Sunteți pe pagina 1din 62

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC (2) Prof. Univ. Dr.

Daniela Adriana Ion

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC (2)


Efectele deficitului sever de insulina Diabetul zaharat tip 1
Istoria naturala a diabetului zaharat tip 1 Genetica diabetului zaharat tip 1 Factori declansatori Prediabetul - Procesul autoimun Diagnosticul diabetului zaharat tip 1 Tratamentul diabetului zaharat tip 1

Diabetul zaharat tip 2


Istoria naturala a diabetului zaharat tip 2 Genetica diabetului zaharat tip 2 Factori de mediu implicati Prediabetul dezechilibrul intre insulinorezistenta si secretia B celulara Diagnosticul diabetului zaharat tip 2 Tratamentul diabetului zaharat tip 2

EFECTELE INSULINEI LA NIVEL TISULAR


MUSCHI
captarea glucozei
sinteza de glicogen captarea glucozei sinteza glicogenului glicoliza sinteza acizilor grasi sinteza de trigliceride sinteza si secretia VLDL sinteza colesterol sinteza de lipoproteine oxidarea AG

Celule

metabolismul lipoproteinelor

sintezelor proteice

+
Insulina

captarea glucozei captarea acizilor grasi sinteza de trigliceride lipoliza sinteza de TG si Glicerol metabolizarea lipoproteinelor

FICAT

VLDL

TESUT ADIPOS

DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR


MUSCHI
captarea glucozei
sinteza de glicogen captarea glucozei sinteza glicogenului glicoliza sinteza acizilor grasi sinteza de trigliceride sinteza si secretia VLDL sinteza de AG sinteza TG sinteza colesterol sinteza de lipoproteine oxidarea AG (CETOGENEZA)

Celule

metabolismul lipoproteinelor sintezelor proteice

Insulina

FICAT
captarea glucozei captarea acizilor grasi sinteza de trigliceride lipoliza sinteza de TG si Glicerol metabolizarea lipoproteinelor

VLDL

TESUT ADIPOS

DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR


GLUCONEOGENEZA HEPATICA HIPERGLICEMIE SINTEZELOR PROTEICE

DEFICIT DE INSULINA

HIPEROSMOZA PLASMATICA
METABOLIZARA LIPOROTEINELOR VLDL si LDL TESUTURI INSULINODEPENDENTE POLIURIE OSMOTICA

Deshidratare celulara

Deshidratare extracelulara hipertona

SCADEREA CAPTARII GLUCOZEI


POLIDIPSIE CONSUMAREA DEPOZITELOR NUTRITIVE (glicogenoliza, lipoliza, proteoliza) ASTENIE DEFICIT ENERGETIC POLIFAGIE

AGL
Blocarea ATP-azelor ACIDOZA

oxidarea

CORPI CETONICI SCADERE PONEDERALA

HIPERCATABOLISM

DEFICITUL INSULINEI LA NIVEL TISULAR

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI ZAHARAT TIP 1


FACTOR DECLANSATOR II ANOMALII IMUNOLOGICE DIABET CLINIC MANIFEST PREDISPOZITIA GENETICA

MASA DE CELULE BETA

TRATAMENT PREDIABET

LUNA DE MIERE

FAZA CRONICA TIMP

III

IV

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI ZAHARAT TIP 1

I - ani
Predispozitie genetica 95% DR3/DR4

II

III luni
Autoimunitat e activa: -GAD - ICA - IAA

IV - luni

V - ani

Alterarea functiei secretorii: Diabet clinic manifest: -Disparitia caracterului pulsator -Hipoinsulinemie al secretiei de insulina - hiperglicemie -Disparitia fazei secretorii - HbA1C crescuta rapide - diminuarea treptata a insulinemiei

Factor declansator

PREDIABET

PREDISPOZITIA GENETICA PENTRU DIABETUL ZAHARAT TIP 1


Cromosom 2 Cromosom 5 Cromosom 6
IDDM1

Cromosom 10

IDDM10 IDDM15 IDDM7 IDDM12 IDDM13

IDDM18

IDDM5 IDDM8

IDDM17

Cromosom 11
IDDM2

Cromosom 14

Cromosom 15

Cromosom 18

IDDM4

IDDM17 IDDM11 IDDM3

PREDISPOZITIA GENETICA PENTRU DIABETUL ZAHARAT TIP 1


Locusul Gena Locusul IDDM 10 IDDM 11 Gena GAD 2 ENSA

IDDM 1
IDDM 2 IDDM 3 IDDM 4 IDDM 5 IDDM 6 IDDM 7

sistemului HLA
INS (VNTR) ? ZFM 1, FADD, LPR 5 SOD 2 DCC, ZNF 236, Bcl 2 NeuroD 1, IGRP

IDDM 12
IDDM 13 IDDM 14 IDDM 15 IDDM 16 IDDM 17 IDDM 18

SEL1L
CTLA4, CD28, ICOS ? ? ? ? IL-12p40

IDDM 8 IDDM 9

? ?

RISCUL RELATIV DE DIABET ZAHARAT TIP1

Riscul empiric de diabet zaharat tip 1 Ruda cu Diabet Gemen identic Tata Mama Frate Rude gradul I Factor modificator Risc de Diabet (%) 70 6 2 5 20 5 5 <0.2

HLA HLA HLA HLA

DR3 DR3 DR2 DR2

& DR4 sau DR4 cu DQB1*0502 cu DQB1*0602

FACTORUL DECLANSATOR
Rubeola congenitala (Ac anti-celula pancreatica) Infectia cu entero-virusuri (coxakie); Factori alimentari:
lipsa alaptarii cu lapte matern in primele luni de viata; carenta de vitamina D; cresterea continutului de nitrati din alimentatie; Introducerea glutenului la peste 28 de saptamani sau inainte de 12 saptamani;

Virusul urlian:
Prezinta efect citopatic direct nefiind un mecanism autoimun;

PREDIABETUL PROCESUL IMUN


Aparitia anticorpilor preced cu mult timp aparitia diabetului; Prezenta unui anticorp se asociaza cu un risc de aparitie a DZ de 20%; Prezenta a doi sau mai multi anticorpi se asociaza cu un risc de aparitie a DZ > 75%; Au fost identificate trei tipuri de anticorpi asociati cu riscul aparitiei diabetului zaharat tip 1:
Ac anti-celule insulare ICA-512 (Islet Cell Antibody) Ac anti-GAD65 (Glutamic Acid Decarboxylase) Ac anti-insulina (IAA- Insulin autoantibody)

DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 1


Diabetul zaharat tip 1 debuteaza, de obicei, cu coma cetoacidozica; Fara tratament diabetul zahrat tip 1 conduce la complicatii acute, ca cetoacidoza, care netratate sunt de obicei letale; Criterii de diagnostic:
Glicemie a jeun > 126 mg/dl OGTT Glicemie la 2h > 200 mg/dl;

HbA1C > 6,5%;


Teste suplimentare: Peptid C < 0,3 nmol / l; Autoanticorpi prezenti (>95% din cazuri);

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 1


Este reprezentat de INSULINOTERAPIE permanenta > 0,6 1 ui/kg/zi; In urma unui tratament corect intr-o perioada variabila de la diagnostic se poate intra in faza de luna de miere;

Dupa terminarea lunii de miere urmeaza faza cronica, in care pacientii necesita insulinoterapie permanenta pentru supravietuire;

LUNA DE MIERE sau REMISIA PARTIALA


Scaderea necesarului de insulina la 0,5 UI/kg/zi si a HbA1C < 6%. Se instaleaza intr-o perioada variabila de la debut (cel mai frecvent in primele luni de la initierea tratamentului); Dureaza cateva luni pana la maxim 1 an, foarte rar mai mult; Durata este dependenta de:
Glicemia de debut si pH-ul la debut; Durata simptomelor; Varsta la debut;

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI ZAHARAT TIP 1


FACTOR DECLANSATOR ANOMALII IMUNOLOGICE DIABET CLINIC MANIFEST PREDISPOZITIA GENETICA

MASA DE CELULE BETA

PREDIABET

LUNA DE MIERE

FAZA CRONICA TIMP

TRATAMENT

FIOPATOLOGIA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2


ADAPTARE NORMALA

Gene Obezitate / Insulinorezistenta

ADAPTARE ANORMALA

Gene bune
CELULE NORMALE
FACTORI DE MEDIU (calorii / grasimi) Cresterea celulelor

Gene rele
CELULE SUSCEPTIBILE

Apoptoza celulelor

Cresterea secretiei

Disfunctia celulelor

HIPERINSULINEMIE COMPENSATORIE

IGT

DIABET ZAHARAT TIP 2

GENETICA DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

Nature Review Genetics 2007; 8:657-662

FACTORI DE MEDIU
alimentaia hipercaloric (bogat n grsimi saturate de origine animal sau glucide rafinate)
sedentarismul; stresul sever i prelungit; fumatul; malnutriia intrauterin a ftului ce afecteaz dezvoltarea normal a celulelor -pancreatice secretante de insulin i poate determina apariia DZ la vrsta adult.

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2


Obezitate IGT* Diabet Hiperglicemie Simptomatica

Glicemia plasmatica
126 (mg/dL)

Glicemia postprandiala Glicemia bazala Insulinoresistenta

Functia celulei -pancreatice


100 (%)

Diabet

-20

-10

0 ani

10

20

30

*IGT = impaired glucose tolerance = glicemie bazala modificata

ISTORIA NATURALA A DIABETULUI ZAHARAT TIP 2


100

Functionarea celulelor beta (%)

75
2

50
3

25
Hiper ins IGT T2 FAZA I T2 FAZA II FAZA III

-20 -10

-6

-2

10

14

Ani de la diagnostic

PREDIABETUL DEZECHILIBRU SECRETIE INSULINOREZISTENTA


Prezenta insulinorezistentei precede cu mult timp aparitia diabetului; Initial apare hiperinsulinemie compensatorie pana la desensibilizarea celulelor beta; Apoi apare scaderea secretiei de insulina cu aparitia IGT si apoi a IFG; Nu este un proces autoimun.

DIAGNOSTICUL DE DIABET ZAHARAT TIP 2


Diabetul zaharat tip 2 debuteaza, de obicei, fara coma cetoacidozica; Fara tratament diabetul zahrat tip 2 conduce la complicatii cronice, care netratate sunt de obicei letale in timp; Criterii de diagnostic:
Glicemie a jeun > 126 mg/dl OGTT Glicemie la 2h > 200 mg/dl; HbA1C>6,5%; Teste in caz de dubiu: Peptid C > 0,3 nmol / l;

Autoanticorpi negativi;

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2


Prezinta mai multe linii de tratament: exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant + insulina lenta / secretagog exercitiu fizic + dieta + Insulinosensibilizant + insulinoterapie intensiva Fiind o boala progresiva secretia de insulina se epuizeaza progresiv Devine insulinonecesitant dupa aproximativ 10 ani;

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2


Agent Tinta Locuri de actiune

Sulfoniluree Meglitinide Metformin Inhibitori de Glucosidaza Tiazolidinedione Exenatide Vildagliptin Insulina

Receptor SFU Canal K-ATP Necunoscuta a-glucosidaza PPAR-g receptori GLP-1 DPP 4 (inhibare) Receptor Insulina

celula ancreatica Ficat (muschi) Intestin Muschi (ficat, tesut adipos) Pancreas Enzimatic Ficat, muschi, tesut adipos

DIABETUL ZAHARAT TIP 2

Disfunctie beta celulara

GLICEMIE
Insulinorezistenta

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI GLUCIDIC (3) Prof. Univ. Dr. Daniela Adriana Ion

Cresterea productiei hepatice de glucoza si scaderea captarii


glucozei in periferie;

insulinorezistenta:
hepatica; musculara; adipocitara; Efectul adipozitatii: leptina; adiponectina; TNF alpha; rezistina; Disfunctia beta celulara:

modificari morfologice;
modificari functionale; Scaderea raspunsului si nivelelor de incretine

Insulinorezistenta: Cauze mostenite si dobandite


Mostenite
Mutatii rare (monogenice): l Receptor de insulina l Transportor glucoza l Proteine de semnalizare Forme comune l Foarte putin cunoscute
l l l l l l

Dobandite
Sedentarism Obesitate Stress Medicatie Gluco-toxicitate Lipo-toxicitate

Insulinorezistenta
Cresterea productiei hepatice de glucoza Scaderea captarii periferice a glucozei

Insulinorezistenta hepatica cresterea productiei de glucoza (T2DZ)


Productia hepatica de glucoza (mol/kg/min)) 25 20 15 10 5 0

Glicogenoliza

Gluconeogeneza NORMAL T2DZ

adaptat dupa Consoli A. Diabetes 1989;38:550557.

Insulinorezistenta periferica - scaderea captarii glucozei sangvine


7

6
5 4 3 2 1 0

Adipos
Muschi

Organe interne

Creier

Control

T2DZ
Adaptat dupa DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667687.

Metabolismul hepatic al glucozei si mecanismul central de reglare

Productia de glucoza Glicogenoliza Gluconeogeneza

Metabolismul hepatic al glucozei si mecanismul central de reglare

Metabolismul hepatic al glucozei si mecanismul central de reglare - liposenzor

Insulinorezistanta hepatica - productie crescuta de glucoza si hiperinsulinemie

Insulinorezistanta hepatica hipertrigliceridemie cu scaderea HDL

Insulinorezistenta hepatica cresterea productiei de glucoza (T2DZ)


Productia hepatica de glucoza (mol/kg/min)) 25 20 15 10 5 0

Glicogenoliza

Gluconeogeneza NORMAL T2DZ

adaptat dupa Consoli A. Diabetes 1989;38:550557.

Insulinorezistenta periferica - scaderea captarii glucozei sangvine


7

6
5 4 3 2 1 0

Adipos
Muschi

Organe interne

Creier

Control

T2DZ
Adaptat dupa DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667687.

Metabolismul muscular al glucozei


captarea glucozei independenta de insulina captarea glucozei dependenta de insulina

15 70 85 30 preprandial postprandial

Metabolismul muscular al glucozei


normal obezitate/insulinorezistenta 85

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

30 15

28

preprandial

postprandial

Metabolismul muscular al glucozei


AG competitioneaza cu glucoza

pentru metabolismul oxidativ, la nivelul muschiului scheletic si cardiac; Nivele crescute de AG vor conduce la scaderea utilizarii glucozei; Nivelele crescute de AG oxidati vor conduce la cresterea AcetilCoA ce va inhiba Piruvat dehidrogenaza (PDH), ce va conduce la cresterea niveleleor G-6-P, conducand la scaderea fosforilarii glucozei si la scaderea captarii ei.

Metabolismul muscular al glucozei


un

efect al insulinorezistentei este scaderea productiei de glicogen. scaderea cantitatii de Glucozo-6-fosfat se poate datora fie activittii hexokinazei fie scaderii transportului.

se pare ca scaderea transportului glucozei intracelular ar fi primul eveniment.

Metabolismul muscular al lipidelor


AG sunt preluati si convertiti in LCFA-CoA ce va fi transportata in mitocondrie de CPT-1, pentru oxidare; Netransportata intramitocondrial LCFA-CoA poate fi reesterificata cu formarea de DAG sau ceramide;
Malonil-CoA creste cu excesul de carbohidrati sau cu sedentarismul si scade cu postul sau exercitiul fizic; Malonil-CoA actioneaza inhibitor al CPT-1; ca

Ceramide

Malonil-CoA este reglata de catre ACC si MCD

Metabolismul adipocitar al lipidelor


ACC este inhibata alosteric de LCFA-CoA si inhibata prin fosforilare de AMPK;
ACC este stimulata de metabolismul glucozei (insulina, glucoza, citrat) AMPK inhiba ACC si GPAT stimuland astfel oxidarea acizilor grasi; AMPK este stimulata de raportul AMP/ATP intracelular, crescut de contractia musculara; AMPK stimuleaza oxidarea AG si captarea glucozei; -

Ceramide

PKC

Metabolismul adipocitar al lipidelor


Intermediarii AG ca ceramidele conduc la inhibarea directa a Akt/PI3k cu scaderea transportului glucozei mediat de insulina; Intermediari ai AG ca LCFA-CoA si DAG conduc la activarea PKC; PKC va activa IKK, ce va fosforila Ik , inhibitorul NFk, ce va fi translocat in nucleu, unde va functiona ca factor transcriptional activand gene, inclusiv proinflamatorii de tipul iNOS; Activarea iNOS conduce la inhibarea Akt/PI3k cu scaderea transpportului de glucoza mediat de insulina.

Ceramide
LCFA-CoA

Akt/PI3k

Citokine proinflamatorii GLUT4

Akt/PI3k iNOS

Metabolismul adipocitar al lipidelor


JNK este activata de AG si citokine inflamatorii;
Ceramide
LCFA-CoA

JNK influenteaza transcriptia genica rin factori de transcriptie ca cjun ATF2 (activating transcription factor 2) PKC, IKK si JNK afecteaza semnalizarea in aval de receptorul insulinic prin fosforilarea de tip serina a substratului IRS-1, scazand capacitatea acestuia de asociere cu receptorul insulinic si scazand activitatea prin calea PI3K.

Akt/PI3k

Citokine proinflamatorii GLUT4

Akt/PI3k iNOS

Efectul adipozitatii
Adipozitatea viscerala dreneaza direct in ficat prin vena porta, expunand ficatul la mari concentratii de AGL; Adipocitele viscerale sunt mai responsive la lipoliza stimulata de catecolamine (prezinta un numar mai mare de receptori adrenergici) si mai putin responsive la inhibara lipolizei de catre insulina; Excesul de grasime viscerala, prin mecanismele descrise anterior poate conduce la insulinorezistenta; Lipodistrofia sau lipoatrofia conduce la insulinorezistenta prin depozitarea lipidelor in locuri ectopice (ficat, muschi); Adipocitele mari sunt rezistente la captarea glucozei stimulata de insulina si inhibarea lipolizei de catre aceasta.

Comunicarea adipocitelor cu alte tesuturi


Adipocitele nu sunt inerte, ele secreta adipokine, care realizeaza comunicarea cu celelalte tesuturi; Adipokinele sunt: leptina; TNF-;

adiponectina;
rezistina;

In acest fel adipocitele indeplinesc functii endocrine, fiind cel mai mare organ endocrin al organismului;

LEPTINA
Efectele leptinei asupra metabolismului energetic sunt mediate in principal prin actiunea sa asupra hipotalamusului ventrobazal: inhibarea apetitului; cresterea termogenezei;

In obezitate apare rezistenta la leptina, nivelele de leptina fiind frecvent crescute;


Mecanismele de rezistenta la leptina sunt neclare, dar se pare ca SOCS-3 (suppressors of the cytokine signaling) este implicata. Aceasta este membru al familiei de proteine intracelulare induse de citokine; SOCS-3 blocheaza receptorul de leptina.

TNF-
La pacientii cu obezitate si insulinorezistenta nivelele de TNF- sunt crescute;
TNF- are doua tipuri de efecte: acut suprimarea genelor implicate in actiunea insulinei ca adiponectina, PPAR si GLUT4 si stimularea expresiei genelor proinflamatorii NF-K; cronic cresterea fosforilarii de tip serina a IRS-1, cu diminuarea capacitatii acestuia de asociere cu INSR si afectarea semnalizarii PI3K.

REZISTINA
Cea mai recent descoperita adipokina;
Induce insulinorezistenta hepatica insulinorezistenta periferica; Antagonizeaza efectele insulinei; Expresia sa este diminuata de activarea genei PPAR; Nu se cunosc exact toate rolurile ei;

severa

dar

nu

si

ADIPONECTINA
Nivelele circulante de adiponectina scad in paralel cu cresterea insulinorezistentei; Nivelele de adiponectina se sociaza cu scaderea: continutului de trigliceride muschiul scheletic si ficat; in -

nivelele circulante de trigliceride si AGL; Activeaza AMPK cu fosforilarea ACC si scaderea Malonil-CoA, in muschi;

Ceramide

Inhiba fosforilarea IkB- de catre TNF- si activarea NF-kB.


Scade expresia enzimelor gluconeogenetice: fosfoenolpiruvat carboxikinaza si G-6-fosfataza

PKC

Disfunctia secretorie beta celulara

Apare ca urmare a interaciunii complexe ntre factorii de mediu i predispoziia genetic ce determin: modificri morfologice pancreatice ale celulelor beta-

modificri ale funciei secretorii beta-celulare.

MODIFICRI MORFOLOGICE ALE CELULELOR BETA PANCREATICE ADAPTARE ADAPTARE


NORMALA ANORMALA

Obezitate / Insulinorezistenta

Gene bune
CELULE NORMALE

Factori de mediu

Gene

Gene rele
CELULE SUSCEPTIBILE

Cresterea celulelor Cresterea expresiei GK

ERSR

Depozite de amilina
Interferarea cu transportul transmembranar Efect toxic direct

APOPTOZA
HIPERINSULINEMIE COMPENSATORIE

cu glicemie normala

DIABET ZAHARAT TIP 2 (scadere 20-50%)

MODIFICRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA PANCREATICE


Obezitate / Insulinorezistenta

Factori de mediu

Gene

PIERDEREA PRIMEI FAZE A SECRETIEI DE INSULINA REDUCEREA PULSATIILOR SECRETORII LENTE OSCILATII RAPIDE ANORMALE (scurte si neregulate) INTARZIEREA RASPUNSULUI SECRETOR LA HIPOGLICEMIE

MODIFICAREA RAPORTULUI INSULINA / PROINSULINA

MODIFICRI FUNCTIONALE ALE CELULELOR BETA PANCREATICE


Obezitate / Insulinorezistenta

Factori de mediu
HIPER-AGL

Gene
HIPERGLICEMIE

CELULE BETA-PANCREATICE GLUT 2

- BETA OXIDARE

CERAMIDE PKC

iNOS

ROS

APOPTOZA IL-1/TNF

CONTINUARE RASPUNS LA HG

Glucoza nu mai intra / iese rapid din celula

NF-kB

Disfunctie betacelulara

DEFICIT DE RASPUNS RAPID LA HG

DIMINUAREA EFECTULUI DE INCRETINA LA PACIENTII CU DZ2


Subiecti contriol
(n=8)
80 0.6

Pacienti cu DZ de tip 2
(n=14)
0.6

Efect de incretina

80

0.5

Efectul de incretina este diminuat in DZ de tip 2 Insulina IR, mU/L


60

0.5 0.4

Insulina IR, mU/L

60

0.4

nmol/L

nmol/L

40

0.3 0.2

40

0.3 0.2

20 0.1 0 0 60 120 180 0

20 0.1 0 0 60 120 180 0

Timp, min
incarcare orala de glucoza

Timp, min
Solutie glucoza intra-venoasa

IR=Imuno Reactiva. Adapted from Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag.

12

SCADEREA NIVELURILOR POSTPRANDIALE DE INCRETINE


* * * * * * *

(1015)
start masa stop masa

*P<0.05, Type 2 diabetes vs NGT. Reprinted with permission from Toft-Nielsen MB et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:37173723. Copyright 2001, The Endocrine Society.

EFECTELE INCRETINELOR

GLP-1
eliberat de celulele L din ileum si colon stimuleaza raspunsul insulinei in celulele intr-un mod dependent de nivelul glucozei sangvine Inhiba golirea gastrica Reduce apetitul si greutatea corporala Inhiba secretia de glucagon din celulele cells intr-un mod dependent de nivelul glucozei sangvine efect pozitiv pe turn-over-ul celular in modele preclinice

GIP
eliberat de celulele K din duoden stimuleaza raspunsul insulinei in celulele intr-un mod dependent de nivelul glucozei sangvine are efecte minime pe golirea gastrica nu are fecte semnificative pe satietate si greutatea corporala nu pare a avea efect asupra secretiei de glucagon din celulele efect pozitiv pe turn-over-ul celular in modele preclinice

Meier JJ et al. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004;18:587606; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940. Farilla L et al. Endocrinology. 2003;144:51495158.

EFECTELE INCRETINELOR
Ingestia de alimente

Pancreas
Glucoza-dependent Insulinei din cel. (GLP-1 si GIP)
cells cells
eliberarea glucozei de catre ficat preluarea glucozei de catre muschi glicemia a jeune si postpranidala

tract GI

eliberarea hormonilor incretinici GLP-1 & GIP forma activa


enzima DPP-4

Glucoza-dependent Glucagon din cel. (GLP-1)

GLP-1 Inactiv

GIP Inactiv

*Incretinele sunrt eliberate pe decursul intregii zile la nivele bazale

Adapted from Kieffer TJ, Habener JF. Endocr Rev. 1999;20:876913; Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;2:365372; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:29292940; Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441.

Cresterea productiei hepatice de glucoza si scaderea captarii


glucozei in periferie;

insulinorezistenta:
hepatica; musculara; adipocitara; Efectul adipozitatii: leptina; adiponectina; TNF alpha; rezistina; Disfunctia beta celulara:

modificari morfologice;
modificari functionale; Scaderea raspunsului si nivelelor de incretine