TERAPII BIOLOGICE IN POLIARTRITA REUMATOIDA

Spre deosebire de alte boli reumatice precum artroza sau osteoporoza, care detin argumente solide pentru a le atesta vechimea de peste 3000 de ani, in cazul poliartritei reumatoide (PR), datorita faptului ca dovezile paleopatologice au lipsit, aceasta poate fi considerata o boala cu aparitie relativ recenta. PR s-a facut cunoscuta incepand cu secolul al XVIII-lea. Abia la inceputul ultimului deceniu al secolului XX, arheologii au descoperit pe schelete ale indienilor precolumbieni modificari sugestive pentru PR. Poliartrita reumatoida este o boala inflamatorie sistemica cronica, cu etiologie necunoscuta si patogenie autoimuna, caracterizata printr-o artropatie cu evolutie cronica, progresiva, deformanta, distructiva si manifestari sistemice multiple. Din cauza evolutiei cronice si progresive poate duce, in lipsa unui tratament patogenic adecvat, la distructii articulare severe, la alterarea statusului functional articular, la handicap fizic, concomitent cu aparitia unor leziuni viscerale care ameninta viata pacientului si reduc semnificativ speranta de viata a acestuia. In ciuda progreselor majore din domeniul terapiei, pana in prezent nu se cunoaste nici un remediu curativ pentru artrita reumatoida, dupa cum nu sunt disponibile nici metode profilactice. Tratamentul optim al bolii necesita un diagnostic precoce, precum si utilizarea la timp (adica suficient de devreme) a agentilor care reduc probabilitatea leziunilor articulare ireversibile. Poliartrita reumatoida reprezinta si in prezent o provocare majora pentru studiile de biologie celulara, care incearca sa impuna noi tratamente cu viza patogenica intr-o maladie insuficient controlata. Reintegrata in noi concepte de incadrare nosologica, aceasta boala autoimuna are la baza un intreg arsenal de molecule inflamatorii, care guverneaza modificarile articulare si sistemice. Cunoasterea rolului fiecareia este esentiala pentru intelegerea oportunitatii terapiilor biologice prezente si viitoare. Aceasta lucrare prezinta principalele noutati legate de notiunile de patogenie inflamatorie a bolii si de terapiile biologice aflate in stadiul de cercetare.

01

Poliartrita reumatoida (PR) a beneficiat in ultimul timp de numeroase studii; acestea au incercat sa elucideze procesele complexe, care au loc la nivelul articulatiilor afectate, importanta descoperirilor fiind accentuata de rezultatele favorabile ale terapiilor biologice aplicate. Inflamatia articulara implica activarea si proliferarea liniilor celulare sinoviale, cresterea expresiei citokinelor inflamatorii, recrutarea chemokinmediata de celule inflamatorii circulante, precum si activarea limfocitelor B (LB), urmata de producerea de anticorpi. Interventia terapeutica la diverse niveluri patogenice poate sta la baza obtinerii unui control eficient al manifestarilor bolii. Cele mai noi tratamente au ca tinta citokinele cu rol-cheie in patogenia bolii, moleculele de transductie a semnalelor, moleculele co-stimulatoare, LB, chemokinele si moleculele de adeziune (1). Din totalul populaiei mondiale, cam 1% sufer de poliartrit reumatoid, iar n Romnia sunt peste 200.000 de astfel de bolnavi. S-a constatat c numai 80% dintre acetia rspund la tratamentele clasice, constnd n antiinflamatoare, corticosteroizi, terapii de fond sau imunosupresoare. Exist, din fericire, abordri noi ale vindecrii: terapiile biologice. Amelioreaz semnificativ manifestrile clinice Terapia biologica consta in administrarea de substante medicamentoase obtinute prin inginerie genetica care actioneaza cu inalta specificitate asupra unor tinte moleculare dovedite a fi implicate in patogenia unei boli. Aparitia terapiei biologice a reprezentat inceputul unei noi ere in reumatologie,care pana atunci avea la indemana pentru limitarea progresiei unor boli extrem de invalidante doar medicamente imunosupresoare.Terapia biologica se adauga terapiei remisive de fond,nu se substituie acestuia. n ultima vreme, la nivel mondial se descoper din ce n ce mai multe despre biologia molecular i genomul uman. Aceste lucruri au fcut posibil crearea unor terapii, numite biologice, ce amelioreaz semnificativ manifestrile clinice ale bolnavilor de poliartrit reumatoid, de spondilit anchilopeotic, suferinzilor de boala Crohn sever, activ i cu fistule. Acelai tip de tratament d rezultate bune i n cazul uveo-meningitelor, sarcoidozei pulmonare i artritei psoriazice. 02

ntresc sistemul imunitar Terapiile biologice au aprut n urm cu circa 30 de ani, cele mai cunoscute astfel de preparate fiind interferonii. Nu trebuie confundate ns cu terapiile naturale. Cele biologice au la baz cercetri medicale tiinifice de laborator, ce se adreseaz microstructurilor din celula uman. Aceste tratamente sunt modificatori ai rspunsului biologic al organismului, explic academician profesor doctor Victor Voicu. Folosirea unui astfel de tratament se impune atunci cnd se produce o perturbare grav a echilibrului organismului, intervenindu-se din afara sa cu componente ce au un rol esenial n funcionalitate. Terapiile biologice sunt o abordare nou a vindecrii, iar avntul lor n ultima vreme este deosebit de mare pe plan mondial. Au un rol important n controlul aciunii imunitare mpotriva propriului organism. Toate acestea pornesc de la faptul c s-a descoperit genomul uman, c tim mai mult despre aceast zestre a organismului, despre faptul c exist o motenire genetic n sensul bun, dar i una de predispoziie spre anumite boli. S-a ajuns la concluzia c sunt nite factori pe care am putea s-i controlm. Fie administrm ce lipsete, fie combatem excesul. Este important de tiut ce anume determin apariia bolilor, i acest lucru se numete int. Terapiile biologice de genul anti-TNF trateaz afeciuni grave, invalidante, de genul poliartritelor, spondilozei anchilopoetice, psoriazisului. TNF-ul este un factor de necroz tumoral i are implicaie n procesul inflamator. Excesul lui duce la acele inflamaii cronice menionate. Terapiile biologice genereaz nite rezultate cu totul deosebite, spune academician Victor Voicu.

Tipurile de agenti biologici folositi in tratamentele bolilor reumatice sunt : -anticorpii monoclonali chimerici(origine umana si murina)-sunt medicamentele cu terminatia ximab -anticorpii monoclonali umanizati(origine umana)-sunt medicamentele cu terminatia zumab sau mumab -receptorii solubili fuzionati cu portiunea Fc a unei imunoglobuline umanemedicamente cu terminatia cept

03 Tintele moleculare ale agentilor biologici sunt molecule sau celule care mediaza procesul inflamator sau imun implicat in patogenia bolilor reumatice : -citokine si receptori citokinici:anticorpi anti TNFalfa(infliximab,adalimumab),anticorpi anti-receptor pentru anti IL1(anakinra),blocanti ai receptorului p75 al TNF-alfa(etanerecept),anticorpi anti IL-6(TOCILIZUMAB), anticorpi anti IL-6R,administrare de cytokine antiinflamatorii(IL-10,IL-4) -molecule costimulatoare(CTLA4,CD28,CD40):blocanti ai caii de costimulare pe receptorul CTLA4(abatacept) -celule immune(limfocite B) :anticorpi anti-CD20(rituximab) -cai de semnalizare :inhibitori de MAP-kinaze Studiile clinice ale ultimilor ani au demonstrat ca blocantii de TNF alfa determina o ameliorare rapida si importanta a evolutiei clinice a bolii (durere si inflamatie), generand implicit o imbunatatire substantiala a calitatii vietii pacientilor tratati, dar si un efect unic de oprire a progresiei radiologice (distrugerii structurale articulare) caracteristice bolii. Blocantii TNF sunt indicati la bolnavii cu artrita reumatoida care este activa, in ciuda unei cure terapeutice complete si corecte cu una sau mai multe terapii de fond. Pentru a facilita decizia terapeutica, a fost de asemenea cuantificat gradul de activitate al artritei reumatoide, necesar pentru a indica blocantii TNF. Astfel artrita reumatoida trebuie sa prezinte un scor DAS 28 de peste 3,2 sau asocierea a cel putin 5 articulatii tumefiate si dureroase cu un raspuns anormal de faza acuta. Demonstrarea faptului ca blocantii TNF incetinesc sau chiar opresc progresia bolii (fapt dovedit pe baza scorurilor radiologice) deschide perspectiva utilizarii lor precoce in evolutia bolii (inainte de instalarea leziunilor osteoarticulare). Blocantii TNF pot fi administrati numai sub supravegherea unor medici experimentati in diagnosticul si tratamentul artritei reumatoide, inclusiv in evaluarea:

evolutiei bolii eficientei si tolerantei terapiilor imunomodulatoare.

04 Inainte de initierea terapiei se impune stabilirea unor obiective specifice fiecarui pacient. Medicul va face o examinare clinica completa, inclusiv o Rg. toracica, pentru a exclude eventualele contraindicatii. Este utila efectuarea unor Rg. de maini si picioare la inceputul terapiei si apoi anual, pentru a monitoriza evolutia leziunilor articulare. Contraindicatii Utilizarea blocantilor TNF este contraindicata in caz de infectii acute sau cronice (inclusiv TBC) sau de neoplazii recente. Aparitia acestora in cursul terapiei impune intreruperea tratamentului, ce nu va fi reluat decat dupa vindecarea completa si in cazul in care riscul recurentelor este scazut. Pentru o corecta monitorizare a eficientei terapiei antiTNF, raspunsul fiecarui pacient va fi evaluat cu ajutorul unor criterii validate de raspuns, fie criteriile EULAR, fie cele ale ACR. Acestea includ:

evaluarea numarului de articulatii tumefiate si dureroase; determinarea reactantilor de faza acuta (VSH si PCR); evaluarea globala a evolutiei bolii de catre medic si de catre pacient (pe scara analoga vizuala sau pe o scara cu 5 grade); evaluarea gradului de durere articulara (pe scara analoga vizuala de 100 mm); o evaluare functionala (cum este HAQ).

Bazat pe intelegerea mecanismului molecular al bolii, tratamentul anti-TNF deschide o era noua in terapia artritei reumatoide. Acesta induce o ameliorare rapida a evolutiei bolii (durere si inflamatie), imbunatateste calitatea vietii pacientilor si exercita un efect unic de oprire a progresiei bolii.

05 Blocanti ai cailor de costimulare Aceasta clasa are un singur reprezentant,abacept,care este o proteina de fuziune recombinata compusa din domeniul extracelular al CTLA-4 umane si domeniul Fc al IgG1 umane.Se administreaza ,in asociere cu medicatia de fond DMARD+anti-TNF.Terapia cu abacept produce un raspuns ACR20 de 50% la pacientii cu esec terapeutic la anti-TNF. Antagonisti ai limfocitelor B Exista un singur blocant de IL-1 disponibil pentru practica clinica,anakinra(Kineret).Este eficace in incetinirea progresiei radiologice a leziunilor,insa efectul este inferior antagonistilor TNF.Se utilizeaza in asociere cu alte DMARAD,in doze de 100mg/zi subcutanat.Reactii adverse :inflamatie la locul injectarii,tulburari gastrointestinale,cefaleeleucopenie cu neutrofilie.

Bibliografie : http://mymed.ro/terapia-biologic-in-bolilereumatice.html Revista Galenus Publicatia Medicina Moderna www.eva.ro www.paginamedicala.ro Revista Taifasuri

06