Sunteți pe pagina 1din 72

Fiziopatologia insuficienei cardiace (III)

Mecanisme compensatoare n insuficiena cardiac

Clasificarea mecanismelor compensatoare


1. Mecanisme compensatoare cardiace * Dilataia ventricular * Hipertrofia ventricular 2. Mecanisme compensatoare extracardiace * Creterea activitii simpatoadrenergice * Hipervolemia * Creterea extraciei tisulare de oxigen * Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob * Activarea citokinelor proinflamatorii, responsabile de remodelarea cardiac

I. Dilataia ventricular
Dilataia ventricular sau mecanismul diastolic este un mecanism compensator cardiac de urgen care nu are efect compensator de durat. Mecanism compensator n suprancrcrile acute -cord pulmonar acut (suprancrcare de rezisten) -insuficiena mitral / tricuspidian acut, insuficiena aortic acut (suprancrcare de volum)
n suprancrcrile cronice, alungirea fibrei miocardice nu se face prin elongaie ci prin adugarea de noi sarcomere legate n serie hipertrofie excentric (nsoit de dilataie).

Avantajele dilataiei ventriculare


1. La nivel microscopic, prin alungirea diastolic a sarcomerului creterea VTD utilizarea rezervelor de presarcin i creterea forei de contracie a fibrelor miocardice (debit sistolic normal sau chiar crescut).

2. La nivel macroscopic, creterea VTD efect geometric: un ventricul dilatat se contract mai puin pentru a ejecta acelai volum de snge debitul sistolic poate fi meninut la un nivel corespunztor necesitilor metabolice tisulare cu o scurtare mai redus a fibrelor miocardice.

Dezavantajele dilataiei ventriculare


1. Creterea razei cavitii ventriculare creterea TIM travaliu crescut al fibrelor miocardice creterea consumului de ATP i a necesarului de oxigen care nu poate fi asigurat, deoarece: -reeaua coronarian nu se dezvolt proporional cu gradul dilataiei; -creterea TIM scderea perfuziei coronariene. 2. Alungirea excesiv a sarcomerului > 2,2 m epuizarea rezervei de presarcin i scderea forei de contracie a miocardului. 3. Apariia insuficienelor valvulare funcionale - dilatarea inelului fibros pe care se inser valvele atrio-ventriculare.

II. Hipertrofia ventricular

Suprasolicitrile hemodinamice (de presiune sau de volum) cu evoluie ndelungat hipertrofie miocardic, mecanism compensator ce caracterizeaz IC cronic. Hipertrofia ventricular (HV) reprezint creterea masei miocardice prin sinteza de noi uniti contractile (noi sarcomere) care se adaug la cele preexistente. Prin creterea sintezei de proteine contractile i a numrului de sarcomere, crete fora de contracie ventricular.

Hipertrofia ventricular
Mecanismul hipertrofiei: -Stress-ul tensional al miocitelor (creterea TIM ) deschiderea unor canale lente de Ca sensibile la distensie (canale strech) crete Ca intracitoplasmatic activarea de proteinkinaze cu rol in activarea de factori transcripionali stimularea transcrierii genelor responsabile de sinteza factorilor de cretere (ex. PDGF, FGF, TGF, EGF, ILGF). -Suprasolicitarea prin presiune a ventriculului este nsoit de creterea ARNm care conine codul de sintez a proteinelor contractile miocardice.

Hipertrofia ventricular
HV poate fi: - HV primar, asociat cu scderea primar a contractilitii; - HV secundar, aprut n condiiile unei suprasolicitri cronice de volum sau de presiune; - HV fiziologic, dac n timp nu se asociaz cu scderea contractilitii miocardice (la sportivi); (adaptare fiziologic a cordului la sportivi pentru a putea susine perfuzia sanguin necesar efortului muscular i respiratiei). - HV patologic, dac se asociaz n evoluie cu scderea contractilitii miocardice.

Hipertrofia ventricular excentric


HV excentric apare mai ales n suprasolicitri de volum: -VS (insuficien mitral, insuficien aortic); -VD (defect septal ventricular). Caracteristicile HV excentrice sunt: - grosimea peretelui ventricular este puin crescut; - masa total ventricular este puin crescut; - diametrul cavitii ventriculare este crescut. Mecanism de producere: suprasolicitarea are loc predominant n diastol (suprasolicitarea de volum) se adug noi sarcomere dispuse n serie, (datorit suprasolicitrii de volum, conform legii Laplace, este necesar creterea compensatorie a diametrului ventricular, prin dispunerea noilor sarcomere n serie) lungimea fiecrui sarcomer fiind < 2,2 m.

Hipertrofia ventricular concentric


HV concentric apare mai ales n suprasolicitri de presiune ale: - VS (HTA sistolic, stenoza aortic, coarctaia de aort); - VD (hipertensiune pulmonar, primar sau secundar).

Caracteristicile HV concentrice sunt: - grosimea peretelui ventricular este crescut; - diametrul cavitii ventriculare este sczut; - masa total ventricular este considerabil crescut.
Mecanismul de producere: suprasolicitarea ventricular are loc predominant n sistol (suprasolicitarea de presiune) se adug noi sarcomere dispuse n paralel. (din cauza suprasolicitrii presionale, conform legii Laplace, este nevoie de creterea compensatorie a grosimii peretelui ventricular, care se produce prin dispunerea noilor sarcomere n paralel)

Adaptat dupa Colucci WS. Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction, 2nd ed, 1999

Adaptat dupa Hunter JJ, Chien KR: Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure N. Engl. J. Med., 2000

Avantajele HV
1. Prin creterea numrului de sarcomere, poate fi meninut fora de contracie miocardic n limite normale.

2. Creterea GPV (grosimea peretelui ventricular) determin scderea TIM (tensiune intramiocardic), n conformitate cu legea Laplace: TIM = (PIV x R) / GPV

Dezavantajele HV
Hipertrofia concentric hipoxie miocardic relativ

Creterea masei musculare nu este nsoit de o dezvoltare proporional a reelei coronariene.


Hipertrofia miocardic nu intereseaz proporional subcomponentele celulare; cel mai mult se dezvolt compartimentul contractil acto-miozinic creterea necesarului de ATP (nu poate fi asigurat, deoarece, componenta mitocondrial nu se dezvolt echivalent cu cea contractil). Ischemia miocardic leziuni structurale mitocondriale (scderea numrului de cripte) scderea produciei de ATP dezechilibru ntre cererea i oferta de ATP.

Dezavantajele HV
HV sinteza unor forme particulare de miozin, cu afinitate mai mic pentru ATP (incapacitatea conversiei energiei chimice n energie mecanic afecteaz inotropismul). n miocitele hipertrofiate, apar modificri ale numrului de puni actomiozinice, cu afectarea cuplrii excitaiei cu contracia i scderea performanelor contractile miocardiace.

Peretele ventricular hipertrofiat induce scderea complianei, cu scderea umplerii ventriculare (a VTD) i a forei de contracie.

Mecanisme compensatoare extracardiace


I. Creterea activitii simpatoadrenergice

Stimularea simpatic este declanat de stimularea baroreceptorilor vasculari, prin reducerea VSCE, dar i de ali factori, printre care, hipoxia tisular (stimularea simpatic este mecanism adaptativ pentru condiiile de hipoxie, prin centralizarea circulaiei).
Stimularea simpatic induce eliberarea de noradrenalin (NA) i adrenalin (A) de la nivelul suprarenalelor si SN. Stimularea simpatic determin creterea nivelului plasmatic de angiotensin II i vasopresin (ADH).

Creterea activitii simpatoadrenergice

Stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic creterea inotropismului i cronotropismului cardiac creterea debitului sistolic i a debitului cardiac. n condiii de IC, scderea DC stimuleaz baroreceptorii arteriali arteriolo - constricie periferic selectiv, n zone n care exist receptori adrenergici (esut muscular, esut adipos, tegumente, rinichi, viscere abdominale).

Prin acest mecanism (centralizarea circulaiei), debitul cardiac este dirijat spre organele vitale (creier i miocard) unde nu se produce vasoconstricie.

Creterea activitii simpatoadrenergice

E= epinefrina; NE= norepinefrina


Sursa: Braunwalds Heart Disease, 8th ed. 2007

Alte substane vasoconstrictoare (pe lng NA) ce contribuie la meninerea homeostaziei circulatorii: - endotelina - angiotensina II - neuropeptidul Y - urotensina II - arginin-vasopresina Neurohormonii vasoconstrictori activeaz sistemul contrareglator vasodilatator constituit din: - peptidul natriuretic atrial - NO - bradikinina - adrenomedulina - apelina Pe msur ce IC se agraveaz, s-a demonstrat c se pierde capacitatea de rspuns vasodilatator endotelial vasoconstricie arterial periferic excesiv.

Creterea activitii simpatoadrenergice

Circulaia coronarian este bogat inervat simpatoadrenergic, cu receptori (efect vasoconstrictor) i . Receptorii predomin, iar stimularea lor are efect vasodilatator: - efect direct (stimularea receptorilor -2 prin catecolamine, n special dopamin)

-efect indirect (activarea receptorilor -1 are efect inotrop pozitiv creterea consumului miocardic de oxigen i apariia secundara n circulaia coronarian a unor metabolii cu efect vasodilatator.

Circulaia cerebral R adrenergici au densitate redusa determinand vasoconstrictie de 10X mai putin intensa decat in alte teritorii vasculare.

Creterea activitii simpatoadrenergice

RAS = sistemul Renin Angiotensin - Aldosteron

Creterea activitii simpatoadrenergice

Venoconstricia induce mobilizarea sngelui din depozite, cu creterea ntoarcerii venoase, a presarcinii i a performanelor contractile ale miocardului. Tahicardia (pn la o anumit limit, aproximativ 180 bti/minut) poate determina creterea DC, chiar n condiiile unui DS sczut.

DC = frecvena cardiac x debitul sistolic (DS)

Creterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje 1. n evoluia IC, scderea concentraiei de catecolamine la nivelul miocardului (cu reducerea efectelor favorabile ale acestora) poate fi explicat prin: - fenomenul de diluie a terminaiilor nervoase simpatice n masa muscular hipertrofiat; - scderea capacitii de secreie a terminaiilor nervoase simpatice intramiocardice (scade activitatea tirozin hidroxilazei miocardice, enzim ce stimuleaz sinteza NA).

Creterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje 2. Scderea rspunsului cardiac la aciunea stimulatoare a catecolaminelor poate fi explicat i prin scderea numrului de receptori adrenergici cardiaci. Aceast scdere poate fi:

- relativ (sinteza receptorilor adrenergici nu este proporional cu evoluia hipertrofiei cardiace); - absolut (scade sinteza receptorilor adrenergici prin mecanism de feed-back negativ).

Creterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje 3. Stimularea excesiv cardiac (prin tahicardie i creterea forei de contracie miocardic), indus prin nivelul crescut de catecolamine, duce la creterea necesarului de oxigen care nu poate fi asigurat prin creterea debitului coronarian.

4. Tahicardia indus de catecolamine poate duce la scurtarea diastolei, cu scderea umplerii diastolice (scade VTD) i a performanelor cardiace.

Creterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje 5. Cantitile crescute de noradrenalin glicoliza anaerob n miocard (Noradrenalina crete contractilitatea creste consumul de oxigen efectul catecolaminic pe metabolismul glucidic va fi de tip glicoliz anaerob) crete acidul lactic acidoz metabolic lactic (scade contractilitatea cardiac, prin scderea afinitii proteinelor contractile pentru Ca).

6. Stimularea adrenergic creterea excitabilitii miocardice tulburri de ritm i de conducere (chiar tahicardie ventricular si moarte subit cardiac); acestea cresc consumul de oxigen i scad eficiena contraciei cardiace.
7. Cantitile crescute de noradrenalin scderea sintezei de proteine contractile, precum i moarte celular (necroz i apoptoz).(activarea adenilatciclazei deschidere canale Ca activarea endonucleazei, enzime litice ex. sistemul caspazelor apoptoza, necroza)

Creterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje 8. Eliberarea sistemic de catecolamine vasoconstricie periferic intens i prelungit creterea postsarcinii (suprancrcarea de presiune a VS)

9. Vasoconstricia periferic determin hipoxie tisular, cu acidoz metabolic lactic.

10. Vasoconstricia periferic prelungit creterea tensiunii n pereii vasculari stimul pentru hipertrofia musculaturii netede vasculare rol n apariia HTA

- Astfel, activarea sistemului nervos vegetativ simpatic n IC are efecte benefice pe termen scurt, dar, cu potenial de nocivitate pe termen lung. - La pacienii cu IC moderat, nivelul plasmatic al NA este de 2-3 ori mai mare dect la subiecii normali.
Cordul normal preia NE din sngele arterial Cordul cu IC moderat - concentraia NE la nivelul sinusului coronar este mai mare dect concentraia arterial existena unei stimulri adrenergice crescute cardiace - Pe masur ce IC se agraveaz, concentraia

miocardic de NE scade semnificativ (fenomenul de epuizare rezultat din activarea adrenergic prelungit).
- Se consider c nivelul plasmatic al NA reprezint un

indice de mortalitate n IC !

II. Hipervolemia
Hipervolemia mbuntirea performanelor contractile cardiace prin utilizarea rezervei de presarcin Hipervolemia poate fi un element de decompensare cardiac prin: - scderea debitului sistolic; - staz pulmonar i sistemic. Hipervolemia poate determina o umplere diastolic ventricular mai bun i se realizeaz prin retenie hidrosalin la nivel renal.

Retenia hidrosalin este rezultatul reducerii eliminrilor renale de ap i sare, prin mai multe mecanisme:
a. modificrile hemodinamice intrarenale; b. activarea sistemului renin angiotensin aldosteron; c. creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH);

d. scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA).

a. Modificrile hemodinamice intrarenale


Vasoconstricia selectiv centralizarea circulaiei scade fluxul sanguin renal sub valoarea normal (aproximativ 25% din DC). Vasoconstricia renal apare mai accentuat n arteriola eferent (densitatea receptorilor pentru AT II este mai mare la acest nivel) creterea fraciei de filtrare (FF): cantitatea de urin primar se poate menine n limite normale; creterea concentraiei proteinelor n capilarele peritubulare creterea reabsorbiei de ap din nefroni. Vasoconstricia are loc predominant n zona cortical (datorit densitii mai mari de receptori 1, cu efect vasoconstrictor) sngele este deviat spre nefronii juxtamedulari cu ans Henle lung i capacitate mare de reabsorbie a apei i a Na.

b. Activarea sistemului renin angiotensin aldosteron

Scderea fluxului sanguin n arteriola aferent glomerular stimularea aparatului juxtaglomerular, cu eliberare de renin Renina transforma angiotensinogenului n angiotensinI. Angiotensina I este transformat de enzima de conversie n angiotensina II secreie de Aldosteron ce stimuleaz reabsorbia sodiului i, secundar, a apei la nivelul tubilor renali.

Aldosteron

ECA= enzima de conversie a Angiotensinei


Adaptat dupa Weber KT: Aldosterone in congestive heart failure, N. Engl. Med, 345: 1689, 2001

Angiotensina II (AT II) i exercit efectele legndu-se de 2 receptori cuplai cu proteine G, de tip 1 (rec. AT1) i de tip 2 (rec. AT2); la nivel vascular predomin receptorii de tip AT1, iar la nivel miocardic cei de tip AT2 (localizai n fibroblati i n interstiiu).

Receptorii AT II cuplai cu proteine G structur: capt NH2terminal extracelular, 7 helixuri transmembranare, capt COOHintracelular
Sursa: www. med.monash.edu

Aciunea AT II asupra receptorilor de tip AT1 vasoconstricie, cretere celular, secreie de Aldosteron, eliberare de catecolamine.

Aciunea AT II asupra receptorilor de tip AT2 vasodilataie, inhibarea creterii celulare, natriurez, eliberare de bradikinin. Studii recente au artat c, n IC, receptorii tip AT1 sunt supresai, n timp ce densitatea celor de tip AT2 este crescut sau neschimbat. predomin efectele caracteristice stimulrii receptorilor de tip AT2. Stimularea ndelungat prin AT II este nociv, ducnd la fibroza cardiac i renal. (stimularea sintezei de Endotelin produce fibroz).

Eliberarea de Aldosteron susine funcia cardiac pe termen scurt, dar, pe termen lung, are efecte nocive:

- determin fibroz i hipertrofie miocardic; - provoac disfuncii ale celulelor endoteliale i ale baroreceptorilor.

Mecanismul de aciune a Aldosteronului implic o cretere a stresului oxidativ, ceea ce determin inflamaie n esuturile int.

Surse de RLO la nivel cardiac: -mitocondriile -xantin-oxidaza -ciclooxigenaza -NADPH-oxidaza -sintetaza NO (NOS) Anionul superoxid (O2) reactioneaza cu NO si formeaza peroxinitrit (RLO puternic) efecte: -inactiveaza capacitatea vasodilatatoare a NO -inhiba sintetaza PCI2 (prostaciclina efect vasodilatator) -oxideaza tetrahidrobiopterina (BH4) consum energetic -dereglari ADN activarea enzimei de reparare a ADN = poli-ADP-ribose-polimeraza (PARP) consum energetic de la nivel de substrat

Sursa: Costantino Iadecola Nature Reviews Neuroscience 5, 347-360 (May 2004)

RLO pot modula activitatea unor proteine intracelulare, inclusiv a celor implicate n procesele excitaie contractilitate cardiac (canale ionice, canale de eliberare a Ca din RE, miofilamente), precum i a unor ci de semnalizare intracelulare = ci de semnalizare redox sensibile ex. calea MAPK (mitogen activated protein-kinase), implicate n apariia hipertrofiei Stress-ul oxidativ apare cnd producia de RLO depete capacitatea de tamponare a sistemelor de antioxidani (mangan superoxid dismutaza, MnSOD, glutation peroxidaza).

Recent, s-a demonstrat c n IC stress-ul oxidativ este crescut, att sistemic, ct i la nivel miocardic, datorit stimulrii prelungite neurohormonale (prin AT II, Aldosteron, endotelina-1, citokine inflamatorii TNF 1, IL1).
Efectele RLO la nivel miocardic: - hipertrofie miocitar (prin activarea cascadei kinazelor; - apoptoz celular (prin activarea cascadei caspazelor.

Cascada kinazelor
Endotelina-1 stimuleaz cascada kinazelor la nivel miocardic n final - activarea MAPK (mitogen activated protein-kinase) MAPK = familie de kinaze (13 ) de tip serina-treonina, care rspund la stimuli extracelulari (mitogeni, citokine proinflamatorii) i regleaz mitozele, diferenierea, proliferarea, hipertrofia
MAPKK = familie de 7 kinaze MAPKKK = familie de 14 kinaze

Cascada caspazelor

Caspazele - grup de enzime intracelulare cu structur cisteinic, care au ca rol distrugerea unor proteine eseniale celulare, ducnd la moarte celular programat (apoptoz)

Caspazele iniiatoare (8, 9) sunt activate prin stimuli proapoptotici i activeaza caspazele efectorii (3, 6, 7), care produc apoptoza celulara.

Modificat dupa : Sawyer DB, Siwik DA, Xiao L: Role of oxidative stress in myocardial hypertrophy and failure, J Mol Cell Cardiol. 34:379, 2002.

c. Creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH)

n condiii normale, ADH eliberat din hipofiza posterioar stimuleaz reabsorbia renal a apei. Stimularea receptorilor sinocarotidieni, prin hipervolemie, inhib secreia de ADH.

n insuficiena cardiac, dei exist hipervolemie, nu apare o inhibiie a secreiei de ADH. Stimularea ndelungat, prin hipervolemie, a receptorilor sinocarotidieni duce la pierderea sensibilitii acestora.

Adaptat dupa: Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart failure, N. Engl. Med., 341:577, 1999

d. Scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA)


# Peptidul natriuretic atrial (PNA) este sintetizat de celulele cardiace atriale. Stimulul cel mai important este distensia atrial. Ali stimuli sunt: stimularea simpatic (prin receptorii 1A ), endotelinele, ADH, glucocorticoizii.

# Peptidul natriuretic cerebral (BNP) este sintetizat de celulele cardiace ventriculare i are efecte similare PNA.

# Peptidul natriuretic de tip C este sintetizat la nivelul SNC, are activitate natriuretic i diuretic redus, dar este un vasodilatator puternic.

Efectele PNA
PNA crete excreia renal de Na si apa prin: - vasodilatatie pe a. aferenta si vasoconstrictie pe a . eferenta, cu creterea ratei de filtrare glomerular; - creste fluxul sangvin prin vasa recta cu reducerea nivelului de NaCl si uree din medulara - scderea reabsorbiei sodiului la nivelul tubilor TCD si TC; - inhibarea aciunii aldosteronului la nivelul tubilor renali; - inhib secreia de renin, aldosteron i ADH; - vasodilataie, cu scderea TA.

n IC, n care atriile sunt destinse datorit stazei retrograde, secreia insuficient de PNA poate fi explicat prin mai multe ipoteze: - scderea sensibilitii receptorilor din pereii atriali, n condiiile distensiei cronice; - producia unor molecule de PNA cu structur modificat, inactive; - exist o secreie normal de PNA, dar, mecanismele de retenie hidrosalin predomin;

- scade sensibilitatea tubilor renali la efectul PNA.

Dezavantajele hipervolemiei

Hipervolemia poate determina o suprasolicitare ventricular de volum anuleaz efectul de cretere a debitului sistolic printr-o umplere diastolic mai bun.

Retenia hidrosalin favorizeaz periferice i a edemului pulmonar.

apariia

edemelor

III. Creterea extraciei tisulare de oxigen


Mecanism compensator tisular aprut ca adaptare la hipoperfuzia tisular. Hipoperfuzie tisular aceeai cantitate de oxihemoglobin cedeaz esuturilor mai mult oxigen dect n mod normal, cu creterea diferenei arteriovenoase de oxigen (n mod normal, sngele arterial conine aproximativ 18% oxigen -

transportat de hemoglobin. n condiii de repaus, esuturile absorb oxigen cu o vitez care scade procentul de 18% oxigen n sngele arterial la aproximativ 12% n sngele venos. Aceasta este diferena arterio-venoas = 6 ml oxigen la 100 ml snge).

Hipoxia stimuleaz glicoliza n hematie producere n exces de 2,3-difosfoglicerat (2,3 DPG) scade afinitatea Hb pentru oxigen (devierea la dreapta a curbei de disociere a oxiHb).

Sursa: The Merck Manual, 18th. ed, 2008

Hipoxia tisular acidoz metabolic lactic deplaseaz curba de disociere a oxihemoglobinei spre dreapta scderea afinitii Hb pentru oxigen.

Creterea concentraiei H+ (acidoza) stimuleaz centrii respiratori hiperventilaie alveolar global, cu hipocapnie i alcaloz respiratorie modificri funcionale eritrocitare (creterea 2,3 DPG intra-eritrocitar, deplasarea curbei de disociere a oxihemoglobinei spre dreapta i creterea ofertei de oxigen la nivelul esuturilor hipoperfuzate).

IV. Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob


Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob apare la pacieni cu DC mult sczut, de obicei, n condiii de efort. Prin acest mecanism, scade consumul de O2 n esuturile periferice i se poate asigura necesarul de oxigen esuturilor care nu folosesc metabolismul anaerob (cord, creier). Dezavantaj: producerea de acid lactic acidoz metabolic lactic scderea afinitii proteinelor contractile pentru Ca++ scderea capacitii contractile a miocardului.

Mecanismele neurohormonale descrise pot duce n timp la apariia fenomenelor de remodelare cardiac.
Se pune ntrebarea: modelul neurohormonal este adecvat pentru a explica progresia IC? S-a demonstrat c modelul curent neurohormonal compensator n IC nu poate explica n ntregime progresia bolii. Exist dovezi recente c remodelarea VS poate duce la agravarea IC, indiferent de status-ul neurohormonal al pacientului.

REMODELAREA VENTRICULAR STNG

S-a demonstrat c remodelarea progresiv a VS este legat n mod direct de deteriorarea performanelor VS i determin o evoluie clinic nefavorabil la pacienii cu IC. Remodelarea cardiaca - proces complex, care cuprinde modificri la nivel genetic, molecular i celular n diferite compartimente miocardice, inclusiv miocitele i interstiiul. Aceste modificari se exprim prin alterri structurale i funcionale care pot conduce la dilatare cardiac, modificarea geometriei ventriculare, fibroz interstiial i scderea funciilor inotrop i lusitrop. In remodelarea VS au un efect important: a. arhitectura miocitului; b. modificrile de volum ale miocitelor cardiace; c. geometria VS.

a. Alterri in arhitectura miocitului:


- alterri ale cuplrii excitaiei cu contracia; - alterri n expresia genic a lanurilor miozinei; - desensibilizare beta-adrenergic; - hipertrofie;

- miocitoliz;
- alterri ale proteinelor citoscheletale.

REMODELAREA VENTRICULAR

Alterarea mecanismelor de cuplare excitaie - contracie


Stadiul final al IC se caracterizeaz prin alungirea anormal a potenialelor de actiune, scderea forei de contracie i alterarea relaxrii miocardice.

Reticulul endoplasmic (RE) n IC Activitatea SERCA 2a este supresat n IC scderea prelurii Ca2+ n RE scderea Ca 2+ n depozitele RE. n IC, receptorii ryanodinici sunt hiperfosforilai de ctre PKA deschiderea acestora eflux persistent al Ca2+ din RE.

REMODELAREA VENTRICULAR

Hipertrofia miocitelor cardiace determin modificri n fenotipul miocitar, secundare reactivrii unor gene care nu sunt n mod normal exprimate postnatal (programul genelor fetale) ex: lanurile miozinei - reversie la izoforma fetal.

Activarea programului genelor fetale disfuncii contractile caracteristice IC.

determin

Stimulii pentru reprogramarea genetic miocitar sunt: - ntinderea mecanic; - neurohormonii (NA, AT II); - citokinele inflamatorii (TNF1, IL6); - factorii de cretere; - RLO (superoxid, NO).

REMODELAREA VENTRICULAR

Desensibilizarea beta-adrenergic n IC se constat: - scderea marcat a densitaii receptorilor beta- adrenergici, datorit nivelului crescut de NA din proximitatea acestora (down - regulation); - crete expresia kinazei receptorului beta-adrenergic (kinaza cuplat cu proteina G), bARK.
bARK fosforileaz segmentul citoplasmatic al receptorilor 1 si 2 i crete afinitatea acestora pentru -arestin. Legarea -arestin receptor produce decuplarea receptorilor de pe proteina G i internalizarea, apoi transportul acestora ctre lizozomi, unde sunt degradai. Efectele desensibilizrii beta-adrenergice: - scade contractilitatea VS (dezavantaj); - scade consumul energetic i protejeaz miocitul de efectele nefavorabile ale stimulrii adrenergice prelungite (avantaj).

Remodelarea ventriculara

Modificat dupa : Braunwalds Heart Disease, 8th ed, 2007

b. Alterrile miocardice n IC apar: - n volumul miocitelor (pierderi miocitare) - n volumul i compoziia matricei extracelulare.

Pierderea miocitar (prin necroz, apoptoz, autofagie) disfuncie cardiac progresiv i remodelarea VS.
Necroza form accidental de moarte celular, care apare n urma unei injurii miocitare extreme; activarea neurohormonal intens din IC poate duce la necroza celular; ruperea membranelor celulare inflamaie intens atragerea macrofagelor cicatrice fibroas alterarea proprietilor structurale i funcionale ale miocardului. Apoptoza moarte celular programat; permite ndeprtarea selectiv a anumitor celule, printr-un proces de distrugere celular, mediat de sistemul enzimatic al caspazelor; celulele se transform n fragmente mici, cu membran proprie, care mpiedic eliberarea coninutului celular nu apar fenomene inflamatorii. Autofagia proces celular homeostatic n care organitele celulare sunt sechestrate ntr-o vezicul cu membran dubl (autofagozom), de unde coninutul este transmis ctre lizozomi pentru degradare.

La nivelul matricei extracelulare apar modificri n sinteza i dispunerea reelei de colagen. Fibroblatii cardiaci controleaz secreia majoritii componentelor matricei EC (colagen I, III, IV, laminin, fibronectin). Stress mecanic i/sau activare neurohormonal o parte din fibroblati se transform n miofibroblati (conin o cantitate mare de actin i au activitate secretorie crescut) crete secreia colagenic. Studii clinice n IC exist o pierdere progresiv a interconectivitii fb de coloagen, ct i a conexiunilor dintre fb de colagen i miocite modificri semnificative n structura i funcia miocardic (remodelare).

Relaia (normal) dintre fibrele de colagen din matricea extracelular (ECM) i miocitele cardiace
Modificat dup : Deschamps AM, Spinale FG: Extracellular matrix. In Walsh RA [ed]: Molecular Mechanisms of Cardiac Hypertrophy and Failure. Boca Raton, Fla., Taylor & Francis, 2005

c. Alterri n geometria VS n IC

Remodelarea cardiac determin creterea n dimensiuni (dilataia), dar mai ales transformarea formei VS, (din eliptic n sferic) creterea stress-ului parietal meridional al VS, cresc atat postsarcina cat si presarcina, consum energetic suplimentar pentru cordul insuficient (un ventricul de form sferic se va contracta mai mult pentru expulzia aceleiai cantiti de snge dect cel de form eliptic) Subierea pereilor VS (datorit creterii presarcinii la nivelul VS)

Remodelarea VS este un proces care se autoamplific. Dou dintre efectele cele mai importante ale acestui proces sunt: -creterea postsarcinii crete consumul energetic miocardic deprivare energetic a cordului; -stimuleaz creterile celulare prin activarea factorilor de cretere (datorit ntinderii fibrelor miocardice) contribuie la progresia remodelrii (hipertrofie miocitar, remodelarea matricei extracelulare); activitatea susinut a factorilor de cretere determin, n final, instalarea proceselor de apoptoz, fibroz miocardic progresia remodelrii cardiace.

Modificat dupa Katz AM: Heart Failure, 2000

ROLUL CITOKINELOR PROINFLAMATORII N REMODELAREA CARDIAC

S-a demonstrat c citokinele proinflamatorii (TNF, IL1, IL6) contribuie la remodelarea progresiv din IC. Nivelul plasmatic al citokinelor proinflamatorii este crescut n IC. Nivelul plasmatic al citokinelor antiinflamatorii (IL10) este sczut. Acest dezechilibru ntre expresia citokinelor pro i antiinflamatorii contribuie la progresia IC.

EFECTELE MEDIATORILOR INFLAMAIEI ASUPRA REMODELRII VS


Alterri n ultrastructura miocitului Hipertrofie miocitar Reexpresia genelor fetale Efecte inotrop negative Creterea stressului oxidativ Alterri la nivelul altor structuri cardiace Transformarea fibroblatilor in miofibroblasti Alterri ale matricei extracelulare Fibroza miocardic Distrugeri progresive de miocite Necroz

Apoptoz