Obj 1-4 Del hierro y el Hemo METABOLISMO DEL GRUPO HEMO Y DEL HIERRO Estructura qumica:

En primer lugar, la succinil CoA formada en el ciclo de Krebs, se une a la glicina para formar una molcula de pirrol. A su vez, cuatro pirroles se combinan para formar Porfirina y mediante una serie de reacciones darn lugar a la Protoporfirina IX. La estructura bsica es cclica, de cuatro anillos, y se denomina Porfirina. Cada anillo es un anillo pirrlico y todos se entrelazan mediante puentes metenilo. Se pueden unir 3 tipos de cadenas laterales al anillo pirrlico : metil, vinil o propionatos, siendo su disposicin importante para la actividad. La porfirinas se ligan a iones de metal para formar metaloporfirinas. El hemo es una estructura que contiene un tomo de hierro (ferroso Fe2+) en el centro de un anillo tetrapirrolico de protoporfirina IX. Funcin:

El hemo, es el grupo prosttico que se encuentra en una serie de protenas. La funcin del hemo puede variar en cada grupo. El tomo de Fe2+ del centro de la estructura del hemo puede sufrir oxidacin, pasando a la forma Fe 3+ (ferrica), esto es importante para su funcin en Citocromos y enzimas, capacitndole para actuar como transportador de electrones reciclable. Sin embargo, en la hemoglobina y en la mioglobina, el Fe3+ no puede ligar al oxigeno y su funcin como transportador de oxigeno est impedida. (no sirve la hemoglobina y mioglobina) FUNCIONES DEL HEMO Protena Hemoglobina y Mioglobina Peroxidasas y Catalasas Citocromos (a, b, c y P450) Funcin del Hemo Liga O2 de manera reversible para transporte Forma parte de la zona activa de la enzima Transporte de electrones (cadena respiratoria)

Sntesis del grupo Hemo (Ruta Qumica):

Las principales localizaciones de la biosntesis del hemo son: En las clulas eritroides de la medula sea, donde el hemo se utiliza para formar hemoglobina y en los hepatocitos donde el hemo se emplea en la sntesis del citocromo, especialmente del citocromo P450, que est implicado en el metabolismo medicamentoso. La biosntesis se lleva a cabo en la mitocondria y en el citosol. -En la va, hay ocho reacciones; la primera y las tres ltimas tienen lugar en la mitocondria, mientras que del resto se encarga el citosol. 1) Sntesis de -Aminolevulinato (ALA): La primera reaccin en la biosntesis del Hemo se da en la mitocondria e involucra la condensacin de 1 glicina (tiene un H en la cadena lateral) y 1 succinil CoA a travs de la enzima cido aminolevulnico sintasa (ALAS) utilizando el cofactor piridoxal fosfato (PLP). Este paso es reversible y limita la velocidad de la sntesis del hemo. 2) Formacin de Porfobilinogeno (PBG): Luego de la sntesis mitocondrial, el -Aminolevulinato (ALA) es transportado al citosol donde la ALA deshidratasa (tambin conocida como porfobilingeno sintasa) cataliza la deshidratacin de dos molculas de ALA para producir un Porfobilingeno (PBG). En esta reaccin se liberan dos molculas de H2O. 3) Formacin de Uroporfirinogeno (UROgen I): El siguiente paso en la va involucra una condensacin de cuatro molculas de PBG para producir un tetrapirrol, Hidroximetilbilano (HMB). La enzima requerida para esta

condensacin se denomina Uroporfirinogeno I sintetasa, tambin conocida como porfobilingeno desaminasa (PBG desaminasa) o hidroximetilbilano sintasa. 4) El HMB se cicla espontneamente y produce el Uroporfirinogeno I (inactivo) que luego se convierte en Uroporfirinogeno III (UROgen III asimtrico y activo) por accin de la Uroporfirinogeno III sintasa. 5) Formacin de Coproporfirinogeno III: Se da mediante la descarboxilacion de todos los grupos acetato del Urogen III, que cambian as a sustituyentes metilo.es catalizada por la Uroporfirinogeno descarboxilasa. 6) El Coproporfirinogeno III ingresa a las mitocondrias, en donde se convierte en Protoporfirinogeno III y a continuacin en Protoporfirina III. Aqu, la enzima mitocondrial Coproporfirinogeno III oxidasa cataliza la descarboxilacion y la oxidacin de dos cadenas laterales propionicas para formar finalmente Protoporfirinogeno IX. 7) Oxidacin a Protoporfirina IX. La oxidacin del Protoporfirinogeno para producir Protoporfirina IX se cataliza por la enzima mitocondrial Protoporfirinogeno IX oxidasa. 8) Incorporacin del Fe2+: Por accin de la Ferroquelatasa, se incorpora el Fe2+ a la molcula para formar Hemo. El Protoporfirinogeno IX es el precursor incoloro, inestable de la porfirina, que se oxida con facilidad. CURIOSIDATO: Los seres humanos fabrican 40-50 mg/da de hemo, utilizndose el 80-85% del mismo para la sntesis de hemoglobina, Los hemates maduros carecen de mitocondria, por lo que no pueden sintetizar el hemo. Las enzimas de la biosntesis del hierro se encuentran tanto en las mitocondrias como en el citosol:

La enzima clave controladora del ritmo de la sntesis del hemo es la ALA sintasa. Es un punto ideal de control porque la enzima es sometida a un recambio rpido (semivida de 60 a 70 min). Es inhibida por niveles altos del producto final hemo (fe2) y tambin de la hemina (fe3) Formada por la oxidacin del hemo. La ALA sintasa se presenta en forma heptica (ALAS1) y eritroide (ALAS2). LA REACCIN LIMITANTE DE LA VELOCIDAD EN LA SNTESIS DEL HEMO ES CATALIZADA POR LA ALAS 1(enzima reguladora). MECANISMOS DE REGULACIN EN LA SNTESIS DEL HEMO En el hgado, el control de la ALA sintasa por el hemo se considera a tres niveles: 1. 2. 3. Inhibicin alostrica de la enzima por el hemo. Sin embargo, se necesitan concentraciones altas de hemo(10-5 M) por lo que no es un sistema de control importante. El hemo tambin inhibe el transporte de la enzima recin sintetizada en el citosol hasta la mitocondria. Represin de la transcripcin del gen de la ALA sintasa por el hemo. ste es el sistema regulador ms eficaz porque trabaja a concentraciones bajas(10-7 M). En el tejido eritroide se aplican los mismos mecanismos reguladores que en el hgado pero, adicionalmente en ciertas condiciones, como la hipoxia crnica o la anemia, se estimula la produccin de eritropoyetina, dando lugar a un aumento en la sntesis de GR, aumentando su nmero y por lo tanto incrementndose el hemo. INDUCCIN DE LA ALA SINTASA EN EL HGADO Una serie de frmacos, como los esteroides y los barbitricos, producen un aumento de la cantidad de la ALA sintasa heptica. El mecanismo es el siguiente: -Los medicamentos son metabolizados por enzimas del citocromo P450, siendo ellas mismas protenas que contienen hierro. Algunos frmacos inducen la sntesis del citocromo P450 produciendo un aumento del consumo y rotura del hemo. Esto da lugar a una disminucin global de la concentracin de hemo en las clulas hepticas, lo que a su vez estimula o induce la transcripcin de la ALA sintasa y la sntesis del hemo. La glucosa bloquea su induccin.

Las ltimas 3 enzimas de la va y la ALA sintasa se localizan en la mitocondria, mientras que las otras estn en el citosol. La biosntesis del hemo tiene lugar en la mayor parte de las clulas de los mamferos, excepto en los eritrocitos maduros, que carecen de mitocondrias. Sin embargo alrededor de un 85% de la sntesis del hemo acontece en clulas precursoras eritroides de la mdula sea y la mayor parte del resto de los hepatocitos. PORFIRIAS: Constituyen un grupo raro de trastornos hereditarios causados por un defecto en una de las enzimas de la sntesis del hemo(UD). El resultado es un acmulo y aumento de excrecin de las porfirinas y de sus precursores en la orina y/o en las heces, y en consecuencia la inhibicin de la sntesis del hemo. La enfermedad afecta a la Mdula sea (porfirias hematopoyticas) o bien el hgado (porfirias hepticas). CUADRO DE PORFIRIAS. -Porfiria intermitentemente aguda: El dficit de uroporfiringeno I sintasa hace que la ALA sintasa y el porfiringeno se acumulen en el hgado. El trastorno se acompaa de dolor abdominal agudo y alteraciones neurolgicas -Coproporfiria hereditaria: Fotosensibilidad, dolor abdominal, sntomas neuropsiquitricos. -Protoporfiria hereditaria: Se manifiesta con sensibilidad a la luz solar. La exposicin a ella produce, de forma brusca, comezn y enrojecimiento de la piel, que pueden remitir en horas (12-24 h, por regla general). Como suele iniciarse en la infancia, el signo que puede alertar a los padres es que el nio se vuelva irritable o presente dichos sntomas drmicos bruscos, despus de estar expuestos al sol. Las reiteradas exposiciones a la luz y las lesiones consecuentes pueden producir un aspecto envejecido de la piel. -Porfiria eritropoytica congnita: Su acumulacin (enzima uroporfiringeno III cosintasa) hace que la orina adquiera un color rojo, la piel pasa a ser muy fotosensible y los dientes se hacen fluorescentes, todo esto consecuencia del depsito de porfirinas que absorben intensamente la luz. -Envenenamiento por plomo. Catabolismo del Hemo Aproximadamente el 80-85% del hemo que se rompe proviene de los glbulos rojos viejos y el resto del recambio proviene del citocromo. El repositorio ms grande del hemo en el cuerpo humano se encuentra en los glbulos rojos, los cuales tiene un ciclo de vida de alrededor de 120 das. Por ende, existe una destruccin y produccin de 6g/da de hemoglobina. El catabolismo de las protenas que contienen hemo presenta dos requisitos para el mamfero hospedador: 1) El desarrollo de medios para modificar los productos hidrfobos de la rotura del anillo de la porfirina. 2) La retencin y movilizacin del hierro que stos contienen para que pueda ser utilizado. Localizacin Tisular: Las clulas de Kupffer y los macrfagos del sistema reticuloendotelial (principalmente hgado, bazo y mdula sea) Las clulas senescentes se reconocen por sus cambios en la membrana y son extradas y englobadas por el sistema reticuloendotelial en lugares extravasculares. Las cadenas de globina se desnaturalizan liberando el hemo al citoplasma. La globina se degrada a sus aminocidos constituyentes, que son reutilizados para las necesidades metablicas generales. El hemo se degrada principalmente mediante un sistema enzimtico microsmico en las clulas reticuloendoteliales que requiere oxgeno molecular y NADPH: La hemooxigenasa, la cual es inducible por sustrato. Cuando el hemo derivado de las hemo protenas llega al sistema de la hemooxigenasa, por lo general el hierro se ha oxidado a la variante frrica y constituye la hemina. El enzima cataliza especficamente la rotura del anillo de porfirina eliminando uno de los enlaces metenilo entre 2 anillos pirrolicos dando lugar a la biliverdina ,Fe +3 (frrico) y monoxido de carbono (esta es la nica reaccin in vivo que produce monxido de carbono) La estequiometra de la reaccin requiere de 3 moles de oxgeno para la rotura de cada anillo. La hemooxigenasa slo utiliza como sustrato el hemo, y es posible que el hierro participe en el mecanismo de rotura. As, la protoporfirina IX libre no es sutrato.

En la siguiente reaccin la biliverdina formada se reduce a travs de la biliverdina reductasa, produciendo bilirrubina. La bilirrubina la cual es menos extensamente conjugada que la biliverdina y con un pigmento caracterstico naranja insoluble, esta se lleva al hgado ligado a la albumina. En el hgado se conjuga con acido glucuronico mediante la enzima bilirrubina glucuronil transferasa , formando diglucuronido de bilirrubina esto aumenta su solubilidad facilitando su excrecin por la bilis Se estima que 1g de hemoglobina produce 35 mg de bilirrubina. En los adultos, la formacin diara de bilirrubina es de alrededor de 250 a 350 mg, provenientes principalmente de la hemoglobina, pero tambin la eritropoyesis ineficaz y de varias hemoproteas adicionales como el citocromo P450. Bilirrubina: Es un pigmento de color amarillo-anaranjado de la bilis formado principalmente por la degradacin de la hemoglobina de los hemates tras la terminacin de su perodo normal de vida. La bilirrubina no conjugada, insoluble en agua, normalmente se desplaza al hgado por la corriente sangunea, donde es convertida en una forma conjugada hidrosoluble que es excretada por la bilis. Citocromo P450: La familia del citocromo P450 (oficialmente abreviado como CYP) es un grupo grande y diverso de enzimas. La funcin de la mayora de las enzimas CYP es catalizar la oxidacin de sustancias orgnicas. Los sustratos de las enzimas CYP son intermediarios metablicos, tales como lpidos, hormonas esteroides, as como sustancias xenobiticas como drogas. La reaccin ms comn catalizada por el citocromo P450 es una reaccin monooxigenasa, o sea, de insercin de un tomo de oxgeno en un sustrato orgnico (RH), mientras que el otro tomo de oxgeno se reduce a agua: RH + O2 + 2H+ + 2e- ROH + H2O Los citocromos P450 pertenecen a la superfamilia de protenas que contienen un cofactor hemo y, por tanto, tambin son hemoprotenas. Los citocromos de la familia P450 utilizan una variedad de molculas pequeas y grandes como sustrato en sus reacciones enzimticas. A menudo forman parte de cadenas de transporte de electrones, llamado comunmente sistemas P450. Los citocromos P450, han sido nombrados sobre la base de su locacin celular (cito) y sus caractersticas espectrofotomtricas (cromo): cuando el hierro hemo es reducido, las enzimas P450 absorben la luz en longitudes de onda cercanas a 450 nm, identificada por un caracterstico pico de Soret. Las enzimas del citocromo P450 estn presentes en la mayora de los otros tejidos del cuerpo, y juegan un papel importante en la sntesis de hormonas y distribucin (incluyendo el estrgeno y la sntesis de testosterona y el metabolismo), la sntesis del colesterol y el metabolismo de la vitamina D. Obj 5. Papel del hgado en la excrecin de bilirrubina. Aspectos qumicos y fisiolgicos: Los dos principales pigmentos biliares son la bilirrubina y la biliverdina. La bilirrubina constituye el principal pigmento de la bilis del hombre, mientras que la biliverdina existe en muy pequea cantidad. Los pigmentos biliares se originan en el sistema reticuloendotelial, incluyendo las clulas de Kupffer del hgado y otras clulas reticuloendoteliales que retiran de la circulacin a los eritrocitos. Durante la destruccin de los eritrocitos, el anillo de protoporfirina derivado del hemo de la hemoglobina se abre para formar el pigmento biliar biliverdina. Normalmente existen en 100 ml de suero sanguneo humano, de 0,1 a 1,5 mg de bilirrubina lbilmente unidos a protenas (principalmente albumina). Se estima que 1g de hemoglobina produce 35 mg de bilirrubina.

La bilirrubina producida en el sistema reticuloendotelial derivada del catabolismo de los pigmentos con grupo hemo es llevada al hgado donde se conjuga con el acido glucuronico. El glucuronidato de bilirrubina es mucho ms soluble en un medio acuoso que la bilirrubina libre (no conjugada). Por esta razn, la bilirrubina conjugada es fcilmente excretada al intestino por la bilis. Sin duda la formacin de bilirrubina conjugada en el hgado, parece ser un paso preliminar necesario para su excrecin con la bilis. En el intestino, la bilirrubina es reducida sucesivamente hasta estercobilinogeno, tambin llamado urobilinogeno. Las reducciones se llevan a cabo por la actividad metablica de las bacterias intestinales (hidrolasas bacterianas). Despues, parte del urobilinogeno es absorbido por el intestino pasando a la sangre. Parte de l, se excreta con la orina en forma de urobilina y el resto es excretado de nuevo con la bilis. El estercobilinogeno no absorbido se excreta en las heces como estercobilinogeno fecal. Al ser expuesto al aire se oxida pasando a ser estercobilina. Esta es la causa del oscurecimiento de las materias fecales al ser expuestas al aire. (pigmento de las heces)

La transformacin de los anillos pirrlicos del grupo hemo en bilirrubina implica una serie de transformaciones bioqumicas absolutamente esenciales para su excrecin. Aproximadamente el 80% de la bilirrubina proviene de la destruccin diaria de los glbulos rojos, el otro 20% proviene de una eritropoyesis inefectiva de la medula sea y en el hgado de las enzimas microsmicas P-450 y citocromo B-5. 1) 2) 3) 4) Transporte de la bilirrubina Captacin de la bilirrubina por las clulas del parnquima heptico Conjugacin de la bilirrubina en el retculo endoplasmtico liso Excrecin y re-absorcin de la bilirrubina. Circulacin entero heptica.

OBJ. 6 VALORES NORMALES DE BILIRRUBINA EN LA SANGRE Es normal tener algo de bilirrubina en la sangre. Los niveles normales son: Bilirrubina directa (tambin llamada conjugada): 0 a 0.4 mg/dL. Se caracteriza por ser soluble en agua y no difundir a travs de las membranas celulares. Bajo condiciones fisiolgicas toda la bilirrubina secretada en la bilis se encuentra conjugada. Sus valores normales de 0,2 a 0,7 mg/dL = miligramos por decilitro.

Bilirrubina Urinaria:Ausente Bilirrubina total: 1mg/dL

VALORES NORMALES DE UROBILINGENO UROBILINGENO Urinario: 0 4 / 24 Horas Fecal: 40 280 / 24 Horas

Importancia clnica La bilirrubina normal del adulto y del nio mayor es menor de 1 mg/dl. Cuando la cifra de bilirrubina en la sangre excede de 1 mg/dl, existe hiperbilirrubinemia. La bilirrubina se acumula en sangre, y cuando alcanza una cierta concentracin difunde a los tejidos. Este signo se denomina ICTERICIA y se evidencia por la coloracin amarilla en piel y mucosas, manifestacin clnica muy comn. La hiperbilirrubinemia puede deberse a una produccin excesiva de este pigmento o a una deficiencia en su excrecin y se observa en numerosas enfermedades, que van desde la hepatitis viral hasta cncer de pncreas. La ictericia en los adultos aparece con valores de bilirrubina mayores de 2 mg/dl. Para que un recin nacido est ictrico la bilirrubina debe ser mayor de 7 mg/dl. Ms del 50% de todos los recin nacidos y un porcentaje ms alto de prematuros desarrollan ictericia. Ms del 5% de los recin nacidos a trmino normales presentan valores de bilirrubina mayores de 13 mg/dl. La hiperbilirrubinemia puede deberse a la produccin excesiva de bilirrubina que el hgado normal puede excretar o puede resultar de la insuficiencia del hgado daado para excretar la bilirrubina producida en cantidades normales. La obstruccin de conductos excretorios del hgado, tambin causar hiperbilirrubinemia. El aumento de la bilirrubina srica puede ocurrir por cuatro mecanismos: - sobreproduccin, - disminucin de captacin heptica, - disminucin en la conjugacin y - disminucin en la excrecin de la bilis (intra o extraheptica). Esto ha ayudado a clasificar las ictericias en: Pre-hepticas o Hemolticas Hepticas o Hepotocelulares Post-hepticas u Obstructivas o colestticas Ictericia Pre heptica: La hemlisis es la causa ms comn del exceso de bilirrubina indirecta. Tambin si existe dificultad en la captacin de la bilirrubina plasmtica por el hgado, se producir una hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina no conjugada. Existe un aumento de la produccin de bilirrubina por una destruccin excesiva de los eritrocitos. Predomina la bilirrubina indirecta o no conjugada y las pruebas de funcin heptica son normales. En estos casos existe un aumento de la bilirrubina en sangre, a expensas de su forma no conjugada y no existe coluria (coloracin en orina). Hay coloracin oscura de las heces fecales por acmulo de estercobilingeno (hipercolia). Las causas ms frecuentes de ictericia pre-heptica son: 1) hemlisis por reaccin transfusional 2) desrdenes hereditarios de glbulos rojos: incluyen los siguientes fenmenos: a) anemia de clulas falciformes (ms frecuente en la raza negra) b) talasemia c) esferocitosis: fragilidad de la pared del glbulo rojo por deficiencias enzimticas

3) desrdenes hemolticos adquiridos: como en el paludismo, la enfermedad hemoltica del recin nacido por incompatibilidad de los Rh madre-hijo 4) enfermedades hemolticas del Sistema Reticuloendotelial 5) anemia hemoltica autoinmune. Ictericia Heptica: Este tipo de ictericia puede deberse a fallas en la captacin, conjugacin o excrecin de bilirrubina por el hgado. A este tipo de ictericias se las denomina tambin mixtas ya que pueden cursar con incremento de la bilirrubina no conjugada, de la conjugada, o de ambas, dependiendo de la alteracin primaria. Las causas de la ictericia heptica son: 1) disminucin de la captacin de bilirrubina por el hgado (poco frecuentes, son Desrdenes genticos) 2) disminucin de la conjugacin de bilirrubina (deficiencia de glucuroniltransferasa) 3) dao hepatocelular (muy frecuentes): a) hepatitis b) cirrosis c) cncer del hgado Ictericia Post Heptica: Se debe al fallo para excretar la bilirrubina desde el hepatocito al duodeno. Se diagnostica por va lores de bilirrubina directa mayores de 2 mg/dl o por una bilirrubina directa mayor del 15% de la bilirrubina total. Es siempre patolgica. Se caracteriza porque la bilis no llega al duodeno. No hay coloracin en materia fecal (acolia), hay coloracin excesiva en orina (coluria). Las causas de la ictericia post-heptica son: 1) Desrdenes estructurales del tracto biliar. 2) Colelitiasis (clculos en la vescula): el clculo obstruye el paso de la bilis. 3) Atresia congnita de las vas biliares extrahepticas. 4) Obstruccin biliar por tumores: principalmente causados tumores en la cabeza de pncreas y en la ampolla de Vater. Generalmente los pacientes con ictericia obstructiva (post- heptica) tienen una coloracin amarillo-verdosa. Adems hay prurito debido a que la bilirrubina se fija en la grasa de los tejidos. Obj 7 Como es absorbido, transportado y utilizado el hierro en el organismo. La cantidad total de hierro en el organismo es de una media de 4-5 g, y el 65% est en forma de hemoglobina. Alrededor del 4% en forma de mioglobina, el 1% de diversos compuestos del hemo que favorecen la oxidacin intracelular, el 0,1% combinado con la proetna transferrina en el plasma sanguneo y el 15-30% se almacena para su uso posterior, sobre todo en el sistema retculoendotelial y en las clulas del parnquima heptico, sobre todo en forma de ferritina. Transporte y almacn del hierro Cuando el hierro se absorbe en el intestino delgado, se combina inmediatamente en el plasma sanguneo con una Beta globulina, la apotransferrina , para formar transferrina, que despus se transporta al plasma. El hierro se une dbilmente a la transferrina, y en consecuencia, puede liberarse en cualquier clula tisular en cualquier punto del cuerpo. El exceso de hierro en la sangre se deposita especialmente en los hepatocitos y menos en las clulas reticuloendoteliales de la mdula sea. En el citoplasma celular, el hierro se combina sobre todo con una protena, la apoferritina, para formar ferritina. Luego la ferritina puede contener slo una pequea cantidad de hierro o una gran cantidad. Este hierro almacenado en forma de ferritina se llama hiero de depsito. Cantidades menores de hierro en la reserva estn en una forma muy insoluble llamada hemosiderina. Cuando la cantidad de hierro en el plasma se reduce mucho, parte del hierro de la reserva de la ferritina se libera fcilmente y se transporta en forma de transferrina en el plasma hasta las zonas del organismo donde se necesitan. Una caracterstica nica de la molcula de transferrina es que se une fuertemente a receptores presentes en las membranas celulares de los eritroblastos en la mdula sea. Despus, junto a su hierro unido, lo ingieren los eritroblastos mediante endocitosis. All la transferrina deja el hierro directamente en la mitocondria, donde se sintetiza el hemo.

Cuando los eritrocitos han acabado su ciclo vital de unos 120 das y son destruidos, la hemoglobina liberada de las clulas es ingerida por las clulas monocitomacrofgicas. All se libera el hierro y se almacena sobre todo en la reserva de ferritina para usarla cuando sea necesario para la formacin de hemoglobina nueva. La molcula de ferritina consiste de 24 subunidades proteicas, cada una con un peso molecular de 20000 D. La principal funcin de la ferritina consiste en acumular hierro intracelular, protegiendo as a las clulas de los efectos txicos del hierro no conjugado; tambin representa un reservorio de hierro fcilmente liberado. La ferritina en el organismo se encuentra ms abundantemente en los hepatocitos y en el sistema reticuloendotelial del hgado, del bazo y de la mdula sea. Pequeas cantidades de ferritina tambin se encuentran en el corazn, en el pncreas y en los riones. Pequeas pero significativas cantidades se encuentran en el suero humano. El papel exacto de la ferritina srica no se conoce, sin embargo existe una estrecha correlacin entre las concentraciones sricas de esta protena y el estado de las reservas corporales de hierro. Absorcin del Hierro en el aparato digestivo El hierro se absorbe en todo el intestino delgado, sobre todo mediante el siguiente mecanismo: El hgado secreta cantidades moderadas de apotransferrina en la bilis, que fluye a travs de la va biliar hasta el duodeno. Aqu la apotransferrina se une al hierro libre y tambin a ciertos compuestos que lo contienen, como la hemoglobina y la mioglobina de los musculos, dos de las fuentes de hierro ms importantes de la dieta. Esta combinacin se llama transferrina. Esta es a su vez atrada a receptores presentes en las clulas epiteliales intestinales a los que se une. Despus, la molcula de transferrina, que lleva su almacn de hierro, es absorbida mediante pinocitosis por las clulas epiteliales y despus liberada a los capilares sanguneos que hay debajo de estas clulas en forma de transferrina plasmtica. La absorcin intestinal de hierro es muy lenta, con una intensidad mxima de slo unos miligramos diarios. Esto quiere decir que incluso con tremendas cantidades de hierro en los alimentos, slo se absorben proporciones pequeas. Control de los niveles de hierro Control de la sntesis de ferritina por bloqueo de mRNA: La Ferritina es una protena cuya funcin es almacenar hierro como reserva para la biosntesis de hemoglobina, mioglobina, citocromos y otras muchas protenas, y al mismo tiempo protegiendo a la clula contra la toxicidad del hierro libre. Su sntesis se controla a travs de las protenas IRP, que se unen a la regin lder 5 no traducida del mRNA impidiendo el inicio de la traduccin. Las IRP o protenas reguladoras de hierro poseen la capacidad de unirse al mRNA, con distinta afinidad en funcin de la concentracin intracelular de ese metal. Por ejemplo, una de ellas, la IRP-1, cuando el hierro es abundante lo incorpora en forma de ncleo hierro-azufre y no interacciona con el mRNA. Por el contrario, cuando el hierro es escaso en la clula, la IRP-1 no presenta el ncleo Fe-S y adopta una conformacin que le permite unirse con elevada afinidad a la horquilla de RNA con bucle. sta se conoce como motivo IRE o elemento de respuesta a hierro, por lo que las IRP se llaman tambin protenas ligantes de IRE. Existe un motivo IRE en la regin 5no traducida del mRNa de ferritina, al que se unen las IRP impidiendo el inicio de la traduccin y reduciendo as la concentracin intracelular de ferritina. La clula adapta as la escases de hierro. Evitando la sntesis de una protena que no es necesaria. Por el contrario, en condiciones de exceso de hierro, se sintetiza libremente la ferritina, para poder fijarlo.