagradable, visin borrosa y parestesias digitales son relativamente poco frecuentes y reversibles con la suspensin del tratamiento. Puede producirse tambin un Sndrome de Herxheimer, en especial al iniciar el tratamiento de la fiebre tifoidea, de la sfilis o de la brucelosis. Riesgo fetal: Se considera al Cloranfenicol como una droga de riesgo fetal elevado, especialmente sobre el final del embarazo, debido a la potencial produccin de Sndrome gris del neonato. Por lo tanto, debe evitarse su utilizacin en embarazadas y purperas (durante la lactancia).

Interacciones medicamentosas
Interacciones farmacodinmicas: El Cloranfenicol y las Tetraciclinas slo presentan suma de efectos in vitro. No existe evidencia alguna de la utilidad clnica de esta asociacin. El Cloranfenicol inhibe la unin de los Macrlidos y de las Lincosamidas a la subunidad 50s de las protenas. A su vez, al menos las Lincosamidas, inhiben la unin del Cloranfenicol. Concentraciones bacteriostticas de Cloranfenicol inhiben in vitro el efecto bactericida de la Ampicilina sobre H. influenzae. Dado que los niveles teraputicos de Cloranfenicol son bactericidas para las cepas susceptibles, esta interaccin no se observa en la clnica. Interacciones farmacocinticas: El Cloranfenicol inhibe de forma reversible las enzimas del sistema citocromo P450 heptico, prolongando as la vida media de drogas que son metabolizadas a este nivel: Fenitoina: los niveles sricos de este antiepilptico pueden llegar a triplicarse a partir de dicha interaccin. Si fuera imprescindible la administracin del antibitico, sta deber acompaarse de un monitoreo constante de los niveles de Fenitoina en sangre. Clorpropamida y Tolbutamida: se ha documentado que el Cloranfenicol prolonga la vida media de ambos frmacos. En pacientes tratados con Tolbutamida, se han reportado hipoglucemias post-administracin de Cloranfenicol. Si fuera imprescindible la administracin del antibitico, sta deber acompaarse de un monitoreo de la glucemia y del consecuente ajuste de la dosis del hipoglucemiante y/o de la dieta. Anticoagulantes orales: se ha reportado la prolongacin de la vida media del Dicumarol en pacientes tratados con Cloranfenicol. Fenobarbital. Rifampicina: aceleran la eliminacin del Cloranfenicol por induccin enzimtica.

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Indicaciones
Debido al riesgo de produccin de panmielocitopenia idiosincrtica, la utilizacin del Cloranfenicol debe limitarse a situaciones especiales y, en todos los casos, deben efectuarse hemogramas con frecuencia: Meningitis por H. influenzae: es importante destacar que, si bien un porcentaje de las cepas resistentes al Cloranfenicol los son tambin a la Ampicilina, a la inversa esto no ocurre. Es decir, que la mayora de las cepas resistentes a la Ampicilina son sensibles al Cloranfenicol. Se recomienda como tratamiento inicial (hasta disponer del antibiograma) a la asociacin de ambas drogas (ver la interaccin farmacodinmica entre ambas ms arriba). Fiebre tifoidea: de sola indicacin, una vez que la utilizacin de otros antibacterianos indicados haya fracasado o est contraindicada. Tambin en aquellos casos en que el antibiograma demuestre susceptibilidad exclusiva al Cloranfenicol. Otras indicaciones: en el tratamiento de infecciones por Bacteroides fragilis, Brucella, Micoplasma o Rickettsias, solamente cuando otras drogas han fracasado o estn contraindicadas.

Contraindicaciones
Neonatos Embarazo y puerperio

LINCOSAMIDAS
La nica Lincosamida que debiera utilizarse en teraputica es la Clindamicina, pues la enorme mayora de los autores esta de acuerdo en afirmar que la Lincomicina no debera usarse mas por su menor potencia, su menor biodisponibilidad oral y su mayor toxicidad.

Farmacodinamia
Mecanismos de accin y de resistencia Se une a la subunidad 50s e inhibe la sntesis proteica inhibiendo la formacin del complejo de iniciacin. Es bacteriosttica. Se han identificado como mecanismos de resistencia la inactivacin enzimtica y la perdida de afinidad del antibitico por el sitio blanco (protenas ribosomales). Espectro antibacteriano Bacterias gram (+) aerobias Estafilococos (excepto los meticilino resistentes). En este gnero, la resistencia a Eritromicina y a Clindamicina estn asociadas. Estreptococo: neumococo, pyogenes y viridans.

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Anaerobias Bacteroides fragilis, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Peptococcus. Un 20% de cepas de Clostridium difficile son resistentes. Generalmente es mas activa que los Macrlidos. Actinomyces y Nocardia.

Farmacocintica
Se administra va oral o endovenosa. La biodisponibilidad oral de la Clindamicina es del orden del 85-90%, la fraccin unida a protenas es del 90 al 95% y el volumen de distribucin es de 1,1 L/kg. No alcanza niveles adecuados en LCR ni siquiera en caso de meningitis, si se distribuye bien en tejido seo. Cruza barrera placentaria con facilidad. La eliminacin es fundamentalmente por metabolismo heptico, siendo eliminada como droga activa por orina solo el 13%. Sus metabolitos (Ndesmetilclindamicina y sulfxido de Clindamicina) se excretan por orina y bilis. La vida media (que no se afecta en insuficiencia renal) es de 3 hs., llegando a cuadruplicarse en insuficiencia heptica. No se elimina por hemodilisis.

Efectos adversos
Superinfeccin intestinal: Las Lincosamidas son los antibacterianos que presentan mayor incidencia de colitis pseudomembranosa (la incidencia varia entre un 0,01 al 10% segn los trabajos). Es importante recordar que en el colon predomina la flora anaerobia, altamente susceptible a las Lincosamidas. Bloqueo neuromuscular: Se pone de manifiesto en pacientes con miastenia gravis, en pacientes tratados simultneamente con otras drogas de efecto similar (por ej.:Aminoglucsidos) y por la potenciacin del efecto de drogas curarizantes. Hipersensibilidad: Es poco frecuente y suele limitarse a rash, urticaria y otra manifestaciones poco graves. En raros casos, pueden producirse cuadros severos, como el Sndrome de Stevens-Johnson. Otros: Aumento reversible de transaminasas, trombocitopenia, son todos benignos y poco frecuentes. ictericia, granulocitopenia,

Contraindicaciones y precauciones:
Hipersensibilidad Colitis ulcerosa Antecedentes de colitis asociada a antibiticos. Precaucin en insuficiencia heptica e insuficiencia renal.

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