IMPLEMENTACIN DE UNA RED NACIONAL DE VIGILANCIA DE RESISTENCIA A ANTIBITICOS DE AGENTES PATGENOS SEGN SINDROMES CLNICOS Problema a Investigar y Justificacin:

La resistencia a los antimicrobianos plantea una amenaza grave y cada vez mayor para la salud pblica, siendo un problema creciente en el mundo, que involucra cada da nuevas especies bacterianas y nuevos mecanismos de resistencia. Este fenmeno observado en los laboratorios de microbiologa representa un problema clnico y dificulta el buen manejo de los pacientes que sufren distintas patologas infecciosas. Algunas de las bacterias que dan los mayores problemas de resistencia antimicrobiana y por tanto de manejo antibitico son: Enterobacterias (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis), bacilos no fermentadores (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii), Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Enterococcus. Entre los fenmenos de resistencia antimicrobiana descritos figuran como los ms importantes: Elaboracin de enzimas hidrolizantes (la forma ms comn de resistir a los betalactmicos, aminoglicsidos y otros) Modificacin del sitio de accin o blanco del antibitico (la modificacin de un solo aminocido genera un blanco diferente y as disminuye la afinidad de ste por el antibitico.(ej. alteracin del PBPs)). Disminucin de la permeabilidad de la pared celular al ingreso del antimicrobiano (cambios en el dimetro y/o nmero de porinas puede bloquear el ingreso del antibitico a la bacteria) Activo eflujo del antibitico hacia el exterior de la clula sin modificaciones. El problema de resistencia antimicrobiana se hace an mayor cuando un microorganismo puede presentar ms de un mecanismo de resistencia y cuando tiene la facultad de transmitirlo adems de su descendencia a otras bacterias de su misma o diferente especie (a travs de mecanismos de conjugacin o transduccin ). En bacterias Gram positivas los mecanismos de resistencia a la accin antibacteriana se efectan mediante la elaboracin o superproduccin de enzimas hidrolizantes, exoenzimas inducibles y codificadas por plsmidos, o por modificaciones del sitio blanco, formacin de una nueva PBP, como en la meticilino resistencia que presentan S.aureus y S.epidermidis. En bacterias Gram negativas el principal mecanismo de resistencia es la produccin de enzimas hidrolizantes codificadas por plsmidos o a nivel cromosomal, que se almacenan en el espacio periplsmico desde donde inactivan o hidrolizan al antibitico. Un segundo mecanismo es la impermeabilidad al ingreso del antibitico por modificacin de porinas en nmero o dimetro, y un tercer mecanismo son las modificaciones del sitio blanco del antibitico.

En nuestro medio como en el resto de Amrica Latina y el mundo, los problemas de resistencia antimicrobiana ocurren en el ambiente hospitalario y en la comunidad. En el mbito hospitalario hoy los problemas comprenden el aumento creciente de resistencia en bacilos aerobios Gram negativos a cefalosporinas de amplio espectro, la evolucin de la meticilino resistencia de Staphylococcus aureus y Staphylococcus coagulasa negativo y la reciente aparicin de cepas de Enterococcus y Staphylococcus aureus resistentes a vancomicina. En la comunidad, el explosivo aumento de resistencia a betalactmicos que son hidrolizados por betalactamasas y la aparicin y creciente aumento de la resistencia de Streptococcus pneumoniae a penicilina y otros antibiticos, complican el panorama de susceptibilidad antimicrobiana y el manejo de los pacientes. El impacto del aumento de la resistencia bacteriana implica falla de erradicacin bacteriana y falla clnica con tratamientos convencionales, uso indiscriminado de antibiticos sofisticados y aumento de los costos en salud para el paciente y el estado. La informacin proveniente de un sistema de vigilancia permitir: 1.- Conocer geogrficamente la importancia de los distintos agentes bacterianos seleccionados y la magnitud de la resistencia, con mtodos estandarizados, comparables, con garanta de calidad. 2.- Mejorar la infraestructura epidemiolgica y de laboratorio para llevar a cabo la vigilancia de la resistencia de agentes patgenos de importancia en salud pblica, a fin de tener una visin aproximada de la magnitud del problema. 3.- Como resultado, los laboratorios participantes tendrn mtodos estandarizados, implementacin de control de calidad para tcnicas bacteriolgicas, mejores sistemas de vigilancia epidemiolgica y datos de referencia relativo a agentes patgenos. Qu se ha hecho en vigilancia de resistencia en Chile? 1.- El laboratorio de referencia del Instituto de Salud Pblica (ISP) de Chile recibe cepas enviadas desde los diferentes Servicios de Salud del pas para confirmacin y estudios de susceptibilidad. Esto no representa una informacin nacional ya que no todos los laboratorios envan sus cepas y est referido principalmente a las enfermedades de notificacin obligatoria, que incluye los siguientes agentes: Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Vibrio cholerae Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Enterococcus vancomicina resistente Staphylococcus meticilino resistente Salmonella spp. Shigella spp.

2.- El Programa de Microbiologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile ha desarrollado el proyecto PRONARES que funciona desde el ao 1998 recibiendo cepas referidas por sndromes clnicos desde un nmero acotado de centros de salud. Esto ha generado informacin de mayor utilidad para los clnicos, sin ser esta informacin de cobertura nacional. 3.- El Ministerio de Salud de Chile, MINSAL, cuenta con una vigilancia de resistencia de agentes involucrados en infecciones intrahospitalarias, a travs de notificacin, la que se utiliza como marcador de IIH. Lo anterior deja claro que se ha trabajado con alta exigencia de calidad en el pas por vigilar la resistencia a antibiticos, pero es necesario aunar los esfuerzos de todas las partes involucradas para lograr obtener una informacin nacional, referida a sndromes clnicos, clasificada por edad y por procedencia hospitalaria o de la comunidad, de manera de obtener datos de real utilidad para el buen manejo de los pacientes. Objetivos de la Red: Establecer un sistema nacional de vigilancia de la resistencia a antibticos estandarizado y coordinado que proporcione informacin actualizada acerca de los agentes infecciosos ms relevantes por sndromes clnicos bien definidos, por edad y por procedencia hospitalaria o de la comunidad Objetivos especficos: Establecer y seleccionar un listado de cepas asociadas a patologas infecciosas y un listado de antimicrobianos, para ser estudiados en forma normalizada por cada centro participante. Fortalecer la capacidad del laboratorio y estandarizar mtodos de diagnstico de estos agentes. Fortalecer la vigilancia epidemiolgica y recolectar la informacin a travs de un programa computacional (WHONET) que permita analizarla y as conocer la sensibilidad de antibiticos en uso actual y en investigacin. Establecer las bases para formular buenos programas nacionales de prevencin y contencin de la resistencia de los agentes infecciosos a travs de la generacin de normativas. Establecer un Control de Calidad a los mtodos convencionales utilizados en la determinacin de la susceptibilidad para cada centro a fin de validar y respaldar los resultados de sensibilidad obtenidos. Como se desarrollarn los objetivos: Ayudando a identificar y a aplicar las medidas de prevencin y control, proveer informacin sobre patrones de resistencia que sirva para disear cuidadosamente las actividades de promocin y educacin.

Ayudando a travs de la difusin de la informacin en la toma de decisiones racionales para la elaboracin de pautas estandarizadas de tratamiento y prescripcin en las distintas situaciones. Capacitando y supervisando para la normalizacin de mtodos en identificaciones, pruebas de susceptibilidad y en control de calidad. Metodologa: Se recibir informacin de los Hospitales Base de 27 Servicios de Salud a lo largo de todo el pas. Se incluirn adems los hospitales universitarios (Hospital Clnico de la Universidad de Chile y de la Universidad Catlica), hospitales peditricos (Luis Calvo Mackenna, Roberto del Ro, Exequiel Gonzlez Corts), hospitales de las Fuerzas Armadas (Militar, Carabineros, FACH, DIPRECA, Naval de Valparaso), Clnicas privadas (Clnica Las Condes, Alemana, Santa Mara, Hospital del Profesor) y Hospitales Mutual Seguridad, Hospital de la Asociacin Chilena de Seguridad e Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y Ciruga Torcica. Los laboratorios realizarn el estudio de susceptibilidad por el mtodo de difusin en agar o por dilucin. Los estudios se regirn por las especificaciones tcnicas propuestas por la NCCLS. Los resultados expresados en mm correspondientes al halo de inhibicin o a travs del valor de CIM sern ingresados al sistema computacional WHONET, el cual automticamente, segn valores pre establecidos, clasifica cada cepa como Sensible, Intermedia o Resistente. La informacin se remitir mensualmente por el sistema electrnico al Laboratorio de Referencia del ISP, los formularios se utilizarn en caso de envo de cepas, y a su vez el ISP enviar cada tres meses un informe de los datos nacionales a cada centro participante. La base de la credibilidad de los resultados de esta red se fundamentan en: Datos provenientes de infecciones significativas, no de colonizacin ni contaminacin Calidad de la muestra Rigurosidad tcnica (Manual de Procedimientos ISP) Control de calidad Se estudiarn los agentes infecciosos y su patrn de resistencia segn sndromes clnicos. Slo se estudiar una muestra por paciente y por sndrome clnico. Por cada especie bacteriana y dependiendo del sndrome se determinarn los antibiticos a vigilar.

Infeccin del Tracto Urinario

Se considerar ITU a un recuento > a 100.000 colonias con sedimento urinario o tincin de Gram directo compatible en muestra de orina obtenida por recolector o de 2 chorro. En muestras tomadas por puncin o sondeo se considerar ITU cualquier recuento bacteriano. Se vigilar slo los casos de aislamiento de microorganismo nico. Se excluyen de esta vigilancia en una primera etapa las ITU asociadas a catter urinario permanente

Se definir en cada caso si la ITU es de la comunidad o de adquisicin nosocomial de acuerdo a criterios definidos por el MINSAL (ms de 48 horas de hospitalizacin). Antibiticos a vigilar en bacterias aisladas de ITU Enterobacterias: Se vigilar la resistencia de E coli, Klebsiella, Proteus a nitrofurantoina, cotrimoxazol, cefalotina (extrapolable a otras cefalosporinas de primera generacin, excepto cefazolina), cefotaxima, gentamicina, amikacina, ciprofloxacina. Cocceas Gram (+): Enterococcus: nitrofurantona, ampicilina, vancomicina.

Infecciones invasoras

Se estudiarn slo los agentes bacterianos aisladas de hemocultivos. En el caso de aislamiento de Staphylococcus coagulasa negativa, se requerirn dos hemocultivos (+) a igual agente de igual susceptibilidad, y se estudiar solo una cepa por paciente. Se definir en cada caso si la infeccin es de la comunidad o de adquisicin nosocomial de acuerdo a criterios definidos por el MINSAL.

Antibiticos a vigilar en bacterias aisladas de infecciones invasoras: Bacilos gram (-): Enterobacterias: cotrimoxazol, cefalotina (extrapolable a otras cefalosporinas de primera generacin, excepto cefazolina), cefotaxima, gentamicina, amikacina, ciprofloxacina, imipenem. No fermentadores: Pseudomonas: gentamicina, amikacina, ceftazidima, ciprofloxacina, imipenem Acinetobacter: amikacina, ceftazidima, imipenem, ampicilina-sulbactam. Haemophilus: Determinacin Beta lactamasa, envo a ISP Neisseria meningitidis: Envo a ISP Neisseria gonorrhoeae: Determinacin Beta lactamasa, envo a ISP Cocceas Gram (+): Streptococcus pneumoniae: oxacilina, en caso de halo de inhibicin < a 20 mm, estudiar penicilina (CIM), cefotaxima (CIM). Aquellos centros en que no se cuente con CIM para peniclina y cefotaxima, enviar cepa a ISP. Staphylococcus aureus: oxacilina, vancomicina, cotrimoxazol, rifampicina Staphylococcus coagulasa (-): oxacilina, vancomicina, cotrimoxazol, rifampicina. Enterococcus: ampicilina, vancomicina, amikacina

Streptococcus grupo viridans: Penicilina (CIM)

Infecciones de Piel y Tejidos Blandos

Se estudiarn infecciones agudas, incluyendo necrotizantes y no necrotizantes, ms infecciones de herida operatoria, con muestras obtenidas segn Manual de Procedimientos del ISP .(www.ispch.cl) Infecciones agudas no necrotizantes: Se vigilar Staphylococcus aureus Infecciones agudas necrotizantes: se vigilar Streptococcus pyogenes Infeccin herida operatoria: se vigilar cualquier microorganismo aislado, sin clasificacin por tipo de ciruga Infecciones especiales o crnicas: No se incluirn en la vigilancia Se definir en cada caso si la infeccin es de la comunidad o de adquisicin nosocomial de acuerdo a criterios definidos por el MINSAL. Antibiticos a vigilar en bacterias aisladas de infecciones piel y tejidos blandos: Cocceas Gram (+): Staphylococcus aureus: oxacilina, vancomicina, cotrimoxazol, rifampicina, clindamicina. Streptococcus pyogenes: Penicilina, eritromicina, clindamicina. Enterococcus: ampicilina, vancomicina, amikacina. Bacilos gram (-): Enterobacterias: gentamicina, amikacina, cefotaxima o ceftriaxona, ciprofloxacina. No fermentadores: Pseudomonas: gentamicina, amikacina, ceftazidima, ciprofloxacina, imipenem. Acinetobacter: amikacina, ceftazidima, imipenem, ampicilina-sulbactam. Infecciones Respiratorias Procesos respiratorios altos: Muestras a estudiar Otitis media aguda: Se estudiarn muestras de fluido de odo medio obtenidas por puncin timpnica. No se estudiarn muestras del conducto auditivo externo. Sinusitis: Slo son tiles las muestras obtenidas por puncin de senos. No se realizar vigilancia de sinusitis por ser muestras de excepcin. Faringoamigdalitis: Se estudiarn muestras obtenidas por torulado.

Antibiticos a vigilar en bacterias aisladas de infecciones respiratorias altas: Otitis media aguda: Streptococcus pneumoniae: oxacilina, eritromicina, cloranfenicol, cotrimoxazol, por difusin. En casos de halo de inhibicin a oxacilina < a 20 mm, estudiar penicilina (CIM) y cefotaxima (CIM). Aquellos centros en que no se cuente con CIM para penicilina y cefotaxima, enviar cepa a ISP. Haemophilus, Moraxella: Determinacin Beta lactamasa. Streptococcus pyogenes: Penicilina, eritromicina, por difusin. Faringoamigdalitis: Streptococcus pyogenes: Penicilina, eritromicina, por difusin No se vigilar la resistencia de otros micro organismos Procesos respiratorios bajos Muestras a estudiar Expectoracin (muestra con leucocitos > a 25 y clulas epiteliales < a 10/campo), Lavado bronco alveolar. Aspirado endotraqueal cuantitativo. Puncin pleural Se definir en cada caso si la infeccin es de la comunidad o de adquisicin nosocomial de acuerdo a criterios definidos por el MINSAL. Antibiticos a vigilar en bacterias aisladas de infecciones respiratorias bajas: Streptococcus pneumoniae: oxacilina, eritromicina, cloranfenicol, cotrimoxazol, por difusin. En casos de halo de inhibicin a oxacilina < a 20 mm, estudiar penicilina (CIM) y cefotaxima (CIM). Aquellos centros en que no se cuente con CIM para peniclina y cefotaxima, enviar cepa a ISP. Haemophilus, Moraxella: Determinacin lactamasas. Staphylococcus aureus: oxacilina, vancomicina, cotrimoxazol, rifampicina, clindamicina. Bacilos gram (-): Enterobacterias: gentamicina, amikacina, cefotaxima o ceftriaxona, ciprofloxacina. No fermentadores: Pseudomonas: gentamicina, amikacina, ceftazidima, ciprofloxacina, imipenem. Acinetobacter: amikacina, ceftazidima, imipenem, ampicilina-sulbactam.

Infecciones de Transmisin sexual: Aislamientos de Neisseria gonorrhoeae. Determinacin de Beta lactamasas y envo al ISP. Bacterias enteropatgenas aisladas de diarrea aguda o sndrome disentrico: Shigella, Salmonella. Antibiticos a estudiar en bacterias aisladas de infecciones intestinales: Diarrea aguda Sndrome disentrico Shigella: ampicilina, cotrimoxazol, cloranfenicol, ciprofloxacina, nitrofurantona (extrapolable a furazolidona) . Salmonella: ampicilina, cotrimoxazol, cloranfenicol, ciprofloxacina, cefotaxima.

Infecciones Intestinales

Se insiste en que frente a determinados agentes infecciosos cuya vigilancia de la resistencia est definida mediante el decreto que rige a las enfermedades de notificacin obligatoria se deber proceder de la siguiente forma: Neisseria meningitidis Enviar todas las cepas al ISP, de cualquier procedencia. Neisseria gonorrhoeae- Determinacin de beta lactamasa y envo a ISP Haemophilus influenzae- Determinacin de beta lactamasa y envo a ISP de todas las cepas provenientes de cuadros invasores. Streptococcus pneumoniae. Estudiar segn procedencia (invasora, respiratoria, etc). Enviar a ISP todas las cepas provenientes de cuadros invasores. Enterococcus- Estudiar segn procedencia (invasora, orina, respiratoria, etc). Enviar a ISP todas las cepas resistentes a vancomicina. Staphylococcus Estudiar segn procedencia (invasora, piel y tejidos blandos, orina, respiratoria). Enviar a ISP cualquier cepa resistente a vancomicina. Salmonella spp- Estudiar segn procedencia (invasora, intestinal). Enviar a ISP todas las cepas aisladas Shigella spp.- Estudiar segn recomendacin. Enviar al ISP todas las cepas aisladas. Se completarn los formularios adjuntos dependiendo del patgeno y del cuadro clnico (1 formulario por cepa y por paciente) siendo indispensable registrar en cada uno de ellos: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Nombre del centro participante. Nmero de muestra del laboratorio. Nombre del paciente, sexo y edad, (en meses en los menores de 2 aos). Fecha del aislamiento y especie bacteriana aislada. Sndrome clnico (segn definicin). Localizacin de donde proviene la muestra. Halo en mm o CIM para cada antibitico testeado. Procedencia del caso: ambulatorio u hospitalario.

9. Si se trata de un paciente hospitalizado, definir si la infeccin corresponde a infeccin nosocomial. Control de Calidad: 1.- El Laboratorio de referencia solicitar mensualmente (coincidente al envo de resultados) la informacin correspondiente a la lectura semanal de los halos con las cepas ATCC. 2.- Todos los laboratorios participantes debern cumplir con criterios de aceptabilidad definidos por el programa de evaluacin externa de la calidad. 3.- Se solicitar a los laboratorios el envo de los resultados del control de calidad con las cepas ATCC recomendadas por la NCCLS. Se considerar un 80% de aceptabilidad en los resultados del control de calidad como porcentaje mnimo para validar e ingresar los datos al programa de vigilancia. Las cepas ATCC que deben ser incluidas en este control as como su frecuencia de ensayo son las siguientes: E.coli ATCC 25922 P.aeruginosa ATCC 27853 S.aureus ATCC 25923 H. influenzae ATCC 49247 S. pneumoniae ATCC 49619 E.faecalis ATCC 29212 El Control de Calidad se debe realizar simultneamente con los antibiogramas de rutina, utilizando los mismos materiales y el mismo personal que realiza la sensibilidad en forma rutinaria, a fin que los resultados obtenidos sean representativos del proceso que se realiza. Estadstica: El software a usar por cada centro participante ser el WHONET. Mensualmente se validarn los datos ingresados en cada centro de acuerdo a calidad y congruencia de la informacin. El anlisis estadstico global a usar en el laboratorio de referencia ser STATA. Para el anlisis del control de Calidad, los parmetros fueron considerados en el punto anterior. Instituciones responsables La coordinacin y direccin de la red nacional de vigilancia de resistencia ser compartida entre el Instituto de Salud Pblica de Chile y la Sociedad Chilena de Infectologa. Sern colaboradores en la direccin y coordinacin de esta red el Ministerio de Salud de Chile, el Programa de Microbiologa del Instituto de Ciencias Biomdicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile y la Representacin de OPS/OMS en Chile

Las personas responsables por cada institucin son las siguientes: Instituto de Salud Pblica: Dra. Andrea Sakurada, Jefe SubDpto. Microbiologa, ISP. T.M. Mara Soledad Prat, Jefe Seccin Bacteriologa General, ISP. Sociedad Chilena de Infectologa: Dra. Mara Elena Santolaya, Presidenta Sociedad Chilena de Infectologa Dr Carlos Prez, Vice Presidente Sociedad Chilena de Infectologa Dra. Mara Teresa Valenzuela, Epidemiloga, Sociedad Chilena Infectologa. Dra. Patricia Garca, Directorio Sociedad Chilena de Infectologa Dra. Patricia Gonzlez, Comit de Microiologa, Sociedad Chilena de Infectologa Dra Vjera Triantafilo, Tesorera Sociedad Chilena Infectologa Dra. Olivia Trucco, Directorio Sociedad Chilena de Infetologa Ministerio de Salud de Chile Dr Fernando Otaiza OPS/OMS Chile Dr. Christian Darras, Consultor OPS/OMS

Referencias: 1.- Vigilancia epidemiolgica de Sensibilidad Antimicrobiana de algunos agentes bacterianos de importancia clnica. ISP 1991. 2.-Vigilancia Epidemiolgica de Sensibilidad antimicrobiana de algunos agentes bacterianos de importancia clnica. Boletn ISP, 1997. 3.-Resistencia antimicrobiana de aislados de Salmonella , Shigella y Vibrio cholerae en las Amricas.Suplemento OPS/HCP/HCT/163/2000 4.- Tenover F., Mohammed M.J. Eleccin de un mtodo para la vigilancia de bacterias resistentes a los antimicrobianos. OPS/HCP/HCT/163/2000. 5.- La resistencia a los antibiticos en Amrica Latina. Importancia de los programas Artemis y Resist Net. Grupo colaborativo Resist Net. OPS/HCP/HCT/163/2000 6.-Sader H., Jones R., Resistencia a los antimicrobianos de los agentes patgenos causantes de infecciones nosocomiales y comunitarias en Amrica Latina. OPS/HCP/HCT/163/2000 7.- Red de laboratorios para la vigilancia de la resistencia a los antimicrobianos. Programa WHONET- Argentina. OPS/HCP/HCT/163/2000 8.- Panorama de la resistencia antimicrobiana de Shigella spp. en 10 hospitales chilenos. Proyecto PRONARES. OPS/HCP/HCT/163/2000. 9.- Vigilancia de la susceptibilidad antimicrobiana de cepas causantes de infecciones invasivas en 11 hospitales de Chile. Programa Nacional de Vigilancia de la Resistencia Antimicrobiana PRONARES. OPS/HCP/HCT/163/2000 10.- Nercelles P., Tendencia de la susceptibilidad antimicrobiana de cepas aisladas en un hospital de alta complejidad en Chile. OPS/HCP/HCT/163/2000

11.- Bavestrello L., Tendencia del consumo de antimicrobianos en Chile. OPS/HCP/HCT/163/2000 12.- Rodrguez R., Consumo de antimicrobianos en el Hospital: costos y consecuencias del uso y abuso. OPS/HCP/HCT/163/2000 13.- Resistance in Streptococcus pneumoniae in 6 Latin American Countries 1993-1999 Surveillance. PAHO_SIREVA. Antibiotic Microbial Drug Resistance. Vol 7 N4 2001. 14.-Andrade A., Brandileone C., and Cols. Haemophilus influenzae Resistance in Latin American: Systematic Review of Surveillance Data. Microbial Drug Resistance. Vol 7 N4 2001.