Sunteți pe pagina 1din 42

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CAROL DAVILA

din Bucuresti

Fiziopatologia metabolismului glucidic (I)


Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

Echilibrul glicemic
Catabolismul celular al glucozei: Glicoliza Glicogenogeneza Proteinogeneza Lipogeneza

Aport exogen: Cantitate Absorbtie Aport endogen: Glicogenoliza Gluconeogeneza

Nivelul Glicemiei

Echilibrul glicemic
Nivelul glicemiei este rezultatul echilibrului dintre aportul de glucoza (endogen sau exogen) si catabolismul glucozei.

Aportul exogen depinde de cantitatea de glucide ingerate dar si de cantitatea absorbita. Aceasta din urma depinde de functionarea corecta a digestiei cat si de calitatea absobtiei la nivel intestinal. Catabolismul celular al glucozei se realizeaza pe patru cai: Glicoliza Glicogenogeneza Proteinogeneza Lipogeneza

PRODUCTIA HEPATICA DE GLUCOZA A JEUN


2.5
Altele

2 1.5
Glicogenoliza

Glicoliza

Productia endogena de glucoza ar trebui sa balanseze consumul total de glucoza al organismului

1 0.5 0
Glicerol (2%) Piruvat (1%) Lactat (16%) Aminoacizi (6%)

Oxidarea glucozei

Principala sursa endogena de glucoza este glicogenoliza

Captarea glucozei de catre organele interne

Principala cale de metabolizare este prin intermediul oxidarii glucozei

Productia endogena de glucoza

Catabolizarea glucozei in organism

DISTRIBUTIA GLUCOZEI IN ORGANISM IN REPAUS ALIMENTAR


100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Distributia glucozei in organism
Cerebral Splahnic Muschi Muschi: tesut insulinodependent, in reaus captarea glucozei scade pana 0, necesarul energetic asigurandu-se din beta-oxidarea AG Splahnic: tesut insulinodependent, in repaus energia e asigurata de beta-oxidarea AG Cerebral: tesut glucozo-dependent, insulino-independent

Catabollizare glucozei postprandiale

Glucoza postprandiala

40% depozite adipoase

50% Glicoliza

5% Glicogen

Metabolizarea glucozei
Glucoza exogena Glicogen endogen

Glucoza
DHAP Glicerol Trigliceride

Lactat

Piruvat Acetil CoA


Acizi Grasi
Alanina Ciclul Krebs

Glicoliza

Corpi cetonici

ATP, CO2, H2O

UTILIZAREA GLUCOZEI LA NIVELUL ORGANELOR


FICAT: - gluconeogeneza Glucoza Glicoliza RINICHI: - gluconeogeneza Glucoza Glicogen Glicoliza MUSCHI: Glucoza Glicoliza intramusculara Glicogen AG TG VLDL G-6-PH Glucoza tesuturi depozit depozit tesuturi G-6-PH tesuturi Glucoza

Glucoza
TESUT ADIPOS: Glucoza CEREBRAL

Glicogen

Glicerol AG TG depozit

ECHILIBRUL GLICEMIC
Catabolismul celular al glucozei: Glicoliza Glicogenogeneza Proteinogeneza Lipogeneza

Aport exogen: Cantitate Absorbtie Aport endogen: Glicogenoliza Gluconeogeneza

Nivelul Glicemiei Cortizol si GH catecolamine Insulina glucagon

Incretine

Insulina Amilina

PANCREASUL - GLUCOREGLATOR
Numai 2% din greutatea pancreasului sunt celule .

Aceste celule produc insulina cu o rata de 1 unitate/kg corp/zi.


peste 80% din celule trebuie sa fie distruse pentru ca diabetul sa se dezvolte.

GLUCAGON

INSULINA

BIOSINTEZA INSULINEI
Glucoza
GLUT2 Glucokinaza Glucozo-6-P PDX1 PI3-Kinaza
(46 kDa)

SAPK2

PDX1 kinaza
Transcriptia

PDX1
(31kDa)

Nucleu

Advances in Molecular and Cell Biology Volume 29 The Biology of the Pancreatic Beta-Cell pg.112

Biosinteza insulinei
Bratul scurt al cromosomului 11
c-Ha-ras INS IGF-2

-globin

PTH

CAL

CAT

Centromer

Proinsulina

C peptid
LantA Insulina

C peptid
LantB Insulina

LantA Insulina

Proinsulina

LantB Insulin

BIOSINTEZA INSULINEI
Reticul endoplasmic rugos

Vezicula secretorie

Aparat Golgi

Granule secretorii imature Granule secretorii mature Secretia insulinei

STRUCTURA INSULINEI
Lant Alpha
Lys Thr Asn Cys Tyr Tyr Thr Pro Phe Phe Gly
Ar g
Gl u

Gly Cy s

Val

Lant Beta

Gly

Asn
Glu Leu

L e

Ile Val
Glu Gln Cys Cys Thr Leu

Gln
Tyr

Ty r Le u Al a Glu Val Leu His Ser Gly

Ser

Ile

Cys

Ser

Punti disulfidice
Phe Val Asn Gln His Leu Cys

Insulina este un hormon proteic cu greutate moleculara mare. Instabila in administrare orala. Metabolizata de rinichi.

FAZELE SECRETIEI INSULINEI


120

Exista doua faze ale secretiei insulinei:


100

faza I (rapida): 0-10 minute in care se realizeaza exocitoza proinsulinei deja sinetizate, prezente in granulele secretorii faza II (lenta): 10 -180 minute, in care se realizeaza sinteza de novo a proinsulinei, generarea de granule secretorii si exocitoza

80 60 40 20 0

-3 0

30

60

90

12 0

SECRETIA INSULINEI (1)


Glucokinaza ( GK ) este enzima limitatoare a metabolizarii glucozei de catre celulele insulare. Generarea de ATP la nivelul lantului transportor de electroni conduce la inchiderea canalului de K ATP dependent.

Inchiderea canalului de K conduce la modificarea potentialului de membrana si deschiderea canalelor de Ca voltaj dependente
Cresterea calciului intracelular conduce la stimularea exocitozei granulelor secretorii ce contin insulina
Diabetes 1996; 45: 223-241

Pi

SECRETIA INSULINEI (2)

Acizii grasi liberi:

Fatty acid acyl-CoA poate stimula secretia insulinei.


Cresterea calciului intracelular stimuleaza exocitoza. Protein kinaza C (PKC) stimuleaza exocitoza.

SECRETIA INSULINEI (3)


In conditii de repaus PKA dependenta de AMPc este un tetramer inactiv
Agonistii ca glucagonul, GLP-1, GIP se leaga de receptorii cuplati cu proteina G ce vor activa AC Activarea AC genereaza AMPc din ATP AMPc se va lega de cele doua situsuri specifice ale subunitatilor reglatoare eliberand subunitatile catalitice
Glucagon GLP-1 GIP

AC Gs
P P

ATP

AMPc

P P

C R

R C

SECRETIA INSULINEI (3)

Eliberarea subunitatilor catalitice ale PKA va conduce la stimularea secretiei de insulina prin fosforilarea substratelor proteice din avalul caii de semnalizare

P P

C R

R C

P P

Fosforilarea proteinelor

Secretie insulina

STIMULAREA SECRETIEI INSULINICE CU SULFONILUREICE

Sulfoniluree

Inchiderea

K+

canalului
KATP

Insulina
Insuline secretion through

exocytosis

Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919

RECEPTORUL INSULINIC
Cromosom 19

Subunitate Alpha

Subunitate Beta

receptortul genei pentru insulina este codificat de o gena de pe cromozomul 19 1370 aminoacizi. Doua subunitati alpha si beta.

NH2

NH2

La nivelul acestei gene au fost descrise 3 mutatii.


Manifestari clinice:

COOH COOH

1- Insulino resistanta severa. 2- Acanthosis nigrican. 3- Hirsutism and virilizare. 4- Retard mental 5- Displazie dentara.

Rabson-Mendenhall syndrome
COOH COOH

Cell membrane

EFECTELE INSULINEI LA NIVEL CELULAR

GLUT-4
Prima etapa a aciunii insulinei este activarea tirozinkinazica a subunitatii a receptorului insulinic Astfel se declanseaza o cascada de fosforilari si defosforilari ce vor conduce la efecte metabolice complexe pe cele 3 metabolisme Pasul initial al efectului pe metabolismul glucidic este activarea sistemului de transport al glucozei p85 PI-3K

IRS-1

Factori SINTEZE transcriptionali LIPIDICE

SINTEZA
SINTEZE PROTEICE GLICOGEN

STIMULAREA INTRARII GLUCOZEI IN CELULA PRIN TRANSPORTORII GLUT-4

Intrarea glucozei in celula


Insulin

Translocarea transportorilor GLUT4 pe membrana celulara

EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMUL GLUCIDIC


MUSCHI Captarea glucozei

Celule

Sinteza de glicogen

+ +
Insulina

Captarea glucozei sinteza glicogenului glicoliza sinteza acizilor grasi sinteza de trigliceride sinteza si secretia VLDL

+
Captarea glucozei Captarea acizilor grasi Sinteza de trigliceride

FICAT

VLDL

TESUT ADIPOS

EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMUL GLUCIDIC


+ +

transportul de glucoz la nivelul adipocitelor.


transportul de glucoz la nivel muscular (insulina activeaz hexokinazele care preiau glucoza plasmatic, o fosforileaz i o introduc n celul sub form de glucozo-6-fosfat); glicogenogenezei sunt refcute depozitele de glicogen; glicolizei este asigurat necesarul energetic; glicogenogenezei hepatice (depunerea glucozei la nivel hepatic sub form de glicogen) prin activarea glicogensintetazei;

+ + +

gluconeogenezei i glicogenolizei hepatice fosforilazelor care iniiaz acest proces);

(prin

inactivarea

EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC


MUSCHI

metabolismul lipoproteinelor

Celule
Sinteza de AG sinteza TG sinteza colesterol

Insulina

sinteza de lipoproteine oxidarea AG

FICAT
Lipoliza sinteza de TG si Glicerol metabolizarea lipoproteinelor

TESUT ADIPOS

EFECTELE ASUPRA METABOLISMUL LIPIDIC


-

lipoliza la nivelul esutului adipos periferic (inhib lipaza hormonosensibil); de trigliceride din AG i glicerol (activeaz trigliceridsintetaza); de AG (activeaz acetil-coenzima A-carboxilaza);

+ sinteza + sinteza + sinteza -

de colesterol, prin activarea hidroximetil-glutaril-coenzima A-reductazei (HMG-CoA-reductaza);

-oxidarea AG la nivelul ficatului (inactiveaz carnitin - aciltransferaza) i orienteaz metabolizarea AG pe calea sintezei de TG (stimuleaz malonil coA); hepatic apoproteine); de lipoproteine (activarea sintezei de

+ sinteza

+ metabolizarea

periferic a lipoproteinelor (activarea sintezei receptorilor celulari specifici i prin activarea lipoproteinlipazei).

EFECTELE INSULINEI ASUPRA METABOLISMUL PROTEIC

ptrunderii aminoacizilor n celule; formrii de legturi peptidice ntre aminoacizi; sintezei de acizi nucleici (ADN i ARN), datorit stimulrii unor enzime (ADN-polimeraza i ARNpolimeraza); stimulrii untului pentozo-fosfailor (asigur necesarul de ribozo-fosfai).

ACTIVATORI, INHIBITORI AI SECRETIEI INSULINICE


ALIMENTE
NERVI HIPOTALAMICI CELULE INTESTINALE Celule L celule K INCRETINE NECUNOSCUTE

PACAP DPP-IV

GLP-1

GIP DPP-IV

PANCREAS Celule Celule

PACAP
(3-38)

?
Glucagon +

+ + -

MEDULO SUPRARENALA

+
Somatostatina

CELULE PANCREATICE
Insulina

Catecolamine

Glucoza

Insulina si glucagonul sunt intr-o puternica legatura


20.0 18.3 16.6 Glicemia (mmol/l) 15.0 13.3 6.1 4.4 120 Insulina 90 (mU/l) 60 30 0 140 130 Glucagonul 120 (ng/l) 110 100 90 -60 Meal

60

120 180 240 Time (min) dupa Mller et al. N Engl J Med. 1970

Actiunea glucagonului

Glicogen

Glucoza

Scaderea glicemiei declansaza eliberarea de glucagon din celulele alpha pancreatice Glucagonul stimuleaza distructia glicogenului

Cresterea glucozei plasmatice

Efectele secretiei de GLP-1


Dupa ingestia de alimente Efecte pe termen scurt: Stimuleaza secretia de insulina glucozo-dependenta Suprima secretia de glucagon

Incetineste golirea gastrica


GLP-1 este secretat de celulele L de la nivelul jejunului si ileonului Scade ingestia de alimente Scade rezistenta la insulina Efecte pe termen lung la modelele animale: Creste masa de celule pancreatice si imbunatateste functionarea celulelor . Drucker. Mol Endocrinol. 2003

Drucker. Curr Pharm Des. 2001

EFECTUL INCRETINIC ASUPRA SECRETIEI DE INSULINA


80

60

Insulina (mU/l)

40

20

Efect incretinic de crestere a secretiei de insulina

0 0 60 120 180

Timp(min) Ingestie orala de glucoza Infuzie intravenoasa cu glucoza


dupa Nauck et al. Diabetologia. 1986

Amilina si insulina sunt co-secretate


Meal
30 600 Insulina plasmatica (pM)

Meal

Meal

25 Amilina plasmatica (pM)

20

400

Insulina Amilina

15 200 10

5 7 am 12 noon 5 pm Timp Midnight

Koda et al, Diabetes. 1995; 44 (s1): 23BA.

EFECTELE AMILINEI
Este secretata de celulele B insulare Este un hormon anorectic Actioneaza asupra creierului pentru a produce senzatia de satietate Toate acestea conduc la scaderea motilitatii gastrointestinale, incetinirea absorbtiei carbohidratilor si scaderea apetitului

REGLATORII SECRETIEI DE INSULINA


Glucagon HORMONI INSULARI PANCREATICI Glucagon Insulina Amilina Somatostatina NUTRIENTI/METABOLITI Glucoza Amino acizi Acizi grasi MEDIATORI NEURO-VEGETATIVI - Adrenergic - Adrenergic Cholinergic HORMONI INCTETINICI Gastrina Colecistokinina Gastric inhibitory peptide Secretin Gastrin-releasing peptide* Vasoactive intestinal peptide Glucagon like peptide - 1 Insulin 0 Somatostatin ?

- stimuleaza eliberarea; - inhiba eliberarea; 0 fara efect.

CORELAREA GLICEMIE, TRIGLICERIDE, INSULINEMIE, PEPTID C

Glicemia revine la
normal in maxim 2 ore de la aportul alimentar Trigliceridele revin la normal mai tarziu (> 4 ore) dupa aportul alimentar

Dereglarea glicemiei in diabetul tip 1

AFECTIUNI ALE METABOLISMULUI GUCIDIC Diabetul zaharat Hipoglicemiile.

Glicogenozele (tip I,II,III,IV,V,VI,VII).


Galactozemia

CLASIFICAREA ETIOPATOGENIC A DIABETULUI ZAHARAT


1. Diabet zaharat tip 1 A deficitul absolut de insulin prin distrucie autoimun a celulelor beta-pancreatice B idiopatic
2. Diabetul zaharat tip 2

3. Diabetul gestaional
4. Tipuri specifice de diabet

TIPURI SPECIFICE DE DIABET


1. Defecte monogenice ale funciei celulelor beta-pancreatice tipurile MODY (maturity onset diabetes of young) Diabetul neonatal 2. Defecte ale aciunii insulinei Sindromul Rabson-Mendenhall leprechaunism (mutaii ale genei receptorului pentru insulin) 3. Afectare difuz a esutului pancreatic traumatisme severe pancreatit fibroz chistic pancreatic hemocromatoz pancreatectomie etc. 4. Endocrinopatii (hipersecreia de hormoni cu efect hiperglicemiant, cu antagonizarea efectelor insulinei) Sindrom Cushing (glucocorticoizi n exces) Acromegalie (hormonul de cretere n exces) Feocromocitom (catecolamine n exces) 5. Diabet zaharat indus medicamentos sau prin alte substane chimice Vacorul este o otrav pentru obolani care determin distrucia ireversibil a celulelor beta-pancreatice. Glucocorticoizii i acidul nicotinic induc DZ, n special la pacieni cu insulinorezisten periferic preexistent. Interferonul induce DZ cu elemente autoimune (prezena de anticorpi anticelule insulare). 6. Sindroame genetice care se pot asocia i cu diabet zaharat Sindrom Down Sindrom Klinefelter Sindrom Turner Sindrom Laurence Moon Bidel Sindrom Prader - Wili etc.