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ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS EN CARDIOLOGA Dr. Jos A. Torres Mdico Especialista en Cardiologa Jefe de Trabajos Prcticos III Ctedra de Farmacologa.
Universidad de Buenos Aires.
INDICE Introduccin Agregacin plaquetaria Clasificacin de las drogas antiagretantes Acido acetilsaliclico Aspirina en prevencin primaria Tienopiridinas Ticlopidina Clopidogrel Prasugrel Resistencia a las drogas antiagregantes (aspirina y clopidogrel) Antiagregantes inhibidores reversibles del receptor P2Y12 Ticagrelor Cangrelor Elinogrel Inhibidores del receptor para integrinas IIb3 (Gp IIb IIIa) Clasificacin de los inhibidores del receptor GP IIb IIIa Bibliografa de consulta 1 1 2 3 6 8 9 11 13 18 20 21 22 23 23 23 29
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INTRODUCCIN La enfermedad aterosclertica puede dar lugar a localizaciones y presentaciones clnicas muy diferentes como pueden ser la enfermedad coronaria, la enfermedad cerebrovascular y la arteriopata perifrica. En la evolucin de la placa ateroesclertica hay varios factores involucrados como el metabolismo lipdico, la funcin endotelial, mecanismos inflamatorios, etc. La agregacin plaquetaria, juega un rol primordial en la progresin y evolucin de esta enfermedad. Estos factores que habitualmente estudiamos en forma independiente, actan en forma conjunta y la agregacin plaquetaria probablemente sea uno de los eventos finales cuando una placa ateroesclertica se complica y se produce el evento trombtico. Desde la incorporacin del cido acetilsaliclico en los esquemas de tratamiento en pacientes con enfermedad ateroesclertica, a partir de los beneficios observados con su uso, mucho se ha avanzado en el conocimiento de la agregacin plaquetaria, sus mecanismos, y en el desarrollo de nuevos frmacos que actan inhibiendo la misma. Hoy sabemos que el uso de antiagregantes plaquetarios tiene consecuencias favorables en la evolucin a corto y largo plazo, en pacientes con patologa ateroesclertica y dentro de esta muy especialmente en la enfermedad coronaria. AGREGACIN PLAQUETARIA La agregacin plaquetaria juega un papel fundamental en la hemostasia como parte de un mecanismo complejo ntimamente relacionado con la cascada de la coagulacin. Es ms, antao se crea que las plaquetas solo eran un elemento de la coagulacin, que participaba ms bien en forma esttica para formar el trombo hemosttico. Actualmente sabemos que es un participante activo de la cascada de la coagulacin y que adems tiene funciones inflamatorias e inmunes. La formacin del trombo plaquetario tiene dos componentes. El primero es la adhesin a los componentes del subendotelio y el segundo es la agregacin interplaquetaria. Como ejemplo de ligandos que favorecen la adhesin podemos mencionar al colgeno, fibringeno, vitronectina, factor de vonWillebrand. En la agregacin participan la fibrina, fibronectina, factor de vonWillebrand. La activacin plaquetaria debe producirse para que se produzca la agregacin. En la activacin plaquetaria intervienen la trombina, el ADP, tromboxano A2, serotonina, adrenalina entre otros. Entonces, las plaquetas pueden circular como elementos discoides, en estado de reposo. Cuando estas son activadas, modifican su conformacin adoptando una forma irregular con pseudopodios y se libera ADP y serotonina contenidos en los grnulos citoplasmticos
Los pasos involucrados en la agregacin plaquetaria son (figura 1): 1) Ante una injuria vascular que lleva a la alteracin del endotelio tiene como consecuencia la exposicin del subendotelio con exposicin de colgeno. Este que es altamente trombognico al asociarse con el factor de vonWillebrand favorece la adhesin plaquetaria mediada por receptores. Otro factor importante que favorece la agregacin plaquetaria es el alto flujo el cual es significativo en las arterias pero no en las venas. De hecho, los trombos arteriales estn compuestos principalmente por plaquetas y fibrina a diferencia del trombo venoso que est formado por fibrina y leucocitos y menor proporcin de plaquetas. Posteriormente la glucoprotena Ib, presente en la superficie plaquetaria, es la responsable inicial de los eventos que intervienen en la agregacin plaquetaria. Esta glucoprotena se
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une al factor de von Willebrand. A continuacin se produce la activacin plaquetaria. 2) Las plaquetas activadas liberan el contenido de los grnulos densos presentes en las mismas. El adenosin difosfato (ADP) y la serotonina sern liberados facilitando la adhesin de ms plaquetas. El ADP es el principal mediador de la agregacin plaquetaria y su efecto est mediado por 2 receptores, el P2Y1 que media la agregacin inicial de tipo transitoria as como liberacin de calcio y cambios conformacionales plaquetarios y el P2Y12 que favorece la secrecin plaquetaria y la agregacin estable. La serotonina tambin juega un papel importante en la agregacin plaquetaria al favorecer, por su accin sobre el receptor 5HT2A, la amplificacin de la agregacin. 3) Se produce un aumento en la sntesis de prostaglandinas, un cambio conformacional en las plaquetas y, finalmente, la activacin del complejo receptor glucoprotena IIb-IIIa. Este complejo es una protena de membrana que pertenece a la superfamilia de las integrinas la cual es incapaz de unir ligandos en plaquetas inactivas. En cambio, en plaquetas activadas, esta glucoprotena sufre un cambio conformacional y es capaz de unirse al fibringeno y a una amplia variedad de molculas (factor de vonWillebrand, fibronectina, colgeno, etc), adems de favorecer la interaccin plaqueta-plaqueta y plaqueta-factor de von Willebrand. Esta activacin del complejo receptor glucoprotena IIb-IIIa, es el paso final comn de la agregacin plaquetaria. A continuacin se enumerarn los frmacos con accin antiagregante existentes actualmente y, seguidamente, se profundizar en los 4 primeros grupos de uso habitual en Cardiologa. CLASIFICACION DE DROGAS ANTIAGREGANTES 1) Inhibidores de la ciclooxigenasa (COX): Acido acetilsaliclico. 2) Antagonistas de la accin del ADP. Tienopiridinas: Ticlopidina, clopidogrel y prasugrel. 3) Inhibidores reversibles: Ticagrelor, cangrelor y elinogrel. 4) Inhibidores del receptor IIb-IIIa: Abciximab, eptifibatide y tirofibn.
Otros antiagregantes: 5) Inhibidores de la fosfodiesterasa: Dipiridamol. 6) Triflusal (Estructuralmente similar a la aspirina. Solo en a la venta en algunos pases de Amrica Latina y Europa). 7) Anlogos de prostaglandinas. Ridogrel, iliprost, beraprost, alprostadil.
FIBRINOGENO II b - III a
ACTIVACIN
AGREGACIN
IIb-IIIa IIbFIBRINOGENO IIb-IIIa IIb1
ADP - TxA2 - Ca+ Ca+ + TROMBINA
ADHESION
Gp Ib
COLAGENO, FvW, FIBRONECTINA FvW,
ENDOTELIO CAPILAR
Figura 1: fisiologa de la agregracin plaquetaria. Gp Ib: glicoprotena Ib; FvW: factor de vonWillebrand; ADP: adenosindifosfato; Ca+: calcio; TxA2: tromboxano A2; IIbIIa: receptor glicoprotenas IIbIIa (explicacin ver texto).
1)
ACIDO ACETILSALICILICO
Este frmaco tiene como mecanismo de accin el inhibir en forma irreversible a la enzima ciclooxigenasa (COX). De esta enzima, responsable de la sntesis de prostaglandinas, existen dos isoenzimas: COX-1 y COX-2. La COX-1, tambin llamada constitutiva, se encuentra principalmente en plaquetas, rin y estmago. Aumenta su actividad en respuesta a estmulos inflamatorios. La COX-2 es principalmente inducible por estmulos inflamatorios en macrfagos, fibroblastos, condrocitos, shear stress en clulas endoteliales, y por hormonas en ovarios y membranas fetales. Esta ltima tambin es constitutiva en rin, testculos, trquea y sistema nervioso central. La COX-1 presente en las plaquetas media la sntesis de tromboxano A2 (TX A2) que es un potente proagregante plaquetario y vasoconstrictor. La sntesis de prostaciclina (PG I2) es mediada por la COX-1 y COX-2 presentes en el endotelio. Esta ltima, a diferencia del TX A2, favorece la vasodilatacin y la antiagregacin plaquetaria. Debemos entonces preguntarnos Por qu si la aspirina est inhibiendo la sntesis de ambos factores con acciones opuestas el efecto final no debera ser nulo? La inhibicin de la COX-1 a nivel plaquetario se produce con dosis muchsimo ms bajas. Adems, por carecer de ncleo, las plaquetas son incapaces de sintetizar nueva enzima (recordemos que la inhibicin de la misma es irreversible). Incluso sera inhibida la enzima presente en los megacariocitos. La PG I2 es sintetizada no slo por la COX-1 sino tambin por la COX-2 y se requieren dosis mucho mayores de aspirina para inhibir la accin de esta ltima (figura 2).
Otro posible mecanismo puede ser que el cido acetilsaliclico en sangre portal es metabolizado a cido saliclico (la vida media del primero es de 15 minutos). En consecuencia, considerando que este es el inhibidor de la ciclooxigenasa 1, sera suficiente el tiempo que pasa en sangre portal para actuar sobre la COX plaquetaria e inhibir su agregacin.
ASPIRINA
E N D O T E L I O C A P I L A R
PLAQUETA
C O X 1
( -)
A S P I R I N A
(- )
C O X 1 y 2
C O X 1 y 2
TxA2 PGI2
Figura 2: representacin esquemtica de la accin de la aspirina sobre las plaquetas y el endotelio. La ciclooxigenasa (COX) inhibida irreversiblemente a nivel endotelial se regenera a nivel nuclear, no as en las plaquetas que carecen de ncleo. TxA2: tromboxano A2; PGI2: prostaglandina I2. Con respecto a la farmacocintica de la aspirina, es importante tener en cuenta algunos aspectos: a) Forma farmacutica. Los preparados para administracin oral en forma de comprimidos pueden ser de dos tipos, con cubierta entrica o no. En el primer caso el pico plasmtico es ms tardo (3 horas contra 1 hora). Este dato es importante a tener en cuenta para el tratamiento de cuadros coronarios inestables en los cuales es ideal conseguir efectos rpidamente; de disponerse de comprimidos con capa entrica, estos deben desintegrarse antes de la administracin. b) Dosis. Se ha demostrado que dosis bajas de aspirina (entre 50 y 160 mg/da) son efectivas como antiagregante. Este hecho guarda relacin con el mecanismo de accin explicado previamente. Con dosis mayores no hay un aumento del beneficio e incluso, podra disminuir el efecto antiagregante, aunque no existen evidencias definitivas que demuestren este hecho. Partiendo de esta explicacin y de las efectos adversos muchos de ellos dosis dependientes, puede inferirse que con dosis bajas los efectos gastrolesivos sern menores con el mismo efecto antiagregante. c) Biodisponibilidad y eficacia antiagregante. Se sabe que la biodisponibilidad del cido acetilsaliclico por va oral es de aproximadamente un 50%. A pesar de
este hecho, la eficacia como antiagregante es alta debido a que la acetilacin de la COX ocurre principalmente en la circulacin presistmica (figura 3).
HIGADO SISTEMA PORTA circulacin presistmica Plaqueta CIRCULACION SISTEMICA
AS AAS
AAS
TUBO DIGESTIVO
CELULA ENDOTELIAL
Figura 3: representacin esquemtica del metabolismo presistmico del cido acetilsaliclico (AAS). AS: cido saliclico. Metabolismo de la aspirina El cido acetilsaliclico que se absorbe a nivel gastrointestinal es metabolizado a cido saliclico en sangre portal e hgado. La vida media es de 15 minutos. Posteriormente el cido saliclico es metabolizado por 2 vas. Una de tipo dosis dependiente (con una vida media de 2 horas cuando se administran dosis teraputicas, en dosis txicas la vida media puede llegar a ser mayor a 20 horas) se conjuga a cido salicilrico y salicilglucurnido entre otros. Evidencia clnica con uso de aspirina en angina inestable Podemos mencionar algunos estudios como el Veterans administration Cooperative Study (VA). En este el uso de aspirina disminuy la incidencia de muerte cardiovascular en un 51%. Un estudio canadiense que compar aspirina contra sulfinpirazona, ambas drogas o placebo demostr una reduccin de la mortalidad en un 71% y del punto final combinado de muerte e infarto en un 51%. Evidencia clnica con aspirina en infarto agudo de miocardio El estudio ISIS-2 demostr la eficacia de la aspirina en el infarto agudo de miocardio con supradesnivel del ST. Este estudio fue publicado en Lancet en al ao 1988, incluy a 17877 pacientes randomizados a 4 ramas de tratamiento aspirina sola,
estreptoquinasa sola, ambas drogas asociadas o placebo. En el grupo que recibi aspirina se demostr una menor mortalidad a 5 semanas al igual que el grupo estreptoquinasa beneficio que se intensific en el grupo aspirina ms tromboltico. Asimismo tambin observ una menor incidencia de reinfarto y ACV. Dos metaanlisis (Antithrombotic Trialist Collaboration, BMJ 2002; 324:71. Roux S y col, J Am Coll Cardiol 1992; 19:671) tambin demostraron el beneficio del uso de aspirina en este grupo de pacientes. En el primero el tratamiento con aspirina se asoci con una reduccin del 30% del riesgo de sufrir eventos vasculares. En el segundo el uso de aspirina se asoci con una disminucin del 56% de riesgo de sufrir isquemia recurrente y una disminucin del 36% de padecer una reoclusin de la arteria intervenida mediante angioplastia.
Uso de aspirina como prevencin secundaria en pacientes con ACV La eficacia de esta droga para prevenir el ACV isqumico se basa en un estudio publicado en el ao 2002 (Antithrombotic Trialists Collaboration ATC). Este metaanlisis compar el tratamiento antiagregante (principalmente aspirina) contra placebo. Incluy 195 ensayos randomizados controlados y se evalu la eficacia de la aspirina para prevenir el ACV, muerte cardiovascular e infarto de miocardio en pacientes con alto riesgo. Tambin se observ beneficio con el uso de aspirina en pacientes con antecedentes de un evento isqumico cerebral, observndose una reduccin del 22% del riesgo de un segundo evento isqumico cerebral, infarto o muerte independientemente del sexo, edad, hipertensin arterial o diabetes. ASPIRINA EN PREVENCION PRIMARIA En la actualidad es conocida la eficacia del cido acetilsaliclico tanto en prevencin secundaria como en prevencin primaria. A continuacin se detallan algunos de los ensayos clnicos al respecto (tabla 1). El British Male Doctors Trial (BMD) mostr una disminucin del 6% (no significativo) del riesgo relativo de muertes vasculares, no hubo diferencias en la mortalidad total ni en la aparicin de infarto de miocardio (IAM), y mostr un aumento no significativo en la aparicin de accidentes cerebrovasculares (ACV) (no se les realiz tomografa para diferenciar eventos cerebrales isqumicos de hemorrgicos), y de lcera pptica y hemorragia gastrointestinal en el grupo tratado con aspirina. El estudio Physicians Health Study (PHS), mostr una disminucin del 44% en riesgo aparicin de IAM, sin poder demostrar una disminucin en la mortalidad cardiovascular total. Tambin se observ un aumento no significativo en la aparicin de eventos cerebrovasculares (ACV), principalmente en los eventos hemorrgicos, as como de lcera y hemorragias gastrointestinales. El estudio Thombosis Prevention Trial (TPT), a diferencia de los estudios anteriores, incluy pacientes con alto riesgo cardiovascular, y mostr una disminucin del 20 % de la aparicin de cardiopata isqumica, principalmente debido a una reduccin del 32% de los eventos coronarios no fatales. No se observaron diferencias en la mortalidad total por todas las causas, ni en la aparicin de eventos cerebrovasculares, aunque se observ un aumento significativo (a pesar del bajo nmero de eventos) en la aparicin de eventos cerebrales hemorrgicos. El estudio Hypertension Optimal Treatment Trial (HOT), mostr una disminucin del 36% en la aparicin de IAM, no observndose diferencias en la mortalidad total, la mortalidad cardiovascular o en la aparicin de ACV (incluidos los hemorrgicos), en los tratados con aspirina. En estos dos ltimos estudios, el beneficio en la reduccin del IAM se observ en los pacientes con hipertensin arterial controlada (con valores de TA ms bajos).
Por ltimo, el estudio Primary Prevention Proyect (PPP), fue el nico estudio que demostr una disminucin del 44% (significativa) en la aparicin de eventos cardiovasculares totales, incluyendo muertes cardiovasculares, enfermedad coronaria de cualquier tipo, ACV, y enfermedad vascular perifrica. No se observaron diferencias significativas en la mortalidad total o en la aparicin de eventos cerebrovasculares hemorrgicos. Asimismo, se observ un aumento de sangrado gastrointestinal sin llegar a la significacin estadstica. Tabla 1: Principales caractersticas de los ensayos clnicos en prevencin primaria. Variable Ao Diseo Lugar Duracin N de pacientes N mujeres Dosis AAS Control Terapias adicionales Pacientes incluidos BMD 1988 Abierto Inglaterra 5.8 aos 5139 No 500 mg Evitar AAS Ninguna PHS 1989 Cerrado E.E.U.U. 5 aos 22071 No 325 mg Placebo - caroteno (50% pacientes) Mdicos TPT 1998 Cerrado Inglaterra 6.8 aos 2540 No 75 mg Placebo Warfarina HOT 1998 Cerrado Multicntrico 3.8 aos 18790 8831 75 mg Placebo Felodipina PPP 2001 abierto Italia 3.6 aos 4495 2583 100 mg Evitar aspirina Vitamina E
De alto riesgo Con TAD de Ms de 1 factor cardiovascular 100-115 de riesgo mmHg cardiovascular Edad 46.9%: < 60 40 80 aos 45 69 aos 50 80 aos 29%: < 60 aos aos media 53 media 60-69 57.5 media 61.5 45%: 39.3%: 60-69 aos aos aos aos aos 24 %: 70-79 13.9%: 70-79 aos aos Referencia 5 4 7 8 9 BMD= British Male Doctors Trial; PHS= Physicians Health Study; TPT= Thrombosis Prevention Trial; HOT= Hypertension Optimal Treatment Trial; PPP= Primary Prevention Project; AAS= aspirina En un metaanlisis publicado en Annals of Internal Medicine, que incluy a los 5 estudios, muestra que la aspirina produce una disminucin del 28% del riesgo relativo de muerte por enfermedad coronaria o IAM no fatal. En el anlisis de los resultados de la aspirina en ACV no se observaron diferencias en la aparicin de los mismos en los pacientes tratados con aspirina, estos resultados podran deberse a que la incidencia de eventos cerebrovasculares en los pacientes enrolados en los estudios fue baja, y a que no fueron bien establecidas las definiciones del tipo de ACV, por lo que lo estudios no tienen la fuerza estadstica suficiente para demostrar un beneficio a favor de la aspirina. Asimismo, tampoco se observaron diferencias en la mortalidad total en ambos grupos. En este metaanlisis tambin se observa un aumento en la aparicin de sangrados gastrointestinales y un ligero aumento en ACV hemorrgicos. Estos hallazgos se observaron en mayor medida en pacientes aosos y con las dosis ms altas de aspirina. Tres de estos estudios, como se observa en la tabla 1, no incluyeron mujeres, por lo cual los datos en las mismas son limitados, a pesar de que se observa una tendencia
Mdicos
similar a los resultados en hombres. A la fecha existe un estudio en ejecucin que evala el uso de aspirina en prevencin primaria en mujeres. Recientemente se ha publicado 1 metaanlisis que evalu 6 estudios acerca del uso de aspirina comparado contra placebo en prevencin primaria (Lancet, 373: 1849-60. 2009). Incluy 95000 pacientes de bajo riesgo. Con el uso de aspirina en prevencin primaria habra una disminucin del punto final primario combinado de infarto de miocardio, muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular. Tambin se observ un aumento de la incidencia de sangrado gastrointestinal mayor y extracerebral. No se observaron diferencias entre hombres y mujeres. En este mismo metaanlisis tambin se evalu el uso de aspirina en prevencin secundaria confirmndose los resultados ya conocidos con el uso de aspirina.
Conclusiones Como hemos observado de los resultados analizados acerca de la evidencia existente hasta la fecha en aspirina en prevencin primaria, se observa que el uso preventivo de la misma ha logrado demostrar un beneficio en la aparicin de eventos coronarios, pero con un aumento significativo de la aparicin de sangrados. En un anlisis por subgrupo de los pacientes que recibieron tratamiento, se observa que el mayor beneficio est dado en los pacientes con alto riesgo cardiovascular. Si se estima el nmero de eventos cardiovasculares que se evitan con el uso de aspirina en prevencin primaria y se lo compara con el nmero de sangrados gastrointestinales y/o ACV hemorrgico que se producen por cada 1000 pacientes tratados, se observa que la ecuacin riesgo-beneficio se inclina a favor del uso de aspirina slo en pacientes con un riesgo cardiovascular moderado o alto segn las tablas de clculo de riesgo disponibles. Finalmente, podemos afirmar que con la evidencia existente hasta la fecha no se encuentra recomendado el uso indiscriminado de profilaxis primaria con aspirina en todos los pacientes, sino que slo se recomienda considerar el uso de aspirina luego del anlisis individual (en dosis 75-100 mg/da), en pacientes mayores de 50 aos con al menos un factor de riesgo cardiovascular (tabaquismo, diabetes, hipercolesterolemia, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular o hipertensin) y con estricto control de los valores de tensin arterial (tensin arterial diastlica < 85) en el caso de los pacientes hipertensos.
2) TIENOPIRIDINAS Ticlopidina, Clopidogrel y Prasugrel Estas drogas, de uso habitual por va oral, comparten el mecanismo de accin. Estas inducen alteraciones en el receptor P2Y12 que media la inhibicin de la adenilato ciclasa estimulada por ADP (ver figura 4). En las plaquetas existen 3 receptores para nucletidos de adenina que son el P2Y1 y el P2Y12 que interactan con ADP y el P2X1 que interacta con ATP. El efecto de este grupo de drogas es irreversible, acumulativo y tiempo dependiente, por lo cual luego de la suspensin del tratamiento la funcin plaquetaria se recupera lentamente. La evidencia existente hasta el momento ha demostrado que su eficacia es aditiva a la de la aspirina. Pueden utilizarse solas en caso de intolerancia a la aspirina. De las 3 drogas mencionadas la ms utilizada es el clopidogrel de acuerdo a la evidencia existente hasta el momento.
CLOPIDOGREL - TICLOPIDINA
CLOPIDOGREL TICLOPIDINA
ADENIL CICLASA
(-)
ADP P2 Y1
i
TxA2
(-)
COX1
ATP
AMP C
(+) (+)
IIb - IIIa
A D P 2 X1 P
GRANULOS DENSOS
ADP - Ca + - TxA2 - F IB RINOGENO Ca+
Figura 4: mecanismo de accin de las tienopiridinas. IIb-IIa: receptor glicoprotenas IIb-IIa; ADP: adenosindifosfato; Ca+: calcio; TxA2: tromboxano A2; (+): estimula; (-): inhibe; COX1: ciclooxigenasa 1; ATP: adenosintrifosfato. TICLOPIDINA
Indicaciones: La ticlopidina reduce la incidencia de eventos vasculares en pacientes de riesgo. Podemos enumerar algunos ensayos con este antiagregante. El estudio STAMI que incluy a 1470 pacientes en un diseo doble ciego randomizado con seguimiento a 6 meses, evalu la eficacia de la ticlopidina vs aspirina en pacientes con IAM trombolizado. La incidencia de IAM fatal o no fatal, isquemia miocrdica, stroke, muerte vascular fue similar en ambos grupos (p=0,96). La evidencia demostraba que en este grupo de pacientes la ticlopidina era tan efectiva como la aspirina y que la incidencia de eventos adversos, aunque algo superior en el grupo que recibi ticlopidina, esta no era estadsticamente significativa (p=0,129). Su eficacia fue comparada con el clopidogrel en el estudio TOPPS el cual incluy a 1014 pacientes en el contexto de una angioplasta coronaria con implante de stent. Ambos grupos reciban aspirina en dosis antiagregantes. El grupo ticlopidina recibi una dosis de carga de 500 mg y luego dosis de mantenimiento de 250 mg cada 12 hs, el grupo clopidogrel recibi dosis de carga de 300 mg y luego 75 mg/da como dosis de mantenimiento. Se realiz seguimiento a 30 das. No hubo diferencias significativas en la incidencia de IAM tipo Q, muerte cardaca, reoclusin del stent y necesidad de revascularizacin del vaso culpable (4,6 % en el grupo ticlopidina vs 3,85% en el grupo clopidogrel p=0,55). La tolerancia a la ticlopidina fue menor respecto al clopidogrel.
La evidencia acerca del uso de este antiagregante en cuadros aterotrombticos es escasa debido a que su uso ha sido desplazado por el clopidogrel debido al mejor perfil de efectos adversos que presenta este ltimo. Farmacocintica La biodisponibilidad de esta por va oral es alta y se observa el pico plasmtico luego de 1 a 3 horas de su administracin. Sufre una extensa metabolizacin habindose identificado 13 metabolitos. De estos, algunos son ms potentes como antiagregantes plaquetarios que la droga madre. La vida media de esta droga es de 24 a 36 horas luego de una sola dosis y dado que sufre acumulacin, luego del tratamiento prolongado esta aumenta a 96 horas. La dosis habitual es de 250 mg dos veces al da. Debido a la latencia del efecto antiagregante se requiere administrar una dosis de carga de 500 mg. Efectos adversos Las principales limitaciones de esta droga son sus efectos sobre la mdula osea. Como principales y ms graves efectos adversos se han descripto la aparicin de neutropenia, trombocitopenia, anemia aplsica y prpura trombtica trombocitopnica. Como se comento anteriormente, estos son los responsables de la disminucin de su uso frente a otros antiagregantes plaquetarios. En relacin a la aparicin de neutropenia, existen recomendaciones para el seguimiento de los pacientes que reciben ticlopidina (ver figura 5).
TICLOPIDINA
MANEJO DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA < CONTROLAR CON HEMOGRAMA CADA 15 DAS LOS PRIMEROS 3 MESES < SI RECUENTO DE NEUTROFILOS < 1200, MONITOREAR DIA POR MEDIO HASTA QUE RECUPERE. < SI NEUTROFILOS < 800 MONITOREAR DIARIAMENTE HASTA QUE RECUPERE < SI NEUTROFILOS < 450 SUSPENDER LA MEDICACIN Y MONITOREAR DIARIAMENTE HASTA QUE RECUPERE
Figura 5: manejo del paciente ante la posibilidad de neutropenia. Evidencia clnica con el uso de ticlopidina Existen 3 ensayos que han evaluado la eficacia de esta droga para prevenir el ACV isqumico. Estudio TASS. Se compar ticlopidina en una dosis de 500 mg contra aspirina en dosis de 1300 mg. Los pacientes tenan historia de un accidente isqumico transitorio
o un ACV leve reciente. El grupo tratado con ticlopidina mostr una reduccin estadsticamente significativa de la incidencia de ACV fatal y no fatal. Estudio CATS. Compar ticlopidina contra placebo en prevencin secundaria. Fue efectiva para disminuir la incidencia del punto final primario combinado de ACV, muerte o infarto de miocardio. Estudio AAASPS. Compar 500 mg/da de ticlopidina contra 650 mg diarios de aspirina. Incluy a 1800 pacientes de raza negra con historia de ACV isqumico no cardioemblico. No hubo diferencia en la incidencia del punto final primario entre ambos tratamientos en el seguimiento a 2 aos.
CLOPIDOGREL El clopidogrel es un antiagregante plaquetario irreversible perteneciente al grupo de las tienopiridinas. Como se ha comentado, la ticlopidina, a pesar que no mostr una eficacia inferior a la del clopidogrel, debido a su peor perfil de efectos adversos y menor tolerancia fue desplazada por este ltimo. Se realizaron numerosos ensayos multicntricos con clopidogrel que demostraron su beneficio en pacientes con sndromes coronarios agudos incluso en aquellos que reciben terapia fibrinoltica y especialmente a quienes se les practica una angioplasta coronaria con implante de stent. Con respecto al uso de stents liberadores de droga est en discusin, en esta situacin en particular, el tiempo necesario de administracin del clopidogrel luego del procedimiento. A continuacin, se har una breve resea de los principales ensayos multicntricos con clopidogrel tanto en enfermedad coronaria como en otras situaciones clnicas como la enfermedad cerebral vascular y la fibrilacin auricular. Farmacocintica Luego de su administracin por va oral se absorbe rpidamente. Se metaboliza a nivel del citocromo P450 (CYP3A4) a un metabolito activo el cual tiene una vida media de 8 horas. A este nivel interacciona con varias drogas como por ejemplo la atorvastatina la cual inhibe el metabolismo del clopidogrel hasta en un 90%. Al igual que la ticlopidina, su efecto antiagregante tambin es dosis dependiente. Para conseguir un rpido comienzo de accin en casos que as lo requieran (como por ejemplo sndromes coronarios agudos), debe administrarse una dosis de carga. Luego de una dosis oral de 400 mg su efecto se observa a las 2 horas y perdura por 48 horas. Con dosis repetidas de 75 mg al segundo da se alcanza un 30% de inhibicin de la agregacin plaquetaria y entre 4 y 7 das se alcanzan un nivel estable del 50 a 60%. Es por esta razn que deben utilizarse dosis de carga de 300 mg/da (cuando el cuadro clnico as lo requiera) seguidas de dosis de mantenimiento de 75 mg por da. En algunos estudios se han utilizado dosis de carga de hasta 600 mg aunque no se ha establecido que su beneficio sea superior al uso de dosis de carga de 300 mg/da. Efectos adversos Con respecto al riesgo de sangrado este no parece ser mayor que con aspirina. En el estudio CURE que mostr mayor tasa de sangrado, este efecto habra estado relacionado con el uso de mayores dosis de aspirina en ese subgrupo. Las dosis de clopidogrel en relacin a la aspirina han mostrado ser bien toleradas en el estudio CAPRIE. La incidencia de sntomas gastrointestinales, como por ejemplo pirosis, son mayores con el uso de aspirina. No se ha descripto neutropenia significativa con el uso de esta droga. La incidencia de trombocitopenia parece ser similar a la de la aspirina.
Evidencia clnica con clopidogrel El estudio CAPRIE incluy a 19185 pacientes y fue uno de los primeros ensayos multicntricos con clopidogrel. Se evalu la eficacia del clopidogrel vs aspirina. Se incluyeron pacientes con accidente cerebrovascular (ACV) isqumico, infarto agudo de miocardio (IAM) reciente o enfermedad arterial perifrica sintomtica. Hubo una disminucin limtrofe en la incidencia combinada de eventos (ACV isqumico, IAM o muerte vascular) a favor del clopidogrel sobre la aspirina (5,32% vs 5,83%; disminucin del riesgo relativo RRR de 8,7%; 95% intervalo de confianza (IC) 0,3% 16,5%, p=0,043). El clopidogrel mostr un escaso beneficio sobre la aspirina en la disminucin del punto final combinado, con una disminucin del riesgo absoluto slo del 0,51%. En el anlisis por subgrupos esta diferencia a favor del clopidogrel fue significativa slo para los pacientes con enfermedad arterial perifrica. Es importante remarcar que la incidencia de efectos adversos fue similar en ambos grupos. A continuacin de este primer ensayo se han llevado a cabo numerosos estudios en los cuales se evalu el uso de clopidogrel en sndromes coronarios agudos. La evidencia obtenida demuestra que su uso es beneficioso en esta situacin como ha sido publicado en los estudios CURE y COMMIT que incluyeron pacientes con angina inestable o con IAM con o sin supradesnivel del ST. La utilidad del clopidogrel en pacientes a quienes se les realiza una angioplasta coronaria fue demostrada inicialmente en el estudio CREDO y luego tambin en el estudio CLASSICS y en dos subestudios, el PCI-CURE y el PCI-CLARITY, quedando a partir de estos estudios definida la indicacin de dosis de carga de 300 mg de clopidogrel antes del procedimiento y continuar con dosis de 75 mg/da durante al menos tres meses luego de la angioplasta coronaria con implante de stent. Con respecto al uso reciente de los stents liberadores de droga, el tiempo de administracin del clopidogrel an no ha sido definido. (En la tabla 1 se resumen las principales caractersticas de los estudios con clopidogrel en sndromes coronarios agudos). El estudio BASKET-LATE, demostr que la suspensin del clopidogrel en pacientes que recibieron un stent liberador de droga se relaciona con un aumento en la incidencia de muerte cardaca e IAM no fatal en el seguimiento a un ao. La incidencia de muerte cardaca e IAM posterior a la suspensin del clopidogrel fue 4,9% en los pacientes con stent liberador de droga vs 1,3% en aquellos con un stent convencional. En la enfermedad coronaria estable no hay evidencia que el uso de clopidogrel sea beneficioso. El CHARISMA, un estudio multicntrico, prosprectivo, doble ciego, incluy 15000 pacientes para evaluar la eficacia de clopidogrel ms aspirina vs aspirina ms placebo en pacientes con mltiples factores de riesgo coronario o con enfermedad coronaria conocida. La asociacin de clopidogrel ms aspirina no fue superior a la aspirina ms placebo para disminuir la incidencia de muerte cardiovascular, IAM o ACV (6,8% vs 7,3%; 95% IC 0,83 1,05; p=0,22). Incluso la incidencia de muerte cardiovascular fue superior en el grupo clopidogrel ms aspirina (3,9 % vs 2,2%; P=0,01). Entre algunos estudios que evaluaron el uso de clopidogrel fuera de la enfermedad coronaria, podemos citar al estudio MATCH que compar aspirina con placebo en 7500 pacientes con ACV isqumico reciente o ataque isqumico transitorio y que adems tenan al menos un factor de riesgo vascular adicional. Todos reciban clopidogrel 75 mg/da. En el seguimiento a 18 meses no hubo diferencias en la reduccin de eventos vasculares mayores. El CARESS evalu el uso de clopidogrel ms aspirina vs aspirina sola en la enfermedad carotdea sintomtica. Incluy 107 pacientes con antecedente de un accidente isqumico transitorio o ACV en los ltimos 3 meses. Se realiz seguimiento a 7 das y el punto final primario fue la presencia de al menos un evento microemblico identificado por Doppler transcraneal. La incidencia
del mismo fue 43,8% en el grupo clopidogrel y 72,7 % en el grupo aspirina sola (RRR 39,8%; 95% IC 13,8 58; p=0,0046). En el estudio ACTIVE se compar la eficacia de la anticoagulacin por va oral contra la asociacin de clopidogrel ms aspirina en ms de 6000 pacientes que tenan fibrilacin auricular (FA) y al menos un factor de riesgo adicional para sufrir un ACV. El estudio debi suspenderse tempranamente debido a una clara superioridad de la anticoagulacin oral para prevenir el ACV, la embolia sistmica, el IAM o la muerte vascular. La incidencia de hemorragia mostr algunas diferencias entre los distintos estudios. Por ejemplo en el estudio CURE hubo una mayor incidencia de hemorragias mayores y menores en el grupo que reciba clopidogrel. Datos similares tambin se encontraron en los estudios MATCH y ACTIVE. Es importante aclarar que, a excepcin del CAPRIE, en todos los dems ensayos los pacientes en el grupo clopidogrel reciban concomitantemente aspirina en dosis que variaba de 75 a 325 mg/da. Uso de clopidogrel en pacientes con infarto y uso de fibrinolticos. El estudio COMMIT/CCS-2 incluy a 45587 pacientes con infarto agudo de miocardio con supradesnivel del ST. El grupo que recibi clopidogrel present menor incidencia tanto del punto final primario de muerte as como del punto final combinado de muerte, infarto y accidente cerebrovascular. En el estudio CLARITY-TIMI 28 se estudio el efecto de una dosis de carga de 300 mg y mantenimiento de 75 mg. Incluy a 3491 pacientes con la intencin de evaluar la eficacia y seguridad del clopidogrel en pacientes con IAM con supradesnivel del ST que reciben trombolticos. El punto final combinado de infarto, muerte o infarto recurrente. Se observ una reduccin estadsticamente significativa del punto final primario a expensas de la disminucin del flujo TIMI 0/1. Tambin se observ una disminucin a 30 das de la necesidad de revascularizacin urgente a consecuencia de isquemia o infarto recurrente. EXTRACT-TIMI 25. En este ensayo no randomizado se evalu el efecto del clopidogrel en pacientes que reciban fibrinolticos y enoxaparina. Tambin se observ una disminucin de la incidencia del punto final combinado de muerte cardiovascular, infarto y accidente cerebrovascular. PRASUGREL Esta tienopiridina posee un comienzo de accin ms rpido que el Clopidogrel con una eficacia antiagregante quizs superior. La incidencia de sangrado es similar. Farmacocintica Esta droga se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y solo es enlentecida por los alimentos no alterando la cantidad total de droga absorbida. El tiempo hasta la concentracin pico es de 30 minutos. La droga es metabolizada a nivel heptico por el CYP3A4 y CYP2B6 dando como resultado un metabolito activo. Tambin por el CYP2C9 y CYP2C19. La vida media es de 7-8 horas. La eliminacin de sus metabolitos es renal (75%) y por materia fecal (25%). Efectos adversos El sangrado es el efecto adverso ms importante. En el estudio TRITON-TIMI 38 la incidencia de sangrado mayor fue del 2,2% en el grupo prasugrel vs 1,7% en el grupo clopidogrel. El sangrado menor se observ en el 2,4% de los pacientes del grupo prasugrel vs 1,9% en el grupo control.
La incidencia de leucopenia fue del 2,8% comparada con el 3,5% en el grupo que recibi clopidogrel. Se observ una mayor incidencia de neoplasias de colon en el grupo que recibi prasugrel. Evidencia clnica El ensayo TRITON-TIMI 38 incluy a 13608 pacientes con un sndrome coronario agudo de moderado a alto riesgo con indicacin de angioplasta coronaria. Los pacientes fueron randomizados en forma prospectiva para evaluar la eficacia del prasugrel comparada contra clopidogrel. Un grupo recibi una dosis inicial de carga de prasugrel de 60 mg y luego una dosis de carga de 10 mg da. El grupo clopidogrel recibi una dosis de carga inicial de 300 mg y una dosis de mantenimiento de 75 mg por da durante 6 a 15 meses. Ambos grupos reciban adems aspirina. El prasugrel demostr ser superior al clopidogrel para disminuir la incidencia del punto final primario combinado de infarto no fatal, muerte cardiovascular y accidente cerebrovascular no fatal (9.9%, n = 643 vs. 12.1%, n = 781, HR 0.81, 95% CI 0.730.90; P < 0.001), as como una menor incidencia de trombosis del stent en pacientes con un sndrome coronario agudo sometidos a una angioplasta. Debe tenerse en cuenta que esta menor incidencia del punto final primario con prasugrel fue a expensas del infarto no fatal ya que no hubo diferencias en la incidencia de muerte cardiovascular ni de ACV entre ambos grupos. Al realizar el anlisis por subgrupos, se observa que en los pacientes que tienen historia de un accidente cerebrovascular, no hay diferencias significativas en la incidencia del punto final primario combinado entre ambos grupos de tratamiento. Es ms, la incidencia del punto final sera algo superior aunque sin alcanzar, en este grupo, una incidencia estadsticamente significativa. En el subgrupo de pacientes mayores a 75 aos de edad tampoco hubo diferencias entre ambos grupos con respecto a la incidencia del punto final primario combinado. Con respecto al punto final primario de seguridad, la incidencia de sangrado mayor fue superior en el grupo que recibi prasugrel: 2,4% de sangrado mayor TIMI en el grupo prasugrel; 1,8% en el grupo clopidogrel, p =0,03, sangrado con compromiso de vida (1,4% vs 0,9%, p= 0,01), y de sangrado fatal (0,4% vs 0,1%, p= 0,002). Es de destacarse que tambin se detect una mayor incidencia de cncer colnico en el grupo que recibi prasugrel: 13 pacientes (0.2%) vs 4 pacientes (0.1%) (P = 0.03). A la fecha esta droga ha sido aprobada en Estados Unidos y Europa para su uso en sndromes coronarios agudos que requieren tratamiento endovascular. Deben tenerse en cuenta, al momento de su indicacin, los datos mencionados acerca de los resultados en el subgrupo de pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular y en pacientes mayores de 75 aos as como la mayor incidencia de sangrado y de cncer colnico. Se han publicado 2 subanlisis del estudio TRITON-TIMI 38. En el primero (Eur H J 2008; 29: 2473-2479) los autores demuestran menos de eventos recurrentes en pacientes que continan con el tratamiento con prasugrel a 14,8 meses (n = 58 en el grupo que recibi prasugrel vs. n = 115 en el grupo que recibi clopidogrel, P < 0.001). Esta menor incidencia fue principalmente a expensas del infarto y en menor medida de la muerte cardiovascular (Grfico 1). En el trabajo original la menor incidencia del punto final primario haba sido a expensas del infarto agudo de miocardio sin haberse observado diferencias significativas en la incidencia de muerte cardiovascular o ACV. Con respecto a la incidencia de eventos por subgrupos esta fue marcadamente menor en pacientes diabticos (HR 0,40, 95% IC 0,21-0,75, P = 0,003).
Grfico 1: Nmero de eventos recurrentes en cada grupo de tratamiento. IAM (Infarto agudo de miocardio), CV (cardiovascular), ACV (accidente cerebrovascular). Modificado de Murphy S y col. Eur Heart J 2008;29:2473-2479. La incidencia de sangrado mayor, en el estudio original fue superior en el grupo que recibi tratamiento con prasugrel (2.4 vs. 1.8%, HR 1.32, 95% CI 1.031.68, P = 0.03), as como la incidencia de sangrado menor que tambin fue superior (2.7 vs. 2.0%, HR 1.31, 95% CI 1.041.66; P = 0.02). La recurrencia de sangrado fue infrecuente en ambos grupos de tratamiento durante el seguimiento aunque, debe tenerse en cuenta, que un alto porcentaje de los pacientes que haba presentado un sangrado mayor haban discontinuado el tratamiento (42% del total de los pacientes que tuvieron un sangrado mayor haba discontinuado la droga, 42% en el grupo prasugrel y 43% en el grupo clopidogrel). En el protocolo quedaba a decisin del mdico que realizaba el seguimiento la suspensin del mismo o no, ante un evento hemorrgico. Este dato probablemente haya influido en la menor tasa de episodios hemorrgicos durante el seguimiento al haberse excluido dichos pacientes. En resumen, el presente estudio muestra que el prasugrel es ms eficaz que el clopidogrel en prevenir no solo la incidencia del punto final primario sino tambin la recurrencia de eventos. Una inhibicin ms eficaz del receptor plaquetario P2Y12, como la lograda con prasugrel, sera de gran beneficio en pacientes hiporespondedores al tratamiento antiagregante con clopidogrel. Adversamente a estos favorables resultados, debe tenerse en cuenta que la incidencia de sangrado mayor es significativamente superior en pacientes que reciben prasugrel. Aunque en el presente estudio la incidencia de sangrado fue similar en ambos grupos de tratamiento, debe tenerse en cuenta que el 42% de los pacientes haba sido retirado del protocolo debido a un episodio hemorrgico. En el segundo subanlisis (Circulation 2008;118:1626-1636) se ha evaluado la eficacia del prasugrel en el subgrupo de pacientes diabticos. De los 13608 pacientes incluidos en el estudio TRITON-TIMI 38, 3146 eran diabticos y de estos, 776 (6%) reciban insulina. Entre los diabticos, la incidencia de angina inestable/infarto sin supra ST fue mayor, la edad tambin fue superior en este grupo, hubo mayor nmero de mujeres y tenan un body mass index (BMI) tambin mayor. Asimismo, este grupo tena mayor proporcin de infarto y ciruga de revascularizacin previos. Tambin la incidencia de hipertensin y de hiperlipidemia fue superior y la de tabaquismo fue menor. En el
momento de ser enrolados, la frecuencia de angioplasta coronaria fue similar en no diabticos y diabticos aunque, este ltimo grupo tenan ms angioplastas de mltiples vasos y haban recibido al menos un stent farmacolgico con mayor frecuencia. Con respecto al tratamiento, el grupo de diabticos reciba ms inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, ms antagonistas del receptor para angiotensina I y ms antagonistas de los canales de calcio. El uso de inhibidores IIbIIIa, estatinas y aspirina fue similar en ambos grupos. Comparando al grupo de diabticos insulino requirientes y los no insulino requirientes, en el primer grupo la edad fue menor, haba ms mujeres, tenan mayor peso corporal, fueron reclutados con ms frecuencia en Norte Amrica y tenan ms frecuencia de infarto, revascularizacin, accidente cerebrovascular y alteracin de la funcin renal previos. La incidencia de eventos trombticos fue mayor entre diabticos que no diabticos. El 14,6% de los diabticos present el punto final primario contra un 9,9% de los no diabticos (HR, 1,45; 95% IC, 1,29 a 1,62; 0<0,0001). Incluso se observ un aumento de la incidencia de eventos en los diabticos que reciban insulina que los no insulino requirientes. La incidencia de trombosis del stent fue superior en los pacientes diabticos. La reduccin del punto final primario fue del 14% en pacientes no diabticos que recibieron prasugrel. En los pacientes diabticos esta reduccin fue muy superior alcanzando un 30% (P<0,001). El NNT (nmero necesario a tratar) con prasugrel para prevenir un evento entre los diabticos fue menor que en los no diabticos (21 vs 71). La incidencia de infarto se redujo un 40% en los pacientes diabticos (8,2% vs 13,2%; HR, 0,60; 0<0,001) y un 18% en los no diabticos (7,2% vs 8,7%; HR 0,82; P=0,006). La incidencia de sangrado, que como se coment fue superior, en el subgrupo de pacientes diabticos no se observ este resultado. Al realizar la evaluacin de los pacientes diabticos por subgrupos (IAM con supra ST vs angina inestable/IAM sin supra ST, clearance de creatinina, uso de inhibidores de la glucoprotena IIb-IIIA, Stent convencional vs farmacolgico, edad, sexo) no se encontraron interacciones. La menor incidencia del punto final primario con prasugrel en el grupo de diabticos, fue a expensas de una mayor disminucin del infarto de miocardio que en el grupo de no diabticos (40% vs 18%, P<0,001). Con respecto a la incidencia de sangrado, no hubo diferencias estadsticamente significativas entre prasugrel y clopidogrel en el grupo de pacientes diabticos (5,3% vs 4,3%; 95% IC, 0,92 1,82; P=0,13). En resumen, en el grupo de no diabticos se observ una disminucin del punto final primario combinado del 8% la cual no alcanz la significancia estadstica. En cambio, en el grupo de diabticos la disminucin del punto final primario fue estadsticamente significativa alcanzando un 26% y adems, sin una mayor incidencia de sangrado en el grupo prasugrel en comparacin al clopridogrel. Comparando los beneficios del prasugrel en relacin al tratamiento con o sin insulina, la reduccin del punto final primario fue significativa en ambos grupos de diabticos as como en la disminucin de la incidencia de infarto. La reduccin de la incidencia de trombosis del stent fue ms importante en pacientes insulino requirientes. Ya se haba descripto una mayor eficacia de los antiagregantes plaquetarios, en el caso del grupo de los inhibidores de la glicoprotena Ib-IIIA, en pacientes diabticos. Este hecho tambin observado en el presente anlisis, se explicara por la mayor reactividad plaquetaria en estos pacientes. Entre los mecanismos responsables de esta mayor reactividad plaquetaria en los diabticos se postulan fenmenos a nivel plaquetario como la glicosilacin de protenas de membrana de las plaquetas, y fenmenos extraos a las plaquetas como un aumento en el stress oxidativo y alteracin de la funcin endotelial. Adems, la insulina disminuye la agregacin plaquetaria al inhibir al receptor P2Y12 en forma fisiolgica, la cual no se ha observado en pacientes con diabetes y resistencia a la insulina.
El presente subanlisis, identifica una poblacin que podra beneficiarse con la antiagregacin plaquetaria con prasugrel. Este efecto superior del prasugrel en diabticos, apoya la hiptesis que un tratamiento antiagregante ms agresivo en estos pacientes mejora la evolucin y disminuye la incidencia de eventos. Este beneficio es an superior en pacientes diabticos tratados con insulina. En conclusin: El clopidogrel y otras tienopiridinas deben utilizarse siempre asociadas a dosis antiagregantes de aspirina. No se ha demostrado que suplanten a esta excepto en casos que la misma estuviera contraindicada. Entre los antiagregantes conocidos del grupo de las tienopiridinas, es el clopidogrel del cual existe ms evidencia. La ticlopidina posee una eficacia similar aunque con una mayor incidencia de efectos adversos. Hay suficiente evidencia que avala el uso de clopidogrel en los sndromes coronarios agudos. En caso de angina inestable o IAM sin supradesnivel del ST, como ha demostrado el estudio CURE, es beneficioso utilizar clopidogrel durante la internacin y por un perodo de 9 meses. En los pacientes con IAM con supradesnivel del ST se ha demostrado su beneficio durante la internacin hasta el alta hospitalaria siempre que no se realice una angioplasta coronaria. En pacientes a quienes se les implanta un stent coronario su uso est indicado durante al menos 3 meses. En pacientes que reciben un stent liberador de droga la suspensin del tratamiento con clopidogrel est relacionada con un mayor riesgo de muerte cardaca e IAM no fatal secundariamente a la reoclusin temprana del stent. Este hecho probablemente se deba al retraso en la reendotelizacin del stent originado por el sirolimus o el tacrolimus asociados los cuales inhiben la proliferacin celular. Dada la corta experiencia con este tipo de dispositivos an no se ha definido el momento de la suspensin del clopidogrel en estos casos. Se aconseja administrar el mismo de por vida. Es importante tener este aspecto en cuenta en pacientes que se les indica una angioplasta con implante de stent liberador de droga previamente a un procedimiento quirrgico, considerando el riesgo de suspender la antiagregacin posteriormente. Para prevenir eventos isqumicos cerebrales no cardioemblicos el uso de antiagregantes plaquetarios es beneficioso. Se recomienda el uso de aspirina, clopidogrel o una combinacin de aspirina ms dipidiramol de liberacin prolongada. En pacientes con fibrilacin auricular la asociacin de clopidogrel ms aspirina no demostr ser superior a la anticoagulacin oral para prevenir eventos emblicos. No se ha demostrado su beneficio como prevencin secundaria en pacientes con enfermedad coronaria estable (fuera de los episodios de inestabilidad). Incluso podra ser riesgosa su indicacin en este grupo de pacientes. Con respecto al prasugrel, ha mostrado resultados prometedores en relacin a su eficacia aunque an deben definirse aspectos relacionados a sus efectos adversos (incidencia de sangrado y asociacin de su uso con la aparicin de neoplasias de colon).
TABLA 1: ESTUDIOS CON CLOPIDOGREL EN SINDROMES CORONARIOS AGUDOS
Estudio ao
N paciente s
Cuadro clnico
Punto final
Diseo
Seguimient o
CAPRIE 1996
19185
CURE 2001
12562
COMMIT 2006
45852
IAM, ACV, ACV, Arteriopata IAM, perifrica muerte vascular SCA sin Muerte SupraST CV, IAM no fatal, ACV IAM Muerte CV, reIAM, ACV. IAM con Resoluci supraST n del ST (Tromboltico ms clopidogrel) Angioplasta en paciente sintomtico SCA sin supra ST Muerte, IAM, ACV
Randomizad o,
1 -3 aos
0,043
Mayor incidenci a de sangrado con clopidogr el NO
Randomizad o
1 ao
<0,00 1
SI
Randomizad o
1 mes
0,002
NO
CLARITY TIMI 28 2006
3491
Randomizad o
30 das
NS (*)
NO
CREDO 2005 PCICURE
2116
Randomizad o
1 ao
0,02
NO
Muerte Randomizad 1 ao 0,038 CV, o (*)2 1 IAM(*) PCI1863 IAM con Muerte Randomizad 30 0,03 CLARITY supraST CV, IAM, o ACV. (*) El uso de clopidogrel no estuvo asociado con mayor resolucin del ST. Si, en cambio, el grupo clopidogrel que mostr resolucin del ST tuvo menor mortalidad e IAM al alta hospitalaria beneficio que se prolong hasta 30 das. (*)1 Se evalu la incidencia del evento en relacin al tiempo de demora de la angioplasta posterior a la randomizacin (menor o mayor a 48 hs). (*)2 Valor referente a pacientes que se les realiz el procedimiento antes de las 48 hs. Abreviaturas: SCA: sndrome coronario agudo. IAM: infarto agudo de miocardio. Muerte CV: muerte cardiovascular, ACV: accidente cerebrovascular.
2658
NO
NO
RESISTENCIA A LOS ANTIAGREGANTES (ASPIRINA Y CLOPIDOGREL) El tema de la resistencia a las drogas antiagregantes ha cobrado especial inters. El trmino resistencia en el aspecto farmacolgico representa la incapacidad de un frmaco para lograr su efecto. En el caso de la aspirina sera la incapacidad para
inhibir la ciclooxigenasa o el clopidogrel para inhibir al receptor P2Y12. Esta resistencia puede ser debida a baja biodisponibilidad, alteraciones en el sitio blanco o inactivacin precoz a partir de una interaccin farmacolgica. Sera vlido pensar que un paciente con resistencia a alguna de estas drogas tendr mayor probabilidad de presentar una complicacin trombtica como podra ser la obstruccin temprana de un stent coronario. Este hecho que se supone estara originado en la resistencia al frmaco, se debera denominar falla teraputica. En la prctica clnica la posibilidad de evaluar la accin de una droga antiagregante presenta algunas dificultades. Existen mtodos de laboratorio pero estos no han sido estandarizados ni validados y adems tienen un muy alto costo. Puede adems existir reactividad plaquetaria residual in vitro que puede no necesariamente relacionarse con resistencia. La resistencia a la aspirina es mucho menos frecuente que la resistencia al clopidogrel. Las pruebas de laboratorio para identificar pacientes con resistencia a la aspirina no han mostrado buenos resultados. En los pacientes con resistencia a la aspirina muchas veces la misma se debe a poca adherencia al tratamiento. Con respecto al clopidogrel, esta es ms frecuente y puede llegar al 30%. Hay una gran variabilidad en la eficacia de esta droga entre pacientes.
Ausencia de respuesta a la aspirina. Mecanismos Todos estos se encuentran en el terreno de las hiptesis. Se pueden enumerar: La presencia de mayor proporcin de macrfagos, en pacientes con enfermedad aterosclertica ms avanzada, podra sintetizar ms COX-2 posteriormente a la accin de la aspirina y en consecuencia producir ms tromboxano. Recordemos que el efecto de la aspirina es de tipo irreversible sobre la enzima ya presente, esto favorecido por la incapacidad en las plaquetas, de sintetizar nueva enzima. Podra al menos en parte, jugar un papel el hecho de que el efecto antiagregante no es del tipo de todo o nada sino gradual. La interaccin con otras drogas puede ser una causa de menor eficacia antitrombtica de la aspirina. Resistencia al clopidogrel Probables mecanismos de ausencia de respuesta al clopidogrel. Podra deberse a la incapacidad de la droga para bloquear el receptor P2Y12 plaquetario. Causas genticas. En el estudio TRITON-TIMI 38 aquellos pacientes que presentaban una disminucin de la funcin del CYP2C19 presentaron una reduccin en el nivel de agregacin plaquetaria. El estudio EXCELSIOR pacientes con el polimorfismo gentico CYP2C192 tuvieron mayor agregacin plaquetaria residual. Estos pacientes tuvieron 3 veces ms riesgo de muerte e infarto de miocardio. Un estudio (N Engl J Med 2009; 360:363) mostr que la administracin de clopidogrel a pacientes con el alelo disfuncionante del CYP2C19, se relacion con una mayor proporcin de eventos cardiovasculares. Una probable explicacin a la resistencia al clopidogrel puede estar relacionada con las interacciones farmacolgicas. Actualmente se ha planteado la interaccin entre los inhibidores de la bomba de protones y el clopidogrel. El omeprazol interacta con el clopidogrel disminuyendo su eficacia al inhibir al CYP2C19, encargado del
metabolismo del clopidogrel. De este modo disminuye la biodisponibilidad del metabolito activo. En un estudio (JACC 2008; 51 (3): 256) se evalu la asociacin de omeprazol o placebo a pacientes que reciban aspirina y clopidogrel a consecuencia de una angioplastia con implante de stent. Se evalu la reactividad plaquetaria y se observ que esta era superior en pacientes del grupo omeprazol. Se ha comparado el efecto del omeprazol con el pantoprazol sobre la eficacia del clopidogrel y en principio el pantoprazol interaccionara menos con el clopidogrel. La Food and Drug Administration en el ao 2009 ha aconsejado evitar la asociacin omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones como el esomeprazol, con clopidogrel debido a prdida de la eficacia antiagregante. Otras drogas que podran interactuar disminuyendo la eficacia del clopidogrel son el fluconazol, el ketoconazol, voriconazol, fluvoxamina y fluoxetina. Se discute si algunas estatinas (atorvastatina, simvastatina y lovastatina) pueden interaccionar con el clopidogrel debido a que estas inhibiran al CYP3A4 encargado de la activacin del clopidogrel aunque esta no se ha definido si realmente tiene relevancia clnica. En pacientes diabticos parece haber una mayor reactividad plaquetaria. En un estudio (Am J Cardiol 2010; 106 (5): 619) el grupo de pacientes diabticos tuvo mayor incidencia de infarto post angioplastia coronaria. Con respecto a la necesidad de evaluar la resistencia a la aspirina o al clopidogrel, hasta el momento no se recomienda el uso de pruebas de laboratorio ya que las mismas no han sido estandarizadas ni validadas, tienen un muy alto costo y su eficacia no ha sido demostrada en todos los casos. Las guas del ao 2008 del American College of Chest Physicians as como un reporte del ao 2010 del American College of Cardiology/American Heart Association coinciden en no recomendar realizar en forma rutinaria estudios de laboratorio para evaluar la resistencia al clopidogrel as como tampoco utilizar antiagregantes alternativos al clopidogrel como consecuencia nicamente de los resultados de estas pruebas. Se ha planteado la posibilidad de administrar dosis de carga ms altas (hasta 2400 mg) (JACC 2008; 51:1404) con la cual la incidencia de trombosis del stent a 30 das sera menor as tambin como la frecuencia de eventos coronarios. Los detractores de esta dosis plantean que un 10% de los pacientes continuaban mostrando resistencia al clopidogrel. Con respecto a utilizar dosis de mantenimiento ms altas, hasta 300 mg/da, esta se relacion con dolores articulares y malestar gastrointestinal. En pacientes con sospecha de resistencia al clopidogrel debido a la evolucin clnica, por ejemplo en casos de reestenosis temprana del stent, se puede considerar el uso de prasugrel o de ticagrelor. 3) ANTIAGREGANTES INHIBIDORES REVERSIBLES DEL RECEPTOR P2Y12 Este grupo comparte con las tienopiridinas el sitio de accin aunque con algunas diferencias. El ADP que es liberado de los grnulos densos como consecuencia de la activacin plaquetaria, interacta con el receptor P2Y1 y el receptor P2Y12 que como mencionamos anteriormente, median la agregacin plaquetaria siendo el ltimo el que favorece la amplificacin de la activacin y una agregacin plaquetaria ms estable. Las tienopiridinas actan inhibiendo este ltimo receptor en forma irreversible y el ticagrelor, el cangrelor y el elinogrel, actan en forma reversible.
TICAGRELOR Este antiagregante plaquetario pertenece a una nueva clase qumica, las ciclopentiltriazolopirimidinas. Se une a un sitio diferente a las tienopiridinas en receptor y previene la activacin del mismo. Luego de la unin del ADP se produce la traduccin de seales mediada por protena G que es inhibida por esta droga. Como otro efecto de este frmaco, parecera favorecer el aumento del flujo coronario en respuesta a la adenosina. Caractersticas farmacocinticas Luego de su administracin por va oral, el comienzo de accin es rpido. En 30 minutos logra una inhibicin del receptor similar a la alcanzada con 600 mg de clopidogrel. Durante el tratamiento, la eficacia inhibitoria de la agregacin plaquetaria es superior al clopidogrel. El pico de accin se observa a las 2 horas con una eficacia similar a la del prasugrel. Se metaboliza a nivel heptico interviniendo el CYP3A4. La vida media es de 6 a 8 horas. Tiene un metabolito activo, el AR-C 124910XX, que tiene una vida media de 8 a 12 horas. Los inhibidores del CYP3A4 administrados con ticagrelor, prolongarn su vida media. Luego de la suspensin de la droga la actividad plaquetaria se normaliza completamente en 5 das aunque la accin antiagregante disminuye rpidamente en los primeros 3 das. Evidencia clnica A pesar de esta inhibicin reversible, la inhibicin del ticagrelor es ms intensa que la del clopidogrel. En los ensayos de fase II, dosis de 90, 180 o 270 mg fueron superiores al clopidogrel para alcanzar un comienzo de accin ms rpido y mayor grado de inhibicin plaquetaria. La incidencia de sangrado menor fue algo superior con ticagrelor pero no hubo ms casos de sangrado mayor. Un efecto adverso en el grupo de pacientes que recibi ticagrelor fue la aparicin de disnea. Esta apareca en forma temprana al comenzar el tratamiento. Fue clasificada por los investigadores como leve a moderada y poda desaparecer en algunos casos a pesar de continuar el tratamiento o en otros al suspender la droga. Otro efecto adverso observado en el estudio DISPERSE-2 fue la presencia de pausas ventriculares en el estudio Holter que se realizaba a los pacientes para evaluar la presencia de episodios de isquemia silente. De ambos efectos adversos, la disnea y las pausas ventriculares, no se conoce el mecanismo relacionado claramente pero se sospecha que la inhibicin de la recaptacin de adenosina puede jugar un papel en estos. Otros efectos adversos observados con ticagrelor fueron el aumento del cido rico en sangre y algunos casos de sncope no relacionados con bradicardia aunque sin significancia estadstica. La eficacia y seguridad de ticagrelor fueron evaluados en el ensayo PLATO (NEJM 2009; 361: 1044-1057) en el cual 18.624 pacientes con SCA fueron asignados al azar a ticagrelor (180 mg dosis de carga seguida de 90 mg dos veces al da) o clopidogrel (300 a 600 mg de carga seguida de 75 mg al da) con segumiento a un ao. El tratamiento se inici tan pronto como fue posible despus de la admisin hospitalaria (media de cinco horas) en pacientes con sndrome coronario agudo sin elevacin del ST y en pacientes con sndrome coronario agudo con supradesnivel del ST elegidos para angioplasta primaria. En muchos pacientes la randomizacin se realiz despus de la cinecoronariografa diagnstica. Todos los pacientes recibieron la terapia de aspirina crnica. El diagnstico final de infarto con supra ST (STEMI), infarto de miocardio sin elevacin del ST (IMSEST), o angina inestable (AI) estuvo presente en el 38, 43 y 17 por ciento de los pacientes, respectivamente.
A los 12 meses, el punto final primario compuesto (muerte por causas vasculares, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) fue significativamente menos frecuente en los pacientes que recibieron ticagrelor (9,8 por ciento frente al 11,7 por ciento con clopidogrel, reduccin de riesgo 16% IC 95% 0,77-0,92). No hubo diferencias significativas en las tasas de hemorragia mayor en los dos grupos (11,6 frente a 11,2 por ciento respectivamente), pero el uso de ticagrelor se asoci con un aumento significativo del riesgo de hemorragias graves no relacionadas con la ciruga coronaria (4,5 frente a 3,8 por ciento). Adems, las variables secundarias de las tasas de infarto de miocardio (5,8 frente a 6,9 por ciento), la muerte por causas vasculares (4,0 frente a 5,1 por ciento), y la muerte por cualquier causa (4,5 frente al 5,9 por ciento) fueron significativamente menores en el grupo ticagrelor comparado al grupo clopidogrel. Se realiz un anlisis de subgrupos en 15.202 pacientes con enfermedad renal crnica (21%), definida como un clearance de creatinina <60 ml / min. En el grupo ticagrelor si bien hubo una tendencia a presentar mayores niveles de creatinina, esta no fue estadsticamente significativa. Un subanlisis del estudio PLATO (BMJ 2011; 342: ) en pacientes con tratamiento no invasivo tambin mostr un beneficio superior al clopidogrel. Con respecto a los efectos adversos, la incidencia de sangrado mayor fue similar en ambos grupos de tratamiento. Aunque hubo una mayor frecuencia de sangrado cerebral en los pacientes que recibieron ticagrelor esta no fue estadsticamente significativa. CANGRELOR El cangrelor es otro compuesto, en realidad fue el primer inhibidor reversible del receptor P2Y12 y acta como un anlogo del ATP (el ATP es el antagonista natural de este receptor). Acta inhibiendo al receptor en forma competitiva. Se administra por va intravenosa. Si se administra la primera dosis en bolo se observa una alta inhibicin del receptor en pocos minutos. En caso de administrarse en infusin continua sin dosis de carga, el efecto se observa a los 15 a 30 minutos y se mantiene mientras dure la infusin. Se metaboliza por desfosforilacin y tiene una vida media de 10 minutos. En 1 a 2 horas se recupera la activacin plaquetaria luego de suspender la infusin. No debe administrarse conjuntamente con clopidogrel ya que evita la unin de las tienopiridinas al receptor. Evidencia clnica Se han realizado 2 estudios de fase III con cangrelor, el CHAMPION-PLATFORM y el CHAMPION-PCI. El ensayo CHAMPION-PLATFORM (NEJM 2009; 361 (24): 2330) incluy a 5632 pacientes con sndrome coronario agudo sin elevacin del ST. Los pacientes fueron randomizados a recibir cangrelor o placebo treinta minutos antes del procedimiento. Se administr dosis de carga de 30 g/kg y luego dosis de mantenimiento de 4 g/kg/minuto durante el tiempo que durara la angioplasta (con un tiempo mnimo de 2 horas y mximo de 4 horas). Inmediatamente luego del procedimiento todos los pacientes reciban clopidogrel en dosis de carga de 600 mg (4 comprimidos). Recordemos que el cangrelor inhibe la accin de las tienopiridinas por lo cual en el grupo tratamiento luego de la angioplasta se administr, primero 4 comprimidos de placebo y luego nuevamente 4 comprimidos de clopidogrel para dejar pasar el tiempo de transicin entre el cangrelor y el clopidogrel (en el grupo placebo inmediatamente al final de la angioplasta se administr 4 comprimidos de clopidogrel y luego 4 comprimidos de placebo). No hubo diferencias
significativas en la incidencia del punto final primario combinado de muerte, infarto o isquemia relacionada a la revascularizacin en las primeras 48 horas. Hubo una menor incidencia de trombosis del stent a las 48 hs en el grupo cangrelor que fue estadsticamente significativa. Con respecto a la mortalidad evaluada en forma independiente, aunque a las 48 hs esta fue menor en el grupo tratamiento, a 30 das no hubo diferencias significativas. Con respecto a los efectos adversos, la incidencia de sangrado fue superior en el grupo cangrelor aunque no hubo ms episodios de sangrado mayor y no hubo diferencias en la necesidad de transfusin entre ambos grupos. El grupo cangrelor tuvo mayor incidencia de disnea (1,4% contra 0,5% en el grupo clopidogrel p=0,02). El otro estudio realizado con cangrelor fue el CHAMPION-PCI (NEJM 2009; 361 (24): 2318) que incluy aproximadamente 8000 pacientes a quienes se les realiz una angioplasta coronaria en el contexto de angina estable, angina inestable e infarto sin supra ST. Adicionalmente incluy un grupo de 1000 pacientes con infarto con supra ST a quienes se decidi realizar angioplasta primaria. El esquema de tratamiento fue similar al del estudio CHAMPION-PLATFORM. El estudio fue suspendido debido a que no demostr beneficio sobre el punto final primario combinado de muerte, infarto o isquemia relacionada con la revascularizacin. Con respecto a los efectos adversos, la incidencia de sangrado fue similar en ambos grupos y no fue necesario suspender el tratamiento en ninguno de los grupos por algn efecto adverso grave. Los pacientes que recibieron cangrelor presentaron disnea con mayor frecuencia (1% vs 0,4% en el grupo clopidogrel) que fue estadsticamente significativa (P=0,001). ELINOGREL El elinogrel es otro inhibidor reversible del receptor P2Y12. Se encuentra en desarrollo como formulaciones para administracin tanto oral como intravenosa. Una dosis oral de 60 mg de elinogrel inhibe la agregacin plaquetaria en pacientes con alta reactividad plaquetaria. La evidencia clnica con esta droga es escasa. El estudio ERASE-MI evalu dosis intravenosas en bolo de 10 mg, 20 mg, 40 mg o 60 mg. Este estudio fue terminado en forma temprana. El estudio INNOVATE-PCI evalu el uso de elinogrel intravenoso y oral comparado con clopidogrel en pacientes a quienes se les realiz un angioplasta coronaria programada. Se evalu el uso de una dosis de 80 mg o 120 mg en bolo intravenoso seguido por 50, 100 o 150 mg dos veces al da por va oral. Finalmente se establecieron como tiles la dosis de 120 mg en bolo intravenoso y por va oral la dosis de 100 o 150 mg dos veces al da. Se compararon dichas dosis contra 75 mg/da de clopidogrel. El tiempo de tratamiento fue de 120 das. Hubo mayor incidencia de sangrado en el sitio de puncin femoral en el grupo que recibi elinogrel aunque la incidencia de sangrado mayor no fue superior al grupo clopidogrel. La frecuencia de disnea, aunque en general leve, fue superior en el grupo elinogrel as como la frecuencia de sncope. Tambin hubo un mayor aumento de las enzimas hepticas en el grupo elinogrel. Conclusin Hasta el momento de este grupo de drogas el nico que ha demostrado beneficio es el ticagrelor. Queda por dilucidar la causa de la disnea observada con su uso y el verdadero riesgo de los episodios observados de pausas ventriculares con el ticagrelor.
4) INHIBIDORES DEL RECEPTOR PARA INTEGRINAS IIb3 (GP IIb IIIa).
Esta glucoprotena es la encargada de mediar el paso final en la agregacin plaquetaria, como ya se ha comentado. Las glicoprotenas de membrana de las plaquetas son integrinas que poseen subunidades y las cuales virtualmente pueden encontrarse en todas las clulas. Esta integrina IIb3 es un receptor con capacidad para unirse a fibringeno, fibronectina, vitronectina y factor de von Willebrand. La activacin plaquetaria favorece el aumento de los receptores IIb IIIa de membrana y aumenta la afinidad de estos por el fibringeno (Figura 1). Los dems grupos de drogas con efecto antiagregante inhiben los pasos intermedios de este fenmeno por lo cual tendran un efecto parcial comparado a este grupo. Es importante aclarar que todos los inhibidores de la GP IIb-IIIa utilizados en la actualidad en nuestro pas (abciximab, eptifibatide y tirofibn), deben asociarse a aspirina en dosis antiagregantes y a heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular en las dosis usuales. Clasificacin de los inhibidores del receptor GP IIb IIIa: 1.INHIBIDORES IRREVERSIBLES NO COMPETITIVOS: ABCIXIMAB (compuesto monoclonal). 2.INHIBIDORES REVERSIBLES COMPETITIVOS (Compuestos anlogos fibringeno): Sintticos: Peptdicos: Eptifibatide Peptidomimticos: Tirofiban, lamifiban, xemlofiban. Pptidos naturales: Trigamin. Sin utilidad clnica por alta inmunogenicidad. ABCIXIMAB Este es un fragmento resultante del clivaje de un anticuerpo monoclonal murino (fragmento Fab: fragmento de unin a antgenos) que contiene la secuencia lisinaglicina-aspartato responsable de la unin a la GP IIb IIIa. Adems, bloquea al receptor para vitronectina, el cual se localiza en clulas endoteliales, plaquetas y clulas de msculo liso. Este receptor (V/3), comparte la misma subunidad beta con la glucoprotena IIb IIIa presentando reaccin cruzada con antagonistas de esta ltima. En consecuencia, la inhibicin de este receptor impide la agregacin, adhesin, migracin y proliferacin celular secundaria a la exposicin del substrato subendotelial luego de la lesin del endotelio. Farmacocintica Luego de la administracin intravenosa, el efecto se produce en minutos. La droga libre es degradada por proteasas y la concentracin plasmtica de esta es menor al 4%. La vida media es de aproximadamente 30 minutos (10 a 26 minutos). El 65 % de la droga se encontrar unida a las plaquetas. La dosis recomendada es de 0,25 mg/kg seguido por una infusin continua de 10 g/kg/minuto. Idealmente la administracin debe iniciarse 24 horas antes de la intervencin y continuar durante las 12 horas posteriores. No es necesario ajustar la dosis en casos de insuficiencia renal. 24 horas luego de suspendida la administracin se observa an efecto en el 50 a 60% de las plaquetas y la funcin plaquetaria se recupera en aproximadamente 48 horas. EPTIFIBATIDE Este es un heptapptido cclico con alta especificidad para la inhibicin de la GP IIb IIIa y para el receptor para vitronectina. al
Farmacocintica Su administracin tambin es intravenosa. La vida media plasmtica es de 2,5 horas. Su inicio de accin es rpido y 4 horas luego de la finalizacin de la infusin se recupera el 70% de la funcin plaquetaria. El 75% constituye la droga activa y el 25% restante viaja unido a protenas plasmticas. La dosis recomendada inicial es por va intravenosa de 95 a 250 g/kg seguido de una infusin de 1 a 2 g/kg/min. Luego de la intervencin debe continuarse la infusin por un lapso de 18 a 24 horas con una duracin mxima total de administracin no mayor a 96 horas. En presencia de un clearance de creatinina menor a 30 ml/minuto no debe administrarse. Si los valores de creatinina se encuentran entre 2 a 4 mg/dl la dosis inicial es la misma pero la infusin no debe ser superior a 1 g /kg/minuto. TIROFIBAN Este compuesto sinttico peptidomimtico, es un derivado de la tirosina con alta selectividad para inhibir el receptor GP IIb IIIa pero no para el receptor para vitronectina. Farmacocintica Posee una vida media de 1,6 horas. Luego de suspender la infusin los tiempos de sangrado retornan a los valores normales en aproximadamente 4 horas. Su va de eliminacin es biliar y renal sin metabolizar. La dosis recomendada inicial por va intravenosa es de 400 ng/kg/minuto durante 30 minutos continuando luego con una infusin de 100 ng/kg/minuto durante 12 a 24 horas despus del procedimiento (angioplasta). El tiempo de duracin del tratamiento no debe ser mayor a 48 horas. En casos de insuficiencia renal la dosis debe ser corregida. Si el clearance de creatinina es inferior a 30 ml/minuto debe disminuirse la dosis habitual de infusin a la mitad. Efectos adversos Los efectos adversos caractersticos de este grupo de drogas son las hemorragias, la plaquetopenia y los fenmenos de hipersensibilidad. Teniendo en cuenta todos los trabajos que incluyeron este grupo de drogas el riesgo de sangrado mayor fue menor al 0,2 %. El sitio ms frecuente de sangrado fue el lugar del acceso vascular y especialmente en casos en que se demoraba la remocin del introductor arterial. En varios estudios (EPIC, RAPPORT, IMPACT II, RESTORE) el mayor riesgo de sangrado se relacion con el uso concomitante de altas dosis de heparina durante y luego de la infusin de los inhibidores de la GP IIb IIIa. En consecuencia, como medidas para disminuir la incidencia de sangrado mayor se recomienda utilizar menores dosis de heparina, controlar estrechamente el tiempo de tromboplastina parcial y retirar en forma temprana el introductor vascular (previa suspensin de la infusin de heparina por un lapso de 3 a 4 horas. Tambin deben evitarse las maniobras invasivas innecesarias como por ejemplo la administracin intramuscular de drogas, la colocacin de sondas urinarias por ejemplo y los accesos venosos en sitios donde es imposible comprimir (como la vena subclavia). Con respecto a la trombocitopenia, es importante diferenciar la pseudotrombocitopenia (la cual est relacionada al uso de EDTA en hematologa), de la trombocitopenia verdadera. En caso de sospechar pseudotrombocitopenia debe repetirse el recuento utilizando citrato para recolectar la muestra en vez de EDTA. Es importante tener en cuenta que la trombocitopenia puede aparecer dentro de las 2 horas de iniciada la administracin y desaparecer una vez suspendido el tratamiento. Puede tener relacin con mecanismos idiosincrticos o mecanismos mediados por inmunidad retardada.
Debe realizarse un recuento plaquetario en forma temprana luego de iniciada la infusin. En caso de trombocitopenia deben adoptarse las siguientes medidas: a) Suspender la infusin de la droga. b) Considerar la transfusin de plaquetas en casos severos. c) En caso de sangrado, suspender otras drogas antiagregantes y tratamiento anticoagulante concomitante. d) Si se sospechan mecanismos inmunolgicos implicados, puede ser de utilidad administrar inmunoglobulina G intravenosa. Se ha descripto el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad especialmente con el uso reiterado de abciximab, aunque en un trabajo prospectivo sobre 500 pacientes en quienes se readministr abciximab a los 7 das no se observ que la readministracin de abciximab aumentara el riesgo de reacciones de hipersensibilidad. INDICACIONES DE LOS INHIBIDORES DE LA GP IIb IIIa Evidencia clnica Desde la aparicin de este nuevo grupo de drogas numerosos ensayos clnicos han sido desarrollados. A continuacin se enumerarn los ms importantes para estas tres drogas. Estudios con Abciximab EPIC. Incluy 2099 pacientes. El objetivo fue comparar al abciximab contra placebo en pacientes con indicacin de angioplasta. Disminuy en un 35% la incidencia de muerte, infarto no fatal y recurrencia isqumica a 30 das con abciximab (12,8 vs 8,3%; p=0,008). Tambin se observ menor necesidad de revascularizacin a 6 meses. La incidencia de complicaciones hemorrgicas fue alta debido a las altas dosis de heparina utilizadas en tratamientos anticoagulantes concomitantes. EPILOG. Incluy 2792 pacientes. Se incluyeron tres ramas de tratamiento. Heparina ms placebo, heparina a altas dosis ms abciximab y heparina 70 UI/kg ms abciximab. Fue interrumpido precozmente debido a una disminucin significativa de muerte, infarto o necesidad de revascularizacin a 30 das en la rama abciximab (11,7% en el grupo placebo, 5,2 % en el grupo abciximab con bajas dosis de heparina y 5,4 % en el grupo abciximab ms altas dosis de heparina p<0,001). La tasa de sangrado menor fue mayor en el grupo abciximab aunque no hubo diferencias significativas en la incidencia de sangrado mayor entre los grupos.. CAPTURE. Incluy 1260 pacientes con angina refractaria sometidos a angioplasta. Fue un estudio contra placebo. Debi suspenderse prematuramente por presentar una disminucin significativa (disminucin del 46,7% del riesgo) de las complicaciones periprocedimiento. EPISTENT. Demostr una disminucin del 50% en las complicaciones y la reoclusin con el uso de abciximab en angioplasta con stent. Adems, se observ que en la angioplasta con baln el uso de abciximab tendra un efecto similar al uso de stent sin abciximab. No se observ un aumento significativo en la tasa de complicaciones hemorrgicas. CADILLAC. Incluy a 2600 pacientes con infarto agudo de miocardio. El punto final combinado era muerte, reinfarto, necesidad de revascularizacin o ACV a 6 meses. Haba cuatro ramas de tratamiento: abciximab ms stent, placebo ms stent,
abciximab ms angioplasta con baln y angioplasta sola. Los resultados mostraron una menor tasa de eventos a los 6 meses en los pacientes tratados con stent independientemente del uso o no de abciximab. TARGET. Este estudio randomiz a 4809 pacientes. 3000 pacientes fueron sometidos a una angioplasta en el momento que estaban cursando un sndrome coronario agudo. Se incluyeron 2 ramas de tratamiento (abciximab o tirofibn). Se observ que en la rama con abciximab a los 30 das presentaba menor tasa de reinfartos, muerte o necesidad de revascularizacin de urgencia (7,6% vs 6,0%; p=0,038). En el seguimiento a 6 meses y un ao no se mantuvo la diferencia observada en los primeros 30 das. GUSTO IV - ACS. En 7800 pacientes. Se evalu la administracin de abciximab durante 24 horas o durante 48 horas en pacientes con un sndrome coronario agudo. No se observaron beneficios. GUSTO V. Incluyo a 16588 pacientes en un diseo randomizado abierto. Se compar la eficacia de reteplasa sola y asociada a abciximab. El punto final combinado de muerte e IAM no fatal fue ms frecuente en el grupo reteplasa sola (8,8 vs 7,4%;p=0,0011) aunque en este la incidencia de hemorragia intracraneal fue menor ( 0,5 vs 1,1 %; p<0,0001). No se encontraron diferencias significativas en la mortalidad general en ambos grupos (5,9 vs 5,6 %; p=0,43) ni en la incidencia de ACV (0,9 vs 1%; p=0,55) ni en la incidencia de hemorragia intracraneana (0,6 vs 0,6 %; p=0,79). En un subanlisis de este estudio se encontr que la edad avanzada es un predictor independiente de sangrado mayor. ISAR REACT. Evalu al abciximab contra placebo en 2159 pacientes a quienes se les realiz una angioplasta coronaria electiva. El diseo fue randomizado, doble ciego con grupos paralelos. Todos reciban clopidogrel (dosis de carga de 600 mg), aspirina y heparina. No hubo diferencias en la incidencia del punto final combinado de muerte, IAM o necesidad de revascularizacin entre los dos grupos. Esta falta de beneficio del abciximab puede haberse debido a que la poblacin en estudio quizs fue de menor riesgo que en otros estudios y, probablemente debido a la dosis de carga de clopidogrel administrada el beneficio del abciximab no es tan evidente. ISAR 2. Compar el efecto del abciximab ms heparina vs heparina sola en la incidencia de reestenosis, clnica y angiogrfica, luego de una angioplasta con implante de stent en pacientes con IAM. Se encontr una diferencia significativa a favor del abciximab a 30 das (5 vs 10,5%; p=0,038). Esta diferencia no se mantuvo en el seguimiento a 6 meses y 5 aos. Otros estudios como el ASSENT 3 y el BRAVE evaluaron trombolticos (tenecteplasa y reteplasa respectivamente) solos o asociados a abciximab en pacientes con IAM. En el ASSENT 3 fue beneficiosa la asociacin del tromboltico ms abciximab en disminuir la incidencia del punto final primario combinado de muerte, reinfarto o isquemia refractaria intrahospitalaria (p=0,0001) pero con una mayor incidencia de sangrado mayor en el grupo tenecteplasa ms abciximab (14,2 %) y mayor an en el grupo tenecteplasa ms heparina no fraccionada (17%) teniendo el grupo tenecteplasa ms heparina de bajo peso molecular la menor incidencia de sangrado (13,7%) p=0,0081. El estudio BRAVE no mostr beneficios a 10 das y 6 meses en disminuir la incidencia de muerte, IAM recurrente y ACV. Estudios con eptifibatide IMPACT II. Incluy a 4000 pacientes. No mostr resultados significativos.
PURSUIT. Incluy 10000 pacientes. Se evalu eptifibatide contra placebo. Hubo una disminucin significativa en la incidencia de IAM y muerte a los 30 das. ESPRIT. El objetivo fue determinar la eficacia y seguridad de altas dosis de eptifibatide en pacientes que se les practicaba una angioplasta coronaria con implante de stent. Incluy a 2064 pacientes en un diseo randomizado, doble ciego, contra placebo de grupos paralelos. Se observ una disminucin en la incidencia de muerte, IAM y necesidad de revascularizacin del vaso culpable a 48 hs y 30 das. La incidencia de sangrado fue ms frecuente en el grupo que recibi eptifibatide. PRIDE. Evalu altas dosis de eptifibatide en pacientes a quienes se les realiz una angioplasta coronaria electiva. Se realiz seguimiento a 30 das. Tuvo tres ramas de tratamiento segn la dosis administrada de eptifibatide. Dosis de carga 135 g/kg y luego 0,75 g/kg/min. Dosis de carga 180 g/kg y luego 2 g/kg/min. Dosis de carga 250 g/kg y luego 3 g/kg/min. La mxima antiagregacin se produjo 5 minutos despus del bolo en los tres casos. El 83% de los pacientes alcanz una inhibicin de la agregacin mayor al 80% con la dosis de carga de 180 g/kg y mantenimiento de 2g/kg/min. No hubo mayor incidencia de sangrado mayor o necesidad de transfusin ni tampoco casos de trombocitopenia. En el ensayo INTAMI incluy 102 pacientes y mostr que el 34% de los pacientes que recibi eptifibatide tempranamente antes de la angioplasta logr flujo TIMI 3, y que de los pacientes que recibi eptifibatide tardamente o que no lo recibi, solo el 10% alcanz el objetivo de flujo TIMI 3. En el seguimiento a 30 das no hubo diferencias en la incidencia de flujo TIMI 3, muerte, reinfarto, ACV o sangrado mayor entre los grupos. INTEGRITI. Evalu la combinacin de eptifibatide y bajas dosis de tenecteplasa en pacientes con IAM con supraST. No hubo diferencias significativas en la incidencia de flujo TIMI 3 (59% en el grupo tenecteplasa ms eptifibatide y 49 % en el grupo tenecteplasa sola p=0,15). CLEAR PLATELETS. Evalu dosis de carga de clopidogrel ms eptifibatide para inhibir la agregacin plaquetaria. Incluy 4 ramas de tratamiento: Clopidogrel dosis de carga de 300 mg y mantenimiento con 75 mg/da. Clopidogrel dosis de carga de 600 mg y mantenimiento con 75 mg/da. Clopidogrel dosis de carga de 300 mg y mantenimiento con 75 mg/da ms eptifibatide 180 mcg/kg y mantenimiento 2mcg/kg/min por 18-24 hs. Clopidogrel dosis de carga de 600 mg y mantenimiento con 75 mg/da ms eptifibatide 180 mcg/kg y mantenimiento 2mcg/kg/min por 18-24 hs. La dosis de carga de 600 mg de clopidogrel fue superior a la de 300 mg para lograr inhibicin plaquetaria a las 3, 8 y 18-24 hs luego del implante del stent. Al asociar el eptifibatide a la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel la inhibicin plaquetaria se increment 2 veces. Estudios con tirofibn PRISM. En 3200 pacientes con sndrome coronario agudo sin elevacin persistente del ST. Mostr a las 48 horas una disminucin en el punto final combinado de muerte, infarto o angina refractaria. A 30 das no hubo diferencias significativas.
PRISM-Plus. En 1500 pacientes. Se evalu el uso de tirofibn y heparina solos o combinados. La rama tirofibn sola debi ser suspendida por exceso de mortalidad. Se observ beneficio a 7 y 30 das y a 6 meses en la rama de tratamiento combinado. RESTORE. Incluy a 2100 pacientes. Demostr beneficio a las 48 horas y a los 7 das, pero no significativo a los 30 das. TIGER PA. La intencin de este trabajo fue evaluar la seguridad y utilidad de la administracin temprana de tirofibn antes de una angioplasta en pacientes con IAM. Incluy a 100 pacientes, la mitad recibi tirofibn en forma temprana y la otra mitad lo recibi tardamente. Demostr que la administracin temprana de tirofibn logr un mayor porcentaje de pacientes con flujo TIMI 3 (32 vs 10%; p<0,007). El punto final compuesto de muerte, reinfarto o rehospitalizacin se observ en el 6% de los pacientes que recibi tirofibn tempranamente contra el 10% de los que lo recibieron en forma tarda (P=0,47). ON TIME. Incluy a 507 pacientes con IAM a los cuales se les practic una angioplasta primaria. Evalu la eficacia del pretratamiento con tirofibn sobre el flujo TIMI del vaso culpable. De los 507 pacientes 487 fueron incluidos en el anlisis. La administracin temprana de tirofibn no mostr beneficio. El punto final de flujo TIMI 3 se observ en el 19% de los que recibieron tirofibn en forma temprana contra el 15% que lo recibieron tardamente (p=0,22). TETAMI. Este ensayo investig la eficacia del tirofibn en pacientes con infarto agudo de miocardio no reperfundido. Fue comparado contra placebo. No se encontr beneficio con el uso de tirofibn en este grupo de pacientes. Conclusin: Segn la evidencia existente hasta el momento, el beneficio con el uso de los antiagregantes plaquetarios del grupo de los inhibidores de la GP IIb-IIIa, se observa principalmente en los pacientes que son derivados a angioplasta coronaria. En este caso debe aclararse que no todos los pacientes a quienes se les realiza un procedimiento endovascular coronario se benefician con el uso de este grupo de drogas. Dentro de este grupo, se ha demostrado que tienen el mayor beneficio aquellos que reciben una angioplasta precoz en el contexto de un sndrome coronario agudo de alto riesgo (angina inestable con troponina elevada o angina recurrente). En pacientes con un sndrome coronario agudo de alto riesgo pero que no es seleccionado para un procedimiento de revascularizacin percutneo la indicacin es controversial (clase II). Finalmente, no hay evidencia definitiva que avale su utilizacin en pacientes que no se realizar una angioplasta primaria o en sndromes coronarios agudos sin criterios de alto riesgo. Bibliografa de consulta:
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