CAPITOLUL I ANATOMIA I FIZIOLOGIA OVARULUI Ovarele sunt glandele sexuale ale femeii care particip prin funcionalitatea lor

la: producerea de gamei (ovule) cu rol esenial n funcia de reproducere a sistemului biologic uman; secretarea anumitor mediatori biochimici cu rol n cele trei funcii specifice aparatului genito-mamar: menstrual, sexual i, mai ales de reproducere. STUDIU DESCRIPTIV Ovarele au o form ovoidal puin turtit. Prezint: o margine anterioar (un bord pe care se inser mezo-ovarul) prin care trec vasele i nervii; o margine posterioar (liber); dou fee, intern sau tubar i extern sau parietal; dou extremiti: extremitatea superioar sau tubar i extremitatea inferioar sau uterin. Consistena ovarului n cursul perioadelor sexuale, este elastic, asemntoare cu a gonadei masculine. Dup menopauz, ea devine dur, fibroas. Pn la pubertate ovarul are un aspect regulat, neted, dup pubertate el devenind neregulat datorit numeroaselor depresiuni i cicatrici neregulate, secundare dehiscenei de foliculi.

n mod normal ovarele sunt n numr de dou. Volumul ovarelor crete cu vrsta (pubertate, adolescen, senescen), stare fiziologic (preovulaie, ovulaie, sarcin). La femeia adult are aproximativ urmtoarele dimensiuni: 4 cm. lungime, 3 cm. lime i 1 cm. grosime. Greutatea ovarului la femeia adult variaz n jurul a 6 - 8 gr. FIG. nr. 1 Seciune orizontal la nivelul bazinului Sinelnikov, vol.II

STUDIUL TOPOGRAFIC. Ovarul este un organ situat n cavumul retrouterin, napoia ligamentului larg, dedesubtul trompei i anterior de rect. Ovarul este singurul organ din cavitatea abdominaI neacoperit de peritoneu (foia peritoneaI a mezoului se oprete la hilul ovarian). El este alipit de peretele excavaiei pelvine (cranial i posterior sub bifurcaia arterei iliace comune). Marginea lui liber (posterioar) este ndreptat medial i posterior, marginea mezo-ovarian (anterioar) este orientat n afar i ventral. FIG. nr. 2 Piesa de disecie, faa posterioar a uterului i a ligamentului larg (Sinelnikov, vol. II)

Mijloacele de fixare Ovarul este meninut n poziie prin intermediul unui aparat de fixare format din: -

mezo-ovar ligamentele: utero-ovarian, tubo-ovarian, care se continu cu cei lombo-ovarian. Ovarul este situat n ligamentui larg, corespunznd Ia nulipare fosetei

lui Krause, delimitat dorsal de vasele hipogastrice i de ureter, iar ventral de inseria pelvian a ligamentului larg. Superior se afl vasele iliace, iar inferior, originea comun a arterelor ombilicale i uterine. La multipare el coboar n groapa lui Claudius, delimitat de marginea sacrului, ureter i artera uterin. Faa postero- superioar a ovarului este n raport cu trompa i ansele intestinale. Faa postero-inferioar n raport cu colonul sigmoid i rectul. Marginea inferioar, unde se afl hilul ovarian, este legat prin mezoovarium de ligamentul larg, iar marginea posterioar, liber, este n raport cu ansele ileale n dreapta i colonul sigmoid n stnga. De Ia extremitatea supero-extern, sau tubar, pleac ligamentul tubo-ovarian i lombo-ovarian, continuarea acestuia, de Ia cea infero-intern pornind ligamentul utero-ovarian. Ovarul este fixat prin pediculul vasculo-nervos, ct i prin cele patru ligamente: - Pediculul vasculo-nervos este format din artera ovarian, venele utero-ovariene, limfatice i nervi. Ele se gsesc de-a lungul marginii aderente (Ia nivelul hilului). Peritoneui acoper aceste elemente determinnd formarea aa-zisului Iigament suspensor. - Ligamentele:

- ligamentul tubo-ovarian, leag ovarul de tromp printr-o extremitate inserndu-se pe pavilionul extremitatea supero-extern a ovarului. - ligamentul utero-ovarian, se prezint sub forma unui cordon situat n foia posterioar a ligamentului larg, ntinzndu-se de la extremitatea infero-intern a ovarului pn la unghiul uterului. - mezo-ovarul se prezint sub forma unei plici a lamei posterioare, a ligamentului larg, ce unete ovarul cu ligamentul larg. Se inser, pe de o parte, pe ligamentul larg i pe marginea anterioar a ovarului pe de alt parte. - ligamentul suspensor, este o formaiune fibro-conjunctiv acoperit de peritoneu, care se ntinde din regiunea iliac (n dreapta de pe mezo-apendice, n stnga de pe colonul sigmoid) cobornd peste vasele iliace externe i strmtoarea superioar a bazinului, fixndu-se pe extremitatea tubar a ovarului i mezo-ovarium. Ligamentul are o margine aderent (n fosa iliac) i o margine liber. Din cauza legturii sale cu mezo-apendicele a mai fost denumit i ligamentul apendiculo-ovarian (Klado). Este format din pediculul vasculo-nervos i fibre conjunctivomusculare, acoperite de peritoneu. Ovarul se dezvolt n regiunea lombar, n cursul dezvoltrii sale embriogenetice migrnd spre pelvis. Oprirea sa n migraie l poate gsi n poziiile lombar sau iliac (ectopie). De asemenea, el poate migra n canalul inghinal i chiar pn sub labiile mari. n afara acestor deplasri congenitale, el se mai poate deplasa n cursul gestaiei (urc mpreun cu uterul gravid pn n regiunea lombar). n cazul relaxrii ligamentelor, ovarul cade n poriunea inferioar a pelvisului. trompei, iar prin cealalt pe

De asemenea, s-au gsit ovare n cazul unor hernii inghinale sau crurale. Ovarul nu este acoperit de peritoneu, el strpungnd foia posterioar a ligamentului larg. Butoniera peritoneal se va insera pe marginea anterioar, mezo-ovarian (hil), ovarul fiind prins n despictura peritoneal ca o ghind n cupa ei. Linia unde se oprete peritoneul este cunoscut sub denumirea de linia lui Farre-Waldayer. STRUCTURA OVARULUL Histologic ovarul este format din: - epiteliul germinativ, alctuit din celule cuboidale, care nvelesc suprafaa acestuia; - zona cortical de culoare galben-cenuie, conine o serie de formaiuni veziculare, particulare ovarului - foliculii ovarieni, aflai n diferite stadii de maturaie; zona medular de culoare roiatic, bogat n esut vasculoconjunctiv, conine vase sanguine i limfatice, nervi i, uneori, resturi embrionare din canalele lui Wolff. Zona cortical reprezint principala zon funcional a gonadei feminine, procesele complexe care au loc la acest nivel, fiind direct implicate n realizarea celor trei funcii particulare aparatului genital feminin: menstrual, sexual i de reproducere. Aceast zon conine, la nou-nscut, n jur de 300.000 - 400.000 de mii de foliculi primordiali, alctuii dintr-un rnd de celule foliculare, care nconjoar un ovocit dispus central. n perioada puberaI numai 300 - 400 de foliculi se vor maturiza, restul involund i participnd, prin rezorbia lor, la realizarea activitii endocrine a gonadei feminine.

FIG. nr. 3 Seciune frontal la nivelul organelor genitale interne Structura ovarului (Sinelnikov, vol. II)

1. VASELE ARTERIALE. - Vascularizaia arterial provine dintr-o arcad arterial situat de-a lungul hilului ovarian, n continuitate cu vasele lombo-ovariene i cu vasele uterine ascendente, care se ndreapt spre ovar n lungul ligamentului utero-ovarian. Arterele provin din artera ovarian care, pornit din aorta abdominaI, coboar de-a lungul ligamentului suspensor pn la ovar, unde d un ram tubar; descinde apoi, de-a lungul hilului anastomozndu-se cu o ramur a arterei uterine. Din aceast arcad anastomotic utero-ovarian pornesc n jur de 10 12 ramuri arteriale, foarte sinuoase ce ptrund n hilul ovarului, determinnd o serie de capilare, unele ca o reea perifolicular, altele intrafolicular.
7

Au fost descrise patru posibiliti de vascularizaie a ovarului: arcada arterial i venoas este complet, putnd fi alimentat numai prin vasele lombo-ovariene, sau numai prin cele uterine; nu exist arcad anastomotic n hilul ovarian, vascularizaia irignd numai tuba; nu exist arcad anastomotic hilar, artera lombo-ovarian fiind singur rspunztoare de vascularizaia ovarului. Artera uterin se termin Ia nivelul unghiului uterin polul ovarian infero-intern este irigat de artera uterin, iar polul supero-extern de artera lombo-ovarian. 2. SISTEMUL VENOS. Venele sunt plecate din capilare i formeaz o reea n zona medular. De aici, prin vene de aspect glomerular, varicos, trec prin substana medular pn Ia nivelul unde urc, anastomozndu-se ntre ele, unindu-se apoi ntr-o singur ven (utero-ovarian sau lomboovarian), tributar venelor: cav inferioar, Ia dreapta i renal Ia stnga. 3. SISTEMUL LIMFATIC. Limfaticele pornesc dintr-o reea perifolicular, ajung n zona medular, unde formeaz o nou reea. Plecnd de aici, 6 - 8 vase merg spre hil, de unde, mpreun cu vasele lombo-ovariene i utero-ovariene, merg Ia ganglionii lombo-aortici i cei pelvini. INERVAIA Nervii responsabili de inervaia ovarului provin din plexul ovarian. Acest plex este format din filete nervoase ale nervilor lombo-ovarieni provenii din plexul lombo-aortic i nervii uterini (ramuri terminale ale plexului hipogastric superior). Ramurile terminale ale plexului ovarian ptrund n ovar, mpcndu-se n fibre terminale centripete i centrifuge: - fibrele centripete se mpart vaselor (vasomotorii), foliculilor (pentru baroreceptori, chemoreceptori - fiind fibre senzitive) i fasciculelor musculare (fibre motorii).
8

- fcndu-se numai pe seama arterei uterine, artera lombo-ovarian

- fibrele centrifuge, ortosimpatice i parasimpatice, cu rol important n funcionalitatea. complex a ovarului. CONSIDERAII ASUPRA FIZIOLOGIEI OVARULUI Gonada feminin are dou funcii principale, implicate direct n funcionalitatea de ansamblu a aparatului feminin, reprezentate de: - funcia ovulatorie (producerea, maturarea i expulzarea gametului feminin). - funcia de gland cu secreie intern. FUNCIA OVULATORIE, FORMAREA I DEZVOLTAREA FOLICULILOR OVARIENI. nc din timpul vieii embrionare, n zona cortical a gonadei feminine apar agregate celulare constituite dintr-un ovocit situat central i un strat de celule celomice dispuse periferic de jur mprejurul acestuia (folicul primordial). Din foliculul primordial la natere foliculul primar. Acesta are un diametru de aproximativ 50 . Sub aciunea FSH - lui, acesta va crete aprnd antrul folicular plin cu lichid folicular secretat de celulele granuloasei. Foliculul cavitar parcurge mai multe stadii evolutive: -folicul cavitar mic -folicul cavitar mijlociu - folicul cavitar mare, cu un diametru aproximativ de 200 - 300, pn n stadiul de folicul matur (folicul de Graaf). n stadiul de folicul cavitar, esutul din stroma ovarian sufer o serie de transformri, n urma crora rezult teaca foliculului (extern i intern). Aceast teac este separat de celulele granuloase printr-o membran proprie folicular (Klliker - Slavjanski). Acumularea de lichid folicular realizeaz mpingerea ovocitului spre periferia foliculului i totodat compresiunea celulelor granuloasei.

FIG. nr. 4 Evoluia stadial a foliculilor ovarieni (V. Papilian, 11)

a) epiteliu ovarian b) stroma I Folicul ovarian primar 1. ovocit / 2. epit. folicular multistratificat II Folicul secundar plin 1. ovocit nconjurat de zona pellucida 2. ep. folicular multistratificat (granulos) 3. teaca folicular III Folicul secundar cavitar 1. ovocit nconjurat de zona pellucid 2. cavitatea foliculului 3. stratul granulos 4. teaca foliculului IV Folicul matur teriar (de Graaf) 1. cumullus oophorus 2. ovocit I cu zona pellucida 3. cavitatea foliculului plin cu lichid folicular 4. Strat granulos 5. teaca foliculului V Ovulaia VI Corpul galben

Stratul de celule granuloase care nconjoar foliculul va forma cumulus proliger, iar stratul ce nconjoar imediat ovocitul devine coroana radiat. n stadiul de folicul matur centrul foliculului este ocupat de lichidul folicular, iar stratificarea peretelui dinuntru n afar va fi: membrana granuloas, membrana Klliker - Slavjanski, teaca folicular (intern -vascularizat, alctuit din celule mari cu funcie endocrin; extern cu structur conjunctiv). Foliculul crete foarte mult n volum, teaca intern devine hipertrofic i hipervascularizat, iar Ia suprafaa ovarului se formeaz stigma. Ovocitul i completeaz prima diviziune meiotic.

10

OVULAIA n jurul zilei a XIV-a a ciclului menstrual, folicului de Graaf se rupe elibernd n cavitatea pelvi-peritoneal ovocitul, nconjurat de coroana radiata i lichidul folicular. Foliculul matur va deveni folicul dehiscent, transformndu-se dup ovulaie n corp galben progestativ. Din acesta, prin fenomene involutive, determinate de ptrunderea esutului fibros Ia nivelul tecii interne, apare corpul aIbicans. n cazul fecundaiei, foliculul dehiscent se transform n corp galben progestativ, absolut necesar meninerii sarcinii n primele sptmni. OVOGENEZA Patrimoniul cromozomial uman se caracterizeaz prin existena a 46 cromozomi (22 de perechi de autosomi i o pereche de gonosorni specifici sexului biologic: XX Ia sexul femel i XY Ia sexul mascul). Gametogeneza trece la ambele sexe prin aceleai etape, dinamica lor n timp fiind diferit. Ovogeneza ncepe timpuriu, prima diviziune meiotic fiind iniiat nc din viaa uterin; nu este continu, dup natere evoluia acesteia fiind foarte lent (ngheat); nu este balansat, dintr-o celul cap de serie lund natere o singur celul matur; nu este rapid, celula sexual maturizndu-se i fiind apt pentru fecundaie dup un timp destul de ndelungat. n procesul fecundaiei cei doi gamei particip cu un numr njumtit de cromozomi (22 autosomi + X/Y, spermatozoidul i 22 autosomi + X, ovulul), fenomen posibil datorit unei diviziuni reducionale a materialului genetic (meioza). Ovulul este celula sexual feminin. Ovogeneza este un fenomen complex, determinat genetic i favorizat ecologic, desfurat n etape succesive, prin care elementul germinal

11

primordial feminin (ovogonia) se difereniaz n celula germinal matur, apt pentru fecundaie (ovulul). ETAPA.1 (ine din perioada embrionar pn la ovulaie). a). n faza de migraie, gonocitele primordiale din mezoblastul dorsal embrionar migreaz la polul cranial al versantului antero-intern al corpului Wolff, formnd epiteliul germinativ (Waldeyer). Gonocitele de la acest nivel vor invada medulara viitoarei gonade sub forma cordoanelor sexuale. b). n faza indiferent aceste cordoane rup legtura cu epiteliul germinativ fiind mpinse spre medulara gonadei de cordoanele sexuale ale celei de a doua invazii. c). n faza sexuat vor ocupa deja numai corticala gonadei. Toate aceste procese se datoreaz unor diviziuni accelerate la nivelul epiteliului germinativ (faza de diviziune). Din luna a III-a are loc o scdere a ratei de diviziune pn n luna a VI-a. Cordoanele sexuale se vor fragmenta totodat alctuind agregate celulare formate din celule celomice mici sau foliculare dispuse pe un rnd, centrate de o ovogonie numite foliculi primordiali. Faza de maturaie debuteaz n luna a III-a, se continu pn Ia natere, ovogonia ncepe meioza (profaza) spre ovocitul de ordinul I, paralel cu evoluia foliculului primordial. Dup natere procesele sunt foarte lente, relundu-se abia Ia pubertate cu continuarea rapid a celorlalte trei faze meiotice (metafaza, anafaza, telofaza), astfel c, dintr-o celul diploid - ovocitul de ordinul I (46 cromozomi) s se formeze dou celule fiice (haploide - 23 cromozomi) una bogat n citoplasm - ovocitul de ordinul lI, cealalt avnd numai nucleu -globului polar de ordinui I. ETAPA a II-a ncepe odat cu ovulaia La ovulaie se produce a doua diviziune meiotic. Prin formarea celui de al doilea globul polar, celula matur este apt de fecundaie (ovulul). Globului polar rmne ataat ovulului, fiind eliminat cnd spermatozoidul ptrunde n ovul.
12

Din celulele sexuale iniiale (300.000 - 400.000 Ia natere) ajung Ia pubertate n jur de 400. De Ia pubertate se va maturiza cte un ovul n fiecare lun (cu excepia gestaiilor) pn Ia preclimax (ciclurile fiind facultativ ovulatorii), sistndu-se complet n menopauz. FUNCIA ENDOCRIN. Steroidogeneza ovarian se caracterizeaz prin producerea tuturor celor trei clase de steroizi sexuali: estrogeni, progesteron i androgeni. n timpul steroidogenezei ovariene numrul atomilor de carbon din colesterol sau din oricare hormon steroid poate fi redus, dar niciodat crescut. Pot avea loc urmtoarele reacii: 1. clivarea unui lan (reacia de desmolare) 2. transformarea unui grup hydroxil ntru-un grup ceton, sau a unui grup ceton ntr-un grup hydroxil (reacia de dehidrogenare) 3. adiionarea unui grup de OH (reacia de hidroxilare) 4. crearea unei duble legturi (scoaterea unui hidrogen) 5. adiionarea unui hidrogen pentru reducerea dublei legturi (reacie de saturare). Enzimele steroidogenezei sunt componente ale grupului de citocromoxidaze P 450. Cunoaterea structural a enzimei P 450, care deriv din secvene de aminoacizi i nucleotide, demonstreaz c toate etapele de sintez ntre colesterol i pregnenolon sunt mediate de o singur protein P 450, prezent n membrana mitocondrial. Transformarea colesterolului n pregnenolon necesit hidroxilare la nivelul carbonului 20 i a carbonului 22 i clivarea subsecvent a lanului alturat. Conversia colesterolului n pregnenolon de ctre P 450 se realizeaz la nivelul mitocondriei.

13

Exist o rat limitat a steroidogenezei, hormonii tropi determinnd preluarea colesterolului substrat pentru aceast etap. Aceast stimulare este evideniat de acumularea ARN - lui, factorilor de cretere, n special al factorului de cretere insulin - like, probabil mediatorul care realizeaz hiperplazia tisular ca rspuns la aciunea hormonului tropic.

14

FIG. Nr. 5 Steroidogeneza ovarian

15

Dup formarea pregnenolonului, steroidogeneza ovarian poate urma dou ci: fie calea 5 3 hidroxisteroizilor, fie calea 4 - 3 ceto. Calea 5 continu prin sinteza 17OH pregnenolon i dehidroepiandrosteronului, iar calea 4 prin sinteza progesteronului i a 17 a hidroxiprogesteronului. Conversia pregnenolonului n progesteron implic doi pai: reaciile catalizate de 3 hidroxisteroiddehidrogenaza i 4 - 5 izomeraza care transform grupul 3 - hidroxil n ceton i transferul dublei legturi din poziia 5 - 6 n poziia 4 - 5. Odat format grupul 4 - 5 ceton, progesteronul este hidroxilat la poziia 17 pentru a forma 17 - hidroxiprogesteronul. Acesta este precursorul imediat al seriei de hormoni cu C -19. Prin formarea de peroxid la nivelul C-20, urmat de oxidarea la nivelul C-17, C-20, se elimin lanul alturat, formndu-se androstendionul. Grupul 17 - ceton poate fl redus la 17 - hidroxil pentru a forma testosteronul sub aciunea 17 P hidroxisteroiddehidrogenazei. Ambii hormoni C-19 (androstendionul i testosteronul) sunt convertii rapid n estrogeni C-18 (estron i estradiol) prin reacii microsomale, fenomen cunoscut sub denumirea de aromatizare. Aceste procese includ hidroxilarea grupului 19 - metil urmat de oxidare, pierderea carbonului 19 ca formaldehid i formarea inelului de aromatizare (dehidrogenare). Ca o modalitate, alternativ, pregnenolonul poate fi convertit direct ntr-un steroid 5 - 3 hidroxi - C-19, DHA, prin 17 hidroxilare. Prin formarea cetonei A4-3, DHA este transformat n androstendion. Calea principal rmne calea progesteron - dihidroepiandrosteron. Cele patru reacii implicate n transformarea pregnenolonului i progesteronului n compui 17 - hidroxilai sunt mediate de o singur enzim, P 450 c-17, situat la nivelul reticulului endoplasmatic neted. De regul, 17-hidroxilaza i Iiazele 17, 20 erau considerate enzime distincte.
16

Cele dou funcii distincte ale unei singure enzime, P 450 c - 17, nu au determinism genetic sau structural, ele reprezentnd efectul aciunii unor factori locali. Aromatizarea este mediat de P 450 Arom, localizat la nivelul reticulului endoplasmatic. Genomul uman are o singur gen P 450 Arom, localizat pe cromozomul 15q21:1. Aromatizarea n diferite esuturi cu substraturi diferite este rezultatul unei singure enzime P 450 Arom, codat de o singur gen. Transcripia aromatazei este regulat de diferii promotori ca, citokine, acizi nudeici, gonadotropine, glucocorticoizi i factori de cretere. Enzima 17- hidroxisteroiddehidrogenaza se afl la nivelul reticulului endoplasmatic, iar 5 reductaza la nivelul membranei nucleare. 17- hidroxisteroiddehidrogenaza convertete estrona n estradiol, androstendionul n terstosteron i DHEA n androstendion i vice versa. Mecanismul care ncearc s explice steroidogeneza Ia nivelul foliculului ovarian este reprezentat de "sistemul celor dou celule" n procesul de sintez a hormonilor de Ia nivelul ovarului, urmtoarele fenomene sunt importante: 1. receptorii FSH sunt prezeni Ia nivelul celulelor granuloase 2. receptorii FSH sunt sintetizai sub aciunea FSH nsui 3. receptorii LH sunt prezeni Ia nivelul celulelor tecale, dar, ca i creterea foliculului, FSH induce sinteza R-LH Ia nivelul celulelor granuloase 4. FSH-uI induce activarea aromatazelor Ia nivelul celulelor granuloase 5. Aciunea gonadotropinelor este modulat prin aciunea factorilor autocrini / paracrini secretai de celulele tecale i granuloase. Modificarea iniial de Ia nivelul foliculului primordial este independent hormonal, iar stimulul care guverneaz acest pas iniial este necunoscut. Creterea continu este dependent, totui, de FSH. Celulele granuloase i tecale secret peptide care acioneaz ca factori autocrini i paracrini.
17

Factorul de cretere insulin - like - 1 (IL- GF - 1) este secretat de celulele tecale i amplific stimularea indus de Ia LSH a produciei de androgeni, de asemenea i fenomenul de aromatizare mediat de FSH Ia nivelul granuloasei. Producia tecal a factorului de cretere transformant (TGF) poate iniia creterea celulelor granuloase i apariia R -LH , FSH indus Ia nivelul granuloasei. Sinteza R - FSH este amplificat de FSH crete activitatea genei care codeaz R - FSH printr-un mecanism care implic CAMP. Aceast aciune poate fi influenat de factori inhibitori, cum ar fi: factorul de cretere epidermal, factorul de cretere fibroblastic i chiar de o protein asemntoare hormonului elibarator ai gonadotropinelor (Gn RH like protein). Inhibina i activina sunt produse Ia nivelul granuloasei ca rspuns Ia aciunea FSH - lui, iar inhibina amplific stimularea sintezei de androgeni sub aciunea FSH - ului Ia nivelul celulelor tecale, pentru a servi ca substrat pentru aromatizare n estrogeni Ia nivelul granuloasei. Rata aromatizrii n granuloas este dependent direct de cantitatea de androgeni substrat, pui Ia dispoziie de celulele tecale. Deci, cantitatea de estrogeni secretai de folicul naintea ovuIaiei este rezultatul stimulrii combinate realizate de LH i FSH a dou tipuri de celule, celula tecal i celula granuloas. Dup ovulaie, se crede c aceste dou tipuri de celule continu s funcioneze ca un sistem conjugat: celulele luteale derivate din celulele tecale produc androgeni pentru aromatizare n estrogeni Ia nivelul celulelor luteale derivate din celulele granuloase. A).ESTROGENII - sunt reprezentai de estradiol, estron i estriol. Circul legai de o protein transportoare, o - globulin numit globulina transportoare a hormonilor sexuali (SHBG), - ntr-o proporie majoritar (69%).

18

Alte 10 - 40% se leag de alburnin, rmnnd liber n circulaie doar 1%. Un procent foarte mic se leag, de asemenea, de globulina transportoare a corticosteroizilor (CBG). Sunt inactivai Ia nivelul hepatocitului prin sulfo i glicuronoconjugare. Se elimin prin urin, bil, fecale i saliv. FIG. nr. 7 Concentraiile plasmatice ale hormonilor steroizi (L. Speroffi) Faza folicular Peak ovulator Faza luteal Sarcina Tr. I Sarcina Tr. II Sarcina Tr. III Post menopauza Estradiol 25-75 pg/ml 200-600 pg/ml 100-300 pg/ml 1-5 ng/ml 5-15 ng/ml 10-40 ng/ml 5-25 pg/ml Progesteron < 1 ng/ml 5-20 ng/ml 20-30 ng/ml 50-100 ng/ml 100-400 ng/ml < 1 ng/ml Testosteron 20-80 ng/dl 20-80 ng/dl 20-80 ng/dl 10-40 ng/dl

Aciunile estrogenilor asupra organelor genitale sunt reprezentate de:

- pe ovar, proliferarea epiteliului germinativ

-

pe trompe, aciune proliferativ, crete motilitatea tubar pe endometru, realizeaz proliferarea acestuia i faza folicular pe miometru, hipertrofie i hiperplazie, contracii ritmice pe colul uterin, aciune proliferativ i stimularea secreiei de mucus glanda mamar, dezvoltarea canalelor galactofore pe hipofiz, n cantitate mic crete secreia de FSH, iar n cantitate mare o inhib.

Aciunile generale ale estrogenilor sunt reprezentate de: vasodilataie general, exacerbnd troficitatea structural hipotermie hiperexcitabilitate cerebral permanent bradicardie

-alcalinizarea umorilor -inhib motilitatea veziculei biliare -retenia de ap prin creterea presiunii osmotice a mediului
19

-extracelular, urmarea reteniei de sodiu

-

scad lipemia i colesterolomia avnd, astfel, efect antiaterogen efect diabetogen metabolismul fosfocalcic: scade secreia urinar de calciu (activeaz fixarea calciului i, secundar, a fosforului n oase) pe tiroid, stimuleaz lodocaptarea Ia concentraii mici n cantitate mic stimuleaz hematopoieza, iar n cantitate mare o inhib, prin scderea captrii fierului hipertrofia vezicii urinare determin apariia caracterelor sexuale secundare. B). PROGESTERONUL - Concentraia plasmatic a progesteronului n

faza folicular este sub 1 mg/ml, iar n faza ajunge Ia 5 - 20 mg/mi. Inactivarea se face n mod obinuit Ia nivelul endometrului. Se elimin n principal prin urin ca pregnandiol, n faza folicular mai puin de 2 mg/24 ore i n faza luteal aproximativ 2 - 5 mg/24 ore. Se mai poate elimina i prin bil i respiraie. Aciunile progesteronului asupra tractului genital sunt reprezentate de: -

ovarul nu este direct influenat endometrul: transformarea secretorie a acestuia miometrul: inhib contractilitatea col: inhib secreia glandelor cervicale trompe: inhib motilitatea tubar vagin: mucificarea epiteliului superficial, plicaturarea, descuamarea n placarde gland mamar: dezvoltarea glandelor, cu precderea a sistemului alveolar.

Asupra sistemului endocrin: hipofiza: n cantitate mic inhib secreia de LH i luteinizarea; n cantiti mari inhib LH i FSH suprarenala: n cantitate mare duce la hipertrofia zonei fasciculare. Asupra metabolismului: aciune catabolic.
20

Alte aciuni: hipertermizant crete excreia de sodiu i ap.

21

CAPITOLUL II CONSIDERAII GENERALE ASUPRA CANCERULUI DE OVAR

I ETIOPATOGENIA CANCERULUI DE OVAR.

Cancerul de ovar reprezint 4% dintre cancerele care apar la femei, dar reprezint principala cauz de letalitate printre cancerele genitale la femei. Pe plan mondial, cancerul de ovar reprezint a aptea boal malign la femei, dup cancerele de sn, col, colon i rect, stomac, corp uterin i pulmonar (David M. Gershenson i col. - 1996). Frecvena bolii este n continu cretere, un fapt foarte interesant fiind reprezentat de frecvena mai crescut n rile dezvoltate i frecvena sczut n rile n curs de dezvoltare. Astfel, Carolyn Runowicz i col. (1992) artau c n S.U.A. erau diagnosticate aproximativ 21.000 de cazuri noi de cancer ovarian n 1992, care prezentau o rat crescut a mortalitii, de aproximativ 13.000 decese / an. Conform raportului anual al Societii americane a cancerului, n 199 au fost diagnosticate 26.000 de cazuri noi de cancer ovarian cu o mortalitate de 14.500 decese n acelai an. Riscul printre femeile fr antecedente familiale de cancer ovarian este de aproximativ 1,4% (1 din 70 femei), iar pentru cele cu istoric pozitiv este mai mare. 0 achiziie recent n lupta contra cancerului ovarian, o reprezint identificarea genelor care se asociaz cu un risc crescut de apariie a acestuia.

1. Incidena, mortalitatea i supravieuirea.

22

Distribuia geografic a incidenei cancerului ovarian este foarte variat, incidena maxim fiind de 11,5 - 15,3 0/0000 n rile n curs de dezvoltare i n Japonia (Muir E. i col. - 1987). Aceste diferene geografice ale incidenei ar putea fi explicate prin diferene n sistemele de raportare, dezvoltare socio-economic, rata fertilitii, folosirea contraceptivelor orale i rata histerectomiflor. n ultimele trei decenii incidena cancerului ovarian s-a stabilizat relativ n rile dezvoltate, iar n rile n curs de dezvoltare a crescut (Adami H.D. i col. - 1980; Parazzini i col. -1997). Incidena n cretere a cancerului ovarian n rile n curs de dezvoltare, s-ar putea datora mbuntirii asistenei medicale i unei raportri mai bune. n rile dezvoltate, interpretarea tendinelor actuale este ngreunat de numeroasele efecte prezente n cazul studiilor populaionale mari. Creterea raportat la populaia feminin n vrst este atribuit, parial mbuntirii diagnosticului i acurateei ntocmirii certificatelor de deces. Scderea incidenei bolii la populaia femeilor tinere a fost atribuit folosirii contraceptivelor orale i a creterii ratei ooforectomiei bilaterale i a ligaturii tubare (Adami H.D. i col. - 1980; Devesa S.G. i col. - 1987; Harlap S. i col 1993). n S.U.A. incidena cancerului ovarian difer cu grupurile etnice, femeile albe i hawaiene prezentnd un risc crescut, iar femeile afroamericane, hispanice i asiatice prezentnd un risc sczut (Muir E. i col. 1987). Comparativ cu femeile afro-americane, femeile albe au avut o inciden cu 50% mai mare (15 0/0000 fa de 10,2 0/0000), n perioada 1986-1990 (Miller B.A. i col. - 1993). Deoarece a fost evideniat corelaia dintre prevalena anumitor gene i incidena crescut a cancerului ovarian la anumite grupe etnice, prevalena acestor gene ar putea fi o explicaie plauzibil (David M. Gershenson i col. - 1996). n ara noastr incidena cancerului ovarian variaz n jurul a 7,8 0/0000, inciden similar cu cea publicat n rile vecine (Boga i col. 1982).

23

Incidena cancerului ovarian crete odat cu vrsta, fiind rar nainte de 40 ani, creterea ulterioar prezentnd un peak ntre 65 - 75 ani. Datele obinute n Anglia, ara Galilor i S.U.A. arat c de la mijlocul anilor 1970, tendina de cretere a mortalitii prin cancer ovarian a fost uoar (Villard M.A. Ckintosh i col. - 1989). Fenomenul este atribuit n special scderii ratei deceselor femeilor mai tinere de 55 ani, a mbuntirii mijloacelor terapeutice, n special a chirurgiei i chimioterapiei. S-a sugerat c declinul mortalitii coincide cu timpul i amploarea folosirii contraceptivelor orale (David M. Gershenson i col. - 1996). Rata mortalitii n perioada 1986 - 1990 a fost de 7,8 0/0000. Peste 75 % din cancerele ovariene sunt diagnosticate n stadiile III i IV, astfel c supravieuirea la 5 ani continu s fie mic n ciuda progreselor chirurgiei i chimioterapiei (Miller B.A. i col. - 1993). Diagnosticarea i tratarea cancerului ovarian n stadii incipiente crete rata supravieuirii la 85 - 90 %, comparativ cu cea obinut n cazul bolii n stadii avansate (20 %). n ara noastr rata deceselor a variat n jurul a 5,4 0/0000 n 1993 (Mesaros i col.) Rata supravieuirii la 5 ani nu difer pe grupe etnice (39% albe fa de 38% afro-americane), dar difer semnificativ cu vrsta, fiind de 64 % pentru femeile sub 50 ani i de 32 % pentru cele peste 50 ani (David M.G. i col. 1996).

2. Factorii de risc. Dei nu s-a reuit n prezent definirea cu mare exactitate a populaiei cu risc crescut, civa factori s-au asociat cu creterea sau descreterea riscului de boal.

24

Studiilor epidemiologice au evideniat c: vrsta, rasa, nuliparitatea, infertilitatea, istoricul de cancer endometrial sau cancer de sn, precum i antecedentele familiale de cancer ovarian s-au nsoit de creterea riscului de apariie a cancerului ovarian epitelial. Dimpotriv, paritatea, folosirea contraceptivelor orale, alimentaia la sn (alptarea), ligatura tubar, precum i histerectornia s-au nsoit de scderea riscului de apariie a bolii. De asemenea, rolul ctorva factori este nc controversat: vrsta la menarh, vrsta la menopauz, folosirea terapiei pentru fertilizare, terapia de substituie cu estrogeni, folosirea talcului, factorii alimentari, intolerana la lactoz, antecedente de parotidit. a). Paritatea - determin scderea riscului pentru cancerul ovarian (Negri i col. - 1992). Riscul de apariie a cancerului scade cu numrul sarcinilor. n acest sens, unii cercettori au sugerat c, indiferent de efectul primei sarcini duse la termen, aciunea favorabil a paritii asupra riscului de cancer ovarian ar fi amplificat cu ocazia sarcinilor urmtoare, riscul reducndu-se cu 14 % pn la 22 % cu fiecare natere (Adami H.D. i col. -1994). Efectele vrstei la prima natere precum i a sarcinilor incomplete (avortul, naterea unui nou-nscut mort, sarcina ectopic) asupra riscului pentru cancer ovarian, nu au fost nc complet elucidate. Rezultatele studiilor cumulative efectuate n spital n S.U.A. i Europa sugereaz o cretere a riscului de cancer ovarian odat cu creterea vrstei la prima natere, invers fa de rezultatele studiilor populaionale (Negri E. i col. - 1991). Unele studii au artat existena unui efect protector pentru sarcinile incomplete similar sarcinilor duse la termen, alte studii au artat existena unei relaii invers, proporionale nesemnificative, iar alte studii au putut demonstra existena unei corelaii ntre acestea i riscul pentru cancerul ovarian (Risch H.A. i col. - 1994).

25

Diferene n analiza datelor, includerea n studiile efectuate n spital i a altor condiii ginecologice, precum includerea nou-nscuilor mori i alte discrepane metodologice, fac dificil interpretarea acestor rezultate (David M. Gershenson - 1996). b). Alptarea - femeile care au alptat au un risc sczut de a face cancer ovarian, fa de femeile nulipare sau de cele multipare dar care nu au alptat. Supresia (ovulaiei) ar putea fi explicaia posibil n acest caz. Femeile care au alptat au prezentat o reducere cu 60 % a riscului amenintor de via (OR 0,4 : 95 % Cl 0,3 - 0,5) comparativ cu nuliparele. ntre multipare, riscul amenintor de via prin cancer ovarian este cu 40 % mai sczut (R 0,61; 95 % Cl 0,6 - 0,8) la cele care au alptat fa de cele care nu au alptat (Schneider A.P. i col. - 1987). De asemenea, riscul apariiei cancerului ovarian pare s scad cu durata lactaiei, efectul protector n primele 6 luni de lactaie (Whittemore A.S. i col. - 1992). c). Infertillitatea i stimulatoarele ovulaiei. Riscul printre femeile fr antecedente familiale de cancer ovarian este de aproximativ 1,4% (1 din 70 femei), iar pentru cele cu istoric pozitiv este mai mare. Teoretic, infertilitatea endocrin, rezultant a anovulaiei ar trebui s diminueze riscul de cancer, iar medicaia inductoare a ovulaiei s creasc acest risc. Whittemore i col. au constatat c nu exist o cretere statistic semnificativ a riscului pentru cancer ovarian printre femeile mritate nulipare care aveau un diagnostic clinic de infertilitate (OR 1,4; 95 % Cl 0,86-2,3). Datele sugereaz c riscul a fost mai mare printre femeile cu infertilitate de origine ovulatorie dect printre cele cu infertilitate de alte cauze (OR 2,2; 95 % CI 0,90 - 4,7) (David M. Gershenson i col. - 1996). Femeile infertile care au folosit medicamente pentru creterea fertilitii au avut un risc mai crescut (OR 2,8; 95 % Cl 1,3 - 6,1) comparativ cu cele care nu au folosit aceste medicamente (OR 0,95; 95% Cl 0,66 - 1,3).
26

d). Vrsta la menarh i menopauz. Relaia ntre vrsta la menarh i menopauz i riscul pentru cancer ovarian este echivoc. Studiile populaionale din S.U.A. i Europa nu au putut stabili o corelaie semnificativ ntre riscul de cancer ovarian i vrsta la menarh (Negri E. i col. - 1992; Whittemore A. S. i col. - 1992). Datele cu privire Ia posibila coreIaie ntre riscul de cancer ovarian i vrsta Ia menopauza natural, sunt Ia fel de inconsistente. Unele studii au constatat o cretere a riscului pentru cancerul de ovar cu vrsta avansat Ia menopauz, de aproximativ 1,4 - 4,6 ani, pe cnd alte studii nu au putut evidenia aceast legtur (Parazzini F. i col. -1993). e. Hormonii exogeni. Contraceptivele orale combinate, reduc riscul de cancer de ovar, iar efectul lor protector este unul din rezultatele care a fost probat n cadrul celor mai consistente studii epidemiologice ale cancerului ovarian (Hankinson S. E. i col. - 1992); Stanford J. L. i col. - 1992). Aceste studii epidemiologice au estimat c efectul protector prin scderea riscului relativ, variaz ntre 0,25 i 0,8 (Hankinson S. E. i col. -1992: Stanford J. L. i col. - 1992). Riscul de cancer ovarian scade cu durata folosirii contraceptivelor orale, n mod evident dup 5 ani de folosire, efectul meninndu-se cel puin 10 - 15 ani dup ncetarea folosirii acestora (Leon Speroff - 1989). Aceast protecie se manifest la femeile care folosesc contraceptivele orale monofazice cel puin 3 - 6 luni. Efectul protector oferit de contraceptivele orale a fost observat att pentru nulipare ct i pentru multipare. Efectul protector al contraceptivelor orale pare s nu varieze cu anumii parametri ca: vrst, vrsta la prima utilizare, paritatea sau indexul ponderal. De asemenea se pare c folosirea contraceptivelor orale realizeaz un efect protector foarte accentuat la femeile care au alptat o perioad lung de

27

timp, comparativ cu cele care au alptat o perioad scurt de timp, sau nu au alptat deloc (Whittemore A. S. i col. - 1992). Datele curente nu au evideniat o tendin cert de cretere a riscului de cancer ovarian, dup creterea duratei de folosire a terapiei de substituie, sau creterea perioadei de timp de la ultima folosire (Patel A. R. i col. - 1993). n studiile caz - control revzute de Harlap S. i col. (1993), riscul de cancer ovarian asociat cu terapia de substituie estrogenic a fost de 0,5 pan la 1,6. De asemenea nu s-au evideniat diferene n ceea ce privete riscul de cancer ovarian n funcie de vrsta la menopauz i tipul de menopauz. f). Ligatura tubar ihisterectomia. Ligatura tubar i histerectornia s-au nsoit de scderea riscului de cancer ovarian. Aceste proceduri ar putea determina scderea contaminrii peritoneului i ovarelor i, posibil ar putea determina scderea frecvenei ovulaiilor. Deoarece contaminarea peritoneal este puin probabil s fie cauz de producere a cancerului ovarian, mecanismul cel mai important pare s rmn descreterea frecvenei ovulaiilor. g). Talcul. Asocierea dintre talcul cosmetic i cancerul ovarian a fost presupus avndu-se n vedere patru lucruri evidente, o relaie ontogenic ntre epiteliul ovarian i mezoteliul peritoneal, relaia chimic dintre depozitele minerale de talc i azbest, corelaia dintre azbest i mezotelioamele pleurale i peritoneale i posibilitatea talcului de a ptrunde n cavitatea peritoneal de-a lungul cilor genitale, precum i faptul c au fost evideniate particule de talc n esutul ovarian normal i canceros (Cramer D. W. i col. - 1982; Greene M. H. i col. 1984). Rezultatele studiilor publicate n literatura de specialitate referitoare la rolul etiologic al pudrei de talc n etiologia cancerului ovarian sunt contradictorii. h). Factorii alimentari.
28

Studii ecologice au artat existena unei corelaii pozitive ntre consumul de grsimi animale, proteine i numrul total de calorii i incidena cancerului ovarian (Parazzini F. i col. - 1992). Alte studii epidemiologice au constatat creterea uoar a riscului asociat creterii consumului de grsimi (grsimi animale, unt, ou), lapte integral, carne i proteine i o scdere a riscului corelat cu un aport crescut de vegetale, cereale, morcovi, zarzavaturi, carbohidrai, vitamina A (B -caroten), vitamina C i alimente bogate n celuloz. Cramer i col. (1989) au lansat ipoteza conform creia consumul de lactoz la persoanele cu o concentraie sczut de galactoz - 1 fosfat uridiltransferaza, ar putea favoriza apariia cancerului ovarian. Faptul c hipogonadismul hipergonadotropic a fost detectat la animalele care au consumat alimente bogate n lactoz i la femeile cu galactosemie i cu incapacitatea de a sintetiza transferaza transmis ereditar, dovedete existena acestui mecanism biologic. Astfel s-a observat prezena unui risc crescut pentru cancer ovarian printre femeile cu un consum crescut de lactoz i o activitate sczut a transferazei (OR 2,2; 95 % CI 1,2 - 4,5), comparativ cu femeile cu aport sczut de lactoz i activitate crescut a transferazei (Cramer D. W. i col. -1983). Nu s-a putut stabili o corelaie ntre consumul de alcool i cafea i frecvena cancerului ovarian (Parazzini F. i col. - 1991). i). Istoricul familial. Sunt multe dovezi c anumite dovezi de cancer au o etiologie genetic, majoritatea cancerelor ovariene epiteliale apar n mod sporadic. Doar 5 % din cancerele ovariene mbrac forma cancerului familial (Ponder Baj i col. 1990). Au fost evideniate trei tipuri de familii n care agregarea familial a cancerului ovarian a fost evideniat prin studii genealogice i anume: familii cu transmisie specific a cancerului ovarian, familii cu neoplasm de sn i de ovar i familii cu neoplasm colorectal nonpolipold (sindromul Lynch II).

29

Susceptibilitatea transmisiei ereditare a cancerului ovarian se pare c se face dup un model autosomal dominant. n cazul familiilor cu risc crescut au fost observate un numr crescut de cancere, iar vrsta de debut a bolii a fost mult mai timpurie dect n cazul populaiei generale. Identificarea recent a genei BRCA 1 care este legat de prezena cancerului de sn familial a fost cercetat i evideniat i n cazul cancerelor familiale de sn - ovar. Rezultatele ctorva studii caz - control susin existena asocierii istoricului familial cu neoplasmul ovarian. Studiul Centrului de studiu al cancerului i hormonilor steroizi, a constatat prezena unui OR 3,6 (95 % Cl 1,2 - 7,1) la femeile cu rude de gradul nti cu neoplasm ovarian i un OR 2,9 (95 % Cl 1,6 - 5,3) la femeile cu rude de gradul doi cu neoplasm ovarian (Schildkraut J.M. i col. - 1988). Riscul de cancer ovarian printre femeile cu antecedente familiale de cancer de sn merge de la 1,0 (95 % Cl 0,4 - 2,5) pn la 6,1 (95 % Cl 0,4 10,4) (Parazzini F. i col. - 1991). D. Factori diveri. Ali factori de risc, pentru cancerul ovarian neconcIudeni, sunt reprezentai de: antecedente de parotidit epidemic sau rujeol, obezitatea boli ale vezicii biliare, boli tiroidiene, expunerea Ia dietilstilbestrol, folosirea substanelor antidepresive, anticonvulsivante sau Ia droguri psihotrope, radiaii ionizante, precum i expunerea profesional Ia benzen, azbest, vopsele i metale. 3. Patogenie - carcinogeneza a) PATOGENIE.

30

Pn n prezent, concluziile care s-au impus cu privire la etiologia cancerului ovarian, arat c este vorba despre o etiologie multifactorial. n acest sens, sunt trei teorii care s-au impus: ovulaia nentrerupt, teoria gonadotropic precum i teoria contaminrii pelviene. Teoria ovulaiei nentrerupte propus de Fathala A. M. F. (1971), postuleaz c traumatismul minor repetat, de la nivelul epiteliului ovarian produs de ovulaiile continue crete probabilitatea apariiei cancerului ovarian. Cercetrile la animale au artat existena amplificrii proliferrii epiteliului ovarian dup ovulaie i creterea frecvenei mitozelor n zona din imediata vecintate a locului ovulaiei. Astfel, se crede c factorii care inhib ovulaia, reduc riscul de cancer ovarian. Efectul protector conferit de paritate, contraceptivele orale, lactaie i chirurgia pelvin, precum i creterea riscului dup folosirea medicamentelor pentru tratamentul infertilitii, par s susin aceast ipotez. Teoria gonadotropinic sugereaz c, expunerea ovarului Ia concentraii constant crescute de gonadotropine hipofizare, crete riscul de apariie, a cancerului ovarian (Sindel B. V. - 1975). Astfel, factorii care inhib secreia de gonadotropine hipofizare ar reduce riscul de apariie a cancerului ovarian, ceea ce ar explica efectul protector al sarcinii i al contraceptivelor orale, precum i creterea riscului dup folosirea terapiei stimulante a ovulaiei n infertilitate. Patogenia cancerului ovarian aprut Ia femeile care au consumat lactoz i prezentau o activitate sczut a galoctozo - 1 - fostat - uridil -transferazei s-ar explica printr-un mecanism de hipogonadism hipergonadotrop subclinic (Cramer D. W. - 1989). Ambele teorii par a fi compatibile cu asocierea dintre cancerul ovarian i dieta bogat n grsimi. Reducerea consumului de grsimi scade concentraia plasmatic de estradiol i estrona, precum i concentraia de L. H. mid - luteal.

31

Teoria contaminrii pelvine pune n eviden rolul unor factori chimici exogeni. Conform acestei teorii, substanele carcinogene vin n contact cu ovarul dup parcurgerea filierei genitale. Teoria este susinut de cteva fapte clinice, i anume, riscul crescut de apariie a cancerului ovarian Ia femeile care folosesc talcul n toaleta intim, precum i reducerea riscului dup ligatura tubar i histerectomie. Astfel, aceste teorii par s adune cei mai muli dintre factorii de risc cunoscui pentru cancerul de ovar. Explicaia pentru anumii factori (cum ar fi factorii ereditari) rmnnd necunoscut. n etapa actual a cercetrilor se sper c identificarea unor marcheri genetici va permite elucidarea mecanismelor carcinogenezei. Cancerul de ovar a fost dificil de studiat din mai multe motive, incluznd inaccesibilitatea relativ datorit localizrii profund a ovarelor n cavitatea abdominal i a stadialitii avansate a bolii n momentul diagnosticului. n plus, etapele progresivitii de la epiteliul ovarian normal la carcinomul invaziv sunt puin cunoscute. Teoretic, neoplazia ovarian malign poate aprea de novo dintr-o leziune benign, cum este chistadenomul, sau prin transformarea unei tumori cu malignitate sczut. Dei mecanismul exact al histogenezei este necunoscut, s-a emis ipoteza c datorit ovulaiilor nentrerupte se produce ptrunderea epiteliului germinal n interiorul stromei ovariene, care, n timp, duce la realizarea unui chist epitelial de incluziune. Nu se tie dac acest epiteliu benign se transform direct n carcinom invaziv sau trece prin faze intermediare: tumoarea epitelial benign i/sau bordeline. FIG. nr. 8 Trei ci posibile ale carcinogenezei ovariene

32

(Galion H. H-Cancer Supple 15/1995. 76:10)

Progresele realizate n ultimele dou decenii i n special chirurgia laparoscopic, au permis studierea la vedere a ovarelor i biopsierea acestora. n 1984 Gusberg i Deligdisch au descris prima oar displazia ovarian, o leziune n care exist modificri specifice arhitecturale i citologice. Neoplazia ovarian intraepitelial (N.O.I.) se caracterizeaz prin prezena stratificrii epiteliale, pierderea polaritii celulare i a atipiilor nucleare Ia nivelul chisturilor de incluziune, adiacente leziunii maligne.

33

FIG. nr. 9.

Displazia adiacent. Chist epitelial de incluziune n

apropierea cancerului ovarian seros n cartu - chistul de incluziune exprim pili n interior, pierderea polaritii celulare. (Liane Deligdisch - Cancer Supple. 15/1995, 76 : 6) Displazia ovarian ar putea reprezenta o leziune precursoare a cancerului ovarian epitelial, fenomen asemntor unor displazii evideniate la nivelul altor epitelii (col uterin, laringe, colon, vezica biliar) (Liane Deligdisch i col. - 1995). ntr-un studiu amplu realizat de Puls S. E. i col. (1992), s-au diagnosticat 54 tumori seroase i 42 tumori mucinoase, gsindu-se epiteliu benign adiacent esutului malign sau bordeline n 74 de cazuri (77%). De asemenea a fost evideniat o zon cu epiteliu de tranziie n 38 de cazuri (40%). Pn de curnd, faptul major care sugereaz c tumorile epiteliale benigne i bordeline sunt precursoare ale tumorilor ovariene maligne a fost vrsta tnr a pacientelor la diagnosticarea lor, comparativ cu vrsta la care apar carcinoamele invazive (Anderson M. C.-1990). Un studiu histologic recent realizat de Puls L. E. i Gallion H. H. (1992) a demonstrat n mod clar c poate fi evideniat esutul epitelial benign adiacent ariei chistului bordeline sau chistului malign n majoritatea cazurilor de chistadenocarcinom seros i mucinos de ovar. Studiul morfometric realizat de Deligdisch L. i col. (1995) pe lamele histologice asupra chisturilor benigne, a chisturilor displazice incidentale, precum i a chisturilor displazice adiacente carcinomului ovarian, a artat c ambele grupuri cu leziuni displazice au fost diferite de grupul de control, dar au prezentat leziuni similare ntre ele. Acest fapt sugereaz c modificrile morfologice de la nivelul celor dou tipuri de leziuni displazice, reflect un singur proces patologic necunoscut, susinnd astfel ipoteza c displazia ovarian evideniat la nivelul chisturilor epiteliale de incluziune au putea reprezenta leziuni maligne preinvazive.
34

ntr-adevr, s-a demonstrat c aceste modificri au fost frecvent evideniate la nivelul ovarului contralateral la pacientele diagnosticate cu neoplasm ovarian unilateral. Astfel, diagnosticarea unei displazii ovariene incidentale contribuie la identificarea pacientelor cu risc crescut de a dezvolta un cancer ovarian, cu att mai mult dac are un istoric familial pozitiv. II CARCINOGENEZA 1.Oncogenele. Rezultatele cercetrilor arat c procesele maligne umane sunt rezultatul final al acumulrii mutaiilor la nivelul genelor regulatoare ale creterii. Aceste gene, genele supresoare tumorale i oncogenele sunt gene normale cu rol critic n reglarea proliferrii i diferenierii celulare. n timp ce oncogenele acioneaz ca factori de stimulare a creterii celulare, genele supresoare tumorale inhib diviziunea celular. Proto - oncogenele codeaz multe din componentele cii de transmitere a semnalului, incluznd: factori de cretere, receptori celulari de suprafa, mediatori citoplasmatici ai semnalului i factori de transcripie n nucleu. TABEL nr. 1 Gene i proteine implicate n transformarea malign i apariia fenotipului invaziv n cancerul ovarian epitelial (F.A. Van Den Brule J. Gyn. Obst. Biol. Reprod. , 1995, 24:241)
Type de genes Genes etudiees Proteine kinases Tyr kinases: c-erbB2/neu, CSF-1 R (C-fms) Ser/Thr Kinases: proteine kinase C, raf, mos Facteurs de croissance-PDGF,IGFs, MCSF, EGF, TGF-, TGF-, TGF- Proteines liant le GTP: ras
35

Oncogenes

Genes suppresseurs de tumeurs Type de genes Metastogenes

Recepteurs hormonaux Proteines nucleaires: myc Rb. P53 Genes etudiees Adhesion: RL67, galectins, integrines, CD44 Digestion: metalloproteinases, cathepsines Migration: facteurs, derives de I'hote ou de la Tumeur, AMF, autotaxine. nm23

Genes suppresseurs de metastases

Oncogenele evideniate cel mai des n cancerul ovarian sunt: Her 2/neu i K -ras. Tehnicile imunohistochimice au evideniat exprimarea excesiv a proteinei HER - 2/neu la. aproximativ o treime din cancerele ovariene, care s-a nsoit de asemeni de un prognostic nefavorabil (Salon D. J. - 1989). Studiul publicat de Berchuck A. i col. (1990) pe un lot de 75 paciente prezentnd cancere de ovar n stadii avansate a artat c pacientele cu nivele normale ale proteinei HER - 2/neu au prezentat laparotomii second - look negative de cinci ori mai frecvent i au prezentat o mbuntire a supravieuirii medii (32 fa de 16 luni) comparativ cu pacientele a cror exprimare a genei HER - 2/neu a fost excesiv. Evidenierea frecvent a mutaiilor K - ras n tumorile mucinoase bordeline, sugereaz c aceste mutaii sunt un eveniment timpuriu n procesul dezvoltrii cancerului ovarian mucinos i c tumorile bordeline sunt ntr-adevr precursoare ale tumorilor invazive. Receptorul pentru factorul de cretere al clonei macrofagelor (CSF M.R.) este codat de proto - oncogena c fms.,. Cercetrile au artat c exprimarea genei fms, i a factorului de cretere al clonei macrofagelor s-a corelat cu anumite caracteristice ale cancerului ovarian, n ceea ce privete gradingul i stadiul tumorii.
36

Aceste dou elemente formeaz o bucl de stimulare autocrin a celulelor canceroase. Producerea de ctre celula canceroas a unei citokine lirnfohernatopoetice, factorul de cretere a clonei macrofagelor se nsoete de fixarea acestuia Ia nivelul situsului tumoral de Ia nivelul macrofagelor, constituindu-se astfel o bucl de stimulare autocrin a celulei canceroase. Factorul de necroz tumoral a (TNF - ) i interleuchinele 1 i secretate de monocite i macrofage pot induce secreia de TNF- de ctre celulele canceroase realiznd astfel o bucl de stimulare autocrin. Astfel, tumoarea este stimulat de TNF - secretat de macrofage i de ea nsi (Kacinski B. M. i col. - 1989). 2. Tulburri moleculare n cancerul de ovar. Factorii de cretere. Factorii de cretere sunt hormoni glicoproteici care stimuleaz creterea i/sau diferenierea int prin legarea de receptori membranari. Ei pot aciona ntr-o form autocrin sau paracrin i exprimarea lor poate constitui un avantaj decisiv pentru formarea unei tumori. Factorul de cretere plachetar (PDGF) este secretat de mai multe linii celulare ale cancerului de ovar. PDGF ar putea juca un rol n reacia desmolitic de Ia nivelul esutului conjunctiv adiacent celulelor tumorale. Unele tumori ovariene produc ARN mesager pentru factorul de cretere insulin - like - 1 (IGFs), proteina de legare a IGF - 1 (IGF - 1 BP) i receptorul de tip 1 pentru IGF (Yee D. i col. - 1991). Aceste elemente ar putea constitui o bucl autocrin de stimulare a tumorii. Producerea de ctre celulele canceroase a factorului stimulant ai clonei macrofagelor (M - CSF) se coreleaz cu evoluia nefavorabil a maladiei. Aa cum s-a artat anterior, M - CSF este implicat ntr-o bucl de control autocrin a celulelor canceroase.
37

Ali factori de cretere produi de celulele canceroase au efecte antagonice. Astfel, factorul de cretere epidermal (EGF) stimuleaz nmulirea celulelor tumorale, n timp ce factorul de cretere transformant (TGF - ) inhib multiplicarea celulelor tumorale. Producerea factorului de cretere transformant (TGF - ) de ctre celulele tumorale, difer cu tipul histologic al tumorii, putnd s fie implicat ntr-o bucl de stimulare autocrin. Aceti factori de cretere ar putea juca un rol n iniierea proceselor maligne Ia nivelul chisturilor epiteliale de incluziune de Ia nivelul ovarului. (Wilson A. i col. - 1991). Proteinele de legare a GTP. Aceste proteine, codate de gena ras (q
21 ras

), joac un rol n reglarea

proliferrii celulare prin transmiterea semnalului mitogen. Apariia unei mutaii sau creterea exprimrii genei ras, vor determina transformarea sau alterarea funciei GTP - zic a proteinei G (F. A. Van Den Brule i col. - 1994). La aproximativ 10 % din pacientele studiate s-a evideniat prezena alteraiilor genei K - ras Receptorii hormonali. Receptorii estrogenici sunt prezeni att Ia nivelul celulelor normale ct i Ia nivelul celor tumorale, dar rolul lor este puin neles n ceea ce privete aciunea mitogen, de stimulare a creterii sau de supresie. De cele mai multe ori terapia cu antiestrogeni a fost ineficace sau puin eficace n cancerele ovariene (Hatch K. i col. - 1991). Proteinele nucleare.

38

Aceste proteine situate n nucleul celular, au capacitatea de a se lega de secvene de ADN foarte specifice ale genei int i de a activa transcripia ei. 3.Genele supresoare tumorale Pierderea activitii genei supresoare tumorale se poate realiza prin mai multe mecanisme i anume: deleia genei, mutaii inactivante, absenta transcripiei genei i inactivarea unei gene normale structural. Frecvent, pierderea activiti funcionale a ambelor alele ale genei supresoare tumorale rezult dintr-o mutaie inactivant ntr-una din alele i deleia alelei primitive rmase. Studiile citogenetice au evideniat existena unor aberaii structurale i deleii la nivelul cromozomilor 1, 3, 6 i 11, sugerndu-se astfel c, inactivarea genelor acestor cromozomi ar putea include gene supresoare tumorale, fapt important n procesul de carcinogenez ovarian Evidenierea absenei alelelor de pe o regiune specific a unui cromozom, sugereaz c gena supresoare tumoral cartografiaz strict locusul respectiv. Multe studii au demonstrat existena unei pierderi a heterozigozitii similare n leziunile primare i n cele metastazice, sugernd astfel c pierderea informaiei genetice precede procesul de metastazare. Studiile L.O.H. i analiza mutaiilor arat c n special, cromozomul 17 joac un rol important n dezvoltarea tumorilor ovariene. Aceste date sugereaz c pierderea genelor supresoare tumorale la nivelul cromozomului 17, confer faciliti certe proceselor de cretere, ducnd la dezvoltarea foarte rapid a unei tumori cu grad foarte mare de malignitate. (Gallion H.H. i col. - 1995). n tumorile ovariene mucinoase, absena cromozomului 17 a fost evideniat numai la 1 din 22 de tumori, din care majoritatea erau bordeline sau de grad 1, sugernd astfel c tumorile ovariene mucinoase au o alt cale de producere dect tumorile seroase ,

39

Aceste date sugereaz c pierderea genelor supresoare tumorale apare la nivelul tumorilor ovariene epiteliale benigne sau cu grading sczut, susinnd astfel teoria conform creia, tumorile ovariene benigne i bordeline sunt precursoare ale carcinoamelor ovariene invazive. Gena supresoare tumorala p 53 codeaz o protein nuclear de 53 KDa i formeaz oligomeri care influeneaz diviziunea celular Gena p53 este modificat i exprimat n exces n adenocarcinomul ovarian. ntr-un studiu care a cuprins un lot de 107 cancere ovariene epiteliale, Marks i col. (1997) au constatat exprimarea excesiv a genei p53 n 54 de biopsii din cele 107 cercetate. Cnd au fost comparate leziunile primare i metastatice, au fost evideniate aceleai mutaii n ambele leziuni, sugernd astfel c mutaia p53 a precedat apariia metastazelor. 4. Genele metastogene (qenele proceselor metastatice) Tumorile ovariene disemineaz n principal pe cale seroas, Ia nivelul pelvisului i cavitii abdominale, Pentru a invada esuturile nvecinate, celulele canceroase trebuie, mai nti, s penetreze membrana bazal. Conform modelului propus de Liotta, invazia membranei bazale s-ar realiza n trei faze: a) n prima faz se realizeaz ataarea celulei canceroase de membrana bazal, adeziune. b) Faza a doua const n producerea de enzime specifice care s degradeze componentele membranei bazale, n special colagenul de tip IV. c) n faza a treia, celulele pot migra prin soluia de continuitate astfel realizat, datorit unor factori chemotactici secretai de organismul gazd, sau a unor factori autocrini secretai de celula invaziv.
40

prin

intermediul

unor

glicoproteine

extracelulare

(laminina,

fibronectina) i a receptorilor membranari specifici pentru aceste molecule de

A) ADEZIUNEA Celulele canceroase interacioneaz cu membrana bazal prin

intermediul unor receptori membranari specifici, cum este receptorul lamininei de 67Kda (LR 67), precum i a unor lectine, cum sunt galectina-1 i galectina 3. Receptorul lamininei (LR - 67) este implicat n procesul de alipire a celulelor Ia nivelul membranei bazale i de migrarea foarte crescut Ia nivelul celulelor invazive n comparaie cu celulele normale. Dimpotriv, exprimarea galectinei - 3 este n mod obinuit invers, diminund n leziunile invazive n raport cu cea din esutul normal. Acest mod de exprimare a fost confirmat n tumorile ovariene epiteliale, exprimarea LR 67 putnd fi corelat cu eficacitatea citoreduciei chirurgicale i cu perioada de supravieuire a pacientelor (Van Den Brula F. A. i col. 1994). B) DIGESTIA MEMBRANEI BAZALE Distrucia membranei bazale este un criteriu major de malignitate. Colagenazele de tip IV de 92 KDa i de 72 KDa sunt dou metaloproteinaze care au capacitatea de a degrada colagenui de tip IV specific membranei bazale. Acestea sunt secretate de ctre celulele canceroase, sau de ctre celulele normale din imediata vecintate, sub controlul celulelor canceroase. Activitatea lor colagenolitic este rezultatul raportului ntre cantitatea de enzim activ i cantitatea de inhibitori naturali, cum este TIMIP - 2. Exprimarea colagenazei IV de 72 KDa a putut fi corelat cu integritatea membranelor bazale i cu caracterul invaziv ai tumorilor ovariene. Titruri importante de colagenaze au fost evideniate n lichidul de ascit provenind de Ia pacientele cu neoplasm ovarian.

41

Catepsinele, alte proteaze care ar putea juca un rol n diseminarea celulelor canceroase ovariene, au prezentat o activitate seric crescut la pacientele cu neoplasm ovarian n stadiu avansat. C) DISEMINAREA Celulele tumorale au capacitatea de a se pune n micare ca rspuns la prezena diferitelor molecule secretate de gazd (diferii factori de cretere, laminina, fibronectina, colagenaze, etc.), sau de ctre tumoare. Factorul de motilitate autocrin (AMF), purificat de Liotta i col. (1986), este o protein de 55 KDa secretat de celulele provenind de la melanomul uman. Factorul de motilitate autocrin stimuleaz motilitatea acestor celule precum i pe a celulelor OVCAR - 3 provenind de la neoplasmul ovarian uman. Acest fenomen implic prezena proteinei G i a calciului. Stracke M. i col. (1992) au purificat o protein de 125 Kda cu rol de stimulare a motilitii, numit ,,autotaxin". 5. Gene supresoare ale procesului metastatic Gena nm23 codeaz sinteza unor proteine cu activitate nucleosid -difosfat - (NDP) kinazic i exprimarea sa este n mod obinut diminuat; i n cazul leziunilor metastatice. Mondai i col. (1994) au artat c n cancerul ovarian se realizeaz o exprimare crescut a transcripiei ARNmnm23, fa de cea din esuturile ovariene normale sau din tumorile ovariene benigne, iar concentraia ARNm nu s-a corelat cu tipul histologic sau cu stadiul bolii. Reducerea exprimrii nm23 - H, s-a corelat cu prinderea ganglionilor limfatici sau a metastazelor Ia distan n acest studiu. 6. Gene inductoare ale rezistenei Ia chimioterapice.
42

Celulele canceroase dezvolt relativ frecvent rezisten Ia numeroase chimioterapice. Expresia fenotipic a rezistenei Ia multiple chimioterapice (MDR) constituie mecanismul celular de rezisten cel mai cunoscut Ia chimioterapice. Gena MDR, codeaz sinteza unei proteine membranare, glicoproteina P - 70, care, datorit activitii sale A.T.P.A. - zice, produce un eflux extracelular a citostaticelor de tipul Vincristinei, Adriamicinei, VP16 sau a Doxorubicinei. 7.Cancerul de ovar ereditar Actualmente se estimeaz c aproximativ 5 - 10 % din cancerele ovariene sunt rezultatul unei predispoziii motenite. Syndrome genetique Syndrome heredutaire sein-ovaire Syndrome de Lynch, type II Sites tumoraus Sein, ovaire Colon, endometre, ovaire, sein

et autres sites digestifs et urologiques Syndrome hereditaire specifique du Ovaire site TABEL nr. 2. Sindroame genetice (F-A. Van Den Brule, 1995, 24. 241). Printre femeile cu astfel de predispozie, susceptibilitatea pentru dezvoltarea unui cancer ovarian se motenete prin una din urmtoarele trei ci: 1. Sindromul cancerului de sn/ovar familial - care se caracterizeaz prin apariia unei mixturi de cancer de sn i de ovar la rude de gradul nti i de gradul doi n familie. Femeile prezentnd acest sindrom pot face aceste cancere la vrst tnr, iar cancerul de sn poate fi bilateral. 2. Sindromul Lynch II (cancerul colorectal nepolipoid - HNPCC) - n care exist numeroase cazuri de adeno-carcinoame, implicnd o combinaie de
43

cancer colorectal familial i o frecven crescut de cancere de ovar, de sn, de endometru sau o serie de cancere ale tubului digestiv, sau ale aparatului urinar. Riscul ca o femeie dintr-o asemenea familie s dezvolte un cancer ovarian epitelial depinde de frecvena bolii la rudele de gradul nti sau de gradul al doilea, fiind cel puin de trei ori mai crescut dect la populaia general. 3. Sindromul cancerului familial specific de ovar - este cel mai puin frecvent. Riscul apariiei cancerului ovarian este dificil de stabilit, el depinznd, de asemenea, de numrul rudelor de gradul nti i doi care au avut boala. a) n familiile n care dou rude de gradul nti (ex.: mama, fiica, sora) au avut cancer ovarian, riscul ca o femeie, rud de gradul nti s fac boala, crete cu 50 % (Lynch H. T. - 1990).

b) n familiile cu neoplasm ovarian prezent la o singur rud de gradul

nti i o singur rud de gradul al doilea (bunica, mtua, verioara primar sau nepoata), riscul ca o femeie s prezinte o alterare genetic poate fi crescut, riscul relativ de operaie a bolii fiind de trei pn la de zece ori mai crescut dect n familiile care nu au istoric pozitiv de boal. Class Oncogene Tumor suppressor Mismatch repair Gene HER-2/neu,K-ras P53 BRCA1 MSH2, MLH1, PMS1, PMS2.

TABEL nr. 3. Gene alterate n cancerul ovarian Gallion H.H. Cancer Supple 1995/15, 76 : 10 . c) CELULELE NATURAL-KILLER N CANCER n concluzie, cu excepia unor forme ereditare de cancer, multe tumori umane par a fi rezultatul final al unor modificri genetice la nivelul genelor inductoare ale cancerului. Citotoxicitatea natural mediat de celulele Killer naturale (NK) joac un rol important n lupta organismului contra cancerului.
44

Majoritatea celulelor NK sunt limfocite cu granulaii mari (Large Granular Lymphocytes - LGLs), cele mai multe dintre ele exprimnd antigenele de suprafa CD 16 i CD 56. Limfocitele sunt capabile s neutralizeze agenii nocivi (microbi, celule canceroase, grefe) care pot altera homeostazia organismului. Deosebit de rspunsul imun umoral, care este mediat de anticorpi i complement, rspunsul imun celular necesit participarea direct a celulelor efectoare, reprezentate de limfocitele T. Activitatea funcional att a limfocitelor T ,Helper" (predominant celule CD 4), ct i a limfocitelor ,citotoxice" (predominant celule CD 8), este iniiat de legarea unui antigen specific, prezentat mpreun cu complexul major de histo-campatibilitate (MHC) la nivelul celulei int, la nivelul receptorului antigenic de la nivelul limfocitului Activarea limfocitelor T citotoxice determin citoliza direct a celulei int. Acest fenomen ncepe, aa cum s-a artat, prin legarea antigenului celulei int Ia nivelul receptorului antigenic ai limfocitului T, fenomen dependent de prezena complexului major de histocompatibilitate, (MHC) clasa I i lI. Prin interaciunea dintre cele dou celule, limfocitele T citotoxice ucid celula int cu ajutorul unor mediatori citolitici solubili (perforine i granzime) stocate n granulele citoplasmatice ale limfocitelor T. De asemenea, uciderea celulei int se poate realiza i prin intermediul moleculei ,,fals - adeziv" de Ia nivelul suprafeei limfocitului T. Dup realizarea atacului citolitic, celula int poate fi distrus prin necroza (caracterizat prin distrucia membranei i a organitelor celulare), sau prin apoptoz (caracterizata prin condensarea cromatinei, fragmentarea A.D.N. i balonizarea membranei (Duvalle, WyIlie A.H. -198). O alt clas de limfocite, cunoscute ca ,celule Killer naturale" (NK), nu exprim antigeni clasici pentru limfocitele T sau B i sunt capabile s distrug o serie de celule int fr stimularea antigenic prealabil.

45

Spre deosebire de limfocitele T citotoxice, celulele NK recunosc celulele int fr a necesita prezena obligatorie a complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa 1 sau 2. Mai mult, aici pare s apar o reIaie invers propoionaI dintre exprimarea antigenelor MHC - clasa 1 n esutul int i sensibilitatea Ia aciunea citolitic determinat de celulele NK (Trincheri G. - 1989). 1) Exprimarea fenotipic a celulelor NK. Celulele NK exprim o combinaie de antigene, care, n funcie de constanta de difereniere, au fost deosebite de subcIase de limfocite. Antigenul CID 56 ar putea fi implicat n activitatea citolitic a celulelor NK prin intermediul procesului de recunoatere specific a aloantigenelor. Majoritatea limfocitelor din sngele periferic exprim antigenul CD 56 ca un antigen complementar ai antigenului CD 6. Antigenul CD 57 a fost detectat la 30 % pn la 70 % din celulele NK, ca i Ia unele limfocite T, iar prezena sa nu s-a corelat cu citotoxicitatea celulelor NK Ali markeri celulari exprimai de celulele NK includ receptorii de legare CD 11/CD 18 i antigenele CD 25, CD 71 i HLA - DR, care sunt exprimate de celulele NK active, care prolifereaz. 2) Activitatea citolitic a celulelor NK i a celulelor cu activitate LAK. Iniial, celulele NK au fost definite ca limfocite capabile s medieze distrucia spontan a celulelor cercetate in vitro. Citotoxicitatea natural este de determinat cantitativ utiliznd un test de eliberare a coromului 51 (51C2) de Ia nivelul celulelor int de ctre celulele NK i celulele LAK.

46

Citometria n flux a fost folosit recent n determinarea citotoxicitii naturale i const din folosirea de colorani diferii pentru a diferenia celulele viabile de cele moarte din culturile de celule (K 562 i celulele Daudi), rezultate corelndu-se cu eliberarea 51C2 radioactiv (Chang L. i Col. 1993). 3) Originea celulelor NK. Unele studii sugereaz c celulele NK ar deriva din precursori ai mduvei osoase, progenitorii CID 34+ pentru celulele NK obinute in vitro (Lotzova E. i col. - 1993). Celulele timice stromale favorizeaz diferenierea celulelor NK din celulele CID 34+ ale mduvei osoase in vitro, fr s mai fie necesar adugarea de IL- 2 n cultur. Ajunse n circulaie, celulele NK se localizeaz Ia nivelul splinei sau n sngele circulant, o proporie mic din ele fiind detectat Ia nivelul ganglionilor limfatici, Ia nivelul canalului toracic sau Ia nivelul timusului Ia persoanele normale. 4) Mecanismul citotoxic ai celulelor NK. Citoliza indus de celulele NK sau celulele - LAR poate aprea printr-un mecanism care se desfoar n patru timpi: 1. Legarea de celula int (adeziunea). 2. Activarea efectorului celular (recunoaterea / semnalul transductor). 3.Emiterea semnalului letal ctre celula int (lovitura letal). 4. Detaarea efectorului celular i reciclarea sa. Receptorii responsabili de legarea celulelor NK de celulele int i activarea subsecvent nu au fost definii cu precizie. Au fost evideniai, de asemenea, o serie de inhibitori ai citolizei determinat de celulele NK.

47

Prostaglandinele pot inhiba activitatea celulelor NK prin creterea concentraiei AMP-c, care, la rndul su, determin inhibiia metabolismului fosfoinozidic. Agenii degranulani, prin eliminarea granulelor din citoplasma celulelor NK, pot inhiba citoliza indus de acestea. Citokinele pot determina creterea activitii celulelor NK. IL - 12 (factorul de stimulare al celulelor NK) determin creterea migrrii i citotoxicitii celulelor NK IL - 2 i IFN - sunt, de asemenea, factori puternici de cretere a citotoxicitii celulelor NK i au fost folosite n imunoterapie.

5) Citotoxicitatea naturaI n cancer. Rolul exact al citotoxicitii celulelor NK n cancerele umane rmne neclar. n general, s-a constatat o reducere a activitii celulelor NK la anumite tumori, probabil n legtur cu volumul tumorii sau cu procesul de diseminar III DIAGNOSTICUL CLINIC I PARACLINIC PROBLEME DE SCREENING N CANCERUL OVARIAN. A. MANIFIESTAIRILE CLINICE Diagnosticarea cancerului ovarian este o problem creia nu i s-a gsit o rezolvare mulumitoare. Vindecarea i rata supravieuirii este n mod dramatic dependent de stadiul bolii n momentul diagnosticului. Astfel, dac boala este diagnosticat n stadiul 1, supravieuirea la cinci ani este de aproximativ 80 % comparativ cu doar 19 % n stadiul IV al bolii. Evoluia cancerului ovarian se face o perioad ndelungat de timp fr simptomatologie sau cu o simptomatologie nespecific.
48

n faza iniial, tabloul clinic poate fi dominat de o simptomatologie digestiv necaracteristic constnd din greuri, meteorism, disconfort abdominal, adesea ignorate de paciente. Dezvoltarea tumorii poate determina fenomene compresive pe organele nvecinate, clinic exprimndu-se prin constipaie, miciuni frecvente, compresiune pelvin. Evoluia tumorii poate determina apariia unei complicaii cum ar fi: torsiunea, hemoragia sau ruptura, care se nsoesc de apariia unei dureri abdominale acute i instalarea abdomenului acut chirurgical. Apariia ascitei i/sau a metastazelor tumorale determin creterea de volum a abdomenului, fenomen care apare doar n stadii avansate ale bolii. Uneori primul semn ai bolii este reprezentat de evidenierea unei tumori asimptomatice Ia tueul vaginal, tueuI rectal sau Ia palparea abdomenului. Neregularitile menstruale se pot asocia uneori cu prezena cancerului ovarian. Nu exist semne clinice patognomonice pentru a deosebi o tumoare ovarian benign de una malign. Totui, tumorile ovariene benigne sunt de obicei chistice, netede, unilaterale, mobile, n timp ce tumorile maligne sunt solide sau cu consisten mixt, neregulate, imobile. Examinarea abdomenului superior Ia pacientele cu boala avansat evideniaz hepatomegalia (metastaze parenchimatoase), sau o mas tumoral abdominal central (infiltrarea masiv a epiploonului), sau chiar noduli ,,sister Joseph" Ia nivelul ombilicului (metastaze ombilicale). Examinarea atent a toracelui poate evidenia un revrsat pleural n cazul prezenei metastazelor Ia acest nivel. Va fi examinat cu atenie sistemul ganglionar periferie. De asemenea, scderea n greutate se asociaz cu anorexia cronic, creterea n volum a abdomenului i, uneori, cu fenomene subocluzive sau ocluzive intestinale. B. INVIESTIGAII PARACLINICE
49

Examenele paraclinice sunt necesare att pentru diagnosticarea tumorilor anexiale ct i pentru realizarea diagnosticului diferenial. a) Ultrasonografia - este metoda paraclinic cea mai intens folosit pentru diagnosticarea afeciunilor din sfera pelvin. Ultrasonografia este mai sensibil dect tueul vaginal n detectarea anomaliilor ovariene, dar este lipsit de specificitate n a face diferena ntre leziunile maligne i benigne ale ovarului. Mrimea, distribuia ariilor solide i chistice, precum i aspectul morfologic al leziunilor poate ajuta la realizarea diagnosticului diferenial. De exemplu, tumorile chistice care prezint arii solide i chistice, sau capsula groas, neregulat, sugereaz malignitatea. Chisturile mici, uniloculare, cu perete subire sunt, de obicei, benigne, dar, uneori, pot fi canceroase, n special la femeile n postmenopauz. Ultrasonografia transvaginaI a aprut ca o necesitate, n cadrul procesului diagnostic, ea aducnd detalii suplimentare asupra morfologiei tumorii ovariene confirmat de ecografia transabdominal;5. Sonografia cu Doppler color transvaginal, este o metod de investigaie foarte bun, care poate face un prim diagnostic diferenial ntre o formaiune tumoral benign i una malign. Ea evideniaz prezena vaselor de neoformaie , (mari, neregulate, monstruoase) la nivelul tumorii, precum i viteza de circulaie crescut la acest nivel, datorit unei rezistente vasculare sczute.

50

FIG nr. 10 a) Ecografie transvaginal doppler vascularizaie normal

FIG nr. 10 b) Echografie doppler cancer ovarian Markerii tumorali Datorit sensibilitii i specificitii sczute a markerilor tumorali, rareori sunt folosii n diagnosticul preoperator al tumorilor pelvine.

51

Cel mai folosit antigen, CA - 125, o glicoprotein cu G.M. mare, este crescut n plasm la aproximativ 80 % din pacientele cu cancer ovarian epitelial. Din nefericire, concentraia seric a CA - 125 a fost crescut i n alte condiii fiziologice i patologice. De asemenea, concentraia seric a CA - 125 poate fi crescut i n alte cancere: gastrointestinale, pulmonare, de sn sau n leucemii. Valorile plasmatice ale CA - 125 > 35 U/ml sunt considerate pozitive. Determinarea seric a concentraiilor serice ale CA - 125 ar putea mbunti specificitatea i sensibilitatea explorrii. Folosirea combinat a CA - 125, NB - 70/K i a CA - 15 - 3 a crescut specificitatea detectrii cancerului ovarian. c) Tomografia computerizat abdomino - pelvin - poate fi folosit i n procesul de diagnostic al unei formaiuni tumorale pelvine, dar ea aduce informaii mai utile cu privire la procesul de metastazare abdomino - pelvin, ganglionar i la distan. FIG nr.11 Tumoare retroperitoneal Examinarea CT evideniaz n flancul stng o formaiune bilobat de aproximativ 7x3 cm cu calcificri intramurale, intens iodofile placate pe muchiul iliopsoas stng(vezi pagina 55).

52

FIG nr. 11 Tumoare retroperitoneal

53

Alte determinri. - Radiografia abdominal pe gol poate pune diagnosticul de teratom benign (calcificri, dini) poate evidenia ascit. Radiografia toracic poate evidenia revrsatul pleural. Urografia se efectueaz de rutin n cazul prezenei unei tumori pelvine pentru a evidenia traseul ureteral, eventual obstrucia ureteraI i prezenta unui rinichi pelvin. Examenul ecografic i tomografia computerizat, prin fiabilitatea rezultatelor a fcut urografia mai puin folosit. Clisma baritat, mpreun cu sigmoidoscopia poate elimina din diagnostic o serie de afeciuni: diverticulita sigmoidian, cancerul de colon, boli inflamatorii intestinale sau poate evidenia invazia rectosigmoidian n cazul prezenei cancerului ovarian. Rezonana magnetic (MRI) este o metod nou de diagnostic, un avantaj cert reprezentndu-I absena radiaiilor ionizante. Limfografia folosit pentru a delimita exact invadarea ganglionar, nu este o investigaie de rutin. Radioabsorbiometria osoas nu este indicat la pacientele cu cancer ovarian deoarece metastazele osoase sunt foarte rare. Radioimunodiagnosticul cancerului ovarian cu ajutorul anticorpilor monocionali. e) Evaluarea preoperatorie. n vederea realizrii tratamentului chirurgical va trebui fcut o evaluare riguroas a funciilor i organelor vitale. n acest sens, sunt necesare efectuarea de: rx. toraco - pulmonar, E.K.G., cercetarea funciei hepatice, efectuarea examenelor hematologice uzuale, evaluarea funciei renale i a capacitii respiratorii.

54

C. DIAGNOSTICUL STADIAL AL CANCERULUI OVARIAN. Pentru realizarea diagnosticului stadial, explorarea chirurgical este obligatorie. n cazul suspiciunii leziunii maligne incizia va fi obligatoriu pe linia median pentru a permite explorarea Ia vedere a ntregii caviti abdominale. n cazul prezenei tumorii maligne limitate Ia un ovar, procedura de stadializare a bolii va trebui s parcurg mai multe etape exploratorii. 1. Prezena lichidului de ascita Ia nivelul fundului de sac impune recoltarea sa i examinarea sa citologic. 2. Dac nu este prezent lichidul de ascit se va realiza splarea cavitii peritoneale cu 50 - 100 mi. soluie salin. Splarea peritoneal se va realiza Ia nivelul spaiilor subdiafragmatice, a spaiilor parietocolice i a fundului de sac Douglas, pentru fiecare zon, lichidul fiind recoltat i examinat separat. 3. Realizarea unei inspecii amnunite a ntregii suprafee peritoneale abdomino - pelvine i a viscerelor din pelvis i cavitatea abdominal. 4. Realizarea de biopsii de Ia nivelul tuturor ariilor suspecte i a aderenelor peritoneale. Dac nu sunt prezente semne de boal, se vor realiza biopsii multiple: de Ia nivelul peritoneului spaiilor parietocolice, ai fundului de sac, ai vezicii, ai mezenterului, precum i de Ia nivelul marelui epiploon. 5. Diafragmul va fi, fie biopsiat, fie se va realiza rzuirea lui cu un apstor de limb i apoi un frotiu n vederea cercetrii citologiei. Biopsierea diafragmului se poate realiza mai uor folosindu-se n acest scop un laparascop. 6. Rezecia infracolic a marelui epiploon este un timp obligatoriu ai interveniei n cazul prezenei implantelor macroscopice peritoneale. 7. n final se va cerceta spaiuI retroperitoneal pentru a identifica eventuala invazie a ganglionilor paraaortici.

55

Stadializarea cancerului de ovar a fost realizat de Figo n 1971 i revizuit n 1985 i 1987. Ultima revizuire fcut de Figo n 1990 plaseaz substadiul I -c n stadii mai avansate (IIC, IIIA).

56

TABEL nr. 4 CLASIFICAREA STADIALA FIGO A CANCERULUI DE OVAR STAD. I IA IB IC Tumoare limitat de ovare Tumoare limitat de ovar; fr ascit, fr tumoare pe suprafaa extern a capsulei, capsula intact. Tumoare limitat la ambele ovare: fr ascit, fr tumoare pe suprafaa extern a capsulei, capsula intact. Tumoare fie de tip I A sau I B dar cu esut tumoral pe suprafaa unuia sau ambelor ovare, sau cu capsula rupt sau cu ascita care conine celule maligne sau cu citologie pozitiv la splarea cavitii peritoneale. Tumoare ovarian uni sau bilateral cu extensie pelvin. . Extensie sau/i metastaze pe uter i/sau trompe Extindere Ia alte esuturi pelvine Tumoare fie n stadiul II A sau II B dar cu esut pe suprafaa unuia sau ambelor ovare, sau cu capsula rupt; sau cu ascita care conine celule maligne sau cu lavaj peritoneal pozitiv. Tumoare interesnd unul sau ambele ovare cu implante peritoneale, n afara micului bazin i/sau ganglioni pozitivi retroperitoneali sau inghinali. Metastazele superficiale hepatice (subcapsulare) se includ n stadiul III tumoarea este aparent limitat Ia micul bazin dar are extensie malign verificat histologic Ia intestinul subire sau Ia epiploon. Tumoare ovarian uni sau bilateral clinic limitat Ia ovare dar cu implante dovedite histologic pe suprafee peritoneale abdominale care sunt confirmate ca nsmnri microscopice: ganglioni negativi. Tumoare a unuia sau ambelor ovare cu implante pe suprafee peritoneale abdominale care s nu depeasc 2 cm. n diametru; ganglioni negativi. Tumoare cu implante abdominale peste 2 cm. n diametru sau/i ganglioni retroperitoneali sau inghinali pozitivi. Tumoare care intereseaz unul sau ambele ovare cu metastaze Ia distan. Dac efuzia pleural este prezent trebuie s fie dovedit printr-un test citolotic pozitiv pentru a include cazul n stadiul IV. Metastazele parenchimatoase hepatice includ cazul n stadiu1 IV. D. SCREENINGUL CANCERULUI DE OVAR
57

STAD. II II A II B II C STAD. III

III A

III B III C STAD. IV

Pn n prezent, opiniile cu privire la screeningul ovarian rmn sceptice datorit timpului efectiv consumat i preului ridicat pe care la impun. n ncercarea de a prelungi supravieuirea n cancerul ovarian, majoritatea cercettorilor i-au concentrat eforturile pe depistarea bolii n stadii incipiente folosind imaginile ecografice sau determinrile plasmatice ale markerilor tumorali. Principalul nostru handicap n momentul de fa este reprezentat de lipsa cunoaterii exacte a leziunilor neoplazice precursoare de la nivelul epiteliului ovarian. De asemenea, absena unor simptome specifice timpurii precum i localizarea profund intraperitoneal a ovarelor a fcut imposibil realizarea unui screening presimptomatic (Beth Y. Karlan i col. - 1995). Actualmente modalitile tehnice folosite n screeningul ovarian sunt reprezentate de: examenul fizic, cercetarea markerilor tumorali i examenul ecografic abdominal / pelvin / transvaginal, completat cu Doppler color. 1. Ultrasonografia Incidena i prevalenta cancerului ovarian face necesar screeningul unui numr mare de femei pentru a diagnostica boala n rndul celor asimptomatice. a) Ultrasonografia este mai sensibil dect examenul pelvic n detectarea anomaliilor ovariene, dar este lipsit de specificitate n a face diferena ntre leziunile maligne i benigne ale ovarului. n total au fost examinate 5439 femei asimptomatice, cu o vrst cuprins ntre 18 i 78 ani (media fiind de 52 ani), schema impunnd examinarea de trei ori pe ana femeilor, 5,9 % din femei prezentnd o ecografie anormal. Cinci cancere ovariene n stadiul incipient au fost diagnosticate n acest stadiu, din care doar un singur caz a putut fi diagnosticat prin examen
58

bimanual. Multe din anomaliile ecografice s-au datorat unor formaiuni tumoral - like, cum ar fi chisturile benigne. Treizeci i apte la sut5 din aceste femei cu anomalii ecografice au avut tumori ovariene benigne i 4 % dintre ele nu au prezentat nici o leziune la intervenia chirurgical. Acest studiu a demonstrat c diagnosticul cancerului ovarian incipient poate fi realizat cu ajutorul ecografiei transabdominale. Totui, rata ridicat a rezultatelor fals pozitive determin o rat crescut a interveniilor chirurgicale pentru afeciuni ovariene benigne. b) Echografia transvaginala este considerat mai sensibiI dect ecografia transabdominal. 2. Markeri tumoralli serici Cu ajutorul anticorpilor monoclonali murini a fost evideniata o serie de antigene asociate cancerului ovarian. Cel mai folosit antigen, CA - 125, o glicoproteina cu GM mare, este crescut n ser la aproximativ 80 % din pacientele cu cancer ovarian. Concentraia antigenului CA - 125 a fost crescut la aproximativ 50 % din pacientele cu cancer ovarian n stadii incipiente (Bourne T. i col. -1989) De asemenea, muli autori au confirmat utilitatea determinrii antigenului CA - 125 pentru diagnosticul diferenial al unei tumori pelvine, pentru a stabili caracterul benign sau malign al acesteia. Din nefericire, concentraia seric CA - 125 a fost crescut i n alte condiii fiziologice i patologice, n special n endometrioz. Din acest motiv, o cretere a nivelelor CA - 125 la o femeie n premenopauz nu are aceiai valoare cu o cretere a acestui antigen la o femeie n postmenopauz5, cnd este foarte sugestiv pentru un proces malign

59

Ca o concluzie, n toate studiile, concentraiile CA - 125 par s fie relativ sensibile (80 %) i foarte specifice (95 % p;An5 la 98 %) pentru diagnosticul cancerului ovarian (David M. G. i col. - 199). Determinarea seriat a concentra0lor serice ale CA - 125 ar putea mbunti specificitatea i sensibilitatea determinrii. Sensibilitatea relativ sczut a antigenului, sugereaz c ar fi benefic folosirea sa n combinaie cu ali markeri n diagnosticul cancerului ovarian. Dintre aceti markeri posibili sunt de menionat: CA - 19.9, M - CSF, OVX - 1, CA - 15.3, TAG - 72, fosfataza alcalin placentar, antigenul peptidic tisular, lipidul asociat acidului sialic, NB - 70 K, antigenul polimorfic epitelial mucinos ovarian (PEM), HER gonadotrofin urin. 3. Screeningul multimodal Dorina de a crete sensibilitatea i specificitatea metodelor de depistare a cancerului ovarian n stadii incipiente, a impus folosirea n diferite combinaii a acestora. Astfel s-a impus metoda sceeningului multimodal. Jacobs J. i col. (1988) au folosit tueul vaginal i determinarea nivelelor serice ale CA - 125 ca metode primare de screening pe un lot de 1010 femei n postmenopauz. La pacientele Ia care s-au constatat anomalii, s-a recurs Ia efectuarea ecografiei abdominale. A fost diagnosticat un cancer ovarian cu celule clare stadiul I A. Examenul vaginal a evideniat o anomalie, iar nivelele CA - 125 au fost de 32 U/ml (nivelele de 30 U/ml. fiind anormale). Treizeci de paciente au prezentat concentraii ridicate ale Ca - 125, dar examenul vaginal a fost normal. Douzeci i opt de paciente au fost cercetate ecografic lin continuare, fr s se evidenieze anomalii. Dou paciente au fost operate, una pentru un chist ovarian stng benign, iar alte pentru aderene abdominale.
60

2/neu i fragmentele de

Douzeci i apte de paciente au prezentat anomalii Ia examenul vaginal, cu nivele normale ale CA - 125. Din aceste, dou paciente au fost examinate ecografic, fiind gsite fr leziune, iar restul au fost confirmate cu afeciuni benigne. Examenul vaginal i examenul ecografic au fost normale Ia 952 femei, n grupul acestor femei neevideniindu-se nici un cancer de ovar. Autorii au concluzionat c specificitatea a fost pentru CA - 125 de 97 %, pentru examenul vaginal, de 97,3 %, pentru examenul vaginal i examenul ecografic de 99 %, pentru CA - 125 i examenul ecografic de 99,8 %, pentru examenul vaginal i CA - 125 de 100 % i pentru Ca - 125, examenul vaginal i examenul ecografic de 100 %. . n aprilie 1994, Institutul naional al cancerului i Oficiul cercetrii aplicate medicale din cadrul Institutului naional de sntate au avut o conferin cu tema Cancerul ovarian: screening, tratament i supraveghere". n ciuda morbiditii cancerului ovarian, concluzia lor a fost mpotriva screeningului. Markerii tumorali, serici, ecografia transvaginal i examenul Doppler color ar putea fi indicate la pacientele cu risc-crescut", cu istoric familial de cancer ovarian.

TABEL nr. 5 SCREENINGUL PENTRU CANCERUL OVARIAN Nu sunt accesibile pentru toat populaia. - pacientele cu risc crescut' examenul genital markerii tumorali examenul ecografic cu Doppler color abdominal/pelvin/
61

transvaginal. n mod special, conferina a recomandat ca toate femeile s aib un istoric familial complet realizat de un medic cunoscut. Dac pacienta are dou sau mai multe rude de gradul nti cu cancer ovarian, ea are o ans de 3 % de a face un cancer ovarian ereditar i poate beneficia de realizarea unui test genetic pentru detectarea genei mutante BRCA 1. n cazul identificrii genei, femeia poate beneficia de o ooforectomie profilactic dup ce i-a realizat planingul familial dorit.

62

CAPITOLUL III CONSIDERAII GENERALE ASUPRA TRATAMENTULUI CANCERULUI DE OVAR Deoarece pn n acest moment nu a fost posibil gsirea unor metode de screening eficiente i n acelai timp suportabile din punct de vedere al costului pentru societate, cancerul de ovar rmne o boal depistat, n peste 50 % din cazuri, n stadii avansate (III i IV). n aceste stadii avansate, boala fiind extins la ntreaga cavitate peritoneal i prezentnd metastaze la distan, un singur mijloc terapeutic nu este suficient, tratamentul combinat: chirurgie chimioterapie sau chirurgie i radioterapie fiind de obicei folosit n funcie de starea biologic a bolnavei i condiiile tehnice ale seciei (aparatur, specialiti, medicamente). Obiectivul tratamentului n stadiile curabile (IA, B, IIA) este vindecarea, iar n stadiile avansate (III i IV) supravieuiri ct mai ndelungate n condiii de confort relativ pentru bolnave. Odat stabilit diagnosticul de cancer ovarian trebuie fcut un bilan complet al strii biologice a bolnavei, interesndu-ne n special organele vitale (cord, plmn, rinichi, ficat), insuficiente majore ale acestor organe limitnd din start posibilitile de abordare a afeciunii. De asemenea, pentru o abordare n cunotin de cauz a fiecrui caz n parte, este necesar cunoaterea exact naintea stabilirii protocolului terapeutic a stadiului clinic al bolii, a tipului histologic i a gradului de malignitate. Tratamentul cancerului de ovar presupune parcurgerea unor secvene terapeutice n timp, riguros stabilite.

63

64

TRATAMENTUL CHIRURGICAL Cu puine excepii, primul pas n protocolul terapeutic al cancerului ovarian l reprezint tratamentul chirurgical. Eficacitatea tratamentelor adjuvante (chimioterapic i radiant) depind n mod esenial de valoarea tratamentului chirurgical. Chirurgia cancerului ovarian este o chirurgie agresiv, care trebuie s realizeze o citoreducie tumoral maximal volumul tumorilor reziduale inextirpabile netrebuind s depeasc 1 - 2 cm3 (debulking surgery), ideal sub 1 cm3. 1. Explorarea chirurgical diagnostic - reprezint primul timp al interveniei chirurgicale care trebuie s pun un diagnostic corect de stadialitate n vederea stabilirii strategiei operatorii i a tratamentului adjuvant postoperator. Prezena lichidului de ascit impune recoltarea unei cantiti variabile (5 - 10 cm3), centrifugarea sa i efectuarea examenului citologic din centrifugat, pentru cercetarea celulelor tumorale. n cazul absenei ascitei, se realizeaz lavajul peritoneal cu ajutorul a 200 - 400 ml ser fiziologic cldu Ia care se adaug 1 ml (1000 u.i.) heparin, se centrifugheaz i se realizeaz examenul citologic. Urmtorul timp este reprezentat de explorarea vizual i palpatorie a cavitii abdominale i a micului bazin. Se trece apoi Ia biopsierea tuturor implantelor tumorale peritoneale sau a zonelor suspecte reprezentate de: aderene, zone cu luciu i coloraie peritoneal modificat. De asemenea trebuie cercetai cu atenie ganglionii pelvieni i paraaortici, mai ales n cazurile lin care nu se evideniaz implante tumorale macroscopice n afara pelvisului, iar n cazul prezenei ganglionilor tumorale, acetia vor fi excizai sau cei puin marcai cu clipsuri radioopace n vederea radioterapiei intite postoperatorii

65

TRATAMENTUL CHIRURGICAL PRIMAR Odat stabilit un diagnostic de stabilitate corect, se trece Ia realizarea actului operator propriu-zis care se adreseaz tumorii i metastazelor sale peritoneale abdominale precum i grupelor ganglionare invadate. STADIUL I A1) STADIUL I A Conduita unanim acceptat n acest stadiu const din efectuarea unei histerectornii totale cu anexectomie bilateral i rezecia subcolic a marelui epiploon. Aceast conduit este dictat de prezena esutului tumoral n ovarul contralateral n proporie de 10 - 43 % din cazuri, dei anexa contralateral pare normal la examenul intraoperator, iar tumoarea este mobil i capsula intact. n condiiile n care se produce ruptura accidental intraoperatorie a capsulei tumorale (fapt care determin restadializarea tumorii n stadiul II C) unii recomand lsarea epiploonului pe loc pentru a realiza colectarea la acest nivel a majoritii celulelor tumorale, cunoscndu-se adevratul tropism al acestora pentru epiploon i extirparea lui cu ocazia reinterveniei de control

66

A 2) STADIUL I B n acest stadiu cu tumoarea limitat Ia ambele ovare fr tumori pe suprafaa extern a capsulei, fr ascit, capsula intact i lavaj peritoneal negativ terapia unanim acceptat este reprezentat de histerectomie total cu anexectomie bileteral Ia care se mai poate aduga omentectomie parial sau total, apendicectornie i biopsii ale ganglionilor aorto-cavi i iliaci. Histerectomia subtotal este acceptat doar n condiii de dificultate tehnic deosebit sau Ia pacientele vrstnice cu grade avansate de insuficien cardiac, pulmonar sau renal. Biopsia ganglionilor limfatici rmne nc o problem deschis. Astzi exist trei metode de abordare a acestora: a) Biopsierea randomizat a ganglionilor pelvini i paraaortico-cavi. b) Selectarea ganglionilor de biopsiat pe baza tehnicilor imagistice (C.T.: M.R.I.) sau prin palpare. c) Limfadenectomia complet a ganglionilor pelvinici i paraaortico-cavi A 3) Stadiul I C Conform restadializrii fcut de F.I.G.O. n anul 1990, stadiul I C este trecut n stadiile IIC i III A. B. STADIUL II B1) STADIUL II A - se caracterizeaz prin extensia sau metastazarea sa Ia nivelul uterului i/sau trompei Tratamentul iniial este cel chirurgical i const din histerectornie total i anexectomie bilateral, uneori i apendicectomie. Obligatoriu terapie adjuvant (de consolidare): chimioterapie sistemic, iradierea micului bazin sau iradiere abdomino-pelvin, izotopi radioactivi i.p. B2) STADIUL II B - se caracterizeaz prin extensia tumorii i Ia alte organe din micul bazin sau Ia peritoneul pelvin.

67

n acest stadiu, cura chirurgical total a tumorii poate s nu mai fie posibil, rezecia subtotal a tumorii fiind n acest caz singurul lucru fezabil. Citoreducia tumoral optimal, care s lase mase tumorale mai mici de 2 cm3: ofer posibilitatea unei aciuni eficiente a terapiei adjuvante i deci creterea ratei supravieuirii Ia 5 ani pentru aceste paciente. B3) STADIUL II C - include dup reclasificarea fcut de F.I.G.O. (1990) i stadiul I C i se caracterizeaz prin: 1.esut tumoral pe suprafaa unuia sau a ambelor ovare. 2. Capsula gsit rupt sau rupt n timpul manevrelor chirurgicale. 3. Tumora tip I A sau I B + ascit cu celule maligne, citologie pozitiv Ia lavajul peritoneal. Efracia capsulei tumorale spontan (tumorile cu celule granuloase) sau n timpul interveniei chirurgicale ntunec foarte mult prognosticul, reducnd foarte mult supravieuirea Ia 5 ani. Tratamentul const din efectuarea histerectomiei cu anexectomie bilateral dac este posibil, dac nu, citoreducie tumoral optimal. Obligatoriu omentectomie infracolic i biopsierea ganglionilor pelvini i paraaortici. n cazul rupturii capsulei tumorale sau n cazul prezenei celulelor tumorale n lichidul de ascit se recomand introducerea de radioizotopi (198AU, P32) intraperitoneal. Tratamentul postoperator const din administrarea de chimioterapie pe cale sistemic/intraperitoneal sau radioterapie abdomino-pelvin. Alegerea metodei celei mai eficiente de terapie adjuvant, rmne n continuare o problem controversat, studiile publicate de diferii autori fiind n multe cazuri contradictorii. Pn n prezent, un trial randomizat n ceea ce privete eficiena radioterapiei fa de chimioterapie n stadiile mici ale cancerului ovarian nu a fost realizat.

68

Majoritatea autorilor prefer efectuarea a 6 cure chimioterapice postoperatorii, polichimioterapia trebuind s conin obligatoriu compui de platinum. C. STADIUL III C1) STAIDIUL III A - Tratamentul chirurgical const din histerectomie total (de preferat subperitoneal) cu anexectomie bilateral, omentectomie, biopsii din zonele suspecte. C2) STAIDIILE III B I III C n aceste stadii sunt prezente metastazele peritoneale sub i peste 2 cm, precum i metastazele ganglionare. n aceste stadii dezideratul este citoreducie tumoral maximal cu extirparea tumorilor ovariene i a implantelor din micul bazin i cavitatea peritoneal, volumul tumoral rezidual trebuind s fie sub 1 cm. Volumul rezidual tumoral este factorul care influeneaz n cel mai nalt grad supravieuirea la 5 ani precum i rspunsul la chimio i radioterapie. Omentectomia este obligatorie. De asemenea, n acest stadiu, pentru a realiza reducere tumoral maximal este nevoie s se realizeze rezecii pariale ale intestinului subire sau ale vezicii urinare, derivaiei urinare fiind proscrise Herbst L. A. 1992). Intervenia chirurgical este urmat n mod obligatoriu de chimioterapie (6/12 luni) sau radioterapie.

69

FIG nr. 12 Diagrama privind supravieuirea n funcie de volumul rezidual tumoral-studiul lui Aure J. C. 1971

D. STADIUL IV n acest stadiu, blocul tumoral voluminos, invadarea organelor pelvine i carcinomatoza peritoneal masiv nu permit dect realizarea unei laparotomii exploratorii care s permit recoltarea de biopsii i stadializarea corect a bolii. Atunci cnd tehnic este posibil se pot rezeca buci mari din blocul tumoral, din epiploon i parial din metastazele voluminoase peritoneale. La acest tratament chirurgical minimal, chimioterapia poate s permit prelungirea, duratei de supravieuire a pacientei n condiii de confort relativ prin ameliorarea activitii digestive i reducerea ascitei. TRATAMENTUL CHIMIOTERAPIC Citostaticele sunt chimioterapice cu aciune toxica asupra celulelor aflate n ciclul generativ, normale sau tumorale.

70

Raportul dintre celulele intrate n ciclul generativ i numrul total de celule dintr-un esut Ia un moment dat constituie ,,indicele de proliferare". n esutul tumoral, indicele de proliferare este mult crescut, putnd atinge 90 %, aceasta favoriznd aciunea citostaticului. Cu ct volumul tumoral este mai mare (obinut peste 1,5 2cm3), indicele de proliferare este mai mic, creterea tumorii este diminuat, timpul de dublare este prelungit, iar proporia celulelor aflate n afara ciclului celular (GO) este mai mare, eficiena citostaticului fiind mult diminuat. Tumorile mici cu volum < 1,5 cm3 cu un indice de proliferare crescut i un timp de dublare scurt, sunt cele mai sensibile Ia aciunea citostaticelor. Folosirea monoterapiei continue cu doze mici s-a dovedit ineficient i contra productiv deoarece determin distrugerea, pe lng celulele tumorale i a celulelor hernatopoietice aflate n ciclul celular precum i a celor aflate n faza GO i care intr progresiv n ciclul celular. n final, se poate instala supresia medular de grade diferite tradus prin anemie, leucopenie i trombocitopenie sau chiar aplazie medular ireversibil. De asemenea, se pot selecta clone celulare tumorale rezistente Ia chimioterapicul folosit. Terapia pulsant este folosit astzi n toat lumea, ea permind administrarea unor doze mari de citostatice care s distrug aproape n totalitate celulele aflate n ciclul generativ (peste 90 % din celulele tumorale i doar 15 % din celulele hematopoetice), iar dup trecerea efectului citotoxic, refacerea celulelor sensibile ale organismului gazd, din fondul celulelor dormante (GO). Un alt principiu de baz care s-a impus n chimioterapia cancerului de ovar este principiul terapiei asociate (polichimioterapia) care ofer posibilitatea tratrii simultane a mai multor linii celulare tumorale. Agenii chimioterapici acioneaz de asemenea n faze diferite ale ciclului celular. Astfel, agenii alkilani i Cisplatinul sunt active pe toate fazele ciclului generativ (ageni nespecifici de ciclu). Doxorubicina, Metrotrexatul, 5 FU i Hidroxiureea acioneaz mai ales n faza S" a ciclului celular.
71

Vincristina i Taxolul fiind toxice ale fusului de diviziune acioneaz n faza ,,M" (de mitoz), iar Bleomicina n faza G2. Polichimioterapia ofer astfel posibilitatea distrugerii unui numr mai mare de celule tumorale prin afectarea mai multor linii celulare tumorale, prin surprinderea celulelor tumorale n diferite faze ale ciclului celular i de asemenea ntrzie sau previne instalarea rezistenei celulelor tumorale Ia citostatice. n momentul de fa terapia unanim acceptat n postoperator este polichimioterapia sistemic pulsant cu doze variabile, n funcie de statusul biologic al pacientei. Actualmente n SUA prima linie chimioterapic const din administrarea de Cytoxan (750 - 1 000mg/m2) i Cisplatin (50 1000mg/m2). Toate studiile publicate au artat c rata rspunsurilor este influenat n mod fundamental de volumul rezidual tumoral postoperator. Grupul central i de nord de tratament al cancerului i Clinica Mayo ntrun trial randomizat pe 181 paciente tratate cu Hexa - P.A.C. nu au putut demonstra o supravieuire la 5 ani superioar pentru pacientele tratate cu Hexa - P.A.C. Totui supravegherea ndelungat a artat o deosebire semnificativ pentru pacientele cu boal rezidual 250g tratate cu Hexa-P.A.C. (p = 0,008). Este interesant c pacientele cu volum tumoral rezidual masiv ( 250g) au avut o perioad de supravieuire semnificativ mai lung, n cazul tratamentului cu C.P., iar peste 40 % din pacientele cu reziduu tumoral mic triau la 6 ani dup ce primiser Hexa - P.A.C. Ca o explicaie alternativ mbuntirea supravieuirii la Hexa -P.A.C. sar datora secvenei administrrii drogurilor mai mult dect specificitii adugrii Hexa, din moment ce Cisplatinul a fost administrat n prima zi i Doxorubicina i Ciclophosphamida au fost administrate n a treia zi n regimul Hexa - P.A.C., iar n alte regimuri terapeutice toate medicamentele au fost administrate n prima zi (Bruckher H. W., Cohen C. J., Feuer E., Holland J. F. 1989).
72

CHIMIOTERAPIA INTRAPERITONEALA n ultimii ani se ncearc creterea eficienei chimioterapiei prin administrarea intraperitoneal a citostaticelor. Administrarea intraperitoneal permite administrarea unor doze foarte mari de citostatic, care staioneaz o perioad ndelungat la nivelul cavitii peritoneale, crescndu-i astfel efectul citotoxic, trecerea n circulaie realizndu-se progresiv. n mod ideal, chimioterapicul ar trebui s prseasc ncet cavitatea peritoneal, trecerea n circulaia sistemic ducnd rapid la metabolizarea lui i deci la reducerea efectelor sale secundare. n general, absorbia peritoneaI scade odat cu creterea GIVI. i scderea liposolubilitii. n plus, citostaticele cu o ionizare crescut i un Ph fiziologic se absorb mai ncet dect cele neionizate (Mc Clay E. F., Howell S. B. - 1990). n general se administreaz 2 l de soluie cloro-sodic coninnd agentul terapeutic n cavitatea peritoneaI prin intermediul unui cateter ntr-un interval de 30 min., pentru a realiza o distribuie ct mai uniform intraperitoneal. Au fost realizate mai multe trialuri pentru chimioterapia intraperitoneal n cancere de ovar folosind diverse combinaii care s conin Cisplatin. Se administreaz sistematic Tiosulfat de sodiu i.v. pentru reducerea efectelor nefrotoxice determinate de Cisplatinul care se resoarbe i ajunge n circulaia sistemic. n 1991, Kirmani i col. public rezultatele unui studiu efectuat pe un lot de 37 paciente Ia care s-a administrat intraperitoneal Cisplastin (200mg/m2) i Etoposid (350mg/m2), lunar 6 cicluri. La sfritul terapiei, 24 paciente nu au mai prezentat semne clinice de boal, iar 9 din 11 paciente Ia care s-a practicat laparotomia second-look nu au prezentat boal rezidual.

73

Acest studiu sugereaz un rol potenial ai laparotomiei second-look de a permite o citoreducie suplimentar a reziduului tumoral care, cei puin teoretic, ar face ca boala s devin mai sensibil Ia chimioterapia intraperitoneal (Herbst L.A. - 1992). CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTA n general, se accept c, prin reducerea masei tumorale, chirurgia amplific eficiena chimioterapiei, iar chimioterapia, prin reducerea maselor tumorale mbuntete performantele chirurgicale, contribuind astfel la o mai bun calitate a vieii. Majoritatea autorilor au constatat c asociaia Cisplatin - Taxol, sau Taxol singur dau cele mai bune rezultate n chimioterapia neoadjuvant (A Onnis i col. 1996). EFECTELE SECUNDARE ALE PRINCIPALELOR CITOSTATICE Efectele secundare cele mai grave ale citostaticelor se vor produce la nivelul esuturilor sntoase cu indicii cei mai ridicai de proliferare (15-20%) i anume: mduva osoas, esutul limfatic, mucoasa tubului digestiv, parenchinul hepatic, epiteliul tubilor renali, fanerele i n special foliculii piloi.

74

TABEL nr. 6 Reaciile adverse produse de principalii ageni citostatici Reacia advers Mielosupresie, Leucopenie, Trombocitopenie Stomatita Chimioterapicele anticanceroase Toate chimioterapicele anticanceroase, cu excepia steroizilor, bleomicinei i asparaginazei.

Doxorubicina, daunornicina, metotrexat, citarabina, fluorouracil, dactinomicina, bleomicina, hidroxicarbamida, dacarbazina. Gastrita Ageni alchilani n doze mari Ulcer gastric Glucocorticoizi Greuri, vrsturi Majoritatea chimioterapicelor anticanceroase (excepii: mercaptopurina, vincristina, doxorubicina, daunorubicina) Diaree Metrotrexat, fluorouacil, citarabina Ileus paralitic Vincristina Erupii cutanate Doxorubicina, daunorubicina, bleomicina, procarbaxina Hiperpigmentarea pielii Bleomicina, busulfan Alopecie Vincristina, vinblastina, etoposida, ciclofosfamida, metotrexatat, citarabina, fluoroucacil, doxorubicina, dactinomicina, hidroxiuree, dacarbazina Febra Bleomicina, dacarbazina, fluoroucacil, vincristina, vinblastina, asparaginaza, taxol Parastezii, nevrit Vincristina, vinblastina, lomustina, procarbazina Surditate Cisplastina Letargie Asparaginaza Miocardiopatie Doxorubicina, daunorubicina, ciclofosfamida, cisplatina Hipertensiune arterial Glucocorticoizii Fibroza pulmonar Bleomicina, busulfan, ciclofosfamida, melfalan, carmustina, lomustina, vinblastina, metotrexat, procarbazina Pancreatita Asparaginaza Disfuncie hepatic, Metotrexat, doxorubicina, daunorubicina, citarabina, fibroz hepatic asparaginaza, mitramicina, carmustina, lomustina Disfuncie renal, Cisplatina, mercaptopurina, metotrexat, mitramicina necroz tubular Cistit Ciclofosfamida

75

MONITORIZAREA TRATAMENTULUI CHIMIOTERAPIC Determinarea eficaciti chimioterapiei postoperatorii se poate face cu ajutorul investigaiilor paraclinice concentraia seric a CA - 125, examenul ecografic, tomografia computerizat, rezonana magnetic nuclear, radioimunoscintigrafia cu anticorpi monoclonali (RIS) precum i a interveniilor chirurgicale de control (second / thrid - look). Desigur, supravegherea evoluiei pacientelor operate i supuse terapiei cu citostatice presupune i examinarea clinic minuioas lunar, efectuarea unor seturi de analize uzuale pentru evaluarea funciei mduvei hematopoietice, a ficatului, rinichiului i cordului. TABEL nr. 7 SCHEMA DE REDUCERE A DOZELOR PENTRU AGENII MIELOSUPRESIVI DOZA DOZA TOTAL D D OPRIREA ADMINISTRRII DOZA DOZA TOTAL D OPRIREA ADMINISTRRII NUMR LEUCOCITE > 4000/mm3 3000-4000/mm3 1500-3000/mm3 < 1000/mm3 NUMR TROMBOCITE > 100.000/mm3 50.000 100.000/mm3 < 50.000

76

Laparotomia second - look (LSL) a fost inclus iniial n protocolul terapeutic al cancerului de ovar pentru evaluarea rspunsului la prima linie chimioterapic. Dac se evidenia un R.C., chimioterapia putea fi oprit, iar n cazul prezenei tumorii reziduale se indic a doua linie chimioterapeutic. n ultimii ani, totui, LSL a fost abandonat ca metod de rutin n evaluarea chimioterapiei, fiind folosit n special n evaluarea noilor proceduri terapeutice. n ncercarea de a gsi metode eficiente de monitorizare a evoluiei postterapeutice a pacientelor, metode care s fie neinvazive, a fost cercetat o serie larg de antigene tumorale, cel mai sensibil i cel mai specific rmnnd antigenul oncofetal CA - 125 n cancerele ovariene nemucinoase. Markerul a fost descris iniial de Bast n 1981 i a fost gsit crescut n ser (> 35 U/ml) la 82 % din pacientele care prezentau cancer ovarian epitelial, comparativ cu numai 1 % la femeile sntoase. FIG nr. 13 Graficul concentraiilor CA -125 n cursul chimioterapieii

n concluzie, datorit lipsei specificitii absolute a antigenului CA -125, datorit necesitii prezenei unei mase tumorale critice (1 - 2 cm) precum i
77

procentului crescut ai rezultatelor fals negative ( ~ 62 %), rezultatele determinrii CA - 125 trebuie corelate cu alte investigaii (TC, RIVIN sau RIS) nainte de a decide ca LSL nu mai este necesar. n general, tomografia computerizat (TC) este o metod exploratorie neinvaziv cu o mare specificitate, n special pentru detectarea metastazelor prenchimatoase hepatice i splenice, a metastazelor ganglionare i a tumorii reziduale n micul bazin. De obicei TC poate evidenia aproximativ 10 % din implantele neoplazice localizate Ia nivelui epiploonului i/sau peritoneului cu diametrul 1 cm. i aproximativ 40 % din implantele > 1 cm. FIG. Nr. 14 Tomografie abdomino-pelvin postoperatorie

n final, concluzionnd cele prezentate referitor Ia monitorizarea tratamentului postchirurgical trebuie s recunoatem ca dei este o metod invaziv, LSL rmne metoda cea mai complet de evaluare, ea permind
78

explorarea minuioas a cavitii peritoneale, recoltarea de material biopsic din multiple zone suspecte, realizarea lavajului peritoneal i cercetarea citologiei tumorale, cercetarea i biopsierea principalelor grupe ganglionare, iar n final, LSL se poate solda cu o citoreducie tumoral secundar. Un alt factor prognostic relevat n ultimii ani este reprezentat de microvascularizaia de neoformaie de la nivelul tumorii primare i de la nivelul metastazelor epiploice. La acestea se adaug: vrsta, gradingul tumoral, LSL. TERAPIA IRADIANT Radioterapia, alturi de chirurgie i chimioterapie, a rmas n arsenalul clasic terapeutic al cancerului ovarian. Terapia radiant singur nu poate realiza cura radical a cancerului de ovar nici n stadiul 1 A. De asemenea, aplicarea unor doze masive tumoricide Ia nivelul abdomenului i pelvisului care s distrug tumoarea n totalitate din cauza toleranei limitate a organelor critice, care au un turnover celular crescut (ficat, rinichi, intestin), radioterapia este eficient ca un mijloc complementar chirurgiei, n cazul tumorilor reziduale mici i mai ales asupra ganglionilor invadai, adevrate sanctoare pentru celulele tumorale, inaccesibile chimioterapiei. Radiaiile utilizate n terapia radiant sunt fie unde electromagnetice (fotoni), fie particule (radiaii corpusculare). Fotonii pot fi produi de radiaiile X sau . Radiaiile corpusculare sunt: 1. electroni ncrcai cu electricitate negativ, denumii radiaii (-), sau ncrcai cu electricitate pozitiv, numii radiaii (+) 2. protoni, corpusculi ncrcai cu electricitate pozitiv 3. neutroni, particule fr ncrcare electric, dar cu mas mare. Consecinele biologice ale iradierii se produc Ia nivelul molecular, celulelor, esuturilor i n final Ia nivelul ntregului organism.

79

n tratamentul cancerului ovarian se poate folosi terapia iradiant profund extern sau radioizotopii administrai intraperitoneal. 1. Terapia iradiant profund extern. n teleradioterapie, sursa iradiant este plasat n afara corpului i poate fi reprezentat de maina de cobalt, betatroane sau acceleratoare lineare. Cu ct energia iradiant este mai mare, penetraia sa n profunzime este mai mare, lungimea de und fiind foarte mic, iar efectele secundare Ia poarta de intrare sunt minime. FIG. nr. 15 Curbele de iradiere tisular funcie de lungimea de und a fascicolului iradiant

Sursele iradiante care emit radiaii cu energie foarte nalt (>22 meV) sunt foarte bune pentru a distruge esuturile tumorale situate profund n organism, cum este i cancerul de ovar. n afara de intensitatea sursei radiante, cantitatea de energie absorbit Ia diferite profunzimi depinde de mrimea cmpului de iradiere. Un cmp de
80

iradiere mare absoarbe o cantitate mare de energie, necesitnd astfel administrarea unei cantiti mai mari de radiaii pentru a atinge concentraii mai mari n profunzime Sunt cercetai n continuare ageni farmacologici care s poteneze sensibilitatea esutului tumoral la aciunea radiaiilor, Hidroxiureea i Metronidazolul demonstrnd efecte promitoare n acest sens. n acelai scop au fost testate 5 - F.U. i Cisplatinul. Actualmente se cerceteaz efectul radiosensibilizant al hipertermiei (41 420), realizndu-se n acest sens hipertermii n zone bine circumscrise (Herbst L. A. si col. - 1992). n ceea ce privete tehnicile de iradiere, dou s-au impus n timp: 1. Iradierea pe cmpuri mari a pelvisului i abdomenului - pe o durat de 5 - 6 sptmni, cu o doz total de 4500 - 5000 rad. Ia nivelul micului bazin i de 2250 - 2500 rad. Ia nivelul abdomenului superior, obligatoriu cu ecranarea rinichilor i ficatului. 2. Tehnica ,Moving - strip" (Fletcher Busch, Delclos) realizeaz iradierea succesiv a abdomenului n benzi de 2,5 cm., crescnd mrimea cmpului de iradiere cu o band Ia fiecare dou zile, pn se realizeaz o band de 10 cm., ntregul cmp deplasndu-se cranial cu cte o band Ia 2 zile, pn se atinge zona diafragmatic. 2. Radioizotopii n cancerul ovarian. Aplicarea radioizotopilor intraperitoneal are dou scopuri precise: distrugerea implantelor peritoneale de mici dimensiuni i ntrzierea refacerii ascitei. Dintre radioizotopi, doi sunt mai performani: - aurul coloidal radioactiv (198Au) are timp de njumtire de 2,7 zile, emite radiaii P(90 %) i (10 %). Se administreaz intraperitoneal 150 - 250 mci. - fosfatul cromic radioactiv (32q) are un T Y2 = 14,2 zile i emite numai radiaii . Se administreaz o doz de 15 mci.
81

Radiaia avnd o penetraie maxim de 4 - 5 mm, condiia esenial pentru ca radioizotopii s poat fi folosii este ca volumul rezidual s fie sub 5 mm n diametru. Soper i col. (1987) au tratat 23 paciente cu tumoare rezidual minim Ia a doua sau a treia laparotomie exploratorie, din acestea, 10 prezentnd o remisiune complet pe o perioad de 13 - 94 luni dup tratament, iar 3 paciente au prezentat complicaii intestinale care au impus reintervenia. Trebuie reinut fiabilitatea crescut a complicaiilor. Se admite, de asemenea, ca chimioterapia intraperitoneal poate controla ntr-o msur echivalent diseminarea peritoneal a tumorii dar cu efecte secundare mai mici.
32

q, datorit ratei mai mici a

82

CAPITOLUL IV ALTERNATIVE TERAPEUTICE N CANCERUL OVARIAN N STADII AVANSATE Cancerul de ovar este a patra cauz de deces la femeie. Multe din paciente prezint cancer de ovar n stadii avansate n momentul diagnosticului, 40 - 80 % din ele rspunznd la chirurgia reductiv i chimioterapia care s includ sruri de platin, dar 80 % din ele prezint recdere n urmtorii 3 ani. (C. M. Johnston i col. - 1995). n ciuda mbuntirii permanente a terapiei, supravieuirea la 5 ani rmne cantonat n jurul a 10 - 20 %. De asemenea, rspunsul la chimioaterapia de a doua linie este nc sczut, n special la pacientele la care boala a evoluat n cursul primei cure de citostatice bazate pe platinum. n ncercarea de a maximiza aciunea sa mpotriva cancerului ovarian, cisplatinul a fost administrat direct intraperitoneal. Se realizeaz astfel intraperitoneal concentraii ale cisplatinului de 12 - 15 ori mai mari dect cele plasmatice. Cercettorii de la Institutul cancerului din Olanda au demonstrat existena de concentraii toxice a cisplatinului de la nivelul suprafeei peritoneale (ten Bokkel Hulnink W. W. i col. citai de C. D. Runowicz -1992). Deoarece cancerul ovarian rmne cantonat pentru o perioad ndelungat de timp la nivelul cavitii peritoneale, administrarea intraperitoneal a citostaticelor ofer posibilitatea expunerii tumorii i metastazelor peritoneale unor concentraii ridicate, cu o toxicitate sczut. Pe lng citostaticele propriu-zise, imunomodulatorii rspunsului imun sunt cercetai cu asiduitate i ncercai n diferite combinaii terapeutice n tratamentul tumorilor maligne i deci i n cancerul ovarian. INTERFERONII CLASIFICARE I MECANISME DE ACIUNE
83

Alfa - interferonul ( -IFN) recombinat s-a dovedit eficient n tratamentul unor cancere . Administrarea sistemic a - lFN a produs o rat a rspunsurilor de peste 18 % Ia pacientele cu cancer ovarian (Einhorn N. i col. - 1982). Studii recente au demonstrat existena rspunsurilor obiective Ia terapia combinat, cisplatin - - WN recombinat, pe cale intraperitoneal, unele din ele fiind rspunsuri complete confirmate histopatologic (Markman M. i col. 1992). Astzi se tie c, pe lng aciunea antiviral, interferonii pot afecta profund anumite celule i anumite funcii ale organismului, incluznd metabolismul, proliferarea celular, stimularea hormonal, imunitatea i dezvoltarea tumoral. Interferonii au fost clasificai n tipurile I i II. Interferonii de tip I sunt stabili Ia Ph - 2 i sunt produi de o varietate de celule umane. Interferonii de tip II sunt labili Ia Ph - 2 i sunt produi de o varietate limitat de limfocite. Interferonii de tip I includ IFN - i IFN - . Interferonii limfocitari i limfoblastici sunt IFN - , n timp ce interferonul fibroblastic este IFN - . Interferonul tip II, care a fost recunoscut ca fiind interferon imun, este IFN - . Producia de IFN - n diferite tipuri de leucocite (limfocite macrofage) este indus de celulele strine, celule infectate cu virus, celule tumorale, bacterii i produi bacterieni i de ctre capsule virale. Producia de IFN - de ctre fibroblati, celule epiteliale i macrofage este indus de virusuri i diferii acizi nucleici strini. Producia de IFN - la nivelul limfocitelor T este indus de prezena antigenilor strini care au sensibilizat limfocitele T. n anumite condiii, limfocitele natural killer" pot produce i ele IFN-.

84

Interferonul activeaz celula int n primul rnd prin legarea de receptorul specific de la nivelul suprafeei celulare, inducnd astfel sinteza proteinelor efectoare . Aceste proteine intracelulare mediaz diferitele aciuni ale interferonilor. Interferonii exercit un puternic efect asupra creterii tumorale in vitro", att prin mecanism direct ct i indirect. Ei i exercit efectul direct antiproliferativ printr-un mecanism citostatic, ncetinind creterea celulelor tumorale prin prelungirea ciclului lor de multiplicare. Acest efect ar putea implica modularea concentraiilor celulare ale 2', 5' oligoadenylatsintetazei i/sau modularea oncogenelor de tipul c -myc, c - fas i c - H - ras (Contents S. i col. - 1990). n plus, interferonii i pot exercita efectul lor antiproliferativ prin depleia metaboliilor eseniali. De exemplu, interferonii , i inhib inducia ornitindecarboxylazei scznd astfel biosinteza putresceinei i a altor poliamide eseniale. De asemenea, IFN - induce sinteza indolamin - 2, 3 - dioxigenazei, care determin degradarea triptofanului. IFN - i IFN - exercit aciuni directe antiproliferative printr-un mecanism citotoxic. Combinarea IFN - fie cu IFN - sau IFN - interacioneaz sinergic cu celula printr-un mecanism necunoscut, pentru a amplifica citoliza. Interferonii pot exercita efecte antiturnorale indirecte mediate de leucocitele citotoxice ale gazdei i de rspunsul imun celular. a). Primul efect indirect ar putea implica o aciune direct asupra celulelor tumorale. De exemplu, ei pot determina o amplificare a exprimrii antigenelor de suprafa ale celulei, indus de interferon, cum sunt antigenele din complexul major de histocompatibilitate i receptorii pentru TNF, rezultnd astfel o recunoatere mai eficient i creterea distruciei celulelor tumorale de ctre macrofage i leucocitele citotoxice.

85

b). Al doilea efect indirect ar putea implica creterea produciei de anticorpi mpotriva celulelor tumorale contribuind la amplificarea citolizei tumorale mediat de complement i de leucocitele citotoxice. c). Al treilea efect indirect ar implica amplificarea citolizei tumorale indus de interferon, realizat de macrofage, limfocite ,natural killer" i de ctre limfocitele T. n concluzie, interferonii demonstreaz efecte antitumorale puternice, prin exercitarea unor efecte antiproliferative directe asupra celulelor tumorale int determinai de amplificarea exprimrii antigenelor de suprafa, ca i prin activarea celulelor efectoare citotoxice ale gazdei, pentru a distruge celulele tumorale int mai eficient. Pe lng aceste multiple aciuni, interferonii par s amplifice exprimarea fenotipic a anumitor gene supresoare tumoral (Stephen K. Tyring - 1995). Complexitatea interaciunii interferonului cu alte substane semnal intercelulare (citokine) abia a nceput s fie neleas. Producia iniial de IFN este concomitent cu producerea de ctre limfocite i macrofage a altor hormoni i citokine. Macrofagele produc interleukin - 1 (IL - 1), care induce producia de IL2 Ia nivelul limfocitelor T, IL - 2 inducnd, Ia rndul ei, producerea de IFN - sau IFN - . Mai departe, IFN - poate amplifica activitatea celulelor natural killer. De asemenea, IFN - pot activa macrofagele prin inducerea producerii de ctre acestea a TNF. Interferonul -- poate amplifica activitatea citolitic a TNF. Aceste aciuni antitumorale ale interferonilor au determinat folosirea lor n terapia unor procese proliferative maligne Ia om. Astfel, Einhorn N. i col.(1982) au folosit IFN - recombinat n administrare sistemic n cancerele ovariene avansate, obinnd o rat a rspunsurilor de peste 18 %.

86

S-a ncercat, de asemenea, folosirea cii intraperitoneale pentru administrarea interferonilor, singuri sau n asociere cu citostatice sau citokine (Markman M. i col. 1992). Ali autori au folosit calea intraperitoneal pentru a administra doze masive de IFN - (150 m U) n combinaie cu carboplatin (400 Mg/m2), obinnd rezultate foarte bune, n special Ia pacientele cu reziduu tumoral < 2 cm. Avnd n vedere avantajele oferite de calea intraperitoneal, precum i calitile i eficiena antitumoral a interferonilor, mi-am propus s analizez aciunea conjugat a lFN - recombinat mpreun cu cisplatinul administrat pe cale intraperitoneal plus administrarea sistemic de ciclofosfamid n cancerele ovariene avansate (IIc - IV) ntr-un studiu desfurat pe o perioad de trei ani. STUDIU CLINIC MATERIAL I METOD DE LUCRU Studiile efectuate n Clinica de obstetric - ginecologie a Spitalului Universitar Bucureti n colaborare cu secia de chimioterapie a Institutului Oncologic Bucureti s-au desfurat n perioada 1.04.1995 - 1.04. 1998. n aceast perioad au fost internate i tratate n clinica noastr 67 paciente prezentnd cancer de ovar. Din acestea un numr de 59 paciente au prezentat cancer de ovar n stadii avansate ( II C - IV). Acestea au fost tratate cu ajutorul a dou protocoale terapeutice, dup cura chirurgical obligatorie. PROTOCOLUL I const n folosirea a dou citostatice n administrare sistemic. -CISPLATIN 100mg/m2 n prima zi - CICLOFOSFAMID 1600 mg/m2 i. v., n prima zi i ziua 2 PROTOCOLUL II folosete calea intraperitoneal pentru citostaticelor i interferonului. - ALFA - INTERFERON RECOMBINAT 10 MU i. p, prima zi
87

administrarea

- CISPLATIN 100 mg/m2 i. p, ziua 2 Concomitent cu administrarea celor dou substane i.p., s-a administrat i un agent alkilant pe cale sistemic: - CICLOFOSFAMID 600 mg/m2 i. v., ziua 2 i ziua 3 Includerea pacientelor ntr-unul din cele dou protocoale terapeutice s-a fcut prin alternan. CRITERIILE CITOSTATICE - STATUS BIOLOGIC ACCEPTABIL, FR INSUFICIEN MAJOR A ORGANELOR VITALE. - NUMRUIL LEUCOCITELOR > 4000/mmc. - NUMRUIL TROMBOCITELOR > 100000/mmc. - CREATININA SERIC < 1,5 mg/dl. - ABSENA ORICREI TUMORI REZIDUALE N AFARA CAVITII ABDOMINALE. Tratamentul chimioterapic a fost nceput Ia 14 zile dup cura chirurgical a tumorii. n cazul administrrii citostaticelor pe cale intraperitoneal s-au folosit 2 litri de ser fiziologic nclzit Ia 370 C, infuzat intraperitoneal printr-un cateter temporar, ntr-un interval de timp de 4 6 ore. Concomitent cu administrarea i.p. a citostaticului s-a administrat i.v. un litru de ser fiziologic cu 3 g sulfat de magneziu i 40 g manitol. La pacientele cu ascit s-a procedat Ia drenarea acesteia prin cateter naintea administrrii citostaticelor. A fost necesar administrarea a 500 mg Paracetamol la 6 ore pentru a combate simptomatologia sindromului pseudogripal determinat de -IFN. Eficiena tratamentului a fost evaluat prin analiza rspunsurilor, a duratei rspunsului Ia citostatic i a supravieuirii. Pentru stabilirea acestor parametri s-a recurs la: Ex. clinic general i genital Laparotomia second - look, cnd a existat acceptul pacientei Ex. echografic i tomografia computerizat
88

MINIME

DE

ADMISIBILITATE

LA

TERAPIA

CU

Dozarea plasmatic a CA - 125 Explorarea hematologic: Hig., VSH, Nr. trombocite, TGO, TGP, Bilirubinemie, Creatininemie. FIG. Nr. 16 Echografie endovaginal Recidiv Carcinom ovarian dup ovariectomie; formaiune parial chistic 2,6cm, parial solid cu neovascularizaie.

Tipurile de rspuns la chimioterapie au fost: - rspunsul complet (RC) se caracterizeaz prin dispariia tumorilor macroscopice, cu biopsii negative i lichid de spltur peritoneal fr celule tumorale. - boala stabilizat (BS) se caracterizeaz prin absena creterii dimensiunilor tumorii i prin absena apariiei de noi metastaze - rspunsul parial (RP) se caracterizeaz prin reducerea cu 50 % a diametrului maxim al tumorii - boala n evoluie (BE) se caracterizeaz prin creterea dimensiunilor tumorii sau apariia de noi tumori - pacientele care nu au fost supuse interveniei chirurgicale de reevaluare au fost considerate fr semne de boal (FSB) dac au avut
89

rezultate negative la ex. echografic, TC, ex. clinic i nivele plasmatice ale CA 125 < 35 U/ml, pentru cel puin 3 luni. Durata intervalului pentru RQ i FSB a fost determinat ntre data stabilirii RC sau FSB probate prin ex. clinic i probele paraclinice (ex. echografic, TC, CA - 125) i data diagnosticrii recidivei probate prin ex. paraclinice, moarte sau aprilie 1998. Durata total a supravieuirii s-a stabilit ntre data nceperii curei de citostatice i deces sau aprilie 1998. REPARTIIA STADIAL A CAZURILOR Arat o preponderen net a cancerelor de ovar n stadii avansate: II-c = 12 cazuri, III = 36 cazuri i IV = 11 cazuri. Se confirm astfel c peste 70 % din cancerele ovariene sunt cancere n stadii avansate n momentul diagnosticului, n studiul nostru 59 din 67 de paciente ( vezi tabel 12).

TABEL nr. 8 STADIUL BOLII I ANUL 1995 1996 1997 A 0 0 0 0 B 1 0 1 2 A 1 1 0 2 II B 2 0 2 4 C 3 5 4 12 A 3 1 3 7 III B 4 3 1 8 C 6 7 8 21 IV 4 3 4 I

Total cazuri n cei trei ani

90

STADII DE BOALA
25
21

20

15

12 11

10
7 8 6 4 3 1 0 7 8 4 2 0 2 0 2 2 0 0 0 3

5
1 1 0 0 11

3 3 0 1 0

4 4 3

0 0000

II ANUL 1995 1996

III 1997 TOTAL

IV

Subtipul histologic cel mai frecvent ntlnit dintre cancerele ovariene epiteliale este cel seros (peste 50 %), iar gradul de difereniere intermediar (GR. 2) a tumorii a fost cel mai des evideniat - 39 cazuri (vezi tabel nr. 13). TABEL nr. 9. REPARTIIA CAZURILOR DUP TIPUL HISTOLOGIC I GRADUL DE DIFERENIERE AL TUMORII Tipul histologic Seros Endometrioid Mucinos Alte tipuri Gradul de difereniere histologic GR. 1 GR. 2 GR.3 44 13 7 3 19 39 9

91

92

Analiznd repartiia cazurilor pe grupe de vrst, observm c aproape 65 % din numrul total de paciente cu neoplasm de ovar sunt cuprinse n decadele a V - a i a VI - a de vrst, maximul de frecven ntlnindu-se Ia pacientele cuprinse ntre 55 i 64 ani (40 %). Tot din acest tabel putem constata c femeile aflate Ia vrsta maximei activiti (25 44 ani) prezint o rat cumulat a frecvenei, care se situeaz n jurul a 20 % (vezi tabelul nr. 10). TABEL nr.10

93

REPARTIIA CAZURILOR PE GRUPE DE VRST

GRUPA DE VRST 15-24 ani 25-34 ani 35-44 ani 45-54 ani 55-64 ani 65-74 ani I 0 0 1 1 0 0

STADIUL II III 1 3 2 3 2 3 3 8 8 15 2 5

% IV 0 1 2 3 4 1 6% 9% 10% 23% 40% 12%

65-74 ani 0 2 55-64 ani 0 grupe de vrsta 45-54 ani 1 3

5 8

1 15 8 3 4

35-44 ani 1 2 25-34 ani 0 2 15-24 ani 01 0 3

3 1

3 0 5 10 15 numar de cazuri Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV 20 25 30

Rata rspunsurilor la pacientele din grupa 1, care au fost tratate cu citostatice pe cale i. v. este prezentat n tabelul nr.12 i se coreleaz cu durate de supravieuire (tabelul nr. 12). TABEL nr. 11
94

RATA RSPUNSURILOR LA CHIMIOTERAPIA STANDARD (i.v..) GRUPA I VOLUM TUMORAL <2cmc >2cmc RC FSB 2 0 RCP 1 0 2 3 4 1 1 16 RP BS BE

RC = RSPUNS COMPLET FSB = FR SEMNE DE BOAL R C P = RSPUNS COMPLET PATOLOGIC TABEL nr. 16

RP = RSPUNS PARIAL SBS=BOAL STAIONAR BE = BOALA N EVOLUIE

SUPRAVIEUIREA LA PACIENTELE DIN GRUPA I (CHIMIOTERAPIE STANDARD)

VOLUM TUMORAL < 2 cm F S B - 2 cazuri R C P - 1 caz R P - 2 cazuri B S - 4 cazuri, B E - 1 caz VOLUM TUMORAL 2 cm R P - 3 cazuri B S - 1 caz B E - 16 cazuri 10 cazuri 3 cazuri 2 cazuri 1 caz

36 luni 36 luni 28 luni 26 luni 24 luni 23 luni 20 luni 16 luni 10 luni 8 luni 6 luni

Aa cum se poate vedea din acest tabel, supravieuirea n numr de luni a fost de 36 de luni la pacientele care au prezentat un RCP sau FSB la chimioterapia i. v. cu Cisplatin i Ciclofosfamid, numrul de luni de
95

supravieuire scznd progresiv pentru celelalte tipuri de rspuns: 28 luni pentru pacientele cu RP, 26 luni pentru pacientele cu BS i doar 24 luni pentru pacientele cu BE. Cnd volumul rezidual tumoral la prima intervenie a fost mai mare de 2 cm n diametrul maxim al tumorii, supravieuirea a sczut semnificativ. Astfel, pacientele cu R P au avut o supravieuire de 23 de luni, cele cu B S - 20 de luni, iar cele cu BE o supravieuire care a durat ntre 16 i 6 luni. Aa cum se poate observa, performanele actului chirurgical i n final volumul rezidual tumoral sunt factori determinani ai eficienei chimioterapiei postoperatorii i al duratei de supravieuire a pacientelor. Nivelurile plasmatice ale CA - 125 s-au corelat n general cu mrimea volumului rezidual tumoral.

TABEL nr. 13 VALOAREA CA - 125 LA PACIENTELE DIN GRUPA I Vallorille serice Ale CA - 125 Postoperator < 35 U/ml 35 U/ml 3 0 7 0 0 20 R C P / IF S B Tumoarea <2cm Tumoarea
2 cm

n general, la pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm, valorile plasmatice ale CA - 125 au variat ntre 65 i 1500 U/ml, cu o medie de 210 U/ml, iar la pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm, nivelele plasmatice au variat ntre 70 i 6520 U/ml, cu o medie de 555 U/ml. Toate pacientele care au prezentat RCP nu au avut valori ale CA - 125 mai mari de 35 U/ml.

96

Analiza rezultatelor obinute la pacientele care au primit chimioterapie asociat, sistemic 1 intraperitoneal este sintetizat n tabelul nr.18 i se coreleaz cu durata de supravieuire prezentat n tabelul nr. 19. TABEL nr. 14 RATA RSPUNSURILOR LA CHIMIOTERAPIE INTRAVENOAS + INTRAPERITONEAL GRUPA a II a VOLUM TUMORAL <2cmc > 2 cmc RC FSB 4 0 RCP 1 0 RIP 3 2 BS 1 3 BE 0 15

RC = RSPUNS COMPLET FSB = FR SEMNE DE BOAL RCP = RSPUNS COMPLET PATOLOGIC RP = RSPUNS PARIAL BS = BOAL STAIONAR BE = BOAL N EVOLUIE TABEL nr. 15. SUPRAVIEUIREA LA PACIENTELE DIN GRUPA a II a (CHIMIOTERAPIE i. v. + i. p.) VOLUM TUMORAL < 2 cm FSB - 4 cazuri RCP - 1 caz RP - 2 cazuri BS- 1 caz VOLUM TUMORAL 2 cm RP - 2 cazuri BS - 3 cazuri 36 luni 36 luni 24 luni 32 luni 30 luni 27 luni
97

BE - 15 cazuri 8 cazuri 2 cazuri 3 cazuri 2 cazuri

23 luni 19 luni 14 luni 9 luni

Analiza rezultatelor publicate n cele dou tabele arat c folosirea citostaticelor n administrarea combinat, sistemic i intraperitoneal, mpreun cu un imunomodulator de tipul - IFN a crescut numrul de luni de supravieuire, n special la pacientele cu volum rezidual tumoral < 2 cm. Pacientele cu RCP sau FSB au avut o supravieuire de 36 de luni, cele cu RP 34 de luni, iar pacienta cu BS - 32 de luni. La acest grup de paciente diferena de numr de luni a fost de 6 luni. La grupul de paciente al cror volum rezidual tumoral a fost > 2 cm. diferena de numr de luni de supravieuire a variat intre 3 i 9 luni, beneficiul fiind mai important Ia pacientele Ia care s-a folosit combinaia citostatic imunomodulator i dou ci de administrare. Monitorizarea evoluiei bolii i a eficienei tratamentului chimioterapic s-a realizat corobornd rezultatele obinute Ia: examenul echografic, T. C. i dozare de CA - 125. TABEL nr. 16 VALORILE PLASMATICE ALE CA - 125 LA PACIENTELE DIN GRUPA a II a Valoarea CA - 125 < 35 U/ml > 35 Ulmi RCP / FSB 5 o Tumoarea < 2 cm 4 o Tumoarea 2 cm o 20

i la acest lot de bolnave, nivelele plasmatice ale CA - 125 s-au corelat n general cu dimensiunile volumului rezidual tumoral.

98

Pacientele cu volum rezidual tumoral 2 cm. au prezentat valori plasmatic ale CA - 125 care au variat ntre 70 i 1700 U/ml cu o medie de 225 U/ml, n timp ce pacientele care au prezentat volum rezidual tumoral 2 cm. au prezentat valori plasmatice care au variat ntre 85 i 7050 U/mI., cu o medie de 750 U/ml. De asemenea, pacientele care au avut un R P C nu au nregistrat valori ale CA - 125 mai mari de 35 U/ml. Avnd n vedere rezultatele concordante ale CA - 125 cu evoluia bolii la pacientele din cele dou loturi studiate putem concluziona c acest marker tumoral, alturi de T.C. i examenul echografic este un mijloc excelent de monitorizare a tratamentului chimioterapic i a evoluiei bolii. Analiza efectelor toxice hernatologice determinate de citostatice i -IFN pentru cele dou ci de administrare este prezentat n tabelul nr. 21 Putem constata c administrarea sistemic a citostaticelor determin mai frecvent apariia granulocitopeniei (70 %) i a leucopeniei (55 %) dect n cazul administrrii acestora pe cale intraperitoneal, unde granulocitopenia a aprut n 55 % din cazuri, iar leucopenia n 40 % din cazuri. n studiul nostru nu am fost nevoii s ntrerupem administrarea citostaticelor i nici s folosim factori de cretere a clonei granulocitare (G -CSIF), deoarece leucopenia nu s-a situat sub 2000 L/mm3. De asemenea, nu am constatat apariia infeciilor severe datorate neutropeniei. Nu am avut cazuri de anemie refractar Ia tratament. Celelalte efecte toxice postchimioterapie sunt prezentate n tabelul nr. 18. TABEL nr. 17 FRECVENA EFECTELOR TOXICE HEMATOLOGICE EFECT TOXIC ANEMIA < Hb 8g/dl GRANULOCITOPENIA CALEA INTRAVENOAS 7 25% 21 CALEA INTRAPERITONEAL 6 20% 16
99

<1000gran/mmc LEUCOPENIA <2000 L/mmc TROMBOCITOPENIA < 50000 pl/mmc

70% 16 55% 3 10%

20% 12 40% 2 8%

25 20 numar de cazuri 15 10 5 0 7

21 16 16 12 6 3 2 CALEA INTRAPERITONEALA
TROMBOCITOP ENIE

CALEA INTRAVENOASA
ANEMIE GRANULOCITOPENIE LEUCOP ENIE

TABEL nr. 18 FRECVENA ALTOR EFECTE TOXICE EFECT TOXIC CALEA INTRAVENOAS DURERE ABDOMINAL FEBR AMEELI HIPOACUZIE EFECTE NEUROMUSCULARE EFECTE PULMONARE 1(2%) 2(5%) 4(14%) 5(15%) 6(21 %) 1(3,4%) CALEA INTRAPERITONEAL 5(18%) 2(7%) 2(7%) 1(5%) 4(15%) 1(3%)

100

6 5 4
numar de cazuri 3 2

6 5 4
2

5 4 2 1
CALEA INTRAPERITONEALA

2 1 0

1
CALEA INTRAVENOASA

Durere abdominala

Hipoacuzie

Febra

Dureri neuro-musculare

Ameteli

Pulmonare

Nu au survenit cazuri de perforaie intestinal la inseria intraperitoneal a cateterului, care s determine apariia peritonitei secundare. Febra neutropenic, determinat n special de - IFN a fost stpnit prin administrarea de Paracetamol 500 mg la 6 ore. Ameelile, hipoacuzia, efectele toxice neuromusculare i pulmonare au fost mai puin frecvente n grupa cu administrare intraperitoneal a citostaticelor- n schimb, durerile abdominale au fost mai frecvente la acest grup, ele fiind totui tranzitorii i cupate cu opioide administrate pe cale oral. Greaa i vrsturile, prezente la toate pacientele au fost rezolvate cu Metoclopramid, Clorpromazin sau derivai de Odansetron - n cazurile mai grave. Se poate concluziona c aceast combinaie chimioterapeutic poate fi administrat n siguran pe cale intraperitoneal. Laparotomia second - look s-a efectuat dup 6 cure de chimioterapie, rata rspunsurilor fiind prezentat n tabelul nr. 19

101

TABEL nr. 19 RATA RSPUNSURILOR TERAPEUTICE LA LAPAROTOMIA SECOND-LOOK STADIU II III IV Nr. cazuri 11 12 0
STADIUL III
25% 8% 0%

RCP 2 0 0

RP 3 1 0

BS 3 3 0
STADIUL II
27% 27%

BE 3 8 0

67%

28% BE RCP RP

18%

BE

RCP

RP

BS

BS

Laparotomia second - look s-a efectuat dup 6 cure chimioterapice, Ia pacientele care nu prezentau semne de boal pentru a verifica i certifica absena bolii, iar n cazul n care CA - 125 a fost mai mare de 35 U/ml sau/i sau evideniat implante peritoneale sau metastaze parenchimatoase Ia ex. echografic sau Ia T. C., pentru a se ncerca o citoreducie tumoral secundar. Trebuie menionat c o parte din paciente au refuzat laparotomia second - look n special bolnavele cu o evoluie clinic favorabil. De asemenea, nu am mai practicat laparotomie second - look dup curele de citostatice la pacientele din stadiul IV, la care calitatea vieii era precar, iar ansele unei citoreducii tumorale secundare erau nerealiste. Avnd n vedere aceste condiii, s-a putut realiza laparotomie second look Ia un numr de 23 paciente din cele dou loturi. Astfel, rezultatele nscrise n acest tabel arat o rat favorabil a rspunsurilor pentru pacientele aflate n stadiul II c n momentul realizrii tratamentului chirurgical primar: 2 RCP, 2 RP, 3 BS i doar trei paciente cu BE. Trebuie totui remarcat c din aceste trei paciente cu BE Ia LSL, dou erau FSB (CA - 125 < 35 U/ml, examenul echografic i T.C. negative).
102

Se confirm astfel faptul ca LSL rmne metoda paraclinic cea mai performant de reevaluare a cazurilor. n acelai timp se constat c Ia pacientele aflate n stadiul III Ia momentul interveniei chirurgicale primare, semnele de boal evolutiv Ia LSL erau frecvente (8 cazuri) i doar un caz prezenta RP i trei cazuri prezentau BS. La aceste cazuri cu BE, citoreducia tumoral secundar nu a putut s realizeze dezideratul oncologic major (absena leziunilor macroscopice sau volum rezidual tumoral < 1,5 cm.), pentru a putea influena durata supravieuirii, Ia aceste paciente rmnnd ca unic soluie chimioterapia de supravieuire cu polichimioterapie care s includ Taxolul. Pentru pacientele din stadiul IV Ia momentul interveniei chirurgicale primare, laparotomie second - look nu-i mai avea rostul, evoluia clinic i examenele paraclinice evideniind din plin evoluia bolii, pacientele Tinsele refuznd reintervenia, calitatea vieii acestor paciente fiind profund alterat.

103

CAPITOLUIL V CONCLUZII 1. Tratamentul chirurgical constituie tratamentul primar al cancerului de ovar. Interveniile chirurgicale n stadiile incipiente ale cancerului de ovar au caracter de radicalitate, n timp ce n stadii avansate realizeaz doar o citoreducie tumoral maximal, care s permit un tratament complementar radio - chimioterapic eficient. 2. Tratamentul chirurgical trebuie urmat n mod obligatoriu de ase cicluri polichimioterapice care s includ sruri de platin. 3. Deoarece cancerul ovarian rmne cantonat pentru o perioad ndelungat de timp Ia nivelul cavitii peritoneale, administrarea intraperitoneal a citostaticelor ofer posibilitatea expunerii tumorii i metastazelor peritoneale unor concentraii ridicate, cu o toxicitate redus. 4. Folosirea imunomodulatorilor de tipul -IFN recombinat mpreun cu Cisplatinul pe cale intraperitoneal s-a dovedit eficient n terapia cancerului de ovar. Interferonul exercit puternice efecte antitumorale, att prin mecanism citotoxic direct (prelungirea ciclului de multiplicare, depleia metaboIiiIor eseniale), ct i indirect (mediat de leucocitele cototoxice ale gazdei i de rspunsul imun celular).

104

5.

Eficiena

chimioterapiei

depinde

mod

fundamental

de

performanele actului chirurgical, n spe de volumul tumoral rezidual. 6. Analiza rezultatelor chimioterapiei la pacientele din cele dou loturi arat c folosirea citostaticelor n administrare sistemic i intraperitoneal, mpreun cu - IFN, a crescut numrul de luni de supravieuire, n special la pacientele cu volum rezidual < 2 cm., ( 6 luni). La grupul de paciente cu volum tumoral > 2 cm., diferena de numr de luni de supravieuire a variat intre 3 i 9 luni, n favoarea pacientelor din lotul II. 7. Efectele toxice sistemice i n special hematologice, au fost mai numeroase i mai intense la pacientele la care citostaticele au fost administrate sistemic. 8. Studiul nostru arat c aceast combinaie terapeutic: citostatic imunomodulator poate fi administrat n deplin siguran pe cale intraperitoneal rata rspunsurilor fiind promitoare. 9. Monitorizarea tratamentului i a evoluiei bolii poate fi realizat cu mare acuratee cu ajutorul examenului echografic, T.C. i a markerilor tumorali (CA - 125). Laparotomia second - look trebuie fcut pentru a confirma prin examen histo-patologic absena semnelor de boal i ori de cte ori se sconteaz pe realizarea unei citoreducii tumorale secundare eficiente. 10. Tratamentul adecvat ai cancerului de ovar este rodul unei munci n echip, care s cuprind ginecologi, oncologi, chimioterapeui, radioterapeui, anatomopatologi i specialiti n imagistica medical.

105

BIBLIOGRAFIE

1. Adami H. 0., Berstrom R., Perssoni 1. et. al: The Incidence of ovarian
cancer n Sweden, 1960 - 1984. Am. J. Epidemiool. 132:446,1990. 2. American Cancer Society: Cancer factus and fugures - 1995. Atlanta American Cancer Society, 1995. 3. Atack D. B., Nisker J. A., Allen H. H. - CA - 125 surveillance and second - look laparotomy n ovarian carcinoma. A. M. J. Obstet. Gynecol. 154: 287, 1986. 4. Aure J. C., Hoeg K. and Kolstrad P.; The clinical and histologic studies of ovarian carcinoma: Long term follow up of 990 cases; Obstet.Gynecol.,37,1,1971. 5. Bast R. C. Jr., Feeney M., Lazarus H. - Reactivity of a monoclonal antibody with human ovarian carcinoma. J. Clin. invest. 68:1331,1981. 6. Bast R. C. Jr., Klug T. L., St. Johne - A radio immuno assay using a monoclonal antibody to monitor the course of epithelal ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 309: 883, 1983. 7. Bast R. C. Jr., Knau 1. S., Epenetos A. - Coordinate elevation of serum markers n ovarian cancer but not n benign disease cancer. 68: 1758, 1991.

8. Boga C. - Strategia oncologic n cancerul de ovar. Vol. Rez. Conf.

Cancerul de ovar". Tg. Mure, pag. 1, 1982.

9. Bruckner H. W., Cohen C. J., Feuer E., Holland J. F., Modulation and
intensification of a cyclophosphamide, hexamethylmelamine doxorubicin and cisplatin ovarian cancer regimen; Obstet. Gynecol. 73, 349 - 356, 1989. 10. .Burch D., Metcalfe S.: Gallagher G., Al - Azzawi F., Wheeler T. Soluble Interleukin - 2 receptors and CA - 125 n ovarian cancer, a

106

longitudinal and cross sectional study. Eur J. Gynaec. Oncol. 5: 352,1994.

11. Burghardt E., Girardi F., Lahousen M. i col.: Patterns of pelvic and
paraaortic lymph mode involvement n ovarian cancer Gynecol. Oncol.; 40, 103,1991.

12. Campbell S., Bhan V., Royston P. - Transabdominal ultrasound

screening for early ovarian cancer Br. Med. J. 299: 1363, 1989. 13. Carolyn D. Runowicz - Advances n the Screening and Treatment of ovarian Cancer; Ca - A Cancer Journal for Clinicians Nov. - Dec. 1992, Vol. 42 No. 6, 327. 14. Cramer D. W.: Lactase persistence and milk consurntion as determinants of ovarian cancer. A. M. J. Epiderniol 130: 904, 1989. 15. David M. G., Guillermo T., Anais M., Vicki V. B., Ellen J., Michele F. M. - Ovarian intraepithelial neoplasia and ovarian cancer. Obst. and Gynecol. Clin. of North America, 23: 2, 475 - 543, 1996.

16. Dembo A. J., Bush R. S., Beale F. A. i col; The princes Margaret
Hospital study of ovarian cancer; Stager 1, 11 and asimptomatic III presentations, Cancer treat rep.: 63, 249, 1979.

17. De Priest R. D., Shenson D., Fried A. - A morphology index based on

sond graphic findings n ovarian cancer. Gynaecol. Oncol. 51: 7, 1993. 18. Eihorn H., Bast R. C., Kapp R. C. - Preoperative evalaution of serum CA - 125 levels n patients with primary epithelial ovarian cancer. Obstet. Gyneacol. 67: 415, 1986.

19. Ferrari E. & Col. - Intraperitoneal Chimiotherapy With Carboplatin

and Recombinant IFN - n Ovarian Cancer, Eur. J. Gynaec. Oncol., XV, No. 6,1994, 437. 20. Gallion H. H., Maura P. D., J. R. Van Nagell - The molecular basis of ovarian cancer - Cancer. Supple 76: 10. 1995.

107

21. Gallup D. G., Talledo D. E., Dudzinski M. R., Brown K. W.; Another
look at the second assessment procedure for ovarian epithelial carcinoma; Am. J. Obst. Gyn. 157, 590, 1987.

22. Giorgio Bolis - Survival of Women with Adnanced Ovarian Cancer

and Complete Pathologic Response at Second Look Laparotomy Cancer, Jan., 1, 199, Vol, 77, 126. 23. Hainsworth J. D., Jones H. W. 3-RD. Burnett L. S., Etal: The rol of Hexamethylmelamine n the combination chemotherapy of advances ovarian cancer; A comparison of Hexamethylmelamine, Cyclophosphamide, Doxorubicin and Cisplatin (H - CAP) versus Cyclophosphamide, Doxorubicin and Cisplatin (CAP); Am. J. Clin. Oncol. 13, 410 - 415, 1990. 24. Harlap S. - The epidemiology of ovarian cancer n Markam M. Hoskin W. J- (EDS): Cancer of the ovary. New York. Raven Pres Ltol. 79, 1993. 25. Hervy E. A., Mike F. J., Herman R. M. - The National Cancer data Base Raport on Ovarian Cancer: 1096, 1995. 26. Hoskins W. J., Rubin S. C., Dulaney E., Et. Al; Influence of secondary cytoreductino at the time of second - look laparotomy on the survival of patients' with epithelial ovarian carcinoma; Gynecol. Oncol. 34, 365, 1989. 27. Jacobs I., Davies A. P., Bridges - Prevalence screening - for ovarian cancer n postmenopausal women by CA - 125 measurment ans ultrasonography Br. Med. J. 306: 1030, 1993. 28. Kurjak A., Zalud I., Jurkovic D. - The assessment of andormal pelvic blood flow by transvaginal color and pulsed Doppler. Ultrasound Med. Biol. 16: 437, 1990. 29. Liotta L. A., Guirguis R. A., Schiffmann E. - Tumor autocrine motility factor Prog. Clin. Biol. Res. 212- 17 - 24, 1986.

108

30. Lynch H. T., Watson, Berta T. A., Conwayta, Hipper C. R., Kaur P. Hereditary ovarian cancer: heterogeneity n age at diagnosis. Cancer, 61: 1460, 1991.

31. Marks J. R., Davidoff A. M., Kerns B. J. - Over expresion and

mutation of p53 n epithelial ovarian cancer. Cancer Res51:2979,1991. 32. Menczer & Col. - Intraperitoneal chimiotherapy with Cisplatin and Etoposide n Ovarian Carcinoma Patients who are Clinically n Complete Remision - Eur. J. Gynaec. Oncol., XVI No. 1, 1995,12. 33. Neijt J. P., Ten Bokkel Huinink W. W., Van Der Burg M. E., Et Al Randomized trial comparing two combination cherno therapy regimens 9 chap - 5 V CP) n advances ovarian carcinoma; J. Clin. Oncol. 5, 1157, 1987. 34. Proca E. - Tratat de patologie chirurgical5 Vol. VII, 1983. 35. Rdulescu C. - Ginecologie, Vol. 2, 1995. 36. De Rosa, M. L. Mangoni di Stefano, A. Brunetti, C. Caraco, R. Graziano, M. S. Gallo, A. Maffeo - Computed tomography and second - look surgery n ovarian cancer patients. Eur. J. Gynaec. Oncol. XVI, 2, 123, 1995.

37. Salmon S. E. (ED) Philadelphia W. B. Saunders' 1190, p. 42/

International conference on the adjuvant therapy of cancer; Adjuvant therapy of cancer IV; Proceedings' of the sixth International conference on the adjuvant therapy of cancer. 38. Trincheri G. - Biology of natural killer cells. ADV. Immunol. 47.187,1989. 39. Vrtej P. - Ginecologie - Curs. Bucureti 398, 1994. 40. Vrtej P. - Cancerul genito - mamar. Ed. Medical, 1992.

109