ARTCULO ORIGINAL

Lupus eritematoso neonatal: reporte de ocho casos

Margarita Larralde1, Mara Bassani2, Mara Rodrguez2, Elisabet Argello2, Ana Carbajosa2, Gloria Salmentn3. 1 Jefa de la Seccin Dermatologa Peditrica del Hospital Ramos Meja, Buenos Aires, Argentina. 2Mdica asistente de la Seccin Dermatologa Peditrica del Hospital Ramos Meja, Buenos Aires, Argentina. 3Jefa de Dermatologa del Hospital de Nios Pereira Rosell, Montevideo, Uruguay. Dermatol Pediatr Lat 2005; 3(3): 201-208.

Resumen
El sndrome lupus eritematoso neonatal (LEN) es una enfermedad poco frecuente que afecta nios cuyas madres tienen una enfermedad del tejido conectivo manifiesta o asintomtica, es causado por el pasaje trasplancentario de anticuerpos maternos anti SS-A Ro, anti SS-B La, y anti U1RNP. Las manifestaciones clnicas caractersticas son cardacas, dermatolgicas, hepticas y hematolgicas. Objetivo: Describir las caractersticas clnicas y el curso de la enfermedad en nuestros pacientes. Pacientes y mtodos: Estudio retrospectivo en el que fueron evaluadas las historias clnicas de ocho pacientes con LEN. Se analiz la edad de presentacin, el compromiso cutneo y extracutneo, los datos de laboratorio, los hallazgos histopatolgicos, la evolucin y el tratamiento. Resultado: Evaluamos a cuatro nios y cuatro nias atendidos entre 1999 y 2004. La edad de presentacin de todos ellos fue entre el primer y el segundo mes de vida.Todos, a excepcin de uno, tenan lesiones cutneas localizadas fundamentalmente en cuero cabelludo y cara. Dos pacientes presentaron bloqueo cardaco congnito de 3 y 2 grado, el primero sin lesiones cutneas. La afectacin extracutnea fue vista en el 75% de los casos, e inclua anemia moderada, alteraciones plaquetarias y hepatitis. Solo un paciente present atrofia cutnea residual. Con respecto a las madres, cinco tenan un diagnstico previo de enfermedad del tejido conectivo. Conclusiones: Los nios con afectacin cutnea de LEN deben ser evaluados para descartar enfermedad cardaca, hematolgica y heptica; y sus madres cuidadosamente evaluadas para diagnosticar de alguna eventual enfermedad del colgeno. Palabras clave: Lupus eritematoso neonatal; Bloqueo cardaco congnito; Anticuerpos anti-Ro; Anticuerpos anti-La; Anticuerpos anti-U1RNP.

Abstract
Background: Neonatal lupus erythematosus is an uncommon disease affecting babies born from mothers with clinical or asymptomatic connective tissue disease. It is caused by the trasplacental passage of maternal autoantibodies anti SS-A Ro, anti SS-B La, and anti U1RNP. The major clinical manifestations in the infants are cardiac, dermatologic, hepatic, and hematologic. Patients and methods:We describe the clinical findings and course of the disease in 8 patients with Neonatal Lupus Erythematosus Syndrome. The age of onset, cutaneous and extracutaneous involvement, laboratory data, histopathologic findings, evolution and treatment were analized. Results: In a retrospective study, 4 girls and 4 boys were included.The age of onset was between the first and the second month of life. All but one had cutaneous lesions, mostly localized on scalp and face.Two patients had a third and second congenital heart block, the first one without cutaneous lesions. Noncutaneous manifestations were seen in 75% of the patients and included mild anemia, platelets alterations, and hepatitis. Residual skin atrophy was observed in one patient. Five mothers had been diagnosed with a connective tissue disease. Conclusions:Children with cutaneous involvement should be evaluated for cardiac ,hematologic and hepatic manifestations and their mothers should be carefully controlled in order to diagnose an eventual connective tissue disease . Key words: Neonatal lupus erythematosus; Congenital heart block; Anti-Ro; Anti- La; Anti-U1RNP.

Correspondencia: Prof. Dra. Margarita Larralde. Acevedo 1070 (1828), Banfield, Buenos Aires, Argentina. Telfono: 5411-4242/3066. Fax: 5411-4202/6068. Correo electrnico: maggie@advancedsl.com.ar Recibido: 01/09/2005 Aprobado: 02/12/2005

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Lupus eritematoso neonatal

Introduccin
El lupus eritematoso neonatal (LEN) fue descrito por primera vez por McCuiston y Schoch en 19541, quienes reportaron un recin nacido con lesiones cutneas similares al lupus eritematoso discoideo, las cuales involucionaron espontneamente al quinto mes de vida. Su madre desarroll lupus eritematoso sistmico once meses despus del parto. Los autores postularon que algn factor transmisible habra estado presente en la sangre materna durante el embarazo y que ste habra atravesado la placenta produciendo la enfermedad en su hijo. Esta hiptesis fue ms adelante avalada, cuando a partir de 1981 varios grupos de investigadores determinaron que los autoanticuerpos anti Ro/SSA estaban frecuentemente presentes en las madres de nios con lesiones cutneas de LEN y tambin en sus hijos afectados2. El LEN es una enfermedad autoinmune pasivamente adquirida que afecta al feto, y es causada por el pasaje transplacentario de anticuerpos maternos (anti-Ro, anti-La o anti-U1RNP). Se caracteriza por la presencia de lesiones cutneas y/o cardacas, con ocasional asociacin de alteraciones hepticas, hematolgicas o neurolgicas. Presentamos nuestra experiencia basndonos en la casustica de ocho pacientes atendidos entre los aos 1999 y 2004.

Resultados
Cuatro de nuestros pacientes fueron varones y cuatro mujeres; la edad de comienzo de los sntomas fue entre la cuarta y octava semana de vida. Todos los pacientes tenan lesiones cutneas, a excepcin de uno que present afectacin cardaca pura. El compromiso dermatolgico consisti en placas eritematosas anulares, con tendencia al crecimiento centrfugo y aclaracin central; un paciente present lesiones atrficas generalizadas. Todos los nios tenan compromiso de cara, a predominio periorbitario y de cuero cabelludo; dos pacientes tenan afectados los miembros superiores o inferiores y tres presentaban lesiones en tronco. El compromiso cardaco se present como bloqueos cardacos congnitos (BCC) de 3er y 1er grado. El nio con BCC de 3er grado present tambin lesiones cutneas y requiri la colocacin de marcapaso. A nivel hematolgico pudimos corroborar anemia leve en tres de nuestros pacientes, plaquetopenia en uno y aumento plaquetario en otro. Solo un paciente present afectacin heptica con aumento de transaminasas. Todas las manifestaciones, excepto las cardacas, tuvieron una resolucin espontnea. Al momento del diagnstico de la enfermedad en los nios, cuatro de las madres (50%) ya tenan diagnstico de una colagenopata o la desarrollaron antes de que las manifestaciones cutneas de sus hijos desaparecieran (tres con sndrome de Sjgren y una con lupus discoide). Respecto a las pruebas serolgicas, todas las madres presentaban anticuerpos anti-Ro y anti-La positivos; mientras que de sus hijos, dos eran positivos para los tres anticuerpos (anti-Ro, anti-La y anti-U1RNP), tres presentaban anti-Ro y anti-La positivos y anti-U1RNP negativo, un paciente tena solo el anticuerpo anti-Ro, y en dos pacientes todas las serologas fueron negativas. En la tabla 1 se observa las caractersticas de cada paciente.

Material y mtodos
Fueron evaluados ocho pacientes con diagnstico de LEN; siete del Hospital Ramos Meja (Buenos Aires, Argentina), y uno del Hospital Pereira Rosell (Montevideo, Uruguay). Todas las madres presentaron anticuerpos anti-Ro positivos en sangre. Evaluamos la edad de comienzo de los sntomas, el tipo y distribucin de las lesiones, su duracin, presencia de afectacin extracutnea, serologas del beb y materna, histopatologa de la lesin cutnea, diagnstico materno de colagenopata, evolucin clnica y tratamiento.

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Tabla 1. Datos de los pacientes en estudio.

Paciente 1 Sexo* M Afectacin cutnea + Bloqueo cardaco 1er grado congnito Hematolgico Anemia Heptico N Anti-Ro Anti-La Anti-U1RNP Enfermedad del S. Sjgren colgeno materna Anti-Ro/La materno + * M: sexo masculino, F: sexo femenino. 2 F + N + + + 3 F + Anemia N Lupus discoide + 4 F + Anemia N + + + 5 F + 6 M + 7 M 3er grado 8 M + -

Plaquetopenia plaquetas N N N transminasas + + + + + + + + + S. Sjgren Vasculitis S. Sjgren leucocitoclsica + + + +

Discusin
El LEN es una enfermedad poco frecuente que afecta a uno de cada 20 000 recin nacidos3. Los anticuerpos anti-Ro estn presentes en una de cada 200 personas, pero solo del 5% al 15%4 de las mujeres tienen hijos con el sndrome, con lo cual se concluye que habran otros factores asociados que contribuyen a la aparicin del cuadro. El mecanismo patognico de esta enfermedad no est totalmente dilucidado. Una condicin necesaria es que la madre del nio afectado tenga anticuerpos anti-Ro, anti-La o anti-U1RNP circulantes en su sangre. Estos anticuerpos, al pasar al feto a travs de la placenta, provocan los sntomas descritos en el beb. Cuando estos anticuerpos desaparecen de la sangre del infante, los sntomas desaparecen, a excepcin de las lesiones en el tejido de conduccin cardaco. El predominio femenino en esta entidad, como as tambin en la mayor parte de las conectivopatas, es bien marcado, representando las mujeres el 65% de los casos5,6. En nuestra casustica, sin embargo, no hallamos ningn predominio de sexo ya que la afectacin fue en proporciones iguales. Las lesiones cutneas aparecen en el perodo neonatal, especialmente entre la 2da y 3ra

semana de vida, aunque hay casos reportados de afectacin congnita7,8. Todos nuestros pacientes pusieron de manifiesto su compromiso entre el primer y el segundo mes de vida. Clnicamente las lesiones cutneas consisten en ppulas o placas eritematosas anulares, algunas levemente escamosas, con tendencia al crecimiento centrfugo y aclaracin central, similares a las de lupus cutneo subagudo (LECSA). Las lesiones son bien demarcadas y pueden afectar cualquier zona corporal, aunque ms frecuentemente se encuentran en zonas expuestas, especialmente cara y cuero cabelludo (Fig. 1-3).Por su predileccin por la zona periorbitaria da una apariencia de ojos de bho (Fig. 4). Los diagnsticos diferenciales a tener en cuenta incluyen micosis, eritema polimorfo, dermatitis atpica, dermatitis seborreica y psoriasis. Algunas genodermatosis con fotosensibilidad deberan tambin ser consideradas dentro de los diagnsticos a descartar (sndrome de Rothmund-Thomson, sndrome de Cockayne, sndrome de Bloom). La cara y el cuero cabelludo fueron los sitios ms afectados en nuestros pacientes. Dos de ellos tenan afectados miembros superiores o inferiores (25%) y en tres haba lesiones en tronco (37.5%).

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Fig. 1. Mltiples lesiones en tronco en paciente con LEN.

Fig. 3. Lesiones eritematosas bien delimitadas en cara y cuello.

Fig. 2. Lesiones eritematosas con aclaramiento central, levemente escamosas.

Fig. 4.Tpicas lesiones en ojo de bho de una paciente con LEN.

La exposicin solar ha sido relacionada con la precipitacin o exacerbacin de las lesiones ya que induce la aparicin de antgenos Ro sobre la membrana de los queratinocitos, aumentando de esta forma la unin de los anticuerpos a las clulas. Sin embargo, esto no es un requisito indispensable. El estudio histolgico de las biopsias de piel, coincidiendo con la literatura, es similar al de LECSA, con hiperqueratosis, atrofia epidrmica, degeneracin de los queratinocitos basales e infiltrado mononuclear intersticial, perivascular y perianexial (Fig.5A-C). La inmunofluorescencia directa detecta depsitos granulares de IgG y complemento en la unin dermo-epidrmica.
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Con respecto a la afectacin cardaca, dos pacientes tuvieron manifestaciones: uno de ellos con el caracterstico BCC de 3er grado y el otro con un BCC de 1er grado. Esta alteracin es la nica manifestacin que no desaparece con el tiempo y acarrea gran morbilidad y mortalidad. Se debe a la fibrosis y calcificacin de los haces de conduccin. El compromiso cardaco puede detectarse intratero por ecografa prenatal entre las 18 y 24 semanas de gestacin.Anteriormente a ese perodo no existe pasaje de anticuerpos maternos a travs de la placenta y adems el sistema de conduccin cardaco an no est completamente desarrollado sino hasta la semana 229. Por ello el seguimiento de las madres con alto

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Fig. 5A. Hiperqueratosis, atrofia epidrmica, degeneracin de los queratinocitos basales e infiltrado mononuclear intersticial, perivascular y perianexial. HE 20x.

Fig. 5. Lesiones de atrofia cutnea en un paciente con LEN.

riesgo de tener un hijo con esta patologa debe comenzar a practicarse a partir del 4to mes de gestacin. La letalidad en los infantes con BCC de 3er grado llega al 20% sin el tratamiento correcto, que consiste en la implementacin de un marcapaso durante el perodo neonatal, como sucedi con nuestro paciente. Algunos nios pueden desarrollar tardamente miocardiopatas dilatadas, por lo cual es necesario un seguimiento cercano durante los primeros aos de vida, no solo en la frecuencia y ritmos cardacos sino tambin sobre la funcin ventricular10. De no mediar un transplante, estos pacientes generalmente mueren por fallo cardaco congestivo10,11. A nivel sistmico, en nuestros pacientes pudimos corroborar anemia leve en tres de ellos, plaquetopenia en uno y aumento plaquetario en otro. Un solo paciente present compromiso heptico con aumento de transaminasas. En todos ellos la afectacin tuvo una resolucin espontnea. La literatura mdica habla de afectacin sistmica en aproximadamente un tercio de los casos5. Es necesario, entonces, solicitar hepatograma y hemograma con recuento de plaquetas en estos pacientes. Los casos reportados de afectacin heptica van desde hiperbilirrubinemia conjugada hasta insuficiencia heptica y a nivel hematolgico lo ms frecuentemente encontrado es anemia y/o trombocitopenia. Estas manifestaciones son generalmente transitorias y no requieren tratamiento12,13. Han sido reportados casos en la literatura con otras manifestaciones sistmicas poco frecuentes (hidrocefalia no obstructiva)14.

Fig. 5B. Vista a mayor aumento. HE 40x.

Fig. 5C. Acercamiento en donde pueden apreciarse mejor la degeneracin de los queratinocitos basales y el infiltrado mononuclear. HE 100x.

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En el momento del diagnstico de la enfermedad cuatro de las madres (50%) ya tenan diagnosticada una colagenopata o la desarrollaron antes de que las manifestaciones cutneas de sus hijos desaparecieran (tres con sndrome de Sjgren, una con lupus discoide y una con vasculitis leucocitoclsica). Todas ellas presentaban anticuerpos anti-Ro y anti-La positivos y en nuestros pacientes encontramos dos de ellos con las tres serologas positivas (25%), en otros dos todas las serologas fueron negativas (25%), tres presentaban anti-Ro y anti-La positivos y anti-U1RNP negativo (37.5%), y uno con anti-Ro positivo y anti-La y anti-U1RNP negativos (12.5 %). Se ha podido comprobar que el anticuerpo anti-Ro es el anticuerpo presente en el 95% de los casos. La literatura refiere que si la madre tiene anti-Ro positivo y anti-La negativo, es mayor la probabilidad de que el beb tenga manifestaciones cutneas o hematolgicas, mientras que las que tienen ambos anticuerpos positivos tienen mayor riesgo de dar a luz a un beb con BCC15. Segn diferentes estudios los pacientes que tienen en su suero anticuerpos anti-U1RNP presentan manifestaciones cutneas, pero no BCC16-19. El motivo de esto no es conocido an, pero podra deberse a una menor distribucin tisular del U1RNP20. Otro dato interesante es que todas las madres cuyos hijos tienen anti-U1RNP positivo y LEN presentaran la enfermedad del tejido conectivo ms tempranamente que las dems12-20. Solo uno de nuestro pacientes tena anticuerpos U1RNP detectables en suero y su madre ya presentaba sintomatologa de vasculitis leucocitoclsica al dar a luz. Segn la literatura, aproximadamente el 50% de las madres desarrollar alguna colagenopata (especialmente sndrome de Sjgren, lupus eritematoso sistmico, enfermedad mixta del tejido conectivo y menos frecuentemente vasculitis leucocitoclsica)21-23, pero en general, en el momento del diagnstico el 50% son asintomticas. Segn un estudio del ao 200024, era ms frecuente encontrar madres asintomticas

al momento del diagnstico de sus hijos entre aquellas que tenan bebs con BCC (75% de los casos) que entre aquellas con bebs con manifestaciones cutneas nicas (42%). La resolucin del cuadro cutneo ocurre dentro de los seis a doce meses de edad, coincidiendo con la desaparicin en la circulacin de los anticuerpos maternos. Las lesiones generalmente curan sin cicatriz, aunque pueden persistir en raras ocasiones hipo o hiperpigmentacin, atrofia cutnea o telangiectasias25,26. En uno de nuestros pacientes se pudo observar mltiples lesiones atrficas en tronco (Fig. 6). Las probabilidades de que una madre afectada tenga un segundo hijo con LEN son del 10% al 25% segn diferentes trabajos9-15, pero es tres veces ms alta que el riesgo que tiene una primigesta con estos anticuerpos de tener un hijo con BCC27,28. An no hay estudios concluyentes que hablen sobre la posibilidad de que el beb con LEN desarrolle en el futuro una colagenopata. El tratamiento previo al nacimiento solo se sugiere ante signos de bloqueo cardaco incompleto, reciente o asociado a miocarditis o insuficiencia cardaca, con el objeto de disminuir la respuesta inmune y la injuria cardaca. Se ha usado dexametasona, ya que no es metabolizada por la placenta, a dosis de 4mg/d que se debe instituir en forma temprana y solo ante un bloqueo cardaco incompleto o de reciente comienzo o si ste es acompaado de otras alteraciones graves (insuficiencia cardaca, hidrops o ascitis). Debe ser suspendido luego de algunas semanas si no se han obtenido los resultados esperados. Se ha usado tambin salbutamol para incrementar la funcin ventricular en ciertas ocasiones9,10. En caso de BCC, como fue mencionado anteriormente, al nacer debe implementarse un marcapaso al beb. Las dems manifestaciones son transitorias y no requieren tratamiento. Es aconsejable evitar la exposicin solar debido al efecto induc-

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tor de la luz ultravioleta sobre las manifestaciones cutneas. Es importante el seguimiento de las madres de estos nios para permitir diagnosticar alguna colagenopata de la que an no tenga sntomas, realizarles un consejo preconcepcional sobre las posibilidades de tener un hijo con BCC y consecuentemente sobre la necesidad de control muy estricto de su prximo embarazo (con ecografas seriadas cada dos semanas desde la semana 16) para poder implementar la teraputica antenatal correcta de ser necesario. A pesar de que la primera descripcin de la enfermedad fue hecha hace ms de medio siglo, el LEN sigue siendo una patologa subdiagnosticada que presenta una importante morbilidad y mortalidad, tanto neonatal como materna, y creemos que debemos estar alertas para evitar complicaciones que podran ser prevenidas.

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