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ANTIMICTICOS Prof. Gisela Montenegro 2009

Los antimicticos son un grupo de frmacos que se vienen utilizando desde hace mucho tiempo, inclusive los ms recientes tienen ya ms de veinte aos en el mercado. Estos agentes pueden presentar serias complicaciones durante el embarazo, pero no se han hecho estudios exhaustivos, ya que no es tico administrarle a una paciente un frmaco para ver qu le pasa al beb. Existen cinco categoras de frmacos en relacin a su aplicacin durante la gestacin. Las micosis se clasifican en tres tipos: 1. Micosis superficiales: van a dividirse en dermatofticas o tias y micosis no dermatofticas o saproficias. 2. Micosis intermedia: la afectacin va a depender del nivel inmunolgico de la persona, por ejemplo un paciente con VIH puede presentar Candidiasis no slo en mucosas sino tambin en tejidos ms profundos. 3. Micosis profundas. Micosis dermatofticas o tias. Causadas por parsitos estrictos de la piel que van a afectar la queratina, va a crecer en uas, en cabello, en la capa crnea de la piel, es excepcional que penetren a reas ms profundas, lo cual depende del estado imunolgico del paciente. Incluyen los gneros Microsporum, Trichopyton y Epidermophyton. Vamos a ver entonces los diversos tipos de tias: Tia cruris: en la ingle Tia pedis Tia capitis Tias unguis, llamadas tambin onicomicosis Micosis profundas o sistmicas Son aquellas que van a comprometer rganos y sistemas, como las candidiasis diseminadas. El rgano diana regularmente es el pulmn, se adquieren por inhalacin, los agentes infectantes pueden ser Coccidioides, Aspergillus, etc. Las micosis son enfermedades oportunistas, por lo que el estado inmunolgico va a ser determinante. Por tanto personal como los odontlogos o los dermatlogos son los primeros que detectan una persona inmunocomprometida, ya que pueden ver, por ejemplo candidiasis gastroesofgicas, que no se presentan regularmente en pacientes con un sistema inmunolgico en buen estado; por ejemplo los nios, cuando empiezan a desarrollar su denticin pueden presentar los llamados sapitos, porque no han desarrollado del todo su sistema inmune, pero no pasan de ser lesiones localizadas. Histoplasmosis Enfermedad reconocida por primera vez en Panam. El modo de contagio es el contacto con heces de murcilagos o con heces de aves infectadas, el inculo entra a travs de la aspiracin (esporas de Histoplasma). Esta enfermedad est presente en toda Amrica, hay predisposicin en pacientes con VIH, inmunosuprimidos, infantes, pacientes desnutridos, ancianos. Hay varias formas clnicas, una primaria, una diseminada progresiva, pulmonar crnica. Puede cavitar en diversas reas: corazn, en pulmones, en vasos, en piel.

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Todas estas micosis requieren tratamiento agresivo, el frmaco que ms se usa en micosis profundas es la Anfotericina B por va IV, en dependencia de la severidad se elige el frmaco a utilizar. En la forma severa que presenta compromiso al SNC, en endocarditis o en inmunosuprimidos inicialmente se administra Anfotericina B. En caso de formas intracavitarias: Anfotericina B + ciruga. La Anfotericina es bastante txica, recordar que las terapias para micosis se administran a largo plazo, se puede iniciar, si es el caso son Anfotericina y luego terapia de mantenimiento con uno menos txico. Ejemplo: primero Anfotericina y luego en terapia de mantenimiento Itraconazol, en pctes con Sida. En Mucormicosis, producida por Rhizopus, Mucor y Absidia (animales de granja), invaden vasos sanguneos, es comn que los pacientes con esta micosis tambin presenten diabetes. Presenta variantes rinoorbital, cerebral, pulmonar diseminada, cutnea (la menos comn) y gastrointestinal. Presenta una elevada mortalidad. Tratamiento agresivo con Anfotericina B. Estos pacientes pueden presentar una lesin en la cual necesitarn debridacin del tejido comprometido. En Aspergilosis, puede afectar pulmones, cerebro, corazn, usar Anfotericina B. En Criptococosis, con afeccin central usar Anfotericina B, luego de la estabilizacin usar fluconazol. En Fiebre del Valle, por Coccidioides immitis, generada por aspirar al agente proveniente de partculas en el aire que procede de zonas desrticas contaminadas, en este caso se usa Fluconazol, se debe administrar a nivel de la aracnoides, en el receptculo de Omaya (?) e intracisternal, es complicado, hay riesgo de hemorragia y de infecciones ventriculares. En Cromomicosis regularmente son hongos de la familia Dematiaceae, suelen haber infecciones en pies, piernas y manos, es frecuente que haya edema. Se va a realizar en este caso una zona de contrafuego y se administra Itraconazol por 6 a 18 meses, dependiendo de la gravedad; en este caso se utiliza un triazol porque es menos txico, ya que el tratamiento es a largo plazo, porque un tratamiento a largo plazo con Anfotericina B implica riesgos de nefrotoxicidad. Es muy frecuente que las mujeres en este sabroso clima tropical de Panam tengan infecciones vaginales asociadas a micosis, lo van a ver mucho en el consultorio. En candidiasis se puede utilizar Anfotericina B, fluconazol, sin embargo si esa paciente va a responder a un Miconazol o Clotrimazol que son menos txicos y se pueden usar de manera tpica, no tiene sentido aplicarle medicamentos muy txicos (no maten un mosquito con escopeta). En candidiasis en inmunosuprimidos s hay que usar terapias agresivas. En Aspergilosis invasiva en inmunodeprimidos usar Voriconazol, Anfotericina B; en inmunocompetentes se parece mucho la terapia. En Blastomicosis de rpido avance o cuando va a SNC administrar Anfotericina B; si hay una fuera del SNC o insidiosa usar Itraconazol. Las Candidiasis vulvovaginales van a requerir tratamiento tpico con imidazoles en vulos o en crema (Clotrimazol, Miconazol, Nistatina). Siempre hago una pregunta de esto, entre un imidazol y nistatina siempre se va a preferir el imidazol, porque la nistatina no es tan efectiva como los imidazoles en candidiasis no complicada.

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En Candidiasis bucofarngea se puede usar Nistatina que no se absorbe, su efecto es local, se administra en trociscos (pastillas para chupar) o en enjuagues bucales. En casos sistmicos o con afeccin a SNC utilizar Anfotericina B. MECANISMOS DE ACCIN Anfotericina B: se une al ergosterol que forma la membrana del hongo y forma un poro, entonces la membrana pierde su capacidad para mantener estabilidad, de esta forma ataca al hongo. Presenta toxicidad renal, ya que se une al colesterol humano y con esto se asocia al dao al rin. Es una sustancia anfiptica, por lo que es muy liposoluble, para tratar que las presentaciones mejoren hay una forma que se prepara con cidos biliares, la desoxicolato que se conoce como C-AMB , que es la menos costosa. Hay otras formas de anfotericina ms liposolubles que se han sintetizado para evitar el dao renal. Anfotericinas liposolubles tienen menos nefrotoxicidad. Tambin est la dispersin coloidal de anfotericina B que es la ABCD, la concentracin que se alcanza con ella es menor que con la desoxicolato. Es menos nefrotxica que la desoxicolato que es la ms barata. Est Ambisome que alcanza iguales concentraciones plasmticas que la desoxicolato, pero de ellas se pueden administrar dosis ms elevadas y hay concentraciones mayores en bazo e hgado. Se presentan mayores casos de escalofros e hipoxia con ABCD que con C-AMB. ABCD ha sido aprobado nicamente en aspergilosis invasora que no responde o el paciente no tolera la C-AMB1. El ABCL que es un complejo lquido de Anfotericina que consigue concentraciones sanguneas menores que la desoxicolato. Sus efectos adversos son: escalofros, fiebre, flebitis en el sitio de la inyeccin, hipotensin e hiperpnea en pctes comprometidos, azoemia por la nefrotoxicidad, anemia hipocrmica normoctica, nuseas, vmitos, dolor corporal, prdida de peso, prdida de magnesio, sodio o de potasio (30% de pctes) en estos casos se puede administrar inicialmente dos litros de solucin salina lo que aminora la nefrotoxicidad, slo en los pacientes que presentan prdida de electrolitos, no en todos. 1 Goodman & Gilman. Las Bases Farmacolgicas de la teraputica. Laurence Brunton. 9na edicin. McGraw Hill Interamericana Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol (Triazoles): van a inhibir a la enzima 14 alfa desmetilasa por lo que no se forma el ergosterol, por lo que es ms selectiva su accin y tiene menos efectos txicos. La 5-Fluorocitocina que es un agente antineoplsico, es desaminado por una citocina que tiene el hongo, por lo que es ms selectivo hacia el hongo que hacia la clula humana, interfiere en la cadena de ADN en formacin y tambin se une al RNA. Luego de desaminado forma 5 fluoracilo ( es citotxico), despus va a ser monofosfatado, trifosfatado y va a interactuar con el ADN o con la Timidilato sintasa para producir una alteracin en la sntesis de DNA, va a producir mielosupresin, es un agentes bastante txico, se excreta en un 80% sin cambios en orina. Se va autilizar en micosis profundas no complicadas. Las Caspofunginas afectan la sntesis de la pared, ya que ellas inhiben sintasa de 1-3 Beta-D-Glucn, por lo que no se forma uno de los componentes de la pared celular, se usan desde 1960, son tiles para el tratamiento de candidiasis, sin embargo no hay mucho conocimiento sobre el uso, se postula que los efectos adversos no son tantos. Se van a usar

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en pacientes con candidiasis, los pctes suelen presentar flebitis en el sitio de la infeccin, son relativamente seguras. Se ha utilizado en aspergilosis invasora, pero lo ms comn es usarlas en candidiosis floridas; la nica interaccin que se ha establacido es con Ciclosporina. La Griseofulvina es un frmaco muy viejo, se va a utilizar en el tratamiento de Epidermophyton, Microsporum; es un agente que se absorbe mejor con comidas grasas (comer con patacones!!); inhibe a los microtbulos, su efecto se observa en las clulas que se estn formando, se va a utilizar en onicomicosis, no tiene efectos sistmicos, lo que hace es que se va aadiendo a las clulas en formacin o sea que la ua que se va formando es la que va a estar libre del hongo, la vieja se qued as. Es teratognico y carcinognico. Se va a usar entre 6 y 9 meses para onicomicosis en manos y hasta un ao en pies. Obviamente hay mejores frmacos que la Griseofluvina, como el Itraconazol. Es ineficaz es micosis profundas. Acta como inductor de la CYP 450, induce el metabolismo de anticonceptivos orales, es teratognico y carcinognico, puede una mujer que est tomando anticonceptivos salir embarazada y el beb se puede ver afectado. Incrementa el metabolismo de Warfarina. Entre los efectos adversos est la hepatotoxicidad, visin borrosa, letargo, fotosensibilizacin, etc. Imidazoles: que tienen efecto local, son frmacos de uso comn (Clotrimazol, Miconazol), son ms econmicos que los triazoles. Triazoles: tienen efecto sistmico, su metabolismo es ms lento, por lo que la vida media es ms larga. El Voriconazol y el Posaconazol son los ltimos triazoles en el mercado, se postula que el Voriconazol produce una inhibicin de la sntesis de esteroles en dos vas, estos frmacos tienen presentaciones intravenosas y orales. Las cpsulas se absorben mejor postpandrial, las soluciones PO se absorben mejor en ayuno. Estos frmacos son inhibidores de la citocromo P3A4, que es el sistema microsmico que metaboliza la mayora de los frmacos. La vida media de estos frmacos suele ser de 30 a 40 h. hay un metabolito activo acetilado que consigue concentraciones estables en siete das, el frmaco original (Itraconazol) alcanza una concentracin estable en cuatro das, es importante vigilar las dosis ya que estos frmacos son hepatotxicos, tambin hay que estar pendientes de la depuracin de creatinina; estn en categora C del embarazo, se van a usar en micosis profundas no menngeas. Entre los efectos adversos estn el Sndrome de StevenJohnson, flebitis qumica, exantema, anafilaxis y tienen mal sabor. Hay que tener gran cuidado con las interacciones, que no se les olvide. El Fluconazol se administra PO o IV y va a tener la misma biodisponibilidad, hay una concentracin en LCR entre 50 a 90 % comparado con el plasma (en anfotericina B las concentraciones plasmtica y del LCR son casi igualessupongo que esto lo dijo para que comparramos y analizramos en relacin con la toxicidad), cuando hay inflamacin de las meninges es mayor. Es de primera eleccin en Coccidioidomicosis. Es considerado en la categora C del embarazo. Entre los efectos adversos se han observado cefalalgias, eritemas cutneos, nuseas, necrlisis epidrmica txica. El Voriconazol tiene una unin a protenas plasmticas del 50% aprox., vida media de 6 horas, pertenece a la categora D del embarazo, se ha establecido como new gold standard (lo ms recomendable) para aspergilosis invasiva, hay que monitorear transaminasas por el posible riesgo de hepatotoxicidad, hay que establecer los factores de riesgo para pacientes con arritmias como Torsade de pointes porque prolongan el intervalo QT, se observan efectos visuales pasajeros (30% de los pacientes) despus de la primera hora y media y duran alrededor de 30 minutos ms, fotofobia, visin borrosa, percepcin alterada, reacciones anafilactoides, nuseas, etc. La biodisponibilidad se afecta por las comidas.

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ANTIMICTICOS LOCALES Vamos a tener a los imidazoles y otros frmacos ( Naftifina, Terbinafina, Haloprogina,etc.). Los imidazoles se van a utilizar en candidiasis vaginal, la absorcin del frmaco es prcticamente nula, la aplicacin de los vulos busca controlar al frmaco en el rea; se ha asociado a sntomas como eritema, sensacin de ardor, prurito, urticaria, descamacin. Miconazol produce ms efectos locales que Clotrimazol. Se pueden utilizar en tia pedis (pie de atleta). Algunos otros agentes (Ciclopiroxolamina, Haloprogina, Nistatina) se usan en geles, en lociones, para tratar Tia pedis, Tia capitis. Estos tienen menos porcentaje de curacin que los imidazoles. Recordar que Nistatina no se absorbe por va oral, vaginal ni drmica y son menos eficaces que los imidazoles y triazoles. Terbinafina se va a utilizar en Tia crural, tia peds; es menos efectiva en candidiasis y Malassezia furfur que imidazoles. Hay algunas agentes que son considerados fungistticos, que son nicamente para aplicacin tpica, pero no son para mucosas, entre estos tenemos el cido undecilnico, usado en eritema del paal, en tia crural, la tasa de curacin con este agente es de un 50% y no se va a usar en tia del cabello. El cido benzoico (fungisttico) y el cido saliclico (queratoltico) se usan en una proporcin 2:1 del 6 al 3 % se usa en tia pedis y puede ser utilizado en tia capitis, uno de los efectos que se produce sera la irritacin, por el cido saliclico.