Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

Borja Garca-Coso Piqueras, Raquel Extremera Fuentes

Servicio de Neumologa. Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca

Introduccin
La enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se caracteriza por una obstruccin crnica y progresiva al flujo areo, que no es completamente reversible con tratamiento broncodilatador y que se asocia a un proceso inflamatorio de las pequeas vas areas y del parnquima pulmonar en respuesta a la inhalacin de diversas sustancias nocivas, especialmente humo del tabaco (1). De acuerdo con las normativas internacionales actuales (1), los objetivos del tratamiento de la EPOC son: a) prevenir la progresin de la enfermedad; b) aliviar los sntomas; c) mejorar la tolerancia al ejercicio; d) mejorar el estado de salud; e) prevenir y tratar las complicaciones; f) prevenir y tratar las exacerbaciones, y g) reducir la mortalidad. Estos objetivos deben perseguirse con los mnimos efectos adversos farmacolgicos posibles (1). Dado que, por una parte, la respuesta inflamatoria parece ser responsable de la lesin de las vas areas y del parnquima pulmonar que caracteriza la EPOC y, por otra, que los corticoides o corticosteroides inhalados (ICS) disminuyen la inflamacin bronquial en el asma (2), diversos estudios han tratado de evaluar la funcin de los ICS en el tratamiento crnico de la EPOC. Hay que sealar aqu que el papel de los corticoides en el tra-

tamiento de los episodios de agudizacin de la EPOC est bien establecido (3, 4). Este curso de formacin revisa: la patobiologa del proceso inflamatorio de la EPOC y el nivel de evidencia clnica disponible hoy en da para sostener el empleo de ICS en el tratamiento crnico de la enfermedad; discute su posible mecanismo molecular de accin en estos pacientes; evala la reciente alerta por sus efectos secundarios, y concluye con unas recomendaciones sencillas para guiar sobre su utilizacin en la prctica diaria.

Inflamacin en la EPOC
La Iniciativa Global para la EPOC (GOAL) la define como una obstruccin al flujo areo progresiva, no reversible y que se asocia a una respuesta inflamatoria anormal a la inhalacin de gases o partculas, principalmente humo del tabaco (1). La EPOC se caracteriza por una inflamacin crnica de las vas areas, parnquima y lecho vascular pulmonar. Estudios histolgicos muestran que el foco de inflamacin ms importante se localiza en los bronquiolos, que estn obstruidos por presentar fibrosis e infiltracin por macrfagos y linfocitos T, predominando los linfocitos T CD8+ (citotxicos) (5). El enfisema pulmonar se caracteriza por una destruccin de los espacios alveolares, consecuencia de dicha inflamacin. Hasta

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC hace poco tiempo no ha sido aclarado el patrn celular predominante, debido principalmente a la dificultad en la toma de muestras de parnquima pulmonar en estos enfermos y a que gran parte de ellos se han basado en estudios del lavado broncoalveolar. Tradicionalmente se ha atribuido el protagonismo principal del proceso inflamatorio de la EPOC al neutrfilo, que aparece a las pocas horas del consumo del tabaco y que persiste junto con los macrfagos activados, produciendo una gran cantidad de mediadores de la inflamacin, as como proteasas y oxidantes responsables de la destruccin del parnquima pulmonar. Sin embargo, estudios ms recientes demostraron que son los macrfagos y los linfocitos T, y no los neutrfilos, los que se correlacionan con una mayor destruccin pulmonar (5, 6). Posteriormente se confirm que la subpoblacin de linfocitos CD8+ era la predominante, reproducindose este patrn tanto a nivel del lecho vascular pulmonar como de las vas areas centrales y perifricas. Para aadir ms confusin, posteriormente se apunt el papel de las clulas epiteliales como liberadoras de mediadores inflamatorios, como la interleucina 8 (IL-8) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-), y posiblemente responsables del inicio de la cascada inflamatoria. Los mediadores inflamatorios implicados en la EPOC estn menos definidos que en el asma, y el conocimiento actual sugiere que pueden estar activadas mltiples vas de inflamacin por diferentes mecanismos. Las concentraciones de leucotrieno B4 (LTB4), un potente quimiotctico de neutrfilos, estn aumentadas en esputo de pacientes con EPOC. El TNF- y la IL-8 tambin estn aumentados en esputo y lavado bronquioalveolar (11). La activacin de macrfagos en el pulmn de fumadores, que aparecen en cantidades hasta 10 veces mayores que en no fumadores, y la activacin de clulas epiteliales estn implicadas en la liberacin

17 de estas dos importantes citocinas. Esta activacin de clulas mononucleares induce la expresin de molculas de adhesin leucocitaria (ICAM-1) y E-selectinas, y todas ellas estaran implicadas en el reclutamiento de neutrfilos al pulmn.

Glucocorticoides: estructura y funciones

Estructura
Actualmente disponemos de diversas molculas de glucocorticoides (GC) para uso clnico, la mayora de origen sinttico, con estructuras qumicas basadas en los corticoides naturales en las que se introducen cambios dirigidos a optimizar su potencia antiinflamatoria local, a menudo por medio de incrementos en su liposolubilidad, lo que favorece su penetracin en los tejidos, y otras veces para reducir la biodisponibilidad sistmica y, por tanto, minimizar los efectos adversos. Algunas de estas molculas, como por ejemplo budesonida, dipropionato de beclometasona, acetato de triamcinolona, propionato de fluticasona, flunisolida o furoato de mometasona, son o han sido ampliamente prescritas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vas respiratorias (como el asma o la rinitis) y derivan principalmente de modificaciones del anillo D de la molcula de cortisol. Adems, los nuevos conocimientos sobre los mecanismos de actuacin de los GC, especialmente sobre la regulacin de la transcripcin gentica y la estructura y dominios de unin del receptor de glucocorticoides (RG), han permitido disear nuevas estructuras moleculares de GC con propiedades disociadas, que podran tener una gran relevancia clnica en el futuro (7).

Funciones
El principal efecto antiinflamatorio de los GC se basa en la inhibicin de la transcripcin gentica de numerosos genes que codifican

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Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria (presentadoras de antgenos), lo cual contribuye al efecto antiinflamatorio que se observa en las enfermedades alrgicas. Los GC tambin inhiben la exudacin de plasma y la secrecin mucosa glandular y, adems, disminuyen la presencia de otras clulas, como los linfocitos o los basfilos, especialmente cuando se utilizan durante largos periodos o a dosis elevadas. Otras clulas, como macrfagos o neutrfilos, no parecen verse tan influenciadas in vivo, por lo que la respuesta antibacteriana no parece estar tan alterada. Tambin ejercen acciones sobre otros gru-

protenas proinflamatorias, entre las que se incluyen numerosas citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-11, IL-13, TNF-, GM-CSF), quimiocinas (IL-8, RANTES, MIP-I, MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCP-4, eotaxina), molculas de adhesin (ICAM-1, VCAM-1, E-selectina) y enzimas reguladores de la sntesis de mediadores (i-NOS, COX-2, PLA2 citoplasmtica). Adems de la respuesta inmunitaria humoral, los GC tienen importantes efectos en la respuesta celular (fig. 1): disminuyen la supervivencia de eosinfilos y reducen de forma significativa las clulas dendrticas

Figura 1 Efectos de los ICS sobre la inflamacin.

Clulas inflamatorias Clulas estructurales

Eosinfilos nmero (apoptosis)

Clulas epiteliales

citocinas mediadores Linfocitos T

Clulas endoteliales exudacin de plasma

citocinas

Mastocitos nmero

Efecto de los glucocorticoides Glndula mucosa secrecin de moco

Macrfagos citocinas

Clulas dendrticas nmero

Msculo liso citocinas receptores 2

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC pos celulares, como las clulas endoteliales (regulando la permeabilidad) o epiteliales (inhibiendo la secrecin de mediadores) (7).

19 unin al ligando. Cuando el RG se une a la hormona se libera de sus interacciones con las hsp90, y esto induce un cambio en la conformacin del receptor que tiene como resultado su activacin, que es traslocado al ncleo celular, donde se unir al ADN por medio de su dominio central en forma de dmeros. Los lugares de unin al ADN son secuencias palindrmicas de 15 pares de bases que se denominan elementos de respuesta a los GC (ERG; GGTACAnnnTGTTCT) y estn situados en la regin 5 promotora de los genes diana. La interaccin de los dmeros de RG-GC con la doble hlice de ADN en estas regiones ERG, junto con determinados coactivadores, dar lugar a la induccin o represin de la transcripcin gentica (transactivacin). La interaccin de un solo homodmero de RG activado con un ERG normalmente ocasiona un incremento de la transcripcin, que resulta en una mayor sntesis de protena. Asimismo, esta unin de GC-RG al ADN parece relacionada, al menos en parte, a los aspectos endocrinos de los GC, lo cual incluye efectos secundarios como, por ejemplo, la osteoporosis, el retraso de crecimiento infantil o las alteraciones metablicas. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables de estos efectos todava no estn bien dilucidados. El nmero de genes regulados directamente por los GC se estima entre 10 y 100. Adems, existen evidencias de que el complejo GC-RG es capaz de actuar tambin regulando genes indirectamente a travs de la sntesis de protenas antiinflamatorias o, lo que es ms importante, por mecanismos de transrepresin. Por ejemplo, inhibiendo directamente factores transcripcionales proinflamatorios, como el factor nuclear kappa B (NF-kB) o la AP-1, o reduciendo la estabilidad de enzimas relacionadas con la expresin gentica y proliferacin celular que tiene lugar en el proceso inflamatorio como las MAPK (mitogen-activated protein kinases), as como participando en el reclu-

Receptor glucocorticoideo
Los GC realizan sus acciones por medio de la unin a un receptor intracitoplasmtico especfico (RG). El cdigo gentico del RG se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5 (regin 5q31-32), tiene una estructura genmica constituida por 9 exones y existen evidencias de 3 promotores distintos del gen. El RG pertenece a una superfamilia de receptores que, adems, incluye el receptor de los mineralcorticoides, la hormona tiroidea, las hormonas sexuales, el cido retinoico y la vitamina D. Todos estos receptores tienen en comn el dominio de unin al ADN, que es una zona central corta, flanqueada por un dominio o extremo N (o amino)-terminal variable, y un extremo C (o carboxi)-terminal relativamente variable. El dominio N-terminal contiene la regin AF-1 (u hormona-independiente), que se ha relacionado con la actividad transcripcional y la unin con protenas coactivadoras y factores transcripcionales. Por otro lado, el extremo C-terminal contiene la regin AF-2, que es responsable de la unin a la hormona (aunque existen crecientes evidencias de que tambin tiene capacidad de interaccionar con otros factores y coactivadores implicados en la transcripcin gentica). El RG inactivo est en el citoplasma unido por el extremo C-terminal a un complejo oligomrico con algunas protenas, como las dos subunidades de protenas activadas por calor o hsp90 (90 kDa, heat shock protein), la inmunofilina p59 y la pequea p23 fosfoprotena. La interaccin entre el RG y las hsp90 es importante para mantener oculta la seal de localizacin nuclear (NLs) necesaria en la posterior migracin nuclear del RG activado, as como para mantener la configuracin del dominio C-terminal para la

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Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria tando la sntesis de protenas antiinflamatorias, como la lipocortina 1, la SLPI (serum leukoprotease inhibitor), la IL-10 o el antagonista de los receptores de interleucina 1 (IL-1ra). Este efecto est mediado va ERG en las regiones promotoras de estos genes. El RG tambin puede incrementar la transcripcin gentica mediante su unin a factores coactivadores, como la CBP, que acta como puente para la activacin del ARN polimerasa II, resultando as en la formacin de ARN mensajero. Esta unin entre un RG activado y CBP tambin resulta en una mayor acetilacin de las histonas nucleares, lo cual es esencial para la activacin del ARN polimerasa II. Por ejemplo, concentraciones elevadas de GC aumentan la secrecin de SLPI en clulas epiteliales, lo cual se asocia a una acetilacin selectiva de los residuos de lisina 5 y 16 de la histona H4.

tamiento y actividad de las enzimas histonaacetiltransferasa e histona-deacetiltranferasa, responsables de la configuracin de la cromatina (como veremos ms adelante).

Glucocorticoides y acetilacin de histonas

El efecto inhibitorio de los GC parece ser en gran medida secundario a interacciones protena-protena, entre un GR activado y factores de transcripcin nuclear, tipo protena activadora-1 (AP-1), NF-kB o algunas protenas STAT (signal transducer and activator of transcription), como la STAT3, STAT5 y la STAT6 (8). Recientes estudios sugieren que los GC pueden tener efectos sobre la estructura de la cromatina del ADN. El RG puede competir con los sitios de unin de otros factores de transcripcin en la CBP (CREB binding protein) o alternativamente activar molculas correpresoras de la transcripcin que tienen actividad HDAC. Ito et al. (8) demostraron que los GC inhiben la actividad HAT de la fraccin p65 del NF-kB y que el RG recluta HDAC2 para inhibir la acetilacin de la histona H4 en las lisinas 8 y 12 inducida por IL-1b. En consecuencia, todo ello resulta en la deacetilacin de las histonas nucleares, lo que modifica de nuevo la configuracin de la cromatina, haciendo que sta se compacte alrededor de las histonas, lo cual reduce el acceso de los factores de transcripcin (como el NF-kB y el AP-1) a sus locus de unin en el ADN, produciendo, en consecuencia, una represin de la transcripcin inflamatoria (tambin denominada transrepresin). Es decir, los GC ejerceran su accin antiinflamatoria por un doble mecanismo, inhibiendo la acetilacin de las histonas mediada por los factores transcripcionales con actividad intrnseca HAT y reclutando histonas deacetilasas a los sitios de transcripcin. Los GC tambin pueden mostrar su efecto inhibitorio sobre la inflamacin, incremen-

Respuesta a los corticoides en la EPOC

En la EPOC, a diferencia del asma, la utilizacin de los GC inhalados en monoterapia aporta pocos beneficios clnicos y no puede prevenir el deterioro de la funcin respiratoria. En ese sentido, tiene un gran inters cientfico, y probablemente importantes implicaciones clnicas, conocer los mecanismos moleculares de actuacin de los GC, as como las posibles causas de insensibilidad a stos. Los GC son poco efectivos en controlar la inflamacin crnica que subyace en la etiopatogenia de la EPOC. Varios estudios han demostrado que ni las clulas, ni las citocinas ni las proteasas implicadas en su desarrollo son suprimidas por los GC (9). Los mecanismos estn todava por aclarar, aunque se han producido importantes avances en los ltimos aos. Los GC prolongan la supervivencia de los neutrfilos, lo que contribuye a la inflamacin neutroflica caracterstica

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC de la EPOC. Aunque algunos autores han defendido que el estrs oxidativo puede disminuir la sensibilidad a los corticoides por alterar la traslocacin nuclear del RG, este mecanismo no ha sido confirmado. Otro efecto demostrado del humo del tabaco es la disminucin de la actividad de las histonas deacetilasas, lo que podra explicar, al menos en parte, la resistencia a los efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes con EPOC y asmticos fumadores (fig. 2). La combinacin de GC con b-agonistas de accin prolongada parece mejorar el perfil antiinflamatorio de los GC en la EPOC. Diversos estudios en biopsias bronquiales de

21 estos pacientes demuestran disminucin de linfocitos CD8 y macrfagos que no aparecen cuando se utiliza corticoide solo (10). La explicacin de este efecto antiinflamatorio es un tema de debate en el momento actual. Se ha demostrado que el salmeterol aumenta la traslocacin nuclear del RG, lo que podra explicar en parte este efecto. No se ha demostrado interaccin de estos frmacos con los factores de transcripcin inflamatoria ni con el estado de acetilacin de las histonas nucleares. Un reciente estudio ha demostrado que esta combinacin favorece diversos parmetros clnicos e incluso puede mejorar el pronstico de estos enfermos; adems, ha confirmado que los GC en solitario tienen

Figura 2 Mecanismos de accin de los corticoides. Efecto del tabaco.

Asma normal Glucocorticoides EPOC Asma grave Asma fumadores Humo del tabaco

Estmulo

Estrs oxidativo Peroxinitritos

NF-kB

GR

NF-kB

Acetilacin de histonas (HAT) TNF- IL-8 MMP-9 HAT

HDAC2

HDAC2 HAT TNF- IL-8 MMP-9

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Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria actividad HDAC in vitro. En cualquier caso, los efectos antiinflamatorios de la teofilina ya haban sido descritos anteriormente. Posteriormente, se confirm este novedoso mecanismo, que era independiente de la inhibicin de las fosfodiesterasas y que no comparte con otras molculas del mismo grupo (cilomilast, roflumilast) en pacientes con asma in vivo y en macrfagos alveolares de pacientes con EPOC ex vivo (12, 13). Estos estudios demuestran que la teofilina, utilizada a dosis ms bajas que las empleadas comnmente para producir broncodilatacin, puede potenciar la accin antiinflamatoria cuando se administra junto a un glucocorticoide, efecto que no se observara cuando se administra en solitario. En el momento actual existen estudios en marcha para tratar de confirmar in vivo estos hallazgos, lo cual supondra un paso adelante en el enfoque teraputico del proceso inflamatorio en la EPOC.

un balance riesgo-beneficio desfavorable, lo que probablemente es una traslacin de los hallazgos biolgicos a la clnica. Los mecanismos que explican esta disminucin de los efectos antiinflamatorios en la EPOC han sido ampliamente estudiados y debatidos en los ltimos aos. El tabaco, principal factor patognico de la EPOC, induce el reclutamiento de clulas inflamatorias y un aumento de la carga oxidativa en el pulmn, como se ha descrito previamente. Ito et al. (11) demostraron que tanto en parnquima pulmonar como en biopsias bronquiales y macrfagos alveolares de pacientes con EPOC existe una marcada disminucin de la actividad HDAC, que progresa con la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, la actividad HAT, que mide la actividad acetiladora intrnseca de varios factores de transcripcin, como el NF-kB, no es diferente de los controles. A su vez, los niveles de ARNm de IL-8 en los diferentes tejidos aumenta con el grado de severidad de la escala GOLD. El estrs oxidativo, mediante la nitrotirosinacin de esta enzima, lo que la hace disfuncional, ha sido propuesto como el mecanismo final que explique la actividad disminuida de la HDAC. Estos hallazgos podran explicar la resistencia a los GC, caracterstica de la EPOC. As, dosis altas de GC podran inhibir la transcripcin de numerosos mediadores inflamatorios de la EPOC, pero no de IL-8, que es el principal responsable de proceso inflamatorio neutroflico en la pequea va area de la EPOC. Esto supone un reto importante para la bsqueda de nuevas dianas teraputicas que permitan revertir estas corticorresistencias en la EPOC. La bsqueda de nuevas molculas que pudieran incrementar la actividad HDAC, mediante el ensayo de miles de sustancias qumicas, dio lugar a un hallazgo contradictorio. La teofilina, un frmaco utilizado para el tratamiento de la EPOC desde hace ms de 70 aos por sus propiedades broncodilatadoras, era capaz de potenciar la

Estudios clnicos con corticoides inhalados en la EPOC

La utilizacin de ICS en la EPOC ha sido motivo de debate desde sus inicios, existiendo dos corrientes antagnicas sobre su utilizacin como frmaco modulador de la inflamacin. A finales de la dcada de 1990, 4 megaestudios (ISOLDE, Lung Health Study, EUROSCOP y Copenhagen City Heart Study) investigaron si el tratamiento con ICS en monoterapia poda detener la prdida progresiva de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) que caracteriza la EPOC (14-17). Todos ellos englobaban un nmero elevado de pacientes y su duracin era como mnimo de 3 aos, pero existan algunas diferencias en su metodologa, criterios de inclusin y dosis de ICS que se muestran en la tabla 1. A pesar de estas diferencias, ninguno de ellos demostr que el empleo crnico de ICS redujera el ritmo de prdida de funcin pulmonar en pacientes con EPOC, aunque el estudio ISOLDE (14), que fue

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC el que incluy a pacientes ms graves y dosis ms altas de ICS, encontr una reduccin del 25% en el ndice de exacerbaciones y una mejor calidad de vida relacionada con la salud. El Lung Health Study (17) tambin mostr que el tratamiento con triamcinolona se asociaba con una pequea reduccin de sntomas, visitas mdicas no programadas de causa respiratoria e hiperreactividad bronquial. La tabla 2 muestra la comparacin de los objetivos primarios y secundarios de estos 4 estudios, as como los efectos secundarios indeseables observados en todos ellos. Posteriormente, otro estudio de carcter observacional en una cohorte amplia de pacientes con EPOC mayores de 65 aos comprob que el tratamiento con ICS reduca los reingresos por agudizacin en un 24% y la mortalidad durante el primer ao en un 29% (18). En resumen, la evidencia disponible indica que el tratamiento crnico con ICS en monoterapia no parece modificar la prdida de funcin pulmonar acelerada que caracteri-

23 za la enfermedad, pero s parece modificar otros aspectos relevantes de su historia natural, como el nmero de agudizaciones y, quizs, la mortalidad asociada. Estos ltimos efectos son especialmente evidentes en pacientes con EPOC severa. No obstante, existen algunos casos de pacientes con EPOC que muestran mejora tras el tratamiento con ICS y que presentan un proceso inflamatorio caracterizado por mayor presencia de eosinfilos y xido ntrico exhalado (FENO) elevado, similar al encontrado en pacientes asmticos. Estos pacientes no estn generalmente representados en las guas de tratamiento, ya que la mayora de ensayos clnicos realizados con ICS inhalados, solos o en combinacin con broncodilatadores de efecto prolongado, excluyeron sistemticamente a pacientes con diagnstico de asma, atopia, individuos con aumento del 12% o ms de 200 ml del FEV1 posbroncodilatadores y, por supuesto, no realizaron prueba de broncoprovocacin.

Tabla 1 Caractersticas de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados (ICS) en la EPOC
N.o de pacientes, abandonos, edad Estudio media, duracin del estudio (aos) Burgue, et al. 751 48% 64 (3) Pauwels, 1.277 et al. 29% 52 (3) Vestbo, et al. 290 30% 59 (3) Lung Health Study 1.116 6% 56% (3,3) Reversibi- Cada de FEV1 FEV1 Dosis lidad pos(ml/ao) de ICS medio BD en ml (g/da) (% pred) (% sobre Activo Placebo y mecanismo posBD basal) Fluticasona 1.000 g MDI + camara Budesonida 800 g Turbuhaler Budesonida 1.200 g 0,5 ao, 800 g 2 aos Triamcinolona 1.200 g MDI 50 130 (10%) 50 59

Diferencia (IC 95%)

9 (20 a 3)

0,16

80

92 (3,6%) 57

69

12 (no 95% IC) 0,39

86

182 (7,7%) 46

49

3 (19 a 13) 0,7

68

120 (6,65%) 44

47

3 (11 a 5)

0,5

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Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria o ICS (fluticasona) en solitario, as como una reduccin en los sntomas diarios con mejora del estado de salud. Los pacientes con obstruccin severa (FEV1 < 50%) experimentaron una reduccin del ndice de exacerbaciones del 30%. Las razones de la mayor efectividad del tratamiento combinado son todava especulativas, pero se ha propuesto que la sobrerregulacin de b-receptores producida por ICS y la potenciacin del efecto antiinflamatorio de los GC producida por LABA pueda explicar los efectos observados (22) (tablas 3 y 4). El estudio TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health), el mayor estudio que se ha hecho sobre EPOC, incluy a 6.000 pacientes procedentes de 444 centros de un total de 42 pases de todo el mundo, incluidos

Combinacin glucocorticoide y b-agonista de larga accin por inhalacin

Los b-agonistas de larga accin (LABA) inhalados mejoran la funcin pulmonar y el estado de salud en pacientes con EPOC sintomticos (19, 20), y se han descrito varios efectos potencialmente beneficiosos al margen de sus propiedades broncodilatadoras (21). Varios importantes estudios han demostrado que la combinacin de LABA e ICS tiene utilidad en el tratamiento crnico de la EPOC (22, 23). As, el estudio TRISTAN (22) demostr una mejora significativa del grado de obstruccin al flujo areo tras 1 ao de tratamiento combinado frente a LABA (salmeterol)

Tabla 2 Variables y resultados de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados (ICS) en la EPOC
Burgue et al. Variables Primarias Prdida de FEV1 Secundarias Sntomas No descrito No descrito No efecto Menos sntomas nuevos, disnea ligeramente menor No descrito No efecto No diferencia en visitas a urgencias, pero s hubo una reduccin de visitas mdicas no programadas Reducida No efecto No efecto No efecto No efecto Pauwels et al. Vestbo et al. Lung Health Study

Exacerbaciones Calidad de vida Visitas a urgencias o no programadas

Reduccin 25% Menor prdida con ICS No descrito

No descrito No descrito No descrito

No efecto No descrito No descrito

Hiperactividad bronquial Efectos adversos Cortisol matutino Densidad sea Fragilidad capilar

No descrito

No descrito

No descrito

Reducido No descrito Aumentada

No descrito No efecto Aumentada

No descrito No descrito No descrito

No descrito Reducida Aumentada

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

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Tabla 3 Primeros estudios de un ao de duracin con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y b-agonistas de accin prolongada
Tristan (Lancet) Combinacin N.o de pacientes/ seguimiento FEV1 Variable principal Salm/flutic (50/500) 1.465 12 meses 46% FEV1 Szafranski (Eur Respir J) Form/budes (9/320) 812 12 meses 36% FEV1/agudizaciones graves Calverley (Eur Respir J) Form/budes (9/320) 1.022 12 meses 42% (optimizacin) FEV1

Edad (aos)

63

64

64

todos los continentes (24). La variable principal de valoracin fue el efecto de la combinacin SFC (salmeterol/fluticasona) 50/ 500 g frente a placebo sobre la mortalidad por todas las causas durante 3 aos en pacientes con EPOC de moderada a grave. Los resultados del estudio TORCH han sido motivo de debate cientfico por su gran trascendencia clnica y comercial. No hubo diferencias estadsticamente significativas (p = 0,052) entre la combinacin salmeterol/

fluticasona y placebo (fig. 3), pero se ha considerado que esta diferencia es clnicamente significativa, ya que hubo una diferencia del 17% en la disminucin del riesgo relativo; la reduccin absoluta fue 2,6%. Esto puede tener dos explicaciones: en primer lugar, la mortalidad fue menor de lo que se esperaba, se hizo un anlisis de probabilidades con base en una mortalidad del 17%, pero la cifra real fue 15%; en segundo lugar, muchos pacientes abandonaron el placebo y es muy probable que al menos la mitad de ellos se trataran posterior-

Tabla 4 Estudios con combinaciones de corticoides inhalados (ICS) y b-agonistas de accin prolongada con o sin tiotropio
TORCH NEJM Combinacin N.o de pacientes/ seguimiento FEV1 Variable principal Edad (aos) Salm/flutic (50/500) 6.112 3 aos 44% Mortalidad Exacerbaciones 65 UPLIFT NEJM Tio/placebo (60% ICS + LABA) 5.993 4 aos 48% FEV1 Exacerbaciones 66 INSPIRE AJRCCM Salm/flutic frente a tio (50/500) 1.323 2 aos 39% Exacerbaciones 64 OPTIMA Ann Int Med Salm/flutic + tio (50/500/18) 449 12 meses 38% Exacerbaciones 67

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Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria en 3 aos un descenso anual del FEV1 de 65 ml en pacientes con EPOC leve, moderado y grave. En ste, la administracin de budesonida lleg a asociarse a una leve mejora sobre la cada del FEV1, aunque no lleg a ser significativa. Posteriormente se presentaron 2 ensayos importantes de 1 ao de duracin en los que se compar la eficacia del tratamiento combinado con budesonida/formoterol frente a formoterol, budesonida y placebo. Los resultados mostraron que el tratamiento con budesonida/formoterol ofrece beneficios en la funcin pulmonar en comparacin con la monoterapia. Adems, las mejoras en el FEV1 fueron mayores en el tratamiento con terapia combinada. En el estudio TORCH, la terapia combinada mostr una reduccin de 16 ml/ ao en el descenso anual del FEV1 respecto al placebo (39 ml/ao), mientras que estudios como el UPLIFT (25), que compara tiotropio con placebo pero que en un 60% de ambos grupos reciban tratamiento con combinacin de ICS y LABA, no mostraron diferencias significativas en la funcin pulmonar.

mente con esteroides inhalados y salmeterol, aunque en el anlisis se siguieron considerando por la intencin de tratamiento como si estuvieran en el grupo placebo.

Efectos sobre la funcin pulmonar

Las principales guas definen la EPOC con criterios funcionales; el valor del FEV1 posbroncodilatador es el mejor ndice de gravedad de la obstruccin al flujo areo. Desde entonces, el valor del descenso del FEV1 se ha convertido en una referencia estndar para valorar la progresin de la enfermedad. El Lung Health Study evalu la evolucin del FEV1 en los pacientes tratados con budesonida respecto a placebo y no encontraron diferencias significativas. En el ensayo ISOLDE se trataron enfermos con fluticasona frente a placebo, y tampoco se detectaron cambios sobre el deterioro del FEV1. En resumen, los ensayos clnicos de la dcada de 1990 no mostraron beneficio sobre la cada de la funcin pulmonar. Antes de la aparicin de la combinacin de frmacos, el estudio EUROSCOP mostr

Figura 3 Efectos de la combinacin de salmeterol/fluticasona (SFC) frente a placebo sobre la mortalidad en el estudio TORCH.
18 16 Probabilidad de muerte (%) 14 12 10 8 6 4 2 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Tiempo hasta la muerte (semanas)
Placebo 15,2% SFC 12,6%

p = 0,052 Reduccin del riesgo: 17,5% Reduccin absoluta: 2,6%

Calverley et al. (23).

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

27 por sntomas respiratorios, segn se administrara terapia combinada (budesonida/formoterol), monoterapia o placebo. Los datos mostraron una reduccin significativa de las exacerbaciones graves en los pacientes tratados con budesonida/formoterol comparado con placebo, pero no con budesonida. En el estudio de Calverley, el grupo de tratamiento con budesonida/ formoterol tuvo un tiempo de exacerbacin significativamente prolongado y redujo el riesgo de sufrirla comparado con monoterapia; solamente la terapia combinada produjo una reduccin significativa respecto al placebo. Los resultados de estos dos estudios ponen de manifiesto la eficacia del tratamiento combinado con budesonida/formoterol en la reduccin de las exacerbaciones y en la prolongacin del tiempo de la primera exacerbacin, lo que podra retrasar la progresin de la enfermedad y ayudar a mantener el estado de salud de los pacientes. Finalmente, el estudio TORCH (fig. 4) redujo un 25% la frecuencia global de exacerbaciones y un 17 % el nmero de hospitalizaciones. El anlisis del nmero de exacerbaciones que requirieron corticosteroides sistmicos indica que el salmeterol las redujo en un 18%, la fluticasona en un 30% y la combinacin en un 40%.

Efectos sobre los sntomas y la calidad de vida

La disnea es el principal sntoma que afecta al estado de salud del paciente, junto con la prdida de tolerancia al ejercicio y otros sntomas respiratorios. Existe una baja correlacin entre el grado de disnea y la obstruccin al flujo areo. En el estudio de Szafranski et al. (23), la puntuacin de la sintomatologa incluy disnea, tos, opresin torcica y despertares nocturnos. En la primera semana del estudio, la administracin de terapia combinada (budesonida/formoterol) demostr reduccin de los sntomas con respecto a monoterapia o placebo. Calverley et al. (22) mostraron que tanto el grupo de tratamiento con budesonida/formoterol como el grupo con formoterol fueron ms eficaces que el placebo en las puntuaciones totales. En relacin con las puntuaciones estaba el empleo de la medicacin de rescate, donde fue menor en el grupo de terapia combinada que en monoterapia y placebo. Los estudios ms recientes, como el TORCH o el UPLIFT, muestran mejora de los sntomas y de la calidad de vida relacionada con la salud en el empleo de terapia combinada.

Efectos sobre las exacerbaciones

Las causas que predisponen a la aparicin de una exacerbacin son heterogneas, al igual que sus manifestaciones, lo que dificulta la capacidad de intervenir de manera adecuada en un diagnstico temprano. El EUROSCOP (16) no valor exacerbaciones y el Copenhagen City Heart Study (15) no detect efectos del tratamiento sobre sntomas ni agudizaciones. En el estudio de Szafranski se definieron los ndices medios de exacerbaciones graves como las que precisaron tratamiento con esteroides orales y/o antibiticos y/o broncodilatadores

Figura 4 Efectos de la combinacin de salmeterol/fluticasona frente a placebo sobre la tasa de exacerbaciones en el estudio TORCH.
Exacerbaciones/paciente/ao 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0
*p < 0,001

1,13

0,85*

Placebo

GCS + LABA
Calverley et al. (23).

28

Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria se han explorado algunos biomarcadores potencialmente capaces de predecir la respuesta al tratamiento con ICS. Una serie de estudios demuestran que la mayora de los pacientes que responden a los corticoides presentan inflamacin eosinoflica de las vas areas. Est ampliamente demostrado en asma, y tambin en EPOC, que la eosinofilia en el esputo inducido se asocia a la respuesta a corticoides sistmicos e inhalados a corto plazo (28, 29). En el estudio de Leigh et al. (30), que incluy 40 casos con EPOC moderada-severa, hubo un 38% de pacientes con esputo eosinoflico (definido con eosinfilos 3%). En este grupo, el tratamiento con budesonida a dosis altas normaliz los eosinfilos, disminuy la disnea y produjo un incremento pequeo, pero estadsticamente significativo, del FEV1 comparado con placebo. Los pacientes sin eosinofilia no mostraron beneficios. Teniendo en cuenta que el FENO se correlaciona con la inflamacin eosinoflica de la va area y que es una medicin ms simple y rpida que el esputo inducido, varios trabajos han explorado su valor como predictor de respuesta al tratamiento antiinflamatorio en EPOC. Si bien el FENO es un biomarcador eficaz en predecir la respuesta favorable en asma (31), los resultados en EPOC no son tan claros. Dummer et al. (32) estudiaron la potencialidad del FENO en predecir la respuesta a corto plazo a la prednisona (4 semanas), demostrando slo un valor limitado en predecir un aumento del FEV1. El hallazgo ms importante fue el valor predictivo negativo de un FENO bajo (87% para FENO < 25 ppb), una clara evidencia de que un valor normal es de utilidad en predecir la ausencia de resultados favorables. En la misma lnea, un estudio reciente demuestra que niveles elevados de FENO bronquial pero no alveolar se asociaron a la disminucin de sntomas y mejora de funcin pulmonar tras 4 semanas de tratamiento con fluticasona inhalada en pacientes EPOC (33).

EPOC y cncer
El cncer de pulmn es una causa frecuente de muerte en pacientes con EPOC y, de hecho, existe una creciente evidencia epidemiolgica que demuestra la relacin entre EPOC y cncer de pulmn, independientemente del hbito del tabaco. En el anlisis de 22 aos de seguimiento de la cohorte poblacional del estudio NHANES I, los autores demostraron que la presencia de enfermedad pulmonar obstructiva moderada-severa es un significativo predictor de la incidencia de cncer de pulmn. Esta relacin es dependiente de la gravedad, ya que el riesgo de cncer aumenta con relacin a la disminucin del FEV1, y pequeas diferencias de ste incrementan el riesgo de cncer del 30 al 60%. En un reciente estudio transversal con controles ajustados por edad, sexo y carga de tabaco, la prevalencia de EPOC en pacientes con diagnstico de cncer de pulmn fue 6 veces mayor que en el grupo control, cifra an superior a las previamente publicadas. Una serie de trabajos recientes sugieren que factores genticos e inflamatorios tienen un rol crtico como nexo entre estas dos entidades. Los ICS podran actuar como proteccin para el desarrollo de cncer de pulmn en los pacientes con EPOC, segn han sugerido recientes estudios. En un anlisis de una cohorte de 10.474 pacientes seguidos durante 3,8 aos, se encontr que los pacientes que reciban ICS de forma regular tenan menor riesgo de desarrollar cncer de pulmn y que era dependiente de la dosis (26).

Predictores de respuesta a los corticoides en la EPOC

La presencia de pacientes con EPOC y asma con respuestas diferentes a los ICS refleja probablemente la existencia de una variedad de fenotipos de enfermedad de las vas areas que se caracterizan por procesos patognicos, expresin clnica y respuesta teraputica diferenciados (27), como hemos explicado anteriormente. En este contexto

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

29 tivo es actuar sobre el rgano diana limitando sus efectos sistmicos. A continuacin se describen los principales efectos adversos de dicho frmaco.

Tratamiento de la EPOC hiperreactiva

Como hemos mencionado, la hiperreactividad bronquial (HRB) es otro componente posible de la enfermedad de las vas areas. Es bien conocido que los pacientes asmticos disminuyen la hiperrespuesta bronquial a estmulos directos e indirectos con los esteroides inhalados y que incluso la determinacin de la dosis ptima para alcanzar el control de la enfermedad a largo plazo se logra ms efectivamente con la medicin de la HRB que slo con la base de sntomas y valores espiromtricos (34). Ahora bien, los estudios disponibles en EPOC son ms difciles de interpretar. El estudio de mayor envergadura que evalu la reactividad bronquial a la metacolina como un objetivo secundario del tratamiento fue llevado a cabo por el Lung Health Study Group (17) con triamcinolona inhalada. El grupo tratado no evidenci cambios en la tasa de cada de la funcin pulmonar, aunque s disminuyeron la HRB, los sntomas y la utilizacin de servicios mdicos. En este estudio no se evalu ni mortalidad ni exacerbaciones, ni estaba diseado para evaluar la capacidad de la reactividad bronquial de predecir el tipo de respuesta al tratamiento. De todas maneras, diversos estudios con menor nmero de pacientes no demostraron cambios en la reactividad bronquial usando otros ICS. Un estudio reciente que evalu la efectividad de la combinacin budesonidaformoterol ms tiotropio o placebo, y que no excluy a pacientes hiperreactivos, demostr importantes efectos sobre la funcin pulmonar, sntomas y, sobre todo, exacerbaciones, lo cual puede indicar un camino a seguir a la hora de seleccionar pacientes para este tipo de ensayos (35).

Disfona, fragilidad vascular, candidiasis

No se dispone de informacin precisa sobre cul es el mecanismo implicado por el que los ICS producen inflamacin local. La disfona y la faringitis podran ser debidas a mecanismos irritantes de los sistemas presurizados y de la lactosa de los sistemas de polvo seco. Tambin la dosis y la frecuencia de la administracin de los ICS seran factores relacionados con la aparicin de sntomas orofarngeos. La candidiasis se debera a una disminucin de la inmunidad local o a un incremento de la glucosa en la saliva, que favorecera el crecimiento de Candida albicans. En un metaanlisis se concluy que la utilizacin de los ICS, con independencia del dispositivo utilizado, presenta mayor riesgo de candidiasis oral, disfona y faringitis que el placebo. La utilizacin de dispositivos presurizados aument el depsito orofarngeo y, por lo tanto, el riesgo de candidiasis y disfona respecto a los de polvo seco (36). Otra cuestin es si todos los ICS producen efectos adversos locales con la misma frecuencia. Un metaanlisis concluy que la fluticasona produca faringitis con ms frecuencia que la budesonida y la beclometasona. La utilizacin de corticoides tpicos producira atrofia cutnea, efecto que es dependiente de la dosis; cabe sealar que los efectos de los ICS en la piel son menos evidentes pero no inexistentes. Otro de los efectos secundarios es la aparicin de equimosis, que se ha contemplado en varios ensayos clnicos, principalmente en el Lung Health Study II (37). La tasa de pacien-

Efectos adversos
En pacientes con EPOC, la existencia de una inflamacin local ha hecho que cobren protagonismo frmacos como los ICS, dirigidos a un mejor control de la enfermedad. Su obje-

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Mdulo 1 Actualizacin de la teraputica de la EPOC desde la perspectiva inflamatoria los que cabe destacar la edad, el tabaquismo, la actividad fsica, la toma de corticoides y la presencia de enfermedades crnicas que cursan con inflamacin sistmica de baja intensidad. Uno de los estudios ms importantes en este campo es el TORCH (24), donde se siguieron de forma prospectiva a 658 pacientes con EPOC moderada-grave durante 3 aos; los resultados fueron la densidad mineral del hueso medida mediante el sistema DEXA (dual-energy x-ray absorption) y la tasa de fracturas. Al inicio del estudio, la prevalencia de osteopenia y de osteoporosis fue alta (65%), y las mujeres presentaban una tasa mayor que los varones. Las conclusiones del estudio fueron que la prevalencia de osteoporosis y de osteopenia era muy alta en este grupo y, sin embargo, slo el 10% de los pacientes reciban tratamiento con bifosfonatos u otros frmacos. Tras analizar toda la muestra del estudio TORCH, las fracturas fueron escasas, y con mayor frecuencia de origen traumtico. El riesgo de fracturas en la EPOC puede ser clnicamente relevante para pacientes con riesgo alto, como lo seran los de edad avanzada, escasa movilidad, tabaquismo o bajo peso, circunstancias que se dan en la EPOC ms grave. El riesgo es menor que el que est asociado con la medicacin antipsictica o hipnticos.

tes que presentaron equimosis en el grupo tratado con ICS fue entre el 4,9 y el 7,9%. La presencia de equimosis es una cuestin esttica; sin embargo, a la vista de estos datos se podra postular que las manifestaciones cutneas apoyaran la existencia de una absorcin y efectos sistmicos de los ICS. En resumen, podramos decir que la utilizacin de ICS aumenta la frecuencia de efectos locales por mecanismos diversos.

Cataratas subcapsulares
Un estudio transversal de base poblacional concluy que la administracin de ICS se asociaba a un aumento de cataratas de localizacin nuclear y capsular posterior (38). Cuando se analiz por separado la presencia de cataratas, considerando que los pacientes haban sido tratados adems con esteroides orales, se comprob que los tratados con corticoides orales presentaban mayor frecuencia de cataratas. En otro estudio se demostr que la utilizacin de ICS aumentaba el riesgo de presentar cataratas, una vez ajustado por el empleo de corticoides sistmicos, y que exista una relacin dosis-respuesta. En cuanto al mecanismo por el cual aparecen cataratas no est claro, y se especula con un efecto en la transcripcin de genes especficos de las clulas epiteliales del cristalino por el efecto de los corticoides sobre receptores especficos o, tambin, por los efectos de la homeostasis interna de la lente. El efecto de los ICS no slo se producira a partir de su absorcin sistmica, sino que tambin se debera a un depsito tpico ocular a partir del empleo nebulizado o desde los aerosoles presurizados.

Supresin del eje hipotlamo-hipofisario

La utilizacin de dosis altas de ICS se ha asociado a una supresin del eje hipotlamo-hipofisario-suprarrenal. Parece que este efecto es mayor con la fluticasona que con la budesonida (39). La supresin suprarrenal se considera un marcador del grado de absorcin y de los potenciales efectos sistmicos de los ICS. La dosis, el sistema de administracin y el tiempo de tratamiento son cruciales para que aparezcan efectos sistmicos de los ICS. Esta situacin no se ha estudiado especficamente en

Disminucin de la densidad sea

La osteoporosis tiene un origen multifactorial; estn implicados numerosos factores, entre

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC pacientes afectados nicamente de EPOC. Los niveles plasmticos alcanzados tras la inhalacin de fluticasona fueron significativamente mayores en sujetos sanos que en pacientes con asma moderada-grave, y exista una relacin de la respuesta con la dosis. En el Lung Health Study II (37), la utilizacin de 1.200 g al da de triamcinolona durante aos en pacientes con EPOC no llevaba asociada ninguna supresin suprarrenal ni de la respuesta a la estimulacin adrenal. Quizs no se pueden generalizar los resultados a todos los ICS debido a las caractersticas farmacolgicas de cada uno de ellos.

31 fue que los ICS se asociaron a mayor riesgo de neumona con respecto a los controles, pero no a un aumento de la mortalidad. Los mecanismos por los cuales los pacientes con EPOC tratados con ICS tienen ms riesgo de neumona podran ser varios. Las clulas epiteliales de las vas areas, a partir de la liberacin de mediadores, son las encargadas de reclutar los linfocitos y neutrfilos. Los ICS podran inhibir la produccin de estos mediadores. Las clulas dendrticas son las principales protagonistas como presentadoras de antgenos e intervienen en la activacin de las clulas T efectoras. Es posible que los ICS bloqueen dicha respuesta inmunitaria y como consecuencia aumente el riesgo de infecciones. En resumen, parece que existe una relacin entre los ICS y la neumona.

Neumona
Lo que se conoca sobre la relacin entre EPOC y neumona hasta que se publicaron los resultados del estudio TORCH (24) era que la EPOC era un factor de riesgo para padecer neumona. El objetivo del estudio era demostrar que la utilizacin de salmeterol y fluticasona disminua la mortalidad, pero presentaron una tasa de neumona del 19% a lo largo de 3 aos de seguimiento (tabla 5). En un metaanlisis dirigido a determinar el riesgo de neumona en pacientes con EPOC (40), se estudiaron 18 ensayos clnicos, de los cuales slo en 2 se utiliz budesonida; el resto emple fluticasona. El hallazgo principal

Recomendaciones clnicas
Teniendo en cuenta los efectos discutidos anteriormente, las normativas internacionales sobre EPOC recomiendan la administracin de ICS en combinacin con un LABA en el tratamiento crnico de los pacientes que: a) presenten hiperreactividad bronquial (asmalike); b) tengan un grado severo de obstruccin crnica al flujo areo (FEV1 < 50%), y/o c) presenten ms de 2 episodios de agudizacin cada ao que precisen tratamiento con antibiticos o corticoides sistmicos.

Tabla 5 Neumonas en diversos estudios con corticoides inhalados

TORCH % pacientes N.o de muertes INSPIRE % pacientes UPLIFT % pacientes Placebo 12,3 7 Salmeterol 13,3 9 Fluticasona 18,3 13 Tiotropio 4 Placebo 13,9 HR 1,94 RR 0,96 Salmeterol/ Fluticasona 19,6 8

Salmeterol/fluticasona 8 Tiotropio 14,5

p
0,008

p
NS

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15. Vestbo J, Sorensen T, Lange P, Brix A, Torre P, Viskum K. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 1999;353(9167): 1819-23. 16. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, Schouten JP, Postma DS, Pride NB, et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European Respiratory Society Study on Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 1999;340(25):1948-53. 17. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2000;343(26):1902-9. 18. Sin DD, Tu JV. Inhaled corticosteroids and the risk of mortality and readmission in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(4):580-4. 19. Boyd G, Morice AH, Pounsford JC, Siebert M, Peslis N, Crawford C. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Eur Respir J. 1997;10(4):815-21. 20. Rennard SI, Anderson W, ZuWallack R, Broughton J, Bailey W, Friedman M, et al. Use of a long-acting inhaled beta 2-adrenergic agonist, salmeterol xinafoate, in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163(5):1087-92. 21. Li X, Ward C, Thien F, Bish R, Bamford T, Bao X, et al. An antiinflammatory effect of salmeterol, a long-acting beta(2) agonist, assessed in airway biopsies and bronchoalveolar lavage in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(5 Pt 1):1493-9. 22. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2003;361(9356): 449-56. 23. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2003;21(1):74-81. 24. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2007;356(8):775-89. 25. Tashkin DP, Celli B, Senn S, Burkhart D, Kesten S, Menjoge S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359(15): 1543-54. 26. Parimon T, Chien JW, Bryson CL, McDonell MB, Udris EM, Au DH. Inhaled corticosteroids and risk of lung cancer among patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(7):712-9. 27. Weatherall M, Travers J, Shirtcliffe PM, Marsh SE, Williams MV, Nowitz MR, et al. Distinct clinical phenotypes of airways disease defined by cluster analysis. Eur Respir J. 2009;34(4):812-8.

Bibliografa
1. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, Barnes PJ, Buist SA, Calverley P, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(6):532-55. 2. Barnes PJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med. 1995;332(13):868-75. 3. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, Collins D, Gross NJ, Light RW, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Department of Veterans Affairs Cooperative Study Group. N Engl J Med. 1999;340(25):1941-7. 4. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lancet. 1999;354(9177):456-60. 5. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2004;350(26):2645-53. 6. Retamales I, Elliott WM, Meshi B, Coxson HO, Pare PD, Sciurba FC, et al. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(3):469-73. 7. Cosio BG, Torrego A, Adcock IM. [Molecular mechanisms of glucocorticoids]. Arch Bronconeumol. 2005;41(1):34-41. 8. Ito K, Yamamura S, Essilfie-Quaye S, Cosio B, Ito M, Barnes PJ, et al. Histone deacetylase 2-mediated deacetylation of the glucocorticoid receptor enables NF-kappaB suppression. J Exp Med. 2006;203(1):7-13. 9. Barnes PJ, Ito K, Adcock IM. Corticosteroid resistance in chronic obstructive pulmonary disease: inactivation of histone deacetylase. Lancet. 2004;363(9410):731-3. 10. Barnes NC, Qiu YS, Pavord ID, Parker D, Davis PA, Zhu J, et al. Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate in chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(7):736-43. 11. Ito K, Ito M, Elliott WM, Cosio B, Caramori G, Kon OM, et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2005;352(19):1967-76. 12. Cosio BG, Tsaprouni L, Ito K, Jazrawi E, Adcock IM, Barnes PJ. Theophylline restores histone deacetylase activity and steroid responses in COPD macrophages. J Exp Med. 2004;200(5):689-95. 13. Ito K, Lim S, Caramori G, Cosio B, Chung KF, Adcock IM, et al. A molecular mechanism of action of theophylline: induction of histone deacetylase activity to decrease inflammatory gene expression. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(13):8921-6. 14. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ. 2000;320(7245):1297-303.

Parte 2 Corticoides inhalados en la EPOC

28. Brightling CE, Monteiro W, Ward R, Parker D, Morgan MD, Wardlaw AJ, et al. Sputum eosinophilia and shortterm response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2000;356(9240):1480-5. 29. Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Birring S, Green R, Siva R, et al. Sputum eosinophilia and the short term response to inhaled mometasone in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005;60(3):193-8. 30. Leigh R, Pizzichini MM, Morris MM, Maltais F, Hargreave FE, Pizzichini E. Stable COPD: predicting benefit from high-dose inhaled corticosteroid treatment. Eur Respir J. 2006;27(5):964-71. 31. Smith DF, Toft DO. Steroid receptors and their associated proteins. Mol Endocrinol. 1993;7(1):4-11. 32. Dummer JF, Epton MJ, Cowan JO, Cook JM, Condliffe R, Landhuis CE, et al. Predicting corticosteroid response in chronic obstructive pulmonary disease using exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(9): 846-52. 33. Lehtimaki L, Kankaanranta H, Saarelainen S, Annila I, Aine T, Nieminen R, et al. Bronchial nitric oxide is related to symptom relief during fluticasone treatment in COPD. Eur Respir J. 2010;35(1):72-8. 34. Sont JK, Willems LN, Bel EH, Van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsive-

33
ness as an additional guide to long-term treatment. The AMPUL Study Group. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159(4 Pt 1):1043-51. 35. Welte T, Miravitlles M, Hernndez P, Eriksson G, Peterson S, Polanowski T, et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(8):741-50. 36. Rachelefsky GS, Liao Y, Faruqi R. Impact of inhaled corticosteroid-induced oropharyngeal adverse events: results from a meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007;98(3):225-38. 37. Tashkin DP, Murray HE, Skeans M, Murray RP. Skin manifestations of inhaled corticosteroids in COPD patients: results from Lung Health Study II. Chest. 2004;126(4): 1123-33. 38. Ernst P, Baltzan M, Deschenes J, Suissa S. Low-dose inhaled and nasal corticosteroid use and the risk of cataracts. Eur Respir J. 2006;27(6):1168-74. 39. Todd GR, Acerini CL, Ross-Russell R, Zahra S, Warner JT, McCance D. Survey of adrenal crisis associated with inhaled corticosteroids in the United Kingdom. Arch Dis Child. 2002 ;87(6):457-61. 40. Singh S, Amin AV, Loke YK. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2009;169(3):219-29.