Betalactmicos con inhibidores de betalactamasas. Amoxicilina-sulbactam Laura Barcelona, Marcelo Marin, Daniel Stamboulian.

Fundacin Centro de Estudios Infectolgicos (FUNCEI), Buenos Aires Resumen La produccin de betalactamasas constituye uno de los principales mecanismos de resistencia bacteriana a los antibiticos betalactmicos. La utilizacin de inhibidores de betalactamasas en combinacin con antibiticos betalactmicos permite la inactivacin de determinadas betalactamasas producidas por grmenes Gram positivos, Gram negativos, anaerobios, y aun por micobacterias. Los inhibidores de betalactamasas representan una alternativa teraputica mejorada respecto del resto de los betalactmicos al asegurar, en la mayora de los casos, un mayor espectro antimicrobiano comparado con el de sus anlogos. La actividad enzimtica de las betalactamasas est dirigida especficamente a la hidrlisis del anillo betalactmico, con produccin de un compuesto sin actividad antibacteriana. De acuerdo con su posicin genmica dentro de los microorganismos, las betalactamasas pueden ser cromosmicas o plasmdicas. Actualmente existen tres inhibidores de betalactamasas localmente disponibles: cido clavulnico, sulbactam y tazobactam. De ellos, slo el sulbactam posee actividad antimicrobiana intrnseca sobre las protenas ligadoras de penicilina. La experiencia clnica acumulada durante ms de 20 aos confirma que las combinaciones de betalactmicos-inhibidores de betalactamasas son efectivas en el tratamiento emprico inicial de infecciones respiratorias, intraabdominales, urinarias y ginecolgicas, incluidas las de origen polimicrobiano. En el caso particular de amoxicilina-sulbactam, la evidencia citada indica que esta combinacin es efectiva para el tratamiento de absceso periamigdalino, otitis media, sinusitis, neumona extrahospitalaria, exacerbacin aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), infeccin del tracto urinario e infecciones ginecoobsttricas. Por su espectro y propiedades farmacolgicas, la combinacin amoxicilina-sulbactam constituye una excelente opcin tambin para el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas e infecciones intraabdominales. La produccin de betalactamasas (ls) constituye uno de los principales mecanismos de resistencia bacteriana a los antibiticos (ATB) betalactmicos (BL), y ha motivado el desarrollo de distintas estrategias cuyo objetivo es neutralizar su accin.

En este sentido, el uso de inhibidores de betalactamasas (IBLs) constituye uno de los desarrollos ms importantes1. Adems, los IBLs representan una alternativa teraputica mejorada respecto del resto de los betalactmicos al asegurar, en la mayora de los casos, un mayor espectro antimicrobiano comparado con el de sus anlogos . La utilizacin de IBLs en combinacin con ATB-BL permite la inactivacin de determinadas ls producidas por grmenes Gram positivos, Gram negativos, anaerobios, y aun por micobacterias. La experiencia clnica acumulada durante ms de 20 aos confirma que las combinaciones de BL-IBLs son efectivas en el tratamiento emprico inicial de infecciones respiratorias, intraabdominales, urinarias y ginecolgicas, incluidas las de origen polimicrobiano. Estas combinaciones (amoxicilina-clavulnico, amoxicilinasulbactam, ampicilina-sulbactam,

cefoperazona-sulbactam, piperacilina-tazobactam y ticarcilina-clavulnico) son generalmente bien toleradas, y aquellas con presentacin oral proveen una opcin efectiva para pacientes ambulatorios o internados que se favorezcan con el pasaje a va oral de sus tratamientos parenterales, lo cual representa una medida costo-efectiva frente a otras alternativas convencionales de tratamiento1.

Qu son las betalactamasas? La hidrlisis enzimtica, las mutaciones en las protenas ligadoras de penicilina (PLP), las bombas de eflujo y las modificaciones que impiden o reducen la entrada del antibitico a la bacteria (impermeabilidad) constituyen los principales mecanismos de resistencia a los ATB-BL. A pesar de esta diversidad de mecanismos, el ms comn es la presencia de ls, las cuales conforman, conjuntamente con las PLP, una familia de enzimas que poseen un sitio activo -serina- con capacidad de interactuar con los antibiticos BL. Su actividad enzimtica est dirigida especficamente a la hidrlisis del anillo betalactmico, lo que provoca la produccin de un compuesto cido carente de actividad antibacteriana. El uso indiscriminado de ATB-BL ha contribuido, a travs de varias dcadas, a la seleccin de bacterias Gram positivas y Gram negativas que producen uno o ms tipos de estas enzimas. La primera l fue identificada en Escherichia coli an antes de que la penicilina estuviera comercializada6; sin embargo, desde una perspectiva netamente clnica, la resistencia a la penicilina emergi inicialmente en Staphylococcus aureus, debido a la produccin de una l (penicilinasa)

codificada en un plsmido, la cual se disemin rpidamente dentro del gnero, y en una etapa posterior se transfiri a microorganismos como Haemophilus influenzae y Neisseria gonorrhoeae. De acuerdo con su posicin genmica dentro de los microorganismos, las ls pueden ser cromosmicas o plasmdicas. Una importante proporcin de las ls descriptas hasta este momento es codificada por genes de ubicacin plasmdica, es decir en material genmico bacteriano fcilmente transmisible. En los bacilos Gram negativos, las ls de los grupos TEM (especialmente en Escherichia coli) y SHV (especialmente en Klebsiella pneumoniae) son las ms representativas de este tipo. Las enzimas originales que han dado origen a ambos grupos corresponden a las ls TEM-1, TEM-2 (grupo TEM) y SHV-1 (grupo SHV). Estos tres tipos de ls pueden hidrolizar bencilpenicilina, aminopenicilinas (ampicilina y amoxicilina), carboxipenicilinas (carbenicilina y ticarcilina) y ureidopenicilinas (entre ellas, piperacilina), pero no manifiestan accin hidroltica de relevancia sobre cefalosporinas.

Mecanismo de accin y espectro de los inhibidores de betalactamasas

Actualmente existen tres IBLs comercialmente disponibles: cido clavulnico (AC), sulbactam (SUL), y tazobactam (TAZ). El AC es producido naturalmente por el Streptomyces clavulgerus, mientras que el SUL y el TAZ son sulfonas sintticas derivadas del cido penicilnico, es decir que estn estructuralmente relacionadas con la penicilina. De los tres tipos de IBLs disponibles, slo el SUL posee actividad antimicrobiana intrnseca sobre las protenas ligadoras de penicilina (PLP-2). El mecanismo por el cual los IBLs ejercen su accin es similar en los tres tipos: se unen en forma irreversible a la l formando un complejo acil-enzima y actuando como inhibidores "suicidas", ya que en el proceso de unin a la enzima se autodestruyen. El primer paso de la reaccin entre la enzima y el inhibidor suicida es el posicionamiento de la molcula del IBL en el centro activo de la primera. De este modo, protegen al ATB acompaante permitiendo que ejerza su actividad antibacteriana, bactericida, tiempo-dependiente, la cual es habitualmente ejercida sobre las PLP. Los IBLs actan en forma sinrgica con varios BL frente a microorganismos productores de l plasmdicas y cromosmicas, con distinto grado de efectividad. Tanto el AC, el SUL como el TAZ son activos frente a microorganismos como Staphylococcus spp., Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., miembros del grupo Bacteroides fragilis, Prevotella spp. y Porphyromonas spp. El AC y el SUL no son activos frente a las ls cromosmicas de clase I de Enterobacter spp., Citrobacter spp., Proteus spp., Serratia spp.,

Acinetobacter spp. y Pseudomonas spp. El TAZ posee cierta actividad frente a algunas l cromosmicas de clase I de Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Proteus spp., Morganella morganii y Providencia spp. pero, al igual que el AC y el SUL, no es activo frente a Enterobacter spp. y Pseudomonas spp. El SUL per se es activo frente a Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, algunas especies de Acinetobacter y Burkhorlderia cepacia. De todas las combinaciones, las que se encuentran disponibles en la mayora de los pases de Amrica Latina son: amoxicilina-clavulnico (AX-CLA), amoxicilinasulbactam (AX-SUL), ampicilinasulbactam (AMP-SUL) y piperacilina-tazobactam (PIP-TAZ).