Dra. Mara Alicia Fernndez Montenegro Dr.

Pedro Paulo Marn Agosto 2001 INTRODUCCION El envejecimiento de la poblacin , producido por la notable disminucin de la fecundidad y mortalidad infantil es una caracterstica demogrfica cada vez ms importante. Los crecientes avances de la medicina han hecho que los ancianos representen un segmento creciente de la poblacin, que plantea necesidades y desafos mdico-sociales. Actualmente constituyen el 10,6% de la poblacin. Como se proyectan las cosas este contingente aumentar rpidamente , sobretodo a expensas del sexo femenino. El envejecimiento se asocia con un progresivo deterioro biolgico y aumento de los problemas de salud. Todos los individuos muestran cambios con la edad. Una de las condiciones que pueden afectar a un anciano son las demencias, las que deben distinguirse de las alteraciones cognitivas inherentes al envejecimiento normal. De ellas la ms comn es la Enfermedad de Alzheimer. Se piensa que todos desarrollaran una demencia si viven lo suficiente; otros creen que este padecimiento incluso puede descender en edades extremas. DEFINICION Demencia es un sndrome clnico en el que se produce deterioro cognitivo, adquirido, que determina una disminucin de la capacidad intelectual del individuo, suficiente como para interferir en el desempeo social y funcional de ste y en su calidad de vida. Por lo tanto para decir que un individuo padece una demencia debe haber disminucin del nivel cognitivo especialmente de la memoria, alteraciones conductuales y prdida de la independencia del paciente. Tipos de demencias: La Enfermedad de Alzheimer es la demencia ms frecuente, alcanzando el 60-80%, el 20% restante corresponde a demencia vascular y el otro 5% asociada a Parkinson. 1. Demencia multiinfarto o vascular; como se mencion es la segunda causa ms frecuente de demencia. Los pacientes tienen antecedentes de AVE o de enfermedad cardiovascular y las tcnicas de imgenes complementarias (TAC, MRI de encfalo) muestran infartos cerebrales. 2. Demencia asociada a Parkinson, los pacientes tienen las tpicas manifestaciones de esta enfermedad.

3. Infecciosas, enfermedad de Jacob-Creutzfeldt, causada por priones, tiene una evolucin rpida, es de mal pronstico se caracteriza clnicamente por sntomas piramidales y extrapiramidales. 4. Hidrocfalo normotensivo: se caracteriza por la trada de alteracin en la marcha, incontinencia urinaria y deterioro cognitivo. En el scanner se observa dilatacin ventricular importante .En el diagnstico diferencial de demencia deben incluirse delirio y causas reversibles como hipotiroidismo, dficit de vit B. El delirio habitualmente es de inicio agudo y asociado con alteracin del nivel de conciencia, cosa que se mantiene intacta en una demencia. Como se dijo anteriormente enfocaremos esta revisin a la demencia que ms frecuentemente afecta a nuestros ancianos, la enfermedad de Alzheimer. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER En 1907 , Alois Alzheimer, un siquiatra y neuropatlogo alemn describi la enfermedad que despus llevara su nombre. Fue originalmente descrita como una demencia progresiva presenil, antes 65 aos, cuyos hallazgos patolgicos fueron: atrofia cerebral, depsitos neurofibrilares y placas en la corteza cerebral . Es una enfermedad casi exclusiva de los viejos, existen casos aislados en menores de 40 aos, pero lo ms frecuente es su inicio despus 60 aos. La Enfermedad de Alzheimer afecta actualmente a 15 millones de personas en el mundo .Su incidencia se incrementa desde 0.5% por ao de edad sobre los 65 aos a aproximadamente el 8% por ao despus de los 85 aos . Diagnstico El diagnstico de enfermedad de Alzheimer es clnico, no existen test de laboratorio que confirmen la presencia de la enfermedad, pues la confirmacin es en la autopsia. En la evaluacin de todo paciente con deterioro cognitivo debe investigarse enfermedad de base, la informacin debe ser obtenida de familiares o cuidadores. Se debe preguntar por alteracin en el comportamiento , prdida de la memoria, desorientacin en tiempo y espacio, dificultad para resolver problemas, manejo del dinero por el paciente. Detallar evolucin de los sntomas, si se han asociado a cadas, incontinencia urinaria, temblores. Siempre preguntar por drogas, antecedentes de alcoholismo. En el examen fsico descartar enfermedades sistmicas, buscar focalizacin. En el examen mental incluir evaluacin cognitiva y afectiva . Se recomienda usar el minimental. Es la forma de test cognitivo para detectar demencia ms utilizada en USA, su aplicacin dura pocos minutos Evala orientacin, lenguaje, atencin, clculo. Tiene una sensibilidad y especificidad sobre 80% para las demencias. Pierde sensibilidad en casos de demencia moderada , en alto o bajo

nivel educacional y en alteraciones visuales. Debe avaluarse la capacidad de atencin y concentracin. Una historia clnica sugerente de deterioro cognitivo y un minimental alterado sugiere fuertemente la presencia de una demencia. Exmenes de laboratorio deben incluir hemograma , electrolitos, calcio, niveles vit B12, hormonas tiroideas. Sin embargo su repercusin es baja, menos del 1% de los pctes tienen alteracin metablica. Estudio gentico tambin ha sido propuesto, sin embargo es discutible su utilidad. La evaluacin con neuroimgenes es controversial, la mayora de los pacientes no requiere de estos mtodos para el diagnstico de EA. Sirven para descartar otras enfermedades. Estn indicados en pacientes con focalizacin, sntomas atpicos, cuando la historia sugiere trauma o stroke. El EEG no se usa de rutina, puede ser til para confirmar encefalopatas txico metablicas. Criterios diagnsticos de Enfermedad de Alzheimer Se han formulado criterios diagnsticos de la EA. Aquellos que tienen historia de deterioro cognitivo y minimental compatible, en ausencia de otra enfermedad que cause demencia, como hipotiroidismo o enfermedad cerebrovascular se habla de probable enfermedad de Alzheimer. Si hay caractersticas compatibles y adems existe otra condicin que pueda causar demencia se haba de posible enfermedad de Alzheimer . Los casos definitivos son aquellos hallazgos postmorten en la autopsia. FISIOPATOLOGA Por qu se produce la EA? Hay muchos eventos patolgicos que se desconocen. Se describen desrdenes neurodegenerativos, que son progresivos y que terminan con prdida de neuronas sensitivas, motoras y cognitivas. Se han reconocido depsitos neurofibrilares compuestos por fosforilacin anormal de protena microtubular TAU, que son visibles a la microscopa electrnica como filamentos helicoidales. Otro elemento son las placas neurticas producto de la acumulacin de varias protenas, (dentro de las cuales est la protena B amiloide) y proceso inflamatorio alrededor de estos depsitos que se han observado en vasos pequeos de la corteza cerebral. De este modo se produce prdida neuronal en zonas del hipocampo, corteza. Tambin se ha encontrado que los pacientes con EA tienen menor produccin de acetilcolintransferasa , lo que disminuye la sntesis de acetilcolina con el consiguiente deterioro de la funcin colinrgica . Existe tal vez una predisposicin gentica, se han reconocido mutaciones en los genes para la protena precursora de amiloide y en los genes de presenilina 1 y 2, que se han asociado a formas de inicio antes de los 60 aos, y la presencia de variante E4

Apolipoprotena E, que se ha asociado a formas espordicas y algunas formas familiares de inicio despus de los 60 aos. A esto se suman factores de riesgo ambientales. Factores de riesgo para EA Edad , factor de riesgo ms fuerte para EA Sexo femenino Nivel educacional Apolipoprotena E Antecedente de trauma cerebral asociado a prdida de conciencia. Historia familiar, los parientes en primer grado de un individuo con demencia incrementan su riesgo en 10 a 30 % La relacin entre deterioro cognitivo y la presin arterial es indefinida y no existe asociacin entre demencia y el consumo de tabaco. El 90% de los casos de EA son espordicos y el 10% son familiares que son los relacionados con casos de inicio precoz. TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Existen tcnicas no farmacolgicas y farmacolgicas para el tratamiento de la EA. Lo ideal es que el paciente sea evaluado por un equipo multidisciplinario, ya que su manejo involucra distintos aspectos, como el apoyo a la familia , al cuidador, estimulacin fsica y mental. Tratamiento no farmacolgico * Preparar un lugar grato donde el paciente se sienta a gusto, no est expuesto a peligros , pueda vagabundear y moverse con libertad. * Optimizar la seguridad, evitando que el paciente tenga que utilizar escaleras. * Mantener una adecuada alimentacin e hidratacin * Utilizar la menor cantidad de medicamentos posibles * Eliminar factores que puedan agitarlos y precipitar conductas agresivas * Es importante el apoyo a la familia y al cuidador. Se registra una alta prevalencia de depresin en los cuidadores de estos pacientes. Tratamiento farmacolgico Los objetivos del tratamiento en la enfermedad de Alzheimer han sido mejorar o por lo menos enlentecer la prdida de la memoria y la funcin cognitiva, a fin de mantener la independencia del individuo. La FDA ha formulado una escala cognitiva , de modo que para que una droga sea considerada efectiva la escala debe modificarse significativamente ms que en el grupo placebo. Los medicamentos utilizados para la EA pueden ser clasificados de la siguiente manera: Frmacos enlentecedores de la progresin de enfermedad Antioxidantes (vit E, selegilina, ginkgo Biloba) Estrgenos

 Antiinflamatorios Frmacos que actan sobre sntomas especficos Memoria inhibidores acetilcolinoesterasa Disturbios del sueo Delusiones y psicosis Depresin Enlentecedores o modificadores de enfermedad Selegilina, es un inhibidor de la monoaminooxidasa con propiedades antioxidantes, que incremente las catecolaminas cerebrales. Vitamina E, disminuye la formacin de radicales libres, estrs oxidativo y la peroxidacin de lpidos. En un estudio, en el que 341 pacientes que fueron randomizados a recibir vit E en dosis de 2000 UI , selegilina en dosis de 10 mg/da, ambos o placebo. Con selegilina hubo un enlentecimiento en la progresin de la enfermedad de aprox. 4 meses en comparacin con placebo. Con vit E hubo un retraso en la progresin en relacin a placebo de aprox.. 6 meses. En ninguno de los grupos hubo diferencias estadsticamente significativas en cuanto a modificaciones de la escala cognitiva. La combinacin de ambos antioxidantes no fue mejor que cada uno por separado . Los efectos indeseables ms comunes fueron sncope y cadas que fueron ms frecuentes en el grupo que recibi tratamiento combinado con estos antioxidantes. Se recomienda utilizar vitamina E en dosis 1000 UI dos veces al da, ya que no parece haber ms ventajas con selegilina, la cual tiene ms efectos colaterales y es ms costosa Idebenona ,es un derivado de benzoquinona con propiedades antioxidantes. en un estudio de seis meses con un N de 300 pacientes con EA fueron randomizados a recibir altas y bajas dosis de Idebenona o placebo. Hubo una disminucin de 2.8% en el score de la escala cognitiva en el grupo que recibi altas dosis de Idebenona. Los efectos adversos fueron: nuseas, elevacin enzimas hepticas. Ginkgo Biloba , se obtiene de un rbol tropical, tiene propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y neurotrpicas. 236 pacientes fueron randomizados a recibir Ginkgo Biloba o placebo por 12 meses , hubo 2,4% de disminucin en la escala cognitiva en el grupo que recibi ginkgo, pero no hubo diferencias con placebo en cuanto enlentecimiento enfermedad. Un meta - anlisis que incluye ste y otros cuatro estudios concluy que ginkgo Biloba mejora levemente la funcin cognitiva. En conclusin vitamina E y selegilina retrasan el desarrollo de las ltimas etapas de la enfermedad de Alzheimer, pero lo hacen por poco tiempo. Estas drogas no interactan con otras, por lo que pueden administrarse prcticamente a todos los pacientes. Estrgenos , tienen efecto antioxidante, in vitro se ha visto que promueven el crecimiento neuronal y el flujo cerebral, previenen la atrofia de neuronas colinrgicas, disminuiran los

niveles de Apo E, modifican la respuesta inflamatoria y el estrs oxidativo y reducen la formacin de B amiloide. Los objetivos con la terapia estrognica se han orientado a dos reas: 1)prevenir el desarrollo de la demencia y 2)tratamiento de la demencia. Existen dos estudios observacionales que encontraron una reduccin significativa del riesgo para desarrollar demencia entre mujeres que usaban habitualmente estrgenos v/s aqullas que nunca los utilizaron. (OR 0.5) La mayora de los estudios que han tratado de evaluar el uso de los estrgenos como tratamiento de una demencia han sido no ciegos y no controlados y de corto seguimiento. Slo existen tres trabajos randomizados ; ninguno mostr mejora de los sntomas comparado con placebo. Antiinflamatorios, por sus propiedades disminuira la inflamacin causada por amiloide. Hay trials con indometacina que han mostrado una leve disminucin en cuanto a progresin de la enfermedad, sin embargo sus efectos colaterales son importantes. No existe an evidencia suficiente que soporte su uso . Terapia sobre sntomas : Memoria y Terapia colinrgica Uno de los neurotransmisores involucrados en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer es la acetilcolina , se produce una disminucin de su actividad. Se probaron precursores de acetilcolina, como lecitina y colina , pero fueron ineficaces porque no aumentaban la actividad colinrgica. Posteriormente se probaron los agonistas del receptor, pero tuvieron muchos efectos adversos y no demostraron utilidad clnica. Los resultados con los inhibidores de la acetilcolinoesterasa han sido alentadores; estas drogas inhiben de manera reversible o irreversible a la enzima. Tacrina , fue la primera droga aprobada por la FDA en 1993, nombre comercial: Cognex. Es un anticolinoestersico reversible, no selectivo, o sea inhibe a la acetilcolinoesterasa y butirilcolinoesterasa. Su vida media plasmtica es de 2 a 4 horas, por lo que deba darse cuatro veces en el da. Hay un estudio de 663 pacientes a los que se les dio 160 mg de Tacrina, tuvieron disminucin de 5.9% en la escala cognitiva. Se ha limitado su uso pues causa elevacin asintomtica de transaminasas. Donepezil, aprobado en 1996 por la FDA ,nombre comercial: Eranz. Produce inhibicin selectiva e irreversible de acetilcolinoesterasa. tiene prolongada vida media, por lo que es de toma nica diaria .existen dos estudios que incluyen 1291 pacientes que recibieron dosis de 5 y 10mg de Donepezil v/s placebo .hubo una disminucin de 4.1% en score de la escala cognitiva. Es mejor tolerado, con menos efectos adversos. Rivastigmina , aprobado por la FDA en abril 2000, nombre comercial: Excelon. Produce inhibicin selectiva de la acetilcolinoesterasa.

Existen dos trabajos(n=1424 pacientes) con disminucin de score de escala cognitiva de 5.4%, pero el 35% de los pacientes suspendieron el estudio por efectos indeseados(ej: nauseas). En suma estas son las nicas drogas anticolinoestersicas aprobadas por la FDA. Ellas tienen un pequeo pero importante efecto benfico en trminos de mejora cognitiva, al ser comparados con placebo o sin tratamiento . parece no existir diferencias entre las distintas drogas, en cuanto a beneficios, pero poseen efectos adversos diferentes, que deben ser considerados para escoger el ms adecuado. Las recomendaciones son la siguientes: -Pueden ser utilizados algn tiempo despus de establecido el diagnstico, pues su eficacia ha sido demostrada en pacientes con demencia leve o moderada. -Se debe comenzar con dosis bajas e incrementar gradualmente, ya que las mayores dosis tienen los mayores beneficios ,pero a la vez la mayor frecuencia de efectos adversos. -Monitorizar efectos adversos -El tratamiento puede continuar indefinidamente , algunos sugieren mantener por 6 a 12 meses si hay algn beneficio y continuar hasta que desaparezca el beneficio. Hay pacientes quienes al suspender el medicamento experimenten un deterioro por lo que debera reiniciarse . Depresin Se ha descrito hasta 5-8% de episodios de depresin mayor en pacientes con EA. Hay pocos estudios de uso de antidepresivos en pacientes con EA . Las drogas antidepresivas tendran una eficacia similar, por lo que la eleccin de debe basarse en sus efectos adversos . Algunos antidepresivos tricclicos como amitriptilina, tienen actividad anticolinrgica y pueden causar confusin e hipotensin ortosttica. Los inhibidores selectivos de recaptacin de serotonina son mejor tolerados pero pueden causar insomnio o anorexia. Delusiones y psicosis Presentes hasta en el 20% pacientes con EA, disminuyen con el uso de neurolpticos, los de bajo potencial causan importante sedacin y por su actividad anticolinrgica puede deteriorar memoria y cognicin , los neurolpticos de alta potencia tienen importantes efectos extrapiramidales. Futuro An existe mucho de la patogenia de la EA que se desconoce, hay muchas reas por investigar y en la medida que se entienda ms sobre sus mecanismos podrn plantearse nuevas vas de tratamiento. Se ha planteado el diagnstico precoz, donde tal vez tenga algn rol el conocimiento gentico o nuevos marcadores bioqumicos, el uso de neuroimgenes como la resonancia nuclear magntica. Incluso se ha evaluado la posibilidad de vacunas contra este mal, dirigidas contra B amiloide .

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