CICLO CELULAR

Eduardo Montagner Dias O ciclo celular um processo atravs do qual uma clula somtica duplica seu material gentico e o reparte igualmente s suas clulas-filhas. didaticamente dividido em duas fases principais: a intrfase e a mitose. Na intrfase ocorre a duplicao do DNA e a preparao para a fase seguinte: a mitose, na qual ocorre a diviso celular propriamente dita, finalidade maior do ciclo celular. A mitose, apesar de ocupar uma pequena parte do ciclo, crucial para o crescimento e diferenciao do organismo, levando o zigoto s aproximadamente 100 trilhes de clulas do indivduo adulto, participando inclusive dos processos de renovao celular.
G0, G1, S e G2 fazem parte da intrfase, enquanto M representa a mitose

Para que o ciclo seja iniciado, uma seqncia ordenada de eventos necessita ocorrer, determinando o processo de diviso: 1) Ligao de um fator de crescimento a um receptor especfico na membrana plasmtica; 2) Ativao deste receptor (protena transmembrana), que ativa protenas transdutoras de sinais presentes no citoplasma atravs do domnio interno do receptor; 3) Transmisso do sinal, por estas protenas transdutoras, at o ncleo;

4) Ativao de protenas regulatrias nucleares; 5) Iniciao e progresso do ciclo celular. So conhecidas aproximadamente 50 protenas que atuam como fatores de crescimento, liberados por vrios tipos celulares - de acordo com as necessidades do organismo. As clulas que possuem o receptor especfico para um determinado fator de crescimento sero iniciadas no ciclo, enquanto as que no expressam esse receptor em sua superfcie permanecero inativas. Os fatores de crescimento podem ser divididos em duas grandes classes: de ampla especificidade, que atuam sobre muitos receptores e conseqentemente sobre muitas classes de clulas (ex: PDGF fator de crescimento derivado das plaquetas, EGF fator de crescimento epidrmico, VEGF fator de crescimento vascular endotelial, FGF fator de crescimento fibroblstico); e de estreita especificidade, que atuam sobre clulas especficas.

Controladores Positivos do Ciclo Celular: Estimulam a progresso da clula no ciclo celular, a fim de que ocorra a diviso normal em duas clulas-filhas.

CDKs (Cinases Dependentes de Ciclina) Esto presentes durante todo o ciclo celular, mas s so ativadas em determinadas fases, quando ligadas s ciclinas. Este complexo CDK-ciclina fosforila protenas especficas. Ex: Na figura acima, a protena Rb fosforilada pelo complexo CDK-ciclina, tornando-se inativa e liberando protenas de regulao gnica, o que permite a progresso do ciclo. Ciclinas So assim chamadas porque suas quantidades variam periodicamente durante o ciclo celular. So sintetizadas somente em fases especficas, de acordo com a necessidade, e destrudas aps a sua utilizao. Ligam-se s CDKs para que possam juntas exercer suas funes.

Controladores Negativos do Ciclo Celular: Atuam inativando as funes dos controladores positivos, o que leva a clula parada no ciclo celular e apoptose (morte programada). CKIs (Inibidores de Cinase dependente de Ciclina) So protenas que interagem com CDKs ou complexos ciclina-CDK, bloqueando sua atividade de cinase. As cinases no mais fosforilam protenas, o que determina parada do ciclo. As CKIs podem ser de dois tipos: - especficas (ex: p15, p16, p18, p19): so seletivas sobre os complexos ciclina D-CDK4 e ciclina D-CDK6, que atuam em G1. - inespecficas (ex: p21, p27, p53, p57): atuam sobre diversos tipos de complexos ciclina-CDK. Complexo ubiquitina Degrada ciclinas e outras protenas, impedindo a progresso do ciclo celular. Fosfatases Atuam na desfosforilao de CDKs e complexos ciclina-CDKs, tornando-os inativos.

Checkpoint Pontos de verificao Mecanismo que monitora o ciclo celular, tentando identificar mutaes no DNA. Zela pela correta execuo dos eventos, impedindo o incio de eventos subseqentes at que o anterior esteja concludo com sucesso. Em suma, se detectada qualquer alterao no genoma celular, este mecanismo interrompe a progresso do ciclo at que seja feito o reparo; ou se o dano for excessivo, at que a clula entre em apoptose. Interfere no tempo de durao de cada fase do ciclo celular. Todas essas estruturas proticas envolvidas no controle do ciclo celular so codificadas por genes especficos. Qualquer mutao nesses genes pode resultar

em protenas alteradas, causando problemas neste processo de estmulo clula. Uma das conseqncias possveis o desenvolvimento de neoplasias, cada qual relacionada a mutaes em genes especficos. Ex: mutaes no gene pRb daro origem a protenas pRb alteradas, desencadeando proliferao celular aumentada e desenvolvendo o retinoblastoma (Rb) neoplasia maligna da retina.

INTRFASE: Fase que se interpe a duas mitoses, preparando a clula para a diviso em duas clulas-filhas. Leva em torno de 16 a 24 h para se processar, mas a velocidade depende do tipo celular. Ex: derme e mucosa intestinal necessitam renovar-se constantemente e, por isso, sua interfase tem durao menor se comparada de outras clulas. Dividida em 4 fases: G0, G1, S e G2. G0 No se interpe s fases do ciclo celular, mas um anexo da intrfase. As clulas esto em repouso, ou seja, nesta fase no ocorrem eventos que as preparem para a diviso. Algumas clulas, como os neurnios, esto permanentemente em G0, e nunca se dividem. Estudos mostram que exerccios fsicos e mentais podem estimular uma regenerao e crescimento axonal, mas at o presente momento, nada de diviso celular. Outros tipos celulares, como os hepatcitos, podem entrar provisoriamente em G0, mas de acordo com a necessidade do rgo (ex: abuso de lcool, vrus da hepatite C, malria...), retornam a G1 e continuam o ciclo. G1 Quando uma clula estimulada a se multiplicar, ela entra em G1. Nesta fase, a clula responde a estmulos positivos ou negativos, sendo levada a crescimento, diferenciao, multiplicao ou apoptose, bem como produo de enzimas e outras molculas necessrias para a prxima fase do ciclo. Algumas clulas levam dias ou anos para sair de G1, enquanto outras passam pela fase em

poucas horas (10 a 12h, em mdia). H aumento do volume celular e aumento no nmero de organelas. Logo no incio de G1, ocorre a sntese de ciclina D, que vai se ligar com a CDK4 e a CDK6, formando dois complexos. Mais tardiamente, ocorre a sntese de ciclina E, que se liga CDK2. Estes trs complexos iro atuar na fosforilao da protena pRb. Inicialmente, a protena pRb est na forma ativa, ligada ao fator E2F. Quando fosforilada pelos complexos ciclina-CDKs, torna-se inativa e libera o fator E2F (protena de regulao gnica) que vai ativar a transcrio de vrios genes cujos produtos so necessrios para que a clula progrida para a fase S. A protena pRb, ento, no fosforilada permanece ligada ao E2F, impedindo que a clula saia do estgio G1 e entre na fase S. J quando fosforilada, libera E2F e permite a progresso do ciclo. As CKIs p21, p53 e p57 exercem um controle negativo sobre a protena pRb por bloquearem a atividade de cinase dos trs complexos ciclina-CDKs, podendo impedir que a clula saia do estgio G1. A importncia destas CKIs reside no fato de que, por exercerem funo de bloqueio, so consideradas supressoras tumorais. Infelizmente, seus genes codificadores so alvos freqentes de mutao; assim, quando mutados (sobretudo o p53), no promovem represso do ciclo celular e clulas tumorais no vo morte por apoptose. A clula tumoral torna-se, ento, imortal. S nesta fase que ocorre a sntese de DNA (cpia idntica), a fim de que cada cromossomo seja formado por duas cromtides-irms geneticamente iguais. Leva entre 6 a 8 h para se processar. Os mecanismos envolvidos permanecem um tanto obscuros, mas sabe-se que o complexo ciclinaA-CDK2 mostra importante funo imediatamente antes da sntese de DNA, fosforilando protenas especficas envolvidas nas origens de replicao do DNA. Estas protenas especficas so conhecidas como fatores licenciadores, os quais ligam-se a determinados pontos da molcula de DNA, permitindo a deselicoidizao da estrutura dupla-fita, a fim de que seja replicada. Os fatores licenciadores acumulam-se durante G1, atuam em S, e so destrudos em G2 para impedir nova replicao antes da mitose. Como so vrias as origens de replicao (ou seja, a duplicao do material gentico ocorre em vrios locais simultaneamente), so igualmente importantes nesta fase os pontos de metilao. Eles sinalizam que determinada seqncia da molcula j replicou, impedindo excesso de material duplicado. Um outro componente o complexo mittico ciclinaB-cdc2 ou Fator Promotor da Mitose (MPF). Ele permanece inativo durante toda a fase S e protege a clula de uma diviso antes que ela esteja totalmente pronta para isto. G2 H basicamente a sntese de RNA, de protenas e outras estruturas necessrias para o incio da diviso celular. Nesta fase, inicia-se a condensao da cromatina, o que facilitar as fases de metfase e anfase da mitose. O MPF permanece inativo durante quase toda a fase G2, sofrendo fosforilaes e desfosforilaes, at que uma fosfatase especfica remove alguns fosfatos; o complexo ento ativado e a clula encaminhada mitose.

MITOSE: Na mitose, ocorre a diviso celular propriamente dita. Leva de 1 a 2 h e dividida nas seguintes fases: - Prfase: condensao cromossmica; - Prometfase: desestruturao do envoltrio nuclear; - Metfase: placa equatorial; - Anfase: separao das cromtides-irms; - Telfase: cromossomos em plos opostos. OBS: Maiores detalhes na aula de diviso celular.

Artigo: Tbx2 Is Overexpressed and Plays an Important Role in Maintaining Proliferation and Suppression of Senescence in Melanomas. Cancer Research, 2005; 65: 2260-2268. Quando certos genes chamados oncogenes so ativados por mutao, eles podem provocar o desenvolvimento de um cncer. As clulas cancerosas, por definio, esto continuadamente sendo instrudas diviso celular e proliferao. Atualmente, as alternativas teraputicas so baseadas ou na resseco cirrgica ou na destruio celular por quimioterapia ou radioterapia. Mas um grupo de cientistas acredita poder haver um terceiro mecanismo de atuao como alternativa de tratamento do cncer. A inibio do gene Tbx2 no melanoma surpreendeu o grupo ao levar as clulas cancerosas a um estado de senescncia, em que elas no mais se dividem, por serem colocadas em coma permanente. Acredita-se que o mecanismo atravs do qual este processo atue seja o aumento na expresso da CKI p21. Agora eles querem descobrir em qual proporo de melanomas e em quais outros cnceres pode-se induzir a senescncia.

Talvez esta seja uma nova alternativa teraputica para melanomas, carcinomas de mama, prstata, pncreas, entre outros.