TEORICO 1 09/03/2010 Patologa Estudia los cambios mrbidos que se producen en cualquiera de los niveles de organizacin de los organismos

s (desde el nivel celular y subcelular hasta el animal en su conjunto) que retiran a los mismos de la homeostasis. Protenas de shock trmico o de estrs celular (HSPs) Son intracelulares Son constitutivas, mientras que otras estn inducidas por el estrs, como el calor (de all su nombre). Cabe destacar que el calor no es el nico estimulo que puede inducir su sntesis. Estmulos: calor, parsitos, bacterias, agentes fsicos y qumicos. Tambin llamadas chaperonas, cualquier situacin que cause estrs en la clula es capaz inducir la produccin de estas protenas. Su peso molecular oscila entre los 70 a los 80 kDa. Evitan que las protenas mal plegadas permanezcan en la clula y desnaturalicen la funcin celular; rescatan a las protenas estresadas por el choque del plegamiento errneo. Conducen a la reparacin del plegamiento (estructura cuaternaria); si esto no es posible, las chaperonas facilitan la degradacin de la protena daada. Este proceso degradativo a menudo implica a la ubicuitina (tambin una protena de shock trmico), que se aade a la protena anormal y la marca para su degradacin por el complejo proteasmico. De esta manera se recuperan aminocidos para la sntesis de otras protenas. A su vez, estas protenas permiten la adaptacin celular (termotolerancia). Cabe destacar que muchas bacterias y patgenos ejercen su accin deletrea gracias al aumento de la sntesis de protenas de shock trmico, estando tambin demostrada su capacidad antignica. Protenas de fase aguda de la inflamacin Son extracelulares (las encontramos en el plasma) Son sintetizadas mayormente por el hgado como respuesta a la presencia de citoquinas proinflamatorias, principalmente IL1 e IL6, provenientes de los macrfagos. Por lo tanto, son de sntesis inducida Estrs celular Cuando daamos una clula, sta no morir instantneamente, sino que tratar de recuperarse. Primeramente se produce una contraccin de las protenas, evitando que la clula se contine lesionando. Si el dao es mayor o permanente, es posible que se produzca una alteracin en la clula. Las clulas disponen de diversos mecanismos compensatorios, como ser la reparacin de la integridad de las membranas biolgicas o mecanismos de coagulacin. Si lesionamos una clula, el calcio ser el responsable de un mecanismo coagulativo. Radicales libres Durante la respiracin celular se producen radicales libres, ya que no todo el oxigeno se reduce a agua en la membrana interna de la mitocondria. Normalmente, estos radicales libres son controlados por sistemas antioxidantes, pero en caso de que stos fallen se producen diferentes lesiones, dada la alta reactividad de estos compuestos, que daan lpidos, protenas y cidos nucleicos. El dao mediado por radicales libres contribuye a procesos diversos como la lesin qumica y por radiacin, la lesin de isquemia-reperfusin (inducida por la restauracin del riego sanguneo en el tejido isqumico), el envejecimiento celular y la muerte microbiana por los fagocitos. Los radicales libres inician reacciones autocataliticas, en las cuales las molculas con las que reaccionan se convierten a su vez en radicales libres, propagando el dao en cadena (propagacin). Los radicales libres pueden iniciarse dentro de las clulas de diversas maneras: 1

TEORICO 1 09/03/2010 Absorcin de energa radiante Metabolismo enzimtico de agentes qumicos o frmacos exgenos Reacciones de oxido-reduccin que ocurren durante los procesos metablicos normales Metales de transicin, como el hierro y el cobre donan o aceptan electrones libres durante las reacciones intracelulares y catalizan la formacin de radicales libres, como en la reaccin de Fenton: H2O2 + Fe2+ Fe3+ + OH + OHEsta reaccin puede potenciarse por por superxido, y por ello se requieren fuentes de hierro y superxido para un dao celular oxidativo mximo (como por ejemplo durante una hemorragia). El oxido ntrico, un mediador qumico importante (vasodilatador) generado por la clulas endoteliales, macrfagos, neuronas y otros tipos celulares puede actuar como radical libre y tambin puede convertirse en un anin peroxinitrito altamente reactivo. El efecto toxico del tetracloruro de carbono (CCl4) se debe a su conversin mediante el citocromo P450 al radical libre toxico altamente reactivo (CCl3), que produce la autooxidacion de los cidos grasos insaturados presentes dentro de los fosfolipidos de membrana, proceso que se conoce como lipoperoxidacion de las membranas:

Se forman perxidos Los radicales libres mas patgenos son los llamados radicales libres de oxigeno (anin superxido, perxido de hidrogeno e ion hidroxilo, siendo este ultimo el mas daino). Superxido = O2Perxido de hidrogeno = H2O2 Hidroxilo = OHTres reacciones son particularmente relevantes en la lesin celular: Lipoperoxidacion de membranas Modificacin oxidativa de protenas: los radicales libres favorecen la oxidacin de las cadenas laterales de los residuos de aminocido, formacin de enlaces cruzados proteina-proteina y oxidacin del esqueleto proteico, dando lugar a la fragmentacin proteica. Lesiones en el ADN: las reacciones con la timina del ADN nuclear y mitocondrial producen roturas de la cadena del mismo. Existen diversos sistemas no enzimticos y enzimticos que contribuyen a la inactivacin de las reacciones de radicales libres: Los antioxidantes o bien bloquean el inicio de la formacin de radical libre o lo inactivan: Como en el caso de las vitaminas A y E en la membrana, vitamina C en el citosol y el glutatin en el citosol. El hierro y el cobre pueden catalizar la formacin de especies de oxigeno reactivo: los niveles de estas formas reactivas se minimizan mediante la unin de iones a las protenas de almacenamiento y de transporte (transferrina, ferritina, lactoferrina, ceruloplasmina), minimizando con ello la formacin de OH. Enzimas: 2

TEORICO 1 09/03/2010 o o o Catalasa: 2H2O2 O2 + 2H2O Superxido dismutasa: 2 O2- + 2H H2O2 + O2 Glutatin peroxidasa: H2O2 + 2GSH GSSG (homodmero glutatin) + 2H2O2 o 2 OH + 2GSH GSSG + 2H2O2. Permite la reconstitucin de la vitamina E.

Isquemia La isquemia sobreviene por un riego sanguneo disminuido, habitualmente como consecuencia de una obstruccin mecnica en el sistema arterial, pero a veces como resultado de una cada importante de la presin sangunea. A diferencia de la hipoxia, la isquemia compromete el suministro de sustratos para la glucolisis. Si la isquemia persiste, se sigue de lesin irreversible y necrosis. La muerte celular si bien es principalmente por necrosis, tambin contribuye la apoptosis. Tras la muerte, se produce la liberacin de enzimas celulares al espacio extracelular y al revs, entrada de macromolculas extracelulares del espacio intersticial a las clulas agonizantes. Cabe destacar que en la necrosis SIEMPRE HAY INFLAMACION, con gran cantidad de polimorfonucleares que aumentan la cantidad de radicales libres (estallido respiratorio). Lesin de isquemia reperfusin La restauracin del riego sanguneo a los tejidos isqumicos puede dar lugar a la recuperacin de clulas si estas estn reversiblemente lesionadas, o no afecta el resultado cuando el dao es irreversible. Sin embargo, dependiendo de la intensidad y duracin de la agresin isqumica, un nmero variable de clulas puede encaminarse hasta la muerte tras restaurarse el riego sanguneo, mediante necrosis as como apoptosis.

Es por eso que es importante la administracin de antioxidantes previa a la reperfusion de reas necrticas, ya que as se disminuye la cantidad de radicales libres durante la reperfusion.