SECCIN III: CAPTULO 16: GLUCSIDOS CARDACOS Y DROGAS PARA LA INSUFICIENCIA CARDACA CONGESTIVA

Dr. Pedro R Torales Introduccin Esta introduccin tiene como objetivo repasar algunas cues tiones bsicas del sndrome de insuficiencia cardaca (IC) para facilitar la comprensin de los mecanismos a travs de los cuales los agentes farmacolgicos ejercen sus efectos beneficiosos en esta patologa. La IC es un problema de salud y a pesar de los importantes avances logrados en su tratamiento la incidencia y prevalencia en la poblacin aumentan anualmente. En su forma aguda o crnica contina siendo una causa frecuente de morbimortalidad. Cuadro 1. Principales causas de insuficiencia cardaca -Sobrecarga de presin (Hipertensin art erial, estenosis artica) -Sobrecarga del volumen (Insuficiencia artica, insuficiencia mitral). -Prdida de msculo (Infarto de miocardio). -Disminucin de la contractilidad (Miocardiopatas primarias y secundarias). -Restriccin al llenado (Pericarditis constrictiva, estenosis mitral). La IC tambin puede definirse en trminos cl nicos en aguda o crnica, compensada o descompensada o segn el predominio de los signos y sntomas en insuficiencia cardaca izquierda, derecha o global. La ICC es el resultado final de mltiples patologas que afectan al aparato cardiovascular, surge despus que la capacidad de reserva y los mecanismos compensadores del miocardio fracasan. La hipertensin arterial y la cardiopata coronaria ateroesclertica son las causas mas frecuentes de ICC. En el cuadro 1 se detallan las principales causas que generan este sndrome. Cuadro clnico En el sndrome de ICC los criterios diagnsticos principales son 1) disfuncin ventricular 2) intolerancia al ejercicio 3) congestin pulmonar o edema perifrico y 4) arritmias ventriculares. (Cuadro 2) La disfuncin ventricular puede ser cuantificada por numerosas mediciones hemodinmicas realizadas en reposo o durante el esfuerzo fsico. Aunque puede existir una importante disfuncin ventricular con ausencia de sntomas la demostracin de una disfuncin ventricular es un requisito fundamental para el diagnstico de ICC.

La insuficiencia cardaca congestiva (ICC) es un sndrome clnico constituido por un conjunto de signos y sntomas que surgen de rganos congestionados y tejidos hipoperfundidos debidos a la incapacidad del corazn para desempear sus funciones adecuadamente. Podemos definir la ICC como un estado fsioi patolgico, en donde una alteracin de la funcin cardaca, usualmente asociada con presiones de llenado elevadas origina incapacidad del corazn para bombear un gasto cardaco adecuado a las necesidades metablicas cambiantes del organismo.

La principal manifestacin clnica de la ICC es la disminucin de la capacidad de realizar esfuerzos fsicos porque este produce disnea o fatiga. La demostracin de disfuncin ventricular que se acompaa de intolerancia al ejercicio (disnea o fatiga) son suficientes para hacer el diagnstico de insuficiencia cardaca. La retencin de sodio y agua produce conges tin pulmonar o edema perifrico lo que constituye un sello caracterstico del sndrome y permite la denominacin de congestiva a la in-

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suficiencia cardaca. Sin embargo la presencia de congestin o edema no es un requisito imprescindible para el diagnstico. Las arritmias ventriculares (extrasstoles ve ntriculares, taquicardia ventricular no sostenida) se encuentran frecuentemente en los pacientes con insuficiencia cardaca, juegan un papel mpor tante en el pronstico de e i stos pacientes por lo que deben ser consideradas como integrantes del sndrome y no como un problema cardaco independiente. En consideracin a lo anteriormente expuesto podemos sealar que el sndrome de insuficiencia cardaca (IC) incluye todos los pacientes con disfuncin ventricular e intolerancia al ejercicio mientras que el sndrome de insuficiencia cardaca congestiva (ICC) incluye a los pacientes que tambin presentan congestin pulmonar o edema perifrico.

GC= F.C. x V.S. V.S.: Precarga Postcarga Contractilidad Sinergia de la contraccin La magnitud y velocidad del acortamiento del msculo cardaco y por lo tanto el volumen de sangre que el ventrculo expulsa en cada sstole estn determinados por: a) longitud de los miocitos al final de la distole antes de su acortamiento y tensin lo que se denomina precarga, b) carga o resistencias que encontraron al acortarse lo que se denomina postcarga y 3) estado contrctil de los miocitos. Precarga: representa la longitud de las fibras miocrdicas al final de la distole, est influenciada por el retorno venoso, contraccin auricular, distensibilidad del ventrculo, duracin de la distole. El retorno venoso a su vez depende de: posicin del cuerpo, presin intratorcica, tono venoso, bomba muscular esqueltica. (Cuadro 4).

Cuadro 4: Factores que determinan la precarga Retorno venoso: Posicin del cuerpo Presin intratorcica Presin intrapericrdica Tono venoso Bomba muscular esqueltica Fisiopatologa Para comprender los efectos beneficiosos de los glucsidos cardacos y otros agentes teraputicos eficaces en la ICC es necesario conocer los aspectos fisiopatolgicos bsicos que se presentan en este sndrome clnico. El gasto cardaco, producto del volumen sistlico por la frecuencia cardaca (cuadro 3), es el principal determinante del aporte de sangre y por ende de oxgeno y nutrientes a los tejidos. Cuadro 3. Determinantes del gasto cardaco. FC = frecuencia cardaca, VS = volumen sistlico. Contraccin auricular Rigidez ventricular Duracin de la distole

Todos estos factores condicionan la longitud de la fibra al final de la distole, y segn el principio de Frank-Starling, dentro de cierto lmites, a mayor longitud de la fibra, mayor fuerza de contraccin. Esto es as porque los sarcmeros (unidades contrctiles bsicas) constitudos por miofilamentos de actina y miosina se desplazan unos sobre otros por la presencia de puentes energticos entre ambos filamentos. Cuando el sarcmero tiene una longitud de 2 a 2,2 micrones la cantidad de puentes energticos entre ambos filamentos es mxima y corresponden a la mayor fuerza de contraccin del mismo; aumentos o dismi-

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nuciones en la longitud del sarcmero disminuirn el nmero de puentes energticos y por ende la fuerza de la contraccin. vaciamiento del ventrculo, cuanto mayor es la post-carga menor es la rapidez y el grado de acortamiento de la fibra. Las dos determinantes principales de la postcarga son: la presin sistlica y el radio ventricular. El radio de la cavidad se correlaciona directamente con el volumen ventricular (precarga), la presin sistlica intraventricular se relaciona en forma directa con la impedancia al flujo artico que depende a su vez de: complacencia de las grandes arterias, viscosidad sangunea, volumen intraarterial, resistencia arteriolar perifrica. La resistencia arteriolar sistmica es el factor ms importante que regula la impedancia. Contractilidad: es una propiedad del msculo cardaco independiente de la precarga y de la postcarga, puede definirse como la capacidad intrnseca del msculo cardaco de acortarse y desarrollar fuerza, La contractilidad es el grado y velocidad de acortamiento de los miocitos, independiente de la longitud inicial de estos o de la postcarga. Cuando mayor es el estado contrctil, mayor ser la velocidad y el grado de acortamiento de la fibra para cualquier precarga y postcarga dada. El estado contrctil es regulado adems por la actividad simptica, las catecolaminas circulantes y los agentes inotrpicos administrados. Sinergia de la contraccin: un factor adicional que influye sobre el volumen sistlico es la secuencia temporal de la contraccin, trastornos como el bloqueo completo de r ma iz a quierda o la presencia de un aneurisma ventricular pueden determinar una distribucin anormal de la contraccin que compromete la funcin ventricular. Post-carga: es la carga que se opone al acortamiento del msculo y por lo tanto al Cuadro 5 : Mecanismos compensadores Frecuencia cardaca: salvo durante el ejercicio, en condiciones normales las variaciones de la frecuencia cardaca no producen mayores modificaciones en el gasto cardaco, sin embargo en los enfermos con ICC el incremento de la frecuencia cardaca se acompaa de un incremento del gasto cardaco jugando este parmetro un rol mas importante que en los pacientes normales.

Funcin sistlica ventricular La funcin sistlica ventricular representa la capacidad mecnica de expulsar un volumen dado de sangre con cada contraccin, como vimos ello depende de varios factores (precarga, postcarga, contractilidad). El corazn insuficiente se caracteriza por presentar una alteracin en la funcin sistlica ventricular (disfuncin sistlica). Generalmente sta alteracin de la funcin sis tlica est asociada a una disminucin de la contractilidad. Sin embargo, no hay que olvidar que modificaciones de la pre o postcarga pueden mejorar la funcin sistlica ventricular, ste concepto es particularmente til cuando se analiza el tratamiento farmacolgico de la IC.

Funcin diastlica ventricular La distole no es un proceso pasivo. La relajacin ventricular es un proceso activo que consume energa. La funcin diastlica se describe por las relaciones entre la presin y el volumen ventricular durante la distole. Hay disfuncin diastlica cuando con cualquier volumen de llenado, se incrementa la presin diastlica del ventrculo, lo que puede provocar signos y sntomas de congestin pulmonar cuando la presin de llenado s upera los 25 mm Hg y sobrepasa la presin coloidosmtica de la sangre. La relacin entre presin y v olumen de llenado se describe como rigidez o distensibilidad de la cavidad ventricular. Un ventrculo rgido o poco distensible puede presentar una funcin sistlica normal y sin embargo generar un cuadro de insuficiencia cardaca por incremento de las presiones pulmonares. Mecanismos compensadores Cualquiera sea la causa de la insuficiencia cardaca y como una manera de restablecer el gasto cardaco, adecundolo a las necesidades metablicas del individuo, el organismo pone en juego diversos mecanismo que transitoriamente logran cierto grado de compensacin pero que fnalmente fracasan y se coni vierten en responsables de la mayor parte de los signos y sntomas de la ins uficiencia cardaca. En presencia de una disminucin de la contractilidad miocrdica o ante una carga hemodinmica excesiva, el corazn pone en juego

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mecanismos compensadores para mantener su funcin de bomba, los mas m portantes i son: El aumento de la actividad simptica incrementa la contractilidad y la frecuencia cardaca, produce vasoconstriccin arteriolar sobre todo en la circulacin cutnea, esplcnica y renal. La vasoconstriccin arteriolar reduce la presin hidrosttica capilar, lo que favorece el retorno de lquido desde el compartimiento inters ticial al intravascular. Tam bin se produce venoconstriccin que aumenta el retorno venoso al corazn. Estos ajustes si bien inicialmente operan para mantener la funcin de bomba y conservar la perfusin en rganos crticos como el corazn y el cerebro, desencadenan una serie de cambios neurohormonales que terminan por agravar el cuadro de IC. Sistema renina-angiotensina -aldosterona En la IC aumenta la liberacin de renina por los riones que al actuar sobre su sustrato el angiotensingeno, forma el decapptido angiotensina I que se convierte en el octapptido angiotensina II por accin de la enzima convertidora presente en los pulmones, riones, endotelio vascular y otros sitios. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor arteriolar lo que incrementa la resistencia vascular perifrica adems a) estimula la liberacin de aldosterona por la corteza suprarrenal ; b)aumenta la liberacin de noradrenalina en las terminaciones simpticas; c) estimula la sed por un mecanismo central ; d) estimula directamente el transporte tubular renal de sodio. Hormona antidiurtica Esta hormona (arginina-vasopresina, ADH) tambin aumenta en la insuficiencia cardaca, incrementa la reabsorcin de agua en la parte distal del nefrn y constrie el msculo liso vascular incrementado la resistencia vascular perifrica Finalmente, los mecanismos neurohormonales operando en distintos sitios y de diversas maneras producen bsicamente, retencin de sodio y agua que produce edema y congestin de rganos y vsceras y aumento de la resistencia vas cular perifrica que disminuye el gasto cardaco y perpeta la lesin cardaca. Cuadro clnico:

a) el mecanismo de Frank-Starling b) el aumento de la actividad simptica c) hipertrofia miocrdica Los signos y sntomas de la ICC son una consecuencia de a) gasto cardaco inadecuado para que el aporte de oxgeno y nutrientes a los tejidos guarde relacin con las demandas aerbicas de estos y/o b) congestin por presiones de llenado diastlicas elevadas en las cavidades ventriculares con el consiguiente aumento de las presiones pulmonares y/o de la circulacin venosa general. El corazn sea el ventrculo izquierdo o el derecho o ambos falla como bomba cuando su volumen minuto a presiones de llenado normales no alcanzan a satisfacer las necesidades de oxgeno y nutrientes de los tejidos. Como consecuencia comienzan a aparecer una serie de cambios cardacos y perifricos que tratan de reestablecer la situacin de normalidad. Los mecanismos compensadores puestos en juego para mantener un gasto cardaco adecuado, finalmente fracasan convirtindose en los responsables de los signos y sntomas que presenta el paciente y que bsicamente son el resultado de dos alteraciones: a) incremento de la presin capilar pulmonar y b) disminucin del volumen minuto cardaco. AUMENTO DE LA PRESIN CAPILAR -Hipertensin capilar pulmonar -Edema intersticial e intraalveolar (polipnea, disnea, ortopnea, rales crepitantes) -Aumento de la presin venosa central (congestin visceral , edema perifrico) DISMINUCIN DEL VOLUMEN MINUTO -Hipoxia tisular (fatigabilidad muscular en el ejercicio, hipoperfusin visceral en reposo) Un paciente con insuficiencia cardiaca congestiva presentar intolerancia al ejercicio, disnea, ortopnea, tos de decbito, polipnea, fatiga muscular, etc. En el examen fsico podremos constatar taquicardia, ritmo de g alope, rales pulmonares, edemas perifricos, ingurgitacin yugular, palidez cutnea, oliguria, hepatomegalia, ascit is, etc. Si en este mismo paciente, realizamos un estudio hemodinmico, vamos a constatar: aumento de la presin de llenado ventricular, de la presin capilar pulmonar y de la presin venosa central. La resis tencia arteriolar sistm ica se encontrar elevada y probablemente

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exista disminucin del volumen minuto cardaco. Tratamiento El objetivo del tratamiento de la IC es: a) mejorar la calidad de vida de los pacientes a umentando la tolerancia al ejercicio y aliviando los sntomas y b) prolongar la sobrevida. Hasta hace algunos aos los glucsidos cardacos y los diurticos constituan los nicos recursos de la teraputica farmacolgica de la IC. En la actualidad, la mejor comprensin de la fisiopatologa y la incorporacin de nuevas drogas han permitido no solo mejorar la calidad de vida de los pacientes sino tambin prolongar la sobrevida de los mismos. En el cuadro 6 estn sealados los principales grupos y agentes utilizados en el tratamiento de la ICC. Las estrategias individualizadas del tratamiento deben basarse en fundamentos etiolgicos de gravedad y en consideraciones propias de cada paciente. GLUCSIDOS CARDACOS ORIGEN Y QUMICA: Los glucsidos cardacos, utilizados para el tratamiento de la ICC y la fibrilacin auricular (FA) desde ms de 200 aos, son drogas que se obtienen de diferentes plantas (Digitalis purprea, digitalis lanata, y Strophantus Komb), los principales princ ipios activos utili zados son la digoxina, digitoxina, desacetil lanatsido C, ouabana y beta metil digoxina. La digoxina es la droga prototipo y de lejos, la ms frecuentemente utilizada en la actualidad. Desde el punto de vista qumico cada glucsido est constituido por una porcin denominada aglicona o genina unida a una o varias molculas de azcar; la aglicona o genina es un ncleo de ciclopentano-perhidro-fenantreno (Figura 1) GLUCSIDOS CARDACOS Digoxina (Lanicor) Digitoxina (Purodigin) Desacetil Lanatsido C(Cedilanid) Beta metildigoxina (Lanitop) Ouabana FARMACODINAMIA. ACCIONES FARMACOLGICAS. ACCIN INOTRPICA POSITIVA :

La accin farmacolgica fundamental de los glucsidos cardacos, es la capacidad que tienen estos agentes de aumentar la fuerza de la contraccin miocrdica que se evidencia por un aumento en la velocidad y grado de acorCuadro 6. Principales drogas utilizadas en el tratamiento de la insuficiencia cardaca Drogas inotrpicas Glucsidos cardacos Digoxina Digitoxina Desacetil lanatsido C Ouabana Estimulantes beta Dopamina Dobutamina Isoproterenol Inhibidores de la fosfodiesterasa Amrinona Milrinona Vesnarinone Xantinas Diurticos De alta eficacia Furosemida Bumetanida Tiazidas y anlogos Hidroclorotiazida Metolazona Clortalidona Ahorradores de potasio Amiloride Triamtireno Espironolactona Drogas vasodilatadoras Inhibidores de la ECA Captopril Enalapril Nitrocompuestos Nitroprusiato de sodio Nitroglicerina Dinitrato de isosorbide Otras drogas Antagonistas clcicos Beta bloqueantes Hidralazina Prazosin independiente de la

tamiento de los miocitos longitud inicial de estos. Esta accin inotrpica positiva es la principal responsable de la mayor parte de los efectos beneficiosos que se observan en los pacientes con ICC. Los efectos inotrpicos se observan en el msculo auricular y ventricular y son cualitativa mente similares para el corazn normal y el insuficiente. Como consecuencia del aumento de la contractilidad del miocardio se produce un aumento del volumen sistlico que lleva a un aumento del volumen minuto cardaco. Este aumento del gasto cardaco, reduce la hiperactividad simptica (mecanismo compensador de la insuficiencia cardaca), con la consiguiente disminucin de la resistencia art eriolar sistmica y por consiguiente de la post-carga ventricular izquierda que permite a su vez un mejor v aciamiento sistlico. El aumento del gasto cardaco y la disminucin de la actividad simptica, aumentan el flujo sanguneo renal y disminuyen la actividad del sistema reninaangiotensina-aldosterona, con lo que aumenta la eliminacin de agua y sodio por el rin

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(desaparicin de la congestin visceral y los edemas). Por otra parte el incremento del volumen sistlico tambin conducen a una disminucin del volumen y la presin de fin de distole ventricular con la consiguiente disminucin del tamao cardaco y de la presin capilar pulm onar y venosa sistmica. Debe destacarse que en una persona sana, los cambios hemodinmicos inducidos por los glucsidos cardacos son diferentes a los que sealamos con anterioridad. El gasto cardaco no se modifica, ya que si bien aumenta la contractilidad y el gasto sistlico, cambios reflejos que aumentan la resistencia vascular sistmica y disminuyen la frecuencia cardaca equilibran rpidamente el incremento inicial del gasto sistlico. En el Cuadro 7 se detallan los principales cambios que se producen en el aparato cardiovascular luego de la administracin de los glucsidos a un paciente con ICC. Mecanismos de accin Todas las evidencias sugieren que el receptor farmacolgico de los glucsidos cardacos es la adenosn trifosfatasa activada por sodio y potasio del sarcolema (ATPasa Na-k). El funcionamiento de la bomba de sodio y potasio depende de la energa liberada por el des doblamiento del ATP por la ATPasa; como se recordar, este sistema mantiene la concentracin diferencial de iones a ambos lados de la membrana, activamente sale sodio y se introduce potasio. Los glucsidos cardacos inhiben la actividad enzimtica de la ATPasa, se produce entonces un incremento de la concentracin intracelular de sodio que indirectamente produce un aumento del calcio intracelular ( el aumento del sodio intracelular disminuye el intercambio normal de sodio extracelular por calcio intracelular ). Por otra parte, el aumento de la concentracin de calcio favorece una corriente lenta de calcio hacia el interior de la clula durante el potencial de accin, con lo que aumenta ms el calcio intracelular. El aumento del calcio intracelular sera el responsable final del aumento de la fuerza de la contraccin que producen los digitlicos.

Automatismo; aumenta Conductibilidad: disminuye la conduccin A-V. Excitabilidad: disminuye Volumen Minuto: aumenta Resistencia Arteriolar Sistmica: disminuye Diuresis: aumenta Presin Venosa Central: disminuye Frecuencia Cardaca: disminuye Presin Capilar Pulmonar: disminuye Presin Diastlica Ventricular: disminuye

Otras acciones cardiovasculares. Electrofisiologa cardaca . Los glucsidos cardacos ejercen importantes y complejas acciones sobre la actividad elctrica del corazn. En trminos sencillos vamos a describir los cambios trascendentes desde el punto de vista clnico. El automatismo del tejido especializado aumenta, ya sea por incremento de la pendiente de la despolarizacin diastlica espontnea o por la aparicin de pos t-potenciales tardos. La disminucin del potasio plasmtico favorece este fenmeno; muchas de las arritmias que se producen en la intoxicacin digitlica se deben a un incremento del a utomatismo cardaco. La velocidad de conduccin disminuye y el perodo refrac tario efectivo aumenta a n ivel de Nodo A -V. Estos cambios se deben a un efecto directo de la droga sobre el tejido de conduccin nodal y a una accin indirecta mediado por la estimulacin vagal que estas drogas producen a nivel del sistema nervioso central; la atropina puede abolir en parte este efecto (los mediados por la estimulacin v agal). Las acciones sobre el Nodo A-V tienen importancia clnica y constituyen la base del uso de los compuestos digitlicos en la fibrilacin auricular y otras arritmias supraventriculares. La excitabilidad cardaca disminuye con

Cuadro 7. Principales cambios producidos por los glucsidos cardacos. Inotropismo: aumenta

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dosis crecientes de glucsidos (efecto sin mayor relevancia prctica). Electrocardiograma. Como una consecuencia de los efectos que sobre la electrofisiologa cardaca producen los digitlicos, el electrocardiograma del paciente puede presentar los siguientes cambios sobre el trazado de base. El PR se alarga (reflejo de la disminucin de la velocidad de conduccin nodal A-V), el ST se infradesnivela y la onda T se hace negativa, el QT puede acortarse. Los cambios en el segmento ST y la onda T son similares a las producidas por la isquemia miocrdica por lo que deben ser tenidas en cuenta para no catalogar errneamente a un paciente como portador de una cardiopata is qumica, cuando es medicado con glucsidos cardacos y se producen los cambios sobre el electrocardiograma mencionados anteriormente. Acciones en la fibrilacin auricular En esta arritmia los glucsidos cardacos, a travs de sus acciones directas e indirectas (estimulacin vagal), disminuyen el nmero de impulsos que pasan desde la aurcula al ventrculo con lo que disminuye la frecuencia de estimulacin del mismo y por ende la frecuencia cardaca; similar efecto se produce en el aleteo auricular. En la fibrilacin auricular paroxstica y en la taquicardia paroxstica supraventricular muchas veces se logra la reversin al ritmo sinusal normal, lo que se debe fundamentalmente a su accin estimulante vagal. Arterias y venas. En personas normales pueden provocar constriccin arterial y venosa. El aumento de la resistencia vascular sis tmica y la presin arterial media es uno de los mecanismos por el cual estas drogas no aumentan el volumen minuto en los pacientes sanos. En los pacientes con ICC los efectos sobre la arteria y vena carecen de significacin. Sistema nervioso autnomo. Estimulacin vagal: Los glucsidos cardacos producen un incremento en la estimulacin vagal eferente; algunos efectos sobre la electrofisiologa cardaca, estn mediados en parte por esta accin estimulante.

sealan las caractersticas farmacocinticas sobresalientes de los principales gluc sidos cardacos. Absorcin. La digoxina , considerado el agente prototipo y el ms utilizado, se absorbe cuando se administra por va oral en forma v ariable segn los individuos; entre el 40 y el 90% de la dosis administrada puede llegar a la circulacin. Este compuesto presenta variaciones en su biodisponibilidad que depende de varios factores (forma farmacutica, fabricante, velocidad de disolucin del comprimido, etc.); las variaciones en este parmetro deben ser tenidas en cuenta ya que un paciente puede ser insuficientemente medicado por cambios en la biodisponibilidad del preparado. La digitoxina tiene una absorcin total por va oral y no presentan problemas de biodisponibilidad. EL desacetil lanatsido C y la ouabana se absorben escasamente cuando se administran por va oral, por lo que estas drogas se reservan para uso por va intravenosa. Distribucin: Se distribuyen por todo el organismo fijndose principalmente en el corazn, msculo esqueltico y en mucho menor medida en la grasa corporal. Se unen a protenas plasmticas en porcentajes diferentes, 25% para la digoxina, y 95 % para la digitoxina. Excrecin: El rin es la principal va de excrecin de la digoxina y del desacetil lanatsido C; este aspecto debe ser tenido particularmente en cuenta, ya que en los pacientes con insufi ciencia renal debe ajustarse la dosis en forma proporcional al deterioro de la funcin renal. La vida media de la digoxina oscila alrededor de 36 hs. La digitoxina es metabolizada en el sistema microsomal heptico y su vida media de eliminacin es de 7 das. La vida m edia ms corta de digoxina es uno de los factores por los cuales se prefiere esta droga para el tratamiento crnico de los pacientes con ICC o fibrilacin auricular. En casos de intoxicacin digitlica su eliminacin ms r pida permite superar el cuadro con ms facilidad. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Numerosas interacciones medicamentosas han sido d escriptas con los glucsidos car-

FARMACOCINTICA Todos los agentes que estamos considerando ejercen las mismas acciones farmacolgicas; se distinguen entre si por sus diferentes propiedades farmacocinticas. En el cuadro 8 se

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dacos. Como consecuencia de estas interacciones pueden aumentar o disminuir los efectos de la digital. Por su significacin clnica slo vamos a resaltar aquellas que favorecen los efectos txicos de estas drogas. Los diurticos de alta eficacia y las tiazidas producen hipopotasemia, esta situacin puede aumentar los efectos de la digital con aparicin de sntomas txicos. La quinidina disminuye el volumen de distribucin de la digoxina inhibiendo la fijacin a los tejidos y disminuyendo la excrecin renal. Por estos mecanismos la concentracin de digoxina en sangre puede duplicarse con respecto a los niveles basales. Hay que disminuir la dosis de digoxina cuando se administra concomitantemente con quinidina. La amiodarona aumenta la concentracin plasmtica de la digoxina hasta en un 100 %, hay que disminuir la dosis a la mitad cuando se administran conjuntamente. Por otra parte, hay que recordar que ambas drogas ejercen similares acciones a nivel del Nodo A-V pudiendo provocar o incrementar un bloque A-V. La espironolactona disminuye la excrecin de digoxina pudiendo aumentar su concentracin plasmtica hasta en un 30 %.

des compensada, por lo que deber prestarse especial cuidado al diagnstico diferencial. La estimulacin de la zona quimiorreceptora gatillo del bulbo, es el mecanismo de la induccin de las nuseas y los vmitos. La ausencia de estos sntomas no excluye la posibilidad de intoxicacin digitlica. Otros sntomas, que pueden presentarse incluyen malestar general, cefalea, sueo, fatigabilidad, confusin mental, desorientacin y trastornos de la visin. Arritmias cardacas. La gravedad de la intoxicacin digitlica radica en que estos agentes pueden provocar diversos tipos de arritmias cardacas que, como la taquicardia y la fibrilacin ventricular pueden ser las responsables de la muerte del paciente. Todos los tipos de arritmias han sido descriptos en la intoxicacin digitlica (bloqueo S-A y A-V de primero, segundo, y tercer grado, extrasstoles auriculares y ventriculares, taquicardias de la unin, etc.). Diagnstico El diagnstico de la intoxicacin digitlica se basa en la valoracin clnica del paciente. Los antecedentes previos, la cantidad de droga administrada, los niveles plasmticos del medicamento, el tipo de arritmia cardaca, la funcin renal, etc. son datos que pueden ayudar en el diagnstico. No existe ningn parmetro objetivo y mensurable que permita separar en forma absoluta los p acientes i n toxicados de los que no lo estn. Ser la valoracin criteriosa del mdico lo que permitir hacer el diagnstico de intoxicacin digitlica. Tratamiento Ante la menor sospecha de efectos txicos debe suspenderse la administracin del frmaco. Si el diagnstico se confirma ser conveniente internar al paciente en una sala de cuidados intensivos para monitorear en forma permanente el ritmo cardaco. Si existe disminucin del potasio plasmtico, deber administrarse este catin hasta alcanzar los valores normales. Si se presentan arritmias cardacas, estas sern tratadas de acuerdo a las caractersticas de cada una.( Atropina, lidocana, difenilhidantona, marcapaso transitorio, anticuerpos especficos, pueden ser algunas de las medidas que podrn adoptarse para corregir esta situacin). De ser factible se suspendern las drogas que favorecen esta intox icacin (diurticos, quinidina, amiodarona, etc.).

INTOXICACIN DIGITLICA Uno de los principales inconve nientes que presentan los digitlicos es su estrecho ndice teraputico, fcilmente un paciente pueda ser intoxicado con este medicamento con el agravante de que las manifestaciones de la intoxicacin pueden causar efectos severos y an mortales. El mdico debe prestar la mxima atencin para detectar rpidamente cualquier indicio de intoxicacin digitlica. Especial cuidado deben tenerse con las interacciones medicamentosas que favorecen los efectos txicos de la digital, la disminucin del potasio plasmtico, la administracin de otras drogas como la quinidina, amiodarona, diurticos, deben alertar al mdico sobre la posibilidad de esta complicacin.

Signos y sntomas Manifestaciones gastrointestinales: anorexia, nuseas, vmitos, y diarrea pueden representar las primeras manifestaciones de sobredosis. La presencia de estos sntomas, debe sugerir al mdico, la suspensin transitoria del frmaco hasta confirmar el diagnstico. Debe recordarse por otra parte que estos sntomas tambin pueden presentarse en la ICC

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USOS TERAPUTICOS Insuficiencia cardaca. El tratamiento de la ICC constituye una de las indicaciones ms importantes de los digitlicos. El enfoque actual del tratamiento de este sndrome implica tambin el uso de medicamentos que actan sobre los mecanismos neurohormonales que se activan en la IC y modifican la pre y post carga del paciente. En la ltima dcada se ha discutido la utilidad y el lugar que deben ocupar los glucsidos cardacos en el tratamiento de la ICC, observndose que en m uchas circunstancias su empleo podra no ser necesario y hasta perjudicial. Esto puede ser cierto Aleteo Auricular. Tambin aqu se produce una disminucin de la frecuencia ventricular por efecto del medicamento, ocasionalmente puede transformarse el aleteo en fibrilacin auricular facilitando la reversin al ritmo normal. Taquicardia paroxstica supraventricular: los glucsidos cardacos por sus efectos v agales pueden ser tiles en la desaparicin de esta arritmia; para este fin deben ser administrados por va endovenosa. DOSIFICACIN Los digitlicos tienen la particularidad de tener una vida media prolongada que permite su administracin en una sola toma diaria. Como sus efectos beneficiosos se consiguen luego de alcanzar concentraciones adecuadas del medicamento en el organismo y particularmente en el corazn, es necesario administrar inicialmente una dosis mayor y luego continuar con una dosis similar a lo que diariamente se elimina o biotransforma. La dosis inicial se denomina dosis de carga , saturacin o digitalizacin y las sub siguientes dosis de mantenimiento. Como el ndice teraputico de los glucsidos cardacos es bajo hay que tener mucho cuidado en la eleccin de las dosis de saturacin y mantenimiento, a fin de no provocar cuadros de intoxicacin digitlica. En el Cuadro 9 se indican las dosis habitualmente utilizadas en adultos.

para un determinado grupo de pacientes, sin embargo numerosos ensayos clnicos randomizados y controlados con placebo han d emostrado que los glucsidos cardacos producen alivio sintomtico, aumentan la tolerancia al ejercicio y modifican los parmetros hemodinmicos alterados mejorando la calidad de vida de los pacientes. Queda por resolver si adems su uso prolonga la vida de los mis mos. La digoxina es el agente mas utilizado en el tratamiento a largo plazo, habitualmente 0.25 mg. en una dosis nica diaria son suficientes, no necesitndose dosis iniciales de saturacin ya que por sus caractersticas farmacocinticas luego de 4 o 5 das de dosis nicas se logran niveles de saturacin corporal s uficientes. Fibrilacin auricular. En esta arritmia el objetivo es la disminucin de la frecuencia ventricular. Por sus acciones directas e indirectas (estimulacin vagal) a nivel del nodo A-V el nmero de impulsos que pasan de la aurcula al ventrculo disminuyen marcadamente. Una menor frecuencia favorece el llenado diastlico del ventrculo con el consiguiente aumento del volumen sistlico. En los pacientes con fibrilacin auricular paroxstica, sin ICC la administracin endovenosa del glucsido puede provocar la reversin de la arritmia a ritmo sinusal normal.

OTRAS DROGAS INOTRPICAS Estimulantes beta Dopamina. Esta catecolamina precursor inmediato de la noradrenalina, estimula la contractilidad del miocardio y la frecuencia cardaca, ac tuando directamente sobre los r e ceptores beta 1 del miocardio e indirectamente por liberacin de norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpticas. Provoca vasodilatacin mediada por receptores d opaminrgicos especficos, esta accin ocurre selectivamente en los lechos renales, mesentricos. coronarios y cerebrales. A nivel renal se dilatan preferentemente los vasos de la corteza renal. Cuando se administran dosis altas se produce constriccin de arterias y venas en todo el lecho vascular.

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El efecto vasoconstrictor es atribuido a la accin de la droga sobre los receptores alfa adrenrgicos y probablemente tambin sobre receptores serotoninrgicos.

nico En otras patologas es utilizada para mejorar el flujo sanguneo renal y aumentar la diuresis.

Las acciones cardiovasculares de la dopamina son dosis dependientes. La infusin e ndovenosa continua de 2 a 5 ug/kg/min. aumenta la contractilidad miocrdica, el volumen minuto y el flujo sanguneo renal, con pequeos cambios en la frecuencia cardaca y con reduccin de la resistencia perifrica total. Con esta dosis se incrementa la diuresis en los pacientes con ICC, lo que se debe a la combinacin de efectos inotrpicos y vasodilatador renal. Con infusiones de 5 a 10 ug/kg/min. la presin arterial, la resistencia perifrica y la frecuencia cardaca aumentan pero el flujo sanguneo renal puede disminuir. Cuadro 9. Dosis habituales de los principales glucsidos cardacos
Digoxina 0,125 a 0,5 mg Digitoxina 0,05 a 0,2 mg

Dobutamina. Catecolamina sinttica parecida estructuralmente a la dopamina (fig. 2). La dobutamina acta de manera decreciente sobre los receptores beta1 beta2 alfa1 y a lfa2. No acta sobre receptores dopaminrgicos ni provoca liberacin de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpticas. Su principal accin farmacolgica radica en aumentar la fuerza de la contraccin del corazn con poco o ningn aumento de la frecuencia cardaca. La resistencia vascular perifrica no se modifica e incluso tiende a descender. Estas acciones aumentan el gasto cardaco y disminuyen la presin capilar pulmonar. Farmacocintica. La dobutamina debe adminis trarse por infus in endovenosa continua, tiene una vida media muy corta (dos minutos). Es biotransformada en el hgado a metabolitos inactivos. Efectos indeseables. Taquicardia, arritmias cardacas y empeoramiento de la isquemia miocrdica. Usos teraputicos. En dosis de 2.5-15 ug/kg/min. es utilizada para tratar la insuficiencia cardaca refractaria y el shock cardiognico.

Dosis de mantenimiento (una toma diaria) Dosis de carga saturacin o digitaliza-cin

0,7 a 1,25 mg

0,8 a 1,2 mg

En pacientes con ICC la droga ejerce importantes efectos hemodinmicos y renales beneficiosos. De todas maneras debe ajustarse cuidadosamente la infusin para prevenir un exceso de efectos inotrpicos, taquicardia y aumento de la resistencia perifrica. Farmacocintica. La dopamina tiene una vida media muy corta, es degrada en los tejidos perifricos rpidamente por accin de la d opamina hidroxilasa. Debe ser administrada por infusin endovenosa continua, diluyendo 200600 mg. del medicamento en 500 cc de solucin isotnica. Efectos indeseables. Nusea y vmitos por accin central. Taquicardia, arritmias ventriculares, hipertensin y empeoramiento de la isquemia miocrdica por su accin estimulante simptica. Usos teraputicos. La dopamina est indicada en la IC refrac taria y en el shock cardiog-

Inhibidores de la fosfodieste rasa. Amrinona. Posee una accin inotrpica positiva y vasodilatadora perifrica que mejoran el volumen minuto y disminuyen las presiones pulmonares. El mecanismo de accin es diferente al de otros agentes inotrpicos, la amrinona y los otros compuestos del mismo grupo inhiben la fosfodiesterasa III enz ima que normalmente hidroliza al nucletido cclico AMPc . La inhibicin selectiva de la enzima reduce la degradacin del AMP cclico lo que provoca aumento del calcio intracelular y se potencia la liberacin del calcio inico en el sistema contrctil. Los efectos vasodilatadores sobre venas y arterias tambin son mediados por la inhibicin selectiva de la fosfodiesterasa III. Farmacocintica. Puede administrarse por va oral u intravenosa, siendo esta ltima la

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nica que se utiliza en la actualidad. Aproximadamente un 40 % se excreta por rin sin cambios el resto se metaboliza en el hgado mediante conjugacin con cido glucurnico, glutatin y N-acetilacin. En los pacientes con IC tiene una vida media variable con un promedio entre 5 y 8 hs. Se administra por goteo endovenoso continuo. Efectos indeseables. Trombocitopenia severa, intolerancia gastrointestinal, disfuncin heptica, hipertermia, hipotensin arterial, arritmias cardacas e infiltrados pulmonares son los efectos adversos que pueden presentarse. Usos teraputicos. Droga reservada para el tratamiento de la IC aguda o crnica severa, refractaria o shock cardiognico. Milrinona. De caractersticas similares a la amrinona, se diferencia de esta por presentar menores efectos adversos sobre todo cuando se administra por va oral.

DROGAS VASODILATADORAS Las drogas vasodilatadoras reducen la pre y postcarga con lo que inducen un aumento del gasto cardaco y reducen la presin de fin de distole ventricular izquierda, de la arteria y capilar pulmonar y de la aurcula derecha, efectos beneficiosos para un paciente con IC. Los agentes mas utilizados con ste fin son los nitratos, el nitroprusiato de sodio, la hidralazina y los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina . Los inhibidores de la ECA han demostrado no solo mejorar la calidad de vida de los pacientes sino tambin prolongar la sobrevida. Por ste motivo se han convertido en uno de los pilares bsicos del tratamiento de la IC. Los detalles de la farmacologa de los vasodilatadores deben buscarse en los captulos respectivos.

TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA El enfoque teraputico de la insuficiencia cardaca depende de la etiologa, de la severidad y de las manifestaciones clnicas. En un paciente con IC secundaria a una estenosis artica severa, el tratamiento farmacolgico puede resolver transitoriamente los sntomas, pero es la ciruga de reemplazo valvular la que soluciona definitivamente el cuadro clnico. Por otra parte un paciente en clase funcional I o II (Cuadro 11) tendr un enfoque teraputico diferente al de pacientes en clase funcional III o IV. Por lo tanto hay que enfatizar la necesidad de individualizar en cada paciente el tratamiento mas adecuado. A continuacin se resumen los principales recursos teraputicos que pueden utilizarse en el tratamiento de la IC: A) Medidas higinico dietti cas. Normalizar el peso, restriccin del sodio de la dieta, adecuar la actividad fsica a la capacidad funcional del paciente. B) Control de los factores de riesgo. Abandonar el hbito de fumar, normalizar la glucemia y el colesterol, controlar la hipertensin arterial. C) Control de otras enfermeda des concomitantes. Anemia, enfermedades pulmonares, hipertiroidismo, infecciones, etc. D) Administracin de frmacos. Diurticos Vasodilatadores

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Inotrpicos Antiarrtmicos Anticoagulantes Betabloqueantes E) Ciruga. Reemplazo valvular, correccin de cardiopatas congnitas, colocacin de marcapasos, ciruga de revascularizacin miocrdica etc.
Cuadro 11. Clasificacin de la capacidad funcional de los pacientes con cardiopatas (Asociacin Cardiolgica de New York)
Clase I. Pacientes sin limitaciones, la actividad fsica ordinaria no causa disnea, fatiga ni dolor anginoso. Clase II. Pacientes con limitaciones leves, la actividad fsica ordinaria provoca di snea, fatiga o dolor anginoso. Clase III. Pacientes con notorias limitaciones, la actividad fsica menor que la ordinaria causa disnea, fatiga o dolor anginoso Clase IV. Pacientes con incapacidad para efectuar cualquier tipo de actividad fsica sin molestias, pueden pre-

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sentar sntomas de IC an en reposo.

Basado en las evidencias disponibles, el mejor esquema teraputico actual involucra el uso inicial de inhibidores de la enzima de conversin al que se agregan diurticos de acuerdo a las necesidades del paciente. En una prxima etapa se agregan digitlicos, que podran administrarse desde el inicio del tratamiento si el paciente presenta adems una fibrilacin auricular. Conforme avanza la severidad de la enfermedad seguramente habr que aumentar las dosis de diurticos e incorporar otros v asodilatadores ( nitratos, hidralazina). En esta etapa y de acuerdo a las caractersticas de cada paciente puede estar indicado el uso de agentes antiarritmicos que hayan demostrado aumentar la sobrevida (amiodarona) y agentes anticoagulantes en los que presentan embolias sist micas con punto de partida en las cavidades cardacas. Finalmente, el uso de b etabloqueantes que ha demostrado utilidad en grupos muy seleccionados, debe quedar r e servado exclusivamente para aquellos pacientes que pueden ser controlados minuciosamente por expertos en el tema. En la IC aguda adems de los diurticos, vasodilatadores y digitlicos puede ser necesario el agregado de otros inotrpicos como la dobutamina, dopamina, amrinona etc.
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