Sunteți pe pagina 1din 129

Prof. univ. dr.

Daniela Adriana Ion Disciplina Fiziopatologie II

HEMOSTAZA

FIBRINOLIZA

O tulburare fiziopatologic aprut la nivelul uneia dintre componentele echilibrului fluido-coagulant poate induce stri de hipo / hipercoagulabilitate, cu posibilitatea manifestrilor clinice de hemoragie / tromboz.

Hemostaza fiziologic
Hemostaza fiziologic reprezint un mecanism de aprare local, declanat de apariia unei leziuni vasculare, cu rol n oprirea sngerrii la nivelul vaselor de calibru mic sau mijlociu, prin formarea unui dop fibrinoplachetar insolubil (trombus). Fibrinoliza fiziologic Fibrinoliza fiziologic reprezint procesul de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii vasculare.

Hemostaza fiziologic
- Timp vasculo-plachetar (hemostaz primar) - Timp plasmatic / coagulare (hemostaz secundar) Hemostaza primar Hemostaza primar realizeaz condiiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin i de caracteristicile vasului) necesare formrii unui dop plachetar care oprete temporar sngerarea. 1. modificrile hemodinamice i reologice locale 2. aderarea plachetar la colagen subendotelial expus 3. agregarea trombocitelor aderate 4. metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate

Tulburri ale hemostazei primare


1. Vasculopatii - ereditare - Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler) - dobndite - Purpura anafilactic (purpura reumatoid Henoch-Schnlein) - Purpura senil - Purpura hormonal etc. 2. Trombopatii - ereditare - Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier) - Trombastenia Glanzmann - dobndite - Trombopatiile din insuficiena renal cronic - Trombocitemiile - Trombopatiile din boli autoimune - Trombopatiile medicamentoase 3. Trombocitopenii - cauze centrale - ereditare - boala Fanconi aplazia medular congenital - dobndite intoxicaii etc. - cauze periferice PTI (purpura trombocitopenic idiopatic) - CID (coagulare intravascular diseminat) 4. Boala von Willebrand

Hemostaza primar
Modificrile hemodinamice locale
Modificrile hemodinamice locale sunt: vasoconstricia activ a vasului lezat i vasodilataia colateralelor. - Vasoconstricia activ a vasului lezat este declanat de factorul mecanic (inductorul leziunii). Aceasta este iniiat prin reflex local de axon i este meninut sub efectul mediatorilor eliberai din trombocitele activate (serotonin, tromboxan A2, adrenalin etc.). - Vasodilataia vaselor colaterale (efect al eliberrii locale de histamin, prostaciclin etc.)
Aceste modificri hemodinamice au loc doar n condiiile n care, anterior momentului apariiei unei leziuni parietale, vasele interesate sunt normale din punct de vedere structural i funcional.

Hemostaza primar Aderarea plachetar


Aderarea plachetar este un proces pasiv care const n
ataarea trombocitelor la fibre de colagen din structura subendotelial a peretelui vascular. Aderarea se realizeaz prin puni stabilite ntre membrana plachetar (la nivelul receptorilor specifici, GPIb-IX) i fibrele de colagen. Aceste puni sunt realizate de FvW. FvW poate angaja legturi cu membrana trombocitar (cu GPIb) doar dac s-a fixat, n prealabil, pe receptori colagenici specifici fa de care are o mare afinitate (dup ataarea la receptorii colagenici, FvW sufer modificri conformaionale care induce recunoaterea FvW de GPIb).

Hemostaza primar Aderarea trombocitar


GP-IX (receptorul trombocitar specific pentru FXI plasmatic) nu particip la fenomenul de aderare. Prin activarea FXI este declanat coagularea pe calea intrinsec (CI). n paralel cu aderarea plachetar, este declanat coagularea pe calea extrinsec (CE). Trombina rezultat: - activeaz factorii plasmatici XI, VIII, V; - prin stimularea receptorilor membranari de tip PAR (receptori activai de proteaze), respectiv PAR-1 i PAR-4, trombina are rol n activarea metabolic plachetar,.

Hemostaza primar Activarea i agregarea trombocitar


Inductorii fenomenelor de activare i agregare plachetar: - trombina (rezultat al activrii coagulrii pe CE) - ADP-ul (eliberat din celulele endoteliale lezate) - tromboxanul A2 (TxA2) eliberat din trombocite activate Fixarea trombinei la PAR determin efecte controlate prin semnale transmembranare. Proteina G se activeaz i exercit efecte: - activarea fosfolipazei C (PLC); - activarea MLCK (miozinkinaza lanurilor uoare); - activarea fosfolipazei A2 (PLA2).

Hemostaza primar
Activarea trombocitar
Fixarea FvW la GP-Ib/IX determin modificri conformaionale ale

acestui receptor trombocitar care stimuleaz proteine-semnal intracitoplasmatice. Acestea activeaz enzimele plachetare: fosfolipaza A2 (PLA2) i fosfolipaza C (PLC).
PLA2 activat mediaz sinteza acidului arahidonic (din fosfolipide

membranare trombocitare). Din acid arahidonic, pe calea ciclooxigenazei i apoi sub aciunea tromboxan-sintetazei, se formeaz tromboxan A2.

Hemostaza primar
Activarea trombocitar Metabolismul acidului arahidonic

Hemostaza primar
Activarea trombocitar
TxA2 mobilizeaz Ca din depozite intraplachetare i activeaz

proteinkinaza C (PKC). PLC activeaz cascada fosfatidilinozitolilor, cu formare de inozitoltrifosfat (IP3) i diacil-glicerol (DAG). - IP3 determin mobilizare de Ca din granule dense intracitoplasmatice. - DAG activeaz PKC care: - fosforileaz MLC i stimuleaz filamente de actin; - activeaz (prin fosforilare) receptorii trombocitari (GPIIb-IIIa) implicai n agregare (segmentul intracitoplasmatic al acestui tip de receptori se afl n contact cu PKC).

ahdc.vet.cornell.edu

13

ahdc.vet.cornell.edu

Hemostaza primar
Consecintele activrii trombocitare

Creterea

concentraiei Ca intracitoplasmatic trombostenina (protein contractil), cu efecte:

activeaz

a) eliberarea unor mediatori cu rol n hemostaza primar i secundar (factor plachetar - FP 3); b) emiterea de pseudopode.
Activarea PKC determin activarea receptorilor trombocitari

specifici (GPIIb/IIIa) implicai n agregare.

Hemostaza primar Agregarea plachetar a trombocitelor aderate


Stabilirea de legturi multiple i punctiforme ntre trombocite

vecine care au aderat la fibrele de colagen


Legturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor

(emise de trombocitele aderate i activate) i al moleculelor de fibrinogen.


Proces activ (energia provine din activarea trombocitelor

aderate)

Hemostaza primar Receptorii specifici agregrii plachetare


GPIIb/IIIa sunt receptori exprimai pe membrana plachetar sub form de heterodimeri.
GP IIb, fosforilat n segmentul intracitoplasmatic de ctre

PKCsrc (sarcoma cells), sufer modificri conformaionale ce se transmit GPIIIa.


GP IIIa de la nivelul unui pseudopod devine apt s fixeze un

capt al unei molecule de fibrinogen circulant. Se formeaz, astfel, puni de fibrinogen ntre pseudopode vecine.

Hemostaza primar Agregarea plachetar


PKCsrc intensific fosforilrile, cu efecte: - fosforilarea PLC determin activarea suplimentar a cascadei fosfatidilinozitolilor; - fosforilarea unor proteine membranare explic exprimarea pe suprafaa plachetar de fosfolipide electronegative (fosfatidilcolina, fosfatidilserina); prin translocarea acestora, membrana plachetar devine intens electronegativ, deci, apt s fixeze proteine plasmatice electropozitive (factori ai coagulrii); - fosforilarea segmentului intracitoplasmatic al PAR induce internalizarea i distrugerea intralizozomal a acestora, cu inhibarea procesului de aderare plachetar.

www.integrilin.com pharmacologycorner.com

Aderarea i agregarea plachetar


Sursa: The Lancet vol 335 Aprile 29, 2000

Hemostaza primar Metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate

Inductorul acestui proces este trombina.

Trombina se formeaz:
pe calea extrinsec a coagulrii, activat de ctre

tromboplastina tisular (FIII, eliberat din celule endoteliale lezate); pe calea intrinsec a coagulrii, declanat prin activarea factorului plasmatic XI, la contactul cu GP-IX.

Hemostaza primar Efectele trombinei


Trombina se fixeaz pe receptori trombocitari specifici (GPV)

i exercit urmtoarele efecte: - transform fibrinogenul n fibrin, cu apariia de puni insolubile ntre trombocitele agregate; - crete permeabilitatea membranei trombocitare pentru Na efect osmotic hiperhidratare celular prin care se desfiineaz spaiile dintre pseudopode dopul plachetar devine mai hemostatic.

Hemostaza primar Efectele trombinei

Dopul plachetar rezultat n urma evenimentelor hemostazei

primare oprete sngerarea doar ct timp dureaz fenomenul de vasoconstricie.


Ancorarea dopului plachetar este consolidat odat cu apariia

reelei de fibrin rezultat din procesul de coagulare (hemostaza secundar).

RETEAUA DE FIBRINA

Hemostaza primar
n cursul derulrii fenomenelor hemostazei primare, aderarea plachetar stimuleaz agregarea, iar agregarea plachetar induce inhibarea aderrii. Formarea dopului plachetar alb, ca rezultat al hemostazei primare, parcurge 3 etape : - etapa de declanare (activarea cascadei inozitolfosfailor i activarea MLCK); -etapa de desfurare (formarea TxA2, cu efecte care persist si dup epuizarea mecanismelor hemostazei primare); - etapa final (activarea PKCsrc, cu sistarea procesului de aderare plachetar).

Tulburri ale hemostazei primare


Afeciuni congenitale sau dobndite ale esutului vascular

(vasculopatii)
Afeciuni congenitale sau dobndite ale numrului de

trombocite (trombocitopenii)
Afeciuni congenitale sau dobndite ale funciei trombocitare

(trombopatii)
Afeciuni ale factorilor coagulrii implicai n hemostaza

primar (boala von Willebrand)

Tulburri ale hemostazei primare

Din punct de vedere clinic, n funcie de severitatea afectrii hemostazei primare, pot aprea tendin la hemoragii abundente sau prelungite dup traumatisme, precum i hemoragii spontane: - cutanate (peteii, purpur, echimoze); - mucoase: gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie, metroragie (mucoasa urogenitala), hematemez, melen (mucoas gastrointestinal).

Vasculopatii
Vasculopatii dobndite

- Purpura anafilactic (purpura reumatoid HenochSchnlein) - Purpura senil - Purpura hormonal etc.
Vasculopatii ereditare

- Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler)

PURPURA ANAFILACTIC

- Purpura anafilactic apare mai frecvent la copii sau tineri, n contextul unor infecii cu streptococ beta-hemolitic (angin, reumatism articular acut).

- Clinic, se manifest prin febr, purpur, dureri articulare, dureri abdominale, insuficiene de organ (insuficien renal).
- Mecanism patogen de tip imun: formarea de complexe imune circulante (CIC), hipersensibilitate tip III - CIC induc leziuni multiple la nivelul capilarelor i la nivel parenchimatos.

PURPURA ANAFILACTIC

CIC sunt formate din Ag streptococic i Anticorpi tip IgG, n

condiiile unui exces de antigen.


CIC au dimensiuni mici: persist n circulaie si pot extravaza

prin jonciunile inter-endoteliale de la nivelul peretelui capilar n care exist condiii hemodinamice particulare vase cu bifurcaii sau curburi (flux nelaminar), regim de filtrare (renal, sinovial), presiune hidrostatic mare etc.

PURPURA ANAFILACTIC
Depozitarea CIC n spaiul perivascular activeaz cascada
complementului, cu aparitia unei reacii inflamatoare.
Formarea anafilatoxinelor (C3a, C5a) determin: -degranularea mastocitelor situate perivascular, cu eliberare de

histamin care crete permeabilitatea vascular si produce vasodilataie (favorizeaz apariia edemului); - stimularea chemotactismului, cu atragerea n focar a celulelor proinflamatorii.

PURPURA ANAFILACTIC
Celulele proinflamatorii activate elibereaz enzime proteolitice,
precum i radicali liberi de oxigen cu efect distructiv: - asupra endoteliilor, cu apariia leziunilor hemoragice (purpur); - asupra celulelor parenchimatoase (pot aprea necroze care explic instalarea insuficienelor de organ).

PURPURA ANAFILACTIC
n caz de evoluie sever, o inflamaie important la nivel
glomerular poate determina insuficien renal acut.
n condiiile unor leziuni endoteliale ntinse, pot aprea

microtrombi plachetari (realizeaz obstrucii, micronecroze care pot explica insuficiena de organ).

pn

la

PURPURA SENIL

Procesele

degenerative cu caracter generalizat afecteaz i structura colagenic a peretelui vascular, cu posibilitatea apariiei sindr. purpuric.

TELANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC Boala Rendu- sler


Defect de angiogenez a vaselor mici, cu caracter generalizat

(mai ales a venulelor), cu transmitere autozomal dominant


Vasele mici prezint leziuni segmentare.

Absena din structura peretelui vascular a tunicii musculare i

conjunctive (a fibrelor de colagen), la nivelul anumitor zone care devin surse de hemoragii

TELEANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC boala Rendu-Osler


Pereii vasculari sunt subiri, formai aproape exclusiv din

endoteliu i prezint mici ectazii (dilataii) care se rup uor, la cele mai mici eforturi (tuse).
Hemostaza primar este afectat prin:

- defect de aderare trombocitar, explicat prin lipsa colagenului vascular; - lipsa vasoconstriciei reflexe, explicat prin lipsa fibrelor musculare netede.

SINDROMUL Ehlers - Danlos


Sindrom cu transmitere autosomal dominant, caracterizat
prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ
Din punct de vedere clinic, se caracterizeaz prin:

- hipermobilitate articular datorat unei hiperlaxiti ligamentare; - hiperelasticitate tegumentar, cu pliuri cutanate mari; - manifestri hemoragice de o gravitate deosebit datorate anomaliilor structurale ale vaselor, uneori ale vaselor de calibru mare.

SINDROMUL Ehlers - Danlos

www.geneticpeople.com

SINDROMUL Ehlers Danlos


Dintre cele 11 tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, tipul 4 i
tipul 6 evolueaz cu vasculopatie.
Tipul 4 - deficit major n sinteza colagenului de tip III care intr

n structura peretelui arcului aortic i a peretelui intestinal. - Din punct de vedere clinic: - anevrismele aortice pot determina hemoragiile de o gravitate extrem; - rupturile intestinale pot induce hemoragii intestinale i peritonite.

SINDROMUL Ehlers Danlos

Tipul 6 - absena congenital a lizilhidroxilazei, enzim cu rol n

formarea hidroxilizinei din structura receptorilor colagenici specifici pentru FvW.


La aceti pacieni, apare un defect de aderare a trombocitelor la

fibrele de colagen.
Din punct de vedere clinic, tipul 6 este caracterizat prin

hemoragii, frecvent musculare.

TROMBOPATII
Trombocitele sunt alterate din punct de vedere funcional.

- deficite ale receptorilor (GPIb-IX, GPIIb-IIIa); - deficite ale cilor de activare metabolic implicate n reacia de eliberare plachetar (PLA2, ciclooxigenaz, tromboxan-sintetaz); - deficite ale granulaiilor plachetare - sindromul plcuelor cenuii, cu absena granulelor (conin FvW, GPIIb-IIIa) i a granulelor (conin Ca, ADP) Numrul de trombocite din sngele periferic este variabil (normal, sczut sau crescut).

TROMBOPATII

Trombopatii ereditare

- Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier) - Trombastenia Glanzmann


Trombopatii dobndite

-Trombopatiile din insuficiena renal cronic - Trombocitemiile - Trombopatiile din boli autoimune - Trombopatiile medicamentoase

SINDROMUL BERNARD - SOULIER

TROMBOPATII EREDITARE

Afeciune cu transmitere autozomal recesiv

Deficit de GP-Ib, GP-IX, trombostenin, GP-V


Trombocitele au dimensiuni mari (aspect limfocitoid) i

granulaii (dense i clare) bine dezvoltate, situate central n celul.


Din punct de vedere clinic, gravitatea bolii difer:

- forma homozigot - hemoragii severe; - forma heterozigot - hemoragii moderate sau lipsa manifestrilor clinice.

Frotiu sanguin - plachete gigant la pacient cu

sindrom Bernard Soullier


Sursa: Lancet vol 335, Aprilie 29, 2000 (Hofbrand AV, Pettit JE Sandoz slide atlas of clinical haemathology, London, Gower Medical Publishers 1990

TROMBOPATII EREDITARE
SINDROMUL BERNARD SOULIER

Deficitul de GP-Ib determin defectul major de aderare

plachetar.
Deficitul de GP-IX determin tulburarea procesului de

coagulare.
Deficitul de GP-V (receptorul trombocitar specific trombinei)

determin alterarea metamorfozei vscoase.

TROMBOPATII EREDITARE
SINDROMUL BERNARD-SOULIER

Deficitul de GP-Ib (receptor trombocitar specific pentru FvW) determin defectul de aderare plachetar care poate fi explicat prin: - defecte ale domeniului extramembranar al lanului al GP-Ib (scderea coninutului de leucin) care explic deficitul de legare cu FvW; - deficit de sintez a lanului al GP-Ib, cu afectarea formrii complexului receptorial GPIb-IX; - deficit de glicoziltransferaz, cu afectarea glicozilrii lanurilor GPIb-IX i a exprimrii acestui complex receptorial pe suprafaa membranei trombocitare.

TROMBOPATII EREDITARE
SINDROMUL BERNARD-SOULIER

Deficitul de trombostenin (actomiozin plachetar sau

factorul plachetar 7) determin defectul de agregare plachetar explicat prin: - deficitul reaciei de eliberare a mediatorilor trombocitari; - deficitul fenomenului de emitere a pseudopodelor.

TROMBOPATII EREDITARE
TROMBASTENIA GLANZMANN

Afeciune cu transmitere autozomal recesiv n care exist

anomalii funcionale trombocitare:


deficit de GPIIb/IIIa; deficit enzime implicate n glicoliza trombocitar; deficit de trombostenin.

Deficitul de sintez a GPIIb/IIIa induce apariia deficitului de

agregare plachetar, cu lipsa formrii dopului plachetar alb.

TROMBOPATII EREDITARE
TROMBASTENIA GLANZMANN

Deficite enzimatice:

- deficit de PTKsrc (sarcoma cells), cu scderea fosforilrilor diverselor substrate plachetare; - deficitul enzimelor implicate n glicoliza trombocitar (gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza, piruvatkinaza) determin scderea produciei de ATP, cu tulburarea proceselor energodependente (reacia de eliberare trombocitar, emiterea de pseudopode, retracia cheagului). Deficitul de trombostenin (actomiozin plachetar) induce tulburarea reaciei de eliberare, cu scderea expresiei membranare a GPIIb-IIIa (este accentuat deficitul de GPIIb-IIIa) i a procesului de emitere a pseudopodelor.

TROMBOPATII DOBNDITE
INSUFICIENTA RENALA CRONICA

Insuficiena renal cronic (IRC) se caracterizeaz prin

prezena n circulaia sanguin a unor cantiti anormal crescute de produi de metabolism, datorit reducerii filtratului glomerular.
Acumularea de acid guanidino-succinic i uree care, n condiii

normale, sunt substane eliminate prin urin, afecteaz funcia trombocitar (ex: fenomenul de agregare).

TROMBOPATII DOBNDITE
TROMBOCITEMIILE

Creterea numrului de trombocite n sngele periferic, n

sindroame mieloproliferative (proliferarea malign a seriei megakariocitare, izolat sau asociat cu proliferare granulocitar i/sau eritroblastic)
Numrul de trombocite din sngele periferic poate ajunge la

peste 1 milion/mm3.
Trombocitele sunt anormale din punct de vedere funcional

(explic manifestrile hemoragice).

TROMBOPATII DOBNDITE
BOLI AUTOIMUNE

n afeciuni cu patogenie autoimun:

- lupus eritematos sistemic (LES) - dermatomiozit - sclerodermie etc. n boli autoimune, apar n circulaie autoanticorpi care se pot cupla cu receptorii membranari trombocitari i pot afecta funcia acestora (trombopatie).

TROMBOPATII DOBNDITE
TROMBOPATII MEDICAMENTOASE

Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei. Administrarea aspirinei determin scderea produciei de

prostaglandine i tromboxan A2.


Aspirina inhib eliberarea din trombocit a unor mediatori

(ADP, epinefrin, tromboxanA2).


Aspirina afecteaz agregarea plachetar.

www. pharmacologycorner.com

TROMBOCITOPENII
Sindroame caracterizate prin scderea numrului de trombocite

n sngele periferic, sub limita inferioar a normalului (N: 150000 450 000/mm3
Manifestrile hemoragice apar n trombocitopenii severe (sub

50000-75000/mm3).
n trombocitopenii severe are loc o ntrziere a evenimentelor

hemostazei primare n raport cu durata vasoconstriciei (un numr redus de trombocite ader insuficient i formeaz un dop incomplet hemostatic).

MECANISME FIZIOPATOLOGICE

TROMBOCITOPENIE

1. Trombocitemii de cauz central Scade producia de megatrombocite la nivelul mduvei osoase hemato-formatoare; precursorii megakariocitari intramedulari prezint tulburri de difereniere, proliferare i maturare; durata de via a trombocitelor este normal. Mecanisme: - scderea numrului de CSP - tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN - afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hematoformator (mieloftizia)

TROMBOCITOPENII
MECANISME FIZIOPATOLOGICE

2. Trombocitopenii de cauze periferice Producia de megatrombocite este normal/intensificat; durata de via a trombocitelor circulante este, de regul, sczut) - Distrugere de trombocite prin mecanisme imunologice (PTI) - sechestrare intrasplenic (HTP, splenomegalie limfoproliferativ, mieloproliferativ) - Consum exagerat de trombocite n sngele periferic (CID)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA


ANEMIA APLASTICA - Boala Fanconi # Scderea numrului de CSP (anemia aplastic) 1. Anemia aplastic congenital (Boala Fanconi) Defect genetic al celulei stem pluripotente (CSP) la nivelul mduvei osoase hematoformatoare Afectare a hematopoiezei pe toate liniile pancitopenie + malformatii grave: hipoplazie sau malformaii renale, osoase (absena radiusului), nanism hipofizar, hipogonadism etc. Pacientii au durata de viata scurta. Clinic: anemie, sangerri i complicaii infecioase

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA ANEMIA APLASTICA - Anemia aplastic dobndit 2. Anemia aplastic dobndit * Anemia aplastic autoimun
Mecanismele imunologice pot fi declanate de prezena

(exprimarea) pe membrana celulelor stem pluripotente (CSP) a unor structuri antigenice care declaneaz rspunsuri imune autoreactive (sintez de auto-anticorpi anti-CSP) cu efect citotoxic.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA


# Tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN a. deficitul de vitamina B12 i/sau acid folic (cofactori cu rol n sinteza de ADN) Deficitul asociat de vitamina B12 i acid folic determin scderea sintezei de ADN, cu afectare celular generalizat: - anemie megaloblastic, leucopenie, trombocitopenie (scade sinteza de ADN la nivelul esutului medular hematoformator); - atrofie a epiteliilor (ex: digestiv, cu gastrit atrofic); - demielinizri, cu semne neurologice.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA


* Cauze ale deficitului de vitamin B12 - tulburri de absorbie datorate deficitului de factor intrinsec - distrugerea mucoasei gastrice (neoplasme gastrice) - gastrectomii - anemie megaloblastic (existena Ac anti-factor intrinsec) - tulburri de utilizare (exacerbarea florei intestinale care consum vitamina B12) * Cauze ale deficitului de acid folic - alcoolismul cronic - inflamaii ale mucoasei intestinale - sarcin

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA


b. tratamentul cu citostatice
- Administrate n doze mari, timp ndelungat, citostaticele determin scderea sintezei de ADN. - Citostaticele acioneaz ca nucleotizi fali (analogi) i afecteaz capacitatea de proliferare a CSP. - Analogii fac parte din structura unor secvene de ADN i nu sunt recunoscui de AND-polimeraz.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA

# Afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hematoformator (mieloftizia)


* nlocuirea esutului medular cu alte tipuri de esuturi - invadarea mduvei cu celule neoplazice n leucemii acute sau cronice, limfoame, metastaze; - invadarea mduvei (i a splinei) cu monocite / macrofage n boala Gaucher (tezaurismoze); - invadarea mduvei n tuberculoz (forma miliar).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA


PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

Trombocite < 50.000/mm3, cu numr normal / crescut de

megacariocite n mduva osoas


Manifestri clinice i paraclinice caracteristice tulburrilor

hemostazei primare (erupii purpurice, hemoragii mucoase)


Patogenie de tip imun: auto-Ac-antitrombocitari ce determin

distrugerea prematur a trombocitelor


Auto-Ac antitrombocitari se leaga la nivelul GP membranare

(GP Ib/IX; GP IIb/IIIa; GP V).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA


PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

1. Forma acut (trombocitopenia postinfecioas)


Apare la copii (2-9 ani), fete/biei: 1/1 - puseu de

trombocitopenie sever (sub 20.000/mm3) n perioada de convalescen a unei viroze (rubeol, rujeol, varicel, parotidit epidemic, grip etc.) Remisiune spontan n 2 luni Mecanism patogen: mimetism molecular (asemnare ntre Ag virale si componente ale membranei trombocitare), cu generare de autoanticorpi care opsonizeaz trombocitele

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA


PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN

Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur prin activarea complementului, cu formarea MAC i fagocitoz intrasplenic; durata de via a trombocitelor este mult sczut (ore). Din punct de vedere clinic i paraclinic, boala se caracterizeaz prin: - trombocitopenie sever, cu remisiune spontan n 80% dintre cazuri; - timpul de sngerare prelungit; - peteii, purpur; sngerri mucoase (tract gastrointestinal, genitourinar); - hemoragie intracranian (0,5-1%), complicaie sever, risc fatal ; - splenomegalie (rar); - anemie, uneori important, ca efect al sngerrilor; limfocitoz i eosinofilie; - medulograma: numr normal sau crescut de megakariocite, imature; - creterea nivelului plasmatic al IgG.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA


PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

2. Forma cronic (boala Werlhof)


Apare la adult (20-50ani), femei/barbati: 3/1 Debut gradat, manifestrile clinice sunt mai putin severe;

tendina la remisiune spontan este mai sczut.


Inciden 30% la pacienii cu SIDA Modificri ale receptorilor trombocitari (mecanism incomplet

cunoscut), cu generare de autoanticorpi.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA


PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN sau PURPURA TROMBOCITOPENIC IDIOPATIC

Trombocitele

rmase nedistruse sunt hipofuncionale (receptorii implicai n aderare i agregare sunt blocai de Ac).
Din punct de vedere clinic: purpur, peteii difuze, epistaxis, rar

splenomegalie
Complicaia cea mai sever: hemoragie intracranian

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA


PURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN

Manifestrile paraclinice sunt: - trombocitopenie marcat (uneori < 30 000/mm3); - timp de sngerare prelungit; - durat de via a trombocitelor redus; - creterea numrului de megatrombocite pe frotiul de snge periferic (semn indirect al creterii produciei medulare de megakariocite) - medulograma: creterea numrului de megakariocite sau procent sczut de megakariocite (reactivitate de tip ncruciat a Ac anti trombocitari cu megakariocitele), cu trombocitopoieza ineficient; - anemie feripriv (prin sngerare cronic), sau, mai rar, anemie hemolitic autoimun (sindromul Evans).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA


TROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTAL (HTP)

Ciroza hepatic decompensat, cu hipertensiune portal

(HTP) si modificri la nivelul parenchimatoase i vasculare):

splinei

(remanieri

- p hidrostatic n venele intrasplenice, cu scderea efluxului de trombocite din splin i staz sanguin hipoxie intrasplenic tulburri funcionale splenice;
- dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei rosii scade rata de transformare a megatrombocitelor n trombocite.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA


TROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA PRIN INFILTRAREA SPLINEI

Infiltrarea

splinei,

cauz

de

sechestrare

crescut

trombocitelor: - afeciuni neoplazice ale esutului limfoid (leucemii mieloide cronice, limfoame, boala Hodgkin) - boli infecioase (malarie, TBC), cu hiperplazie reactiv a esutului limfoid - tezaurismoze (boala Gaucher) - n trombocitopenii prin creterea sechestrrii intrasplenice, durata de via a trombocitelor este normal. - n trombocitopenii prin mecanism imun, durata de viaa a trombocitelor i timpul de tranzit intracirculator sunt sczute.

FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI SECUNDARE


FACTORII DE COAGULARE
REACTIILE DE COAGULARE CASCADA COAGULARII FUNCTIILE TROMBINEI INHIBITORII PROCESULUI DE COAGULARE FIBRINOLIZA FIZIOLOGICA FIBRINOLIZA PATOLOGICA COAGULOPATIILE COAGULOPATII EREDITARE - HEMOFILIA - BOALA VON WILLEBRAND - AFIBRINOGENEMIA - DEFICIT DE FACTOR XIII COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE (DOBNDITE)

HEMOSTAZA SECUNDAR

proces care se desfoar simultan cu hemostaza

primar, la suprafaa trombocitelor agregate i care presupune coagularea, sinereza i retracia cheagului
Coagularea se desfasoar pe principiul cascadei.
Rezultatul final: transformarea fibrinogenului in fibrina

2 cai de activare a mecanismului coagulrii: extrinsec si

intrinsec

Factorii coagularii
Factorul coagularii Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V Factor VII Factor VIII Sinonim Fibrinogen Protrombina Factor tisular, tromboplastina tisulara Calciu Proaccelerina, Ac-globulina Activator al conversiei protrombinei serice (SPCA); proconvertina Factor antihrmofilic A

Factor IX
Factor X Factor XI Factor XII

Factor antihemofilic B, Factor Christmas


Factor Stuart, Factor Stuart-Prower Factor antihemofilic C Factor Hageman

Factor XIII
Prekalikreina Kininogen cu greutate moleculara mare

Factor stabilizator al fibrinei


Factor Fletcher Factor Fitzgerald, KGMM (HMWK)
Guyton 5th edition, WB Saunders 1997

Factori de coagulare
GRUPUL FACTORILOR DE COAGULARE
Factori vitamina K-dependenti

FACTORII DE COAGULARE
II VII IX X V VIII XI XII Prekalicreina Kininogen Fibrinogen XIII

Cofactori Activatori ai sistemului de contact

Fibrino-formatori

Reactiile coagularii
Activarea sistemului de contact cale intrinseca calea extrinseca calea factorului tisular

Colagen subendotelial

Membrana celualra

Cascada coagularii

Echilibrul coagulare - fibrinoliza


Calea intrinseca
activarea la contact

Calea extrinseca
eliberare de factor tisular

XII XI

XIIa XIa Ca2+


Fosfolipide

III VII IXa Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide


(suprafata fibrinei)

VIIa

Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen


(faza fluida)

IX

VIII

Ca2+

t-PA / u-PA Protrombina


(Factor II)

Factor IIa
(trombina)

Plasmina XIII XIIIa


(insolubila) (suprafata fibrinei)

- antiplasmina

Plasmina
(faza fluida)

Fibrinogen

Fibrina
(solubila)

Fibrina

Produsi de degradare ai fibrinei

Fibrinopeptide A si B

COAGULAREA

FIBRINOLIZA

Functiile trombinei

1.

Cliveaza lanturile alfa si beta din structura fibrinogenului, iar lantul gamma restant se polimerizeaza si formeaza fibrina solubila

2. Activeaza FI, FV, FXIII

3. Stimuleaza agregarea si secretia plachetara


4. Initiaza fenomenul de metamorfoza vascoasa

Inhibitorii procesului de coagulare


V,VIII

Antitrombina formeaz complexe cu toi factorii

coagulrii, cu excepia FVII. Viteza de formare a complexelor este crescut sub efectul heparinei i al moleculelor cu aciune heparin-like de pe suprafaa celulelor endoteliale.
Proteina C este transformat n enzim activ de

Proteina C activata

ctre trombin, dup fixarea trombinei la nivelul unei proteine endoteliale (trombomodulin). Proteina C activat inactiveaz consecutiv cofactorii plasmatici V i VIII (prin proteoliz limitat). Funcia inhibitoare a proteinei C este amplificat de proteina S.

Fibrinoliza fiziologica
Definitie: proces de liz a dopului de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii vasculare Principala reacie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) n plasmin (enzim activ). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglat de factori activatori i factori inhibitori.

Fibrinoliza patologica
Este declanat n condiiile:

nivelului de activatori ai fibrinolizei sau nivelului de inhibitori ai fibrinolizei si se caracterizeaz prin prezena plasminei libere n circulaie.
Plasmina: 1. degradeaza polimerul de fibrina in fragmente cu GM mica (PDF) care sunt indepartati din circulatie prin sistemul monocito-macrofagic; 2. inactiveaza FI, FII, FV, FVIII, FIX.

Echilibrul coagulare - fibrinoliza


Calea intrinseca
activarea la contact

Calea extrinseca
eliberare de factor tisular

XII XI

XIIa XIa Ca2+


Fosfolipide

III VII IXa Plasminogen Xa Va Ca2+ Fosfolipide


(suprafata fibrinei)

VIIa

Inhibarea fibrinolizei PAI-1 Plasminogen


(faza fluida)

IX

VIII

Ca2+

t-PA / u-PA Protrombina


(Factor II)

Factor IIa
(trombina)

Plasmina XIII XIIIa


(insolubila) (suprafata fibrinei)

- antiplasmina

Plasmina
(faza fluida)

Fibrinogen

Fibrina
(solubila)

Fibrina

Produsi de degradare ai fibrinei

Fibrinopeptide A si B

COAGULAREA

FIBRINOLIZA

Fibrinoliza

COAGULOPATIILE

Definirea coagulopatiilor
Manifestri hemoragice care apar spontan, sau n urma lezrii

peretelui vascular, sunt mai abundente i dureaz mai mult dect n condiii normale.
Coagulopatiile se caracterizeaz prin apariia sngerrilor n doi

timpi: - prima sngerare, spontan sau post-traumatic, se oprete dup un timp (n condiiile n care hemostaza primar funcioneaz normal); - a doua sngerare apare cnd vasoconstricia nceteaz; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (n lipsa reelei de fibrin), este dislocat odat cu reluarea fluxului sanguin.

CLASIFICAREA COAGULOPATIILOR

1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulrii:


anomalii gonozomiale, ale cz X (hemofilia A i B); anomalii autosomale.

2. coagulopatii prin defecte dobndite ale factorilor plasmatici ai coagulrii.


hipovitaminoza K; insuficiena hepatic; coagularea intravascular diseminat (CID).

COAGULOPATII

Relatia factor VIII - factor von Willebrand


Factorul VIII este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup

codul unei gene care aparine cz X. Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite i megakariocite dup codul unei gene care aparine cz 12. Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit existenei unui mecanism de control genetic unidirecionat: FvW (-) supresorul genei care comand sinteza FVIII, deci FvW (+) indirect sinteza FVIII. Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze: 1. anomaliile cz X care determin scderea sintezei FVIII (hemofilia A); 2. anomaliile cz 12 ce determin scderea sintezei factorului von Willebrand i, secundar, a FVIII (boala von Willebrand).

HEMOFILIA A
Este o boala genetica rara. Apare un deficit genetic al FVIII (anomalia cz X), sinteza

FvW fiind normal; este afectat doar procesul de coagulare (hemostaza sec).
Manifestrile clinice de tip hemoragic apar la valori

plasmatice ale FVIII sub 20% din valoarea normala. Exist o toleran destul de mare la deficitul de FVIII pentru c acesta este un cofactor ce nu particip direct la reaciile enzimatice, pe care ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX).

HEMOFILIA A (2)
Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redus a FIX, deci la o

activare redus a acestui factor, suficient ns pentru activarea FX. La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normal, se formeaz cantiti foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.
Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantiti insuficiente

de protrombinaz care scindeaz o cantitate mic de protrombin, cu apariia unei cantiti reduse de trombin i de fibrin. Dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular i poate fi uor mobilizat odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia vasoconstriciei).

HEMOFILIA A (3)
Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X i se manifest la

brbai. La femei, gena de pe cz X este de obicei normala, astfel nct, boala se poate manifesta doar dac tatl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cz X (f. rar).
Forma sever de hemofilie A, n care c% plasmatic a FVIIIc poate

reprezenta sub 1% din valoarea normala, se caracterizeaz prin sngerri spontane aprute nc de la natere.
Forma uoar de hemofilie A se caracterizeaz printr-o c%

plasmatic a FVIII peste 5% din valoarea normala. Manifestrile hemoragice spontane lipsesc. Pot aprea sngerri prelungite i mai abundente dup extracii dentare, operaii diverse, accidente etc.

HEMOFILIA - Clinic
Hemartroze repetate ankiloza (artropatia hemofilica) Hematoamele subcutanate Hemoragiile intramusculare Hemoragiile orofaringiene Hemoragiile de la nivelul SNC

ALTE HEMOFILII SI PARAHEMOFILII


HEMOFILIA B (Boala Christmas)

-Deficitul factorului plasmatic IX


HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) - Deficitul factorului plasmatic XI HEMOFILIA HAGEMAN - Deficitul factorului plasmatic XII - Boal genetic transmis autosomal,

manifestri hemoragice

foarte rar, fr

- Deficitul de F-XII poate predispune la apariia de tromboze

(FXII activeaz plasminogenul, astfel nct, deficitul acestuia duce la inhibarea fibrinolizei)

PARAHEMOFILII

Deficitul factorului VII (Parahemofilia Alexander) Deficitul factorului V (Parahemofilia Owren) Deficitul factorului X (Parahemofilia Stuart-Prower)

BOALA VON WILLEBRAND (1)


Afectiune genetic datorat unor anomalii ale cromozomului 12 care

determin scderea sintezei FvW i, uneori, n mod secundar, a factorului FVIIIc.


FvW se sintetizeaz n celulele endoteliale i megakariocitare sub

form de monomeri ce se asambleaz i formeaz multimeri care reprezint forma activ a FvW, cu rol n aderarea plachetar.
La pacientii cu forme usoare de boala von Willebrand, hemoragiile

apar dupa interventii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane).
La pacientii cu forme grave pot aparea hemoragii spontane.

BOALA VON WILLEBRAND (2)

Paraclinic, testele de laborator pot arta:


timpul de sngerare prelungit; scderea concentraiei plasmatice a FvW; lipsa agregrii plachetare la ristocetin; scderea activitii factorului VIII.

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (3)


Tipul 1 = deficitul global de FVIII si vWF (forma cea mai frecvent) Celulele sintetizeaz FVIII dar exist un deficit de eliberare a acestuia n mediul extracelular, astfel nct, scade c% plasmatic att a FvW, ct i a FVIII.
c% plasmatice a monomerilor de FvW determin incapacitatea

plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I). c% plasmatice a FVIIIc determin incapacitatea formrii reelei de fibrin (afectarea hemostazei II). clinic, acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragii asemntoare celor ntlnite n hemofilii, precum i prin hemoragii caracteristice tulburrilor hemostazei primare (sngerri mucoase i tegumentare).

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (4)


Tipul 2 = nivel plasmatic aproximativ normal al unui FvW

disfuncional (anormal dpdv conformaional), cu afinitate crescut pentru receptorii trombocitari specifici (GP-Ib), care tulbur secvena normal de ataare plachetar la colagenul vascular (FvW se leag mai nti de trombocit, astfel nct, nu se mai poate lega, cu cellalt capt, de colagen)

Agregare intravasculara a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie trombocitopenie Manifestarile hemoragice se datoreaza afectarii hemostazei primare.

TIPURI DE BOALA VON WILLEBRAND (4)


Tipul 3 este deficitul global de sintez a FVIII si vWF (forma sever a

bolii Vw); apare un deficit absolut de sintez a FvW, datorit deleiei genelor de la nivelul braului scurt al cz 12 care comand sinteza acestui factor. care comand sinteza FVIIIc (situate pe cz X) si apare deficitul global de sintez a FVIII cu urmatoarele consecinte:

Absena monomerilor FvW din circulaie determin supresia genelor

1. c% plasmatice a FvW care determina incapacitatea plachetelor de a adera

la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I); 2. c% plasmatice a FVIIIc care determina incapacitatea formarii retelei de fibrina (afectare hemostaza II).

Clinic: hemoragii (asemanatoare celor din hemofilii) si hemoragii caracteristice tulburarilor hemostazei primare (sangerari mucoase si tegumentare)

AFIBRINOGENEMIA
Boal genetic transmis autosomal recesiv Lipseste fibrinogenul plasmatic, ceea ce, determin hemoragii

explicate prin:
afectarea hemostazei I (plachetele ader dar nu agreg) i afectarea hemostazei II (nu se formeaz reeaua de fibrin).

Clinic: hemoragii care pot aprea nc de la natere (la secionarea

cordonului ombilical), hemoragii tegumentare i mucoase, precum i hemartroze. !!!! De obicei, hemartrozele nu sunt nsoite de anchiloze datorit lipsei reelei de fibrin.

DEFICIT DE FACTOR XIII

Deficitul de FXIII - boal ereditar f. rar F XIII stabilizeaz dopul de fibrin (rol in formarea legturilor ntre

lanurile alfa i gamma adiacente).


Clinic: hemoragii nc din perioada neonatal i alte tulburri:

vindecare ntrziat a plgilor, infertilitate la brbai, avorturi spontane etc.


Exista medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-

urilor de cuplare a FXIII cu fibrina i care pot mima, astfel, un deficit de factor XIII prin blocarea activitii lui enzimatice.

COAGULOPATIILE PRIN DEFECTE ASOCIATE DOBNDITE

Coagulopatiile prin defecte asociate dobndite pot aprea n situaii patologice diverse, cum ar fi:
hipovitaminoza K; insuficiena hepatic; coagularea intravascular diseminat (CID).

VITAMINA K
Vitamin liposolubil cu rol important n hemostaz

Sursele de vitamin K sunt:


- aportul exogen (alimente vegetale), ca surs de vitamina K1; - aportul endogen (flora bacterian din intestinul subire i colon),

ca surs de vitamina K2.

Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore.


Deficitul de vitamin K se manifest clinic prin sngerri la

nivelul tegumentului (echimoze) i hemoragii la nivelul plgilor.

CIRCUITUL VITAMINEI K (2)

Absorbia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subire, n prezena srurilor biliare (depinde de integritatea morfologic i funcional a intestinului), precum i in prezena lipazelor pancreatice.

Dup absorbie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sngelui din vena port.

Legatura vitamina K factori de coagulare

UTILIZAREA VITAMINEI K

Are loc la nivelul ficatului, aici, cea mai mare parte a vit K este transformat astfel la nivelul microsomilor hepatocitari Forma naftochinonic (forma inactiva) epoxidul de vitamina K (forma activ),

sub aciunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari.


O mic parte din vitamina K este depozitat hepatic.

ROLUL VITAMINEI K
Este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatic a

factorilor de coagulare II, VII, IX, X (factori de coagulare vitamina K-dependeni).


Acesti factori necesit ioni de calciu i vitamina K pentru a

cpta activitate biologic. Ei conin spre captul aminoterminal al moleculei resturi de acid glutamic (secvenele de activare).
In urma carboxilarii vitamino-k dependente aceste resturi se

transforma in resturi Gla (acid gamma-carboxiglutamic).

HIPOVITAMINOZA K
Hipovitaminoza K prin tulburri de aport a) tulburrile de aport de vitamina K la copilul mic b) tulburrile de aport de vitamina K la adult (regim alimentar carentia, antibioterapie) Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal (sdr. malabsorbitie, colestaza, deficit de lipaze) Hipovitaminoza K prin tulburri de transport Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare a) afeciuni hepatice cronice (ciroza hepatic, n special ciroza biliar primitiv); b) formele supra-acute de hepatit viral acut.

INSUFICIENTA HEPATICA
Sdr clinico-biologic caracterizat prin reducerea numarului de

hepatocite active (citoliz hepatic), ultrastructurale n hepatocitele restante.

precum

leziuni

Tulburrile echilibrului fluidocoagulant aprute n IH din ciroza

hepatic se datoreaz modificarilor 1. hemostazei primare (tulburri trombocitare) 2. hemostazei secundare (coagulopatii) 3. fibrinolizei (CID, hiperfibrinoliz primar)

INSUFICIENTA HEPATICA (2)

Cauzele afectrii echilibrului fluidocoagulant 1. Trombocitopenia (splenomegaliei i hipersplenismului) 2. Deficitul de vitamina K (deficit de activare i depozitare/ absorbie-colestaz) 3. Anomalii ale gamma-carboxilrii proteinelor complexului protrombinic (F II, VII, IX, X), indep de vit K 4. sintezei factorilor de coagulare (fibrinogen) 5. Producia hepatic de inhibitori ai coagulrii (AT III) ce poate induce stri de hipercoagulabilitate 6. Sinteza hepatic de inhibitori ai fibrinolizei, cu activarea hiperfibrinolizei primare sau CID etc.

INSUFICIENTA HEPATICA (3)

Manifestarile hemoragice din ciroza hepatic 1. hemoragiile subcutanate (echimoze) 2. hemoragiile digestive favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice - varicele esofagiene aprute la pacieni cu HTP - gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.

INSUFICIENTA HEPATICA (4)


Coagulopatia din insuficiena hepatic ce se caracterizeaz prin scderea c% plasmatice a factorilor de coagulare n mod gradat, corespunztor fazelor ei evolutive, poate fi explicat prin: 1. scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare;
2. creterea consumului periferic al factorilor de coagulare; 3. activarea fibrinolizei patologice.

INSUFICIENTA HEPATICA (5)


n condiii normale, sinteza hepatic a factorilor de coagulare variaz n funcie de timpul de njumtire (T1/2) al acestora. a) factorii de coagulare cu T1/2 sczut (rezerva functionala a ficatului este redusa)

b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut (rezerva functionala a ficatului este mai mare)
n IH, pe msur ce masa parenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 sczut. De asemenea, n IH i consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut.

1. Scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare


n ciroza hepatic, primul deficit de sintez aprut este cel al FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 sczut).
Scderea sintezei hepatice a FVII arat debutul coagulopatiei (a scderii capacitii de sintez proteic a ficatului) i este evideniat paraclinic de alungirea timpului Quick. In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit, in forme severe se alungeste si mai mult.

2. Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare


Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut n IH

datorit decompensrii vasculare ce caracterizeaz ciroza hepatic.


Decompensarea vascular hipertensiunie portala care determin

urmtoarele tulburri fiziopatologice:

1. scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului;


2. trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct n circulaia sistemic (prin unturile porto-cave) determin leziuni endoteliale care activeaz coagularea.

3. Activarea fibrinolizei patologice


Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice n IH sunt: a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului n plasmin; scderea metabolizrii hepatice a activatorilor fibrinolizei si scderea sintezei de antitrombin III cu rol inhibitor asupra trombinei b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei:
scade sinteza inhibitorilor plasminici (alfa 2-antiplasmina). Cantitile

crescute de plasmin circulant agraveaz coagulopatia. Plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII.
Plasmina acioneaz asupra fibrinei, rezultnd PDF cu efect inhibitor

asupra trombinei.

CID

CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de

mare gravitate, determinat de activarea coagulrii la nivelul microcirculatiei, n teritorii vasculare ntinse.
n CID apare un dezechilibru ntre proprietile procoagulante

(care predomin) i cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaiei, datorit existenei unor leziuni endoteliale ntinse (cu 2 efecte)

CID (2)
Leziunile endoteliale au 2 efecte: 1. stimularea coagulrii; activarea CID pe cale intrinseca si extrinseca 2. reducerea proprietilor anticoagulante ale endoteliilor. Mecanismele care confer endoteliilor proprieti anticoagulante sunt: a) antitrombina III; b) fibrinoliza; c) Pg cu efect antiagregant;

1. Stimularea coagularii in CID


Activarea CID pe cale intrinseca Leziunile endoteliale intinse apar in situatii patologice de gravitate mare: - Stari de soc decompensat cu acidoza metabolica grava - Septicemii - eliberare cantitati de endotoxine - Boli infectioase grave cu aparitia de CIC Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici: - Sunt prezente in teritorii microvasculare intinse - Pot avea gravitati diferite (minime/severe)

Leziunile endoteliale

MINIME

Celulele endoteliale (normale dpdv structural) prezinta tulburari functionale. Hipoxia locala gravametabolismul energetic celular productia de ATP capacitatea celulelor de amentine polaritatea N a mb endoteliale endotelii electronegative pe surafete mari fixarea fact de contact ai coagularii pe calea intrinseca (FXII, FXI, HMWK, PK)
SEVERE Celulele endoteliale sunt distruse si colagenul (electronegativ) este expus activand mai multi factori de contact ai coagularii, aderarea, agregarea si eliberarea plachetara

1. Stimularea coagularii in CID


Activare CID pe cale extrinseca Are loc datorita eliberarii in circulatie a FIII (tromboplastina tisulara) Organe cu continut crescut de FIII: plamanul, creierul, placenta Fiziologic: FIII produs de cel endoteliale este expus pe mb si realizeaza legaturi cu FVII activand calea extrinseca care este controlata prin inhibitori Patolgie: eliberare masiva de FIII dezechilibru intre activatori si inhibitori pe calea extrinseca

Reducerea proprietatilor anticoagulante ale endoteliilor


Mecanismele ce confera endoteliilor proprietati anticoagulante: 1. ATIII se fixeaza la suprafata endoteliala la nivelul proteoglicanilor si

reprezinta cofactor pentru trombina


2. Fibrinoliza-

realizata in special de activatorul tisular al plasminogenului. In conditii patologice se rupe mb endoteliala, acesta se elibereaza si se intensifica fibrinoliza

3. PG cu efect antiagregant- cel endoteliale sintetizeaza PG I2

(prostaciclina); lezarea acestora sintezei de prostaciclina cu favorizarea agregarii plachetare trombi in microcirculatie

CID (3)
Fiziopatologie i manifestri clinice

- hemoragii explicate prin: - activarea exagerat a coagulrii care duce la formarea de microtrombi si coagulopatie de consum - trombocitopenie (prin consum crescut) - activarea fibrinolizei (fibrinoliz secundar); - apariia n microcirculaie a trombilor care explic fenomenele de hipoxie i prezena zonelor de necroz n parenchimul organelor (insuficiene multiple organice); - anemia hemolitic microangiopatic aprut datorit distrugerii eritrocitelor la trecerea lor prin teritorii vasculare cu depuneri de fibrin (distrugere de eritrocite prin efect mecanic); - stare de oc datorit eliberrii de bradikinin (rezultat al activrii excesive a coagulrii) cu efect vasodilatator.

HIPERFIBRINOLIZA
Fibrinoliza primitiv
Distrucii tisulare CID +/-fibrinoliza secundar

Leziuni celule endoteliale

Activatori ai plasminogenului

Factor tisular

Activarea coagulrii

Plasminogen

Formare trombin (Factor IIa)

Plasmin

Consum de: - Fibrinogen

Distrugere de: - Fibrinogen - Factor V - Factor VIII D dimerii

- Factor V

Activare plachetar

- Factor VIII Tromboze Consum trombocite

PDF
HEMORAGII

Fibrinoliza F II a D dimerii PDF / N