FUNDAO FACULDADE FEDERAL DE CINCIAS MDICAS DE PORTO ALEGRE DISCIPLINA DE GENTICA E EVOLUO

S NDROME

DE

W ILLIAMS :

UMA REVISO BIBLIOGRFICA

Adriana Machado* Fabiana Scarton* Niara Oliveira* Paula Antunes* Paula Dazzi**

* Ac a d m ic a s d a 4 s r ie da FF FC M P A * *A ca d m ic a d a 5 s r ie d a F FF C M P A

Porto Alegre, 2 de Outubro de 2000.

RESUMO

A Sndrom e de W illiams (SW ), descrita em 1961, um distrbio gentico multissistmico, com incidncia estimada entre 1:20.000 a 1:50.000 nascimentos. Apresenta quase sempre carter espordico embora existam relatos de casos familiares de herana autossmica dominante. Apresenta-se ao nascimento, acometendo o sexo masculino e femini no em igual proporo. O fentipo dos pacientes com SW inclui caractersticas com o: aparncia facial dism rfica, anormalidades cardiovasculares,

destacando-se estenose artica supravalvul ar (EASV), perfil cognitivo e de personalidade m par, baixa estatura, retardo m ental ,

anormalidades do tecido conjuntivo, hipercalcemia idioptica, baixo peso ao nascer, puberdade antecipada ( mas no precoce) e

anormalidades dentrias. O diagnstico da SW realizado at ravs do quadro clnico e confirmado pelo teste de FISH ( Fluorescence i n situ Hibridization). Essa sndrome causada por um a deleo submicroscpica em 7q11.23 que inclui o gene da elastina. Genes adjacentes podem estar alterados tambm, permitindo denominar a SW um distrbio de deleo de genes contguos.

Palavras-chave: contguos.

sndrom e

de

W illiams,

deleo,

genes

ABS TR AC T

The

W illiams

Syndrom e

(W S),

described

in

1961,

is

multisistemic genetic disorder, with an

estimated inci dence that

ranges from 1:20.000 to 1:50.000 live births. Cases are predominantly esporadic, although familial cases are known and follow an apparent autosomal dominant pattern of inheritance. It presents at birth, affecting both fem ales and m ales at the same proportion. The phenot ype of the patients includes features as dysm orphic facies, cardiovascular m alformations such as supravalvular aortic stenosis, unique cognitive profile and personality, short stature, mental retardation, connective tissue abnormalities, idiopathic

hypercalcaemia, low birth weight, early (but not precocious) pubert y and dental abnorm alities. The diagnosis of W S is made by the clinical features and it is confirmed by the FISH ( Fluorescence in situ Hibridization). This syndrom e is caused b y a submicroscopic deletion in 7q11.23 that includes the elastin gene. Neighbors genes can also be disrupted, allowing W S to be denominated a contiguous genes deletion syndrome.

Key-words: W illiams syndrom e, deletion, contiguous genes.

INTRODUO

A Sndrome de W illiams (SW ) um distrbio gentico raro, mas bem reconhecido, que afeta o tecido conjuntivo e o sistema nervoso central (SNC). W illiams et al. foram os primeiros a descrever esta sndrome em 1961. Posteriorm ente, em 1962, Beuren et al. descobriram novas caractersticas que compem o fentipo da

doena (1,2,3,4). O distrbio, cuja incidncia estimada de 1:20.000 nascidos vivos, geralmente espordico, resultando de uma mutao de novo. A ocorrncia de casos familiares rara, mas, quando presente, obedece a um padro de herana autossmica dominante (5). Os indivduos portadores da SW apresentam um microdeleo hemizigtica do brao longo do cromossom o 7, na regio 7q11.23, que inclui o gene da elastina. Ainda, acredita-se que genes

adjacentes a esse locus podem estar envolvidos na produo do fentipo da doena. A SW um distrbio m ultissistmico, com fentipo complexo, que apresenta com o principais caractersticas aparncia f acial

dismrfica, anormalidades cardiovascul ares, baixa estatura, retardo mental, anormalidades do tecido conjuntivo, perfil cognitivo e

personalidade mpar (6,1). O diagnstico da SW feito atravs do reconhecimento das caract ersticas clnicas tpicas e, posteriormente, confirmado por

testes l aboratoriais. A base para esses testes conf irmatrios hemizigosidade do gene da elastina. O mtodo mais sensvel para a deteco dessa anormalidade a tcnica de FISH. Dentre salientam -se os diversos aspectos s que caracterizam a SW ,

aqueles

referentes

alteraes

moleculares

responsveis pelos traos fenotpicos. A correlao fentipo-gentipo apresenta muitos pontos a serem elucidados, decorrendo da o interesse das autoras em discorrer sobre essa sndrome, com

abordagem voltada, principalmente, para os aspectos genticos da mesm a.

EPIDEM IOLOGI A

SW

considerada

um a

condio

gentica

rara,

com

incidncia estimada em 1:20.000 a 1:50.000 nascimentos(7). Para cada 18 pacientes com Sndrom e de Down, encontramos um paciente com SW (7). Est presente ao nascimento, afetando igualmente homens e m ulheres. Pode ocorrer em todos os grupos tnicos, e vem sendo identificada em diversos pases (7). No Reino Unido, a W illiams Syndrom e Foundation tem notificaes de 75 novos por ano (8).

HISTRICO

A SW foi descrita em 1961, na Nova Zelndia, pelo Dr. J. C. P. W illiams et. al. a partir de um estudo onde foi analisado um grupo de quatro crianas com estenose artica supra-valvular (EASV), retardo mental e caractersticas Beuren et. faciais al., em dismrficas 1962, alm na dos das (3,9).

Independentemente, descreveram previamente a

Alem anha, aspectos crianas.

sndrome, a

observando, natureza

citados,

amigvel

Posteriorm ente, verificaram a presena de anomalias dentrias e estenose de artria pulmonar perifrica (9,10,11). Subseqentemente, em 1964, Garcia descreveu o primeiro caso de estenose artica supravalvular associada hipercalcemia idioptica infantil (9). Bonham e Carter reconheceram as anomalias cardiovascul ares como mltiplas estenoses arteriais que tendem a ocorrer na bifurcao das principais artri as, tanto na circul ao pulmonar quanto na sistmica. Algum as das caractersticas

comportamentais associadas SW foram identificadas por Von Armin e Engel. J em 1975, Jones e Smith estudaram 19 pacientes com SW e observaram caractersticas constantes como baixa estatura,

microcefalia e com portamento extrovertido.

FUND AMENTOS GENTICOS

PADRO DE HERANA E RISCO DE RECORRNCIA

A SW geralm ente ocorre com o um a condio espordica, sendo a maioria dos casos ocorrncia de novo (9). Um estudo que analisou os pais de 16 pacientes com hemizigosidade para o gene da elastina, revelou que esses genitores no eram portadores da

mutao(1). Existem relatos de casos familiares deste distrbio gentico, sendo que, nessas situaes, a doena transmitida de form a autossmica dominante (13). Em quatro casos relatados de

transmisso vertical de SW , o diagnstico do genitor afetado foi realizado som ente aps o reconhecimento da condio na criana. Os relatos de transmisso autossmica dominante so raros,

provavelmente porque a grande maioria dos adultos com SW no vivem independentemente na com unidade e, assim, so poucos propensos a se reproduzirem. Duas famlias com transmisso

autossmica dominante para SW foram estudadas

(14).A primeira

delas consistia na me e sua filha, ambas com caractersticas semelhantes para SW (14) A anlise, atravs de PCR, dos pais da me, revelou que esta, aparentemente, apresentava uma deleo de

novo que foi transmitida a sua filha (14). Na segunda famlia, composta pel o filho e sua m e, no foi reali zado os estudo do genitores desta (14). Na maioria dos casos, os pais dos indivduos com SW no so afetados e, na ausncia de achados clnicos nos genitores, no h necessidade de realizar o Teste de FISH nos mesmos (15). Se os pais no so afetados, o risco para os irmos do probando de menos de 1% (15). No entanto, existe um pequeno risco terico de mosaicismo germinativo em um genitor no afetado (15). Os indivduos que possuem a microdeleo na regio crtica para a SW tm uma chance de 50% de transmitir a deleo para cada membro de sua prole (15). Conf orm e esperado, existe concordncia para a condio em gmeos monozigticos e discordncia nos dizigticos (9). Castorina et al contribuiu para identificao de gm eos monozigticos

adicionando mais dois pares de crianas aos outros seis conjuntos previamente identificados. A anlise de concordncia foi realizada a

partir de longo tempo de seguimento. Observou-se que a maioria dos sinais eram concordantes nos gmeos de cada par, sendo marcante a concordncia para atraso de desenvolvimento. Algumas diferenas, observadas em idade m ais jovem, e principalmente relacionadas a anormalidades f aciais menores, atenuaram-se com o tempo (16).

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ETIOLOGIA

Tanto os casos de SW herdados com o aqueles espordicos so causada por um a microdeleo hemizigtica de um a parte da banda cromossmica 7q11.23 que inclui o gene da elastina (1,7). O crom ossom o 7 morfologicamente classificado com o

subm etacntrico e pertence, juntam ente com os cromossomos 6, 8, 9, 10, 11, 12 e X, ao grupo C. Esse grupo crom ossmico o m ais complexo de todos (17). O gene da elastina com preende, aproximadamente, 45 kb e codifica um RNA mensageiro maduro de 3,5 kb. Possui 34 xons sendo a proporo ntron: xon igual a 19:1 (14). A regio 5 que flanqueia o gene da elastina contm stios de ligao importantes para a transcrio gnica (8). Em contraste com outros genes relacionados ao t ecido conjuntivo, o gene da elastina possui, na sua extremidade 3, grandes ntrons que contm seqncias Al u

repetitivas (8) .

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MECANISMOS MUTACI ONAIS

deleo

uma

anorm alidade

crom ossmica

estrutural

causada por um a quebra cromossmica e subseqente perda de material gentico (18,19). Chamam os de deleo terminal aquela na qual uma nica quebra acarreta um a perda que inclua as pontas dos cromossomos (18). Quando ocorrem duas quebras e o material entre elas perdido, est aremos diante de um a deleo intersticial, como o caso da SW (18). As conseqncias clnicas desse ti po de mutao dependem do tamanho do segmento deletado e do nmero e funo dos genes alterados (20). A identificao de recombinao meitica entre marcadores polimrficos distais e proximais deleo sugere que o mecanism o mutacional para maioria dos casos de SW seja o crossing-over desigual entre as regies hom logas durante o processo de

replicao de DNA (9). No entanto, a ausncia de recombinao em algum as famlias sugere que rearranjos intracromossomais podem ocorrer tam bm (9). O pareamento de seqncias hom logas em nvel estrutural, mas no em nvel posicional leva ao crossing-over desigual

(19). Quando se disponibilizou a anlise gnica em nvel de DNA, constatou-se serem estes eventos mais comuns do que se imaginava,

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e mais avanos podem ser esperados a partir da anlise das seqnci as de DNA nos pontos de quebra da deleo (19). Foi demonstrado que os pontos de quebra de deleo

geralm ente contm repeties Alu, as quais so seqncias de DNA repetitivo disperso pertencentes categoria intercalares SINEs (short

interspersed

elements,

elementos

curtos)(19).

Aproximadamente 3 a 6% de todo DNA formado a partir destas seqnci as cujo nmero de pares de bases igual a 300. As repeties Alu so encontradas, principalmente, nas bandas G claras dos cromossomos (19). Existem trs possibilidades atravs das quais as seqncias Alu podem estar envolvidas no processo de crossing-over desigual (19). A primeira delas considera que a recombinao ocorre entre um a repetio Alu e uma seqncia de DNA no-repetitiva que apresenta homologia com a repetio (19). Na segunda, o

paream ento ocorre entre duas seqncias Alu orientadas em direes opostas. Por fim, a terceira possibilidade admite que a recom binao acontece entre seqncias Alu ori entadas na m esma direo (19). Conf orm e mencionado anteriormente, o gene da elastina

possui grandes seqncias Alu repetitivas na sua extremidade 3 (8). Estudos acerca dos mecanism os moleculares envolvidos na SW sugerem que, em bora estes elementos repetitivos participem do mecanismo de m utao, eles no atuam em todas as delees (21). Acredita-se que a predisposio a eventos de recombinao gerada

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pelas repeties Alu esteja relacionado s mutaes geradoras de estenose artica supravalvular. No entanto, alguns autores afirmam que pouco provvel que essas repeties contribuam para o mecanismo de deleo na SW (14). Nem todas as delees envolvem seqncias Alu (19).

Acredita-se que seqncias repetitivas curtas e diretas tam bm estejam relacionadas a este fenmeno mutacional atravs de

processo que, tal com o para as repeties, Alu tambm envolve o paream ento desigual entre as regies homlogas (19). Com freqncia, difcil estabelecer claram ente o ponto de recombinao da deleo. Pode ocorrer introduo de novas bases, sendo duplicaes no stio alvo freqentes (19). A presena de duplicao genmica nos pontos de quebra da deleo pode atuar como um hot spot (ponto quente mutacional) para os eventos recombinantes geradores da SW (9). O comprimento do segm ento deletado pode variar, m as as del ees curtas so mais comuns que as longas (19). Estudos m oleculares dem onstraram que a microdeleo

engloba aproximadamente 2cM (1,4 Mbases) de DNA genmico estando os pontos de quebra a 1 cM de cada lado do gene da elastina (9). Delees nos cromossom os de herana materna ou paterna ocorrem com igual freqncia e parece no haver um efeito da idade dos genitores sobre a ocorrncia da doena (9). No entanto,

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possvel que existam genes imprintados afetando alguns aspectos do fentipo, como o retardo no crescimento (1). Os pacientes com deleo no cromossom a 7 de ori gem materna so de m enor estatura que aqueles que apresentam a deleo no cromossomo paterno (1). Apesar da vari abilidade fenotpica verificada nos indivduos com SW , parece haver pouca variao no tamanho da del eo relativa a este distrbio gentico, conforme determinado atravs de anlise com marcadores polimrficos (9). A melhor compreenso dos eventos responsveis pelo fentipo da SW implica em tecer comentrios a respeito da elastina. Essa um a protena estrutural da matri z extracelular que com pe 90% das fibras elsticas as quais so responsveis pela restaurao da forma aps o estiramento ou distenso de uma vari edade de tecidos (8). A organizao das fibras elsticas depende do tipo tecidual envolvido (8). No caso das artrias, as fibras apresentam-se dispostas em unidades lam elares e concntricas (8). A elastina encontrada predominantemente nas paredes

arteriais, pulmes, intestino e pele, bem com o, nos ligamentos e cartilagens elsticas ( 8,15). No que se ref ere ao tecido conjuntivo, a elastina exerce sua funo em parceria com o colgeno (15). Enquanto o ltimo fornece rigi dez, a elastina permite que o tecido conjuntivo dos vasos sangneos, por exemplo, distendam-se e retornem, posteriormente, a sua posio original (15).

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As clulas musculares arteriais lisas so responsveis pela produo da el astina que se i nicia no terceiro trimestre do

desenvolvimento fetal (8). Essa difere das dem ais protenas do tecido conjuntivo, uma vez que a sua produo predom inantem ente limitada ao perodo perinatal. O pico de produo acontece no primeiro ms de vida, atingindo o nvel adulto na idade de 1 ano (8). Norm almente, puberdade (15). A microdeleo do gene da elastina capaz de justificar as caract ersticas faciais dism rficas, o envelhecimento precoce da pele, o tom de voz baixo e rouco, a presena de divertculos vesicais e colnicos, hrnias inguinais, genitlia pequena, contraturas e o organism o cessa sua produo no incio da

frouxido articular, alm das alteraes cardiovasculares, como a estenose (14,22). possvel deduzir que o gene da elastina possivelmente apresenta sensibilidade de dosagem (14). Quando presente na artica supravalvular, e articul ares present es na SW

metade da concentrao normal, tem um efeito aberrante em vrios tecidos. O fato de alguns sistemas, como o pulmonar, no serem afetados no fentipo de SW , sugere que nem todos os tecidos so sensveis dosagem diminuda da elastina resultante da

hemizigosidade neste locus (14). A est enose artica supravalvular (EASV), descrita pela

primeira vez em 1842, consiste em uma forma herdada de displasi a

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vascular, caracterizada pelo espessam ento das paredes da aorta ascendente e posterior constrio da luz arterial (8,21,23). A EASV apresenta-se como uma caracterstica herdada de forma autossmica dominante ou como um trao importante do f entipo da SW ,

geralm ente espordica (8,21). Essa alterao vascular resulta de uma mutao ou deleo no gene da elastina (ELN), localizado no cromossomo 7q11.23 (8). Dessa forma, pode ser considerada com o um a art eriopatia associada elastina (8). Existem elastina na inmeras (21). evidncias Foi que asseguram tanto o papel nas da

EASV

dem onstrada,

delees

familiares quanto nas delees de novo do gene da elastina, a presena de EASV no pacientes com SW (21). Al m disso, a fisiologi a do sistem a vascular, particul armente da aorta, sugere que alteraes na elastina podem determinar a ocorrncia de tal anomalia. Por ltimo, a patologia da EASV compatvel com um defeito primrio da elastina, onde o tecido elstico rompido e desorgani zado,

apresentando, tambm, diminuio no seu contedo (21). A reduo da elast icidade vascular exerce um efeito deletri o sobre a hemostasia dos vasos sangneos. Assim, sabendo-se que o estresse hemodinmico m aior na aorta ascendente, esta estrutura parece ser a mais severamente afetada pela deleo do gene da elastina. Nesse caso, se a obstruo vascular na EASV causada pelo aumento do estresse hemodinmico oriundo de artrias

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inelsticas, a reduo desse ltimo capaz de evitar a progresso da doena (21). A estenose artica supravalvul ar a primeira doena

associada com provadamente mutao do gene da elastina (8). A deleo deste gene a causa dos problemas mdicos m ais

significativos que ocorrem na SW e representa a base para os testes diagnsticos clinicamente teis no reconhecimento dessa condio (8). Conf orm e visto anteriormente, o gene da elastina ocupa 45 kb do DNA genmico (14). No entanto, mais de 90% dos pacientes com SW apresentam uma deleo submicroscpica, em 7q11.23, de pel o menos 114 kbases, o que corresponde a, aproximadamente, trs vezes o comprimento do gene da elastina (1,24). Ainda, sabe-se que o nmero de bases afetadas pela deleo pode atingir um total de 250 kbases (1).Est es achados sugerem que genes adjacentes quele da elastina podem, assim como esse gene, estar alterados (14). Ademais, existem diversas caractersticas clnicas da SW que no podem ser atribudas f alta da elastina (14). A hipercalcemia e o retardo m ental, por exemplo, so condies que no podem ser explicadas som ente pel a hemizigosidade no locus desta protena. Sustent a esta ltima idia, o fato de que os pacientes que

apresentam o gene da el asti na alterado por uma translocao, ou aqueles portadores de um a pequena deleo neste gene apresentam-

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se com estenose artica supravalvular isolada e no manifestam SW (14). Seguindo esta linha de raciocnio, Ewart et cols. identificaram duas classes de mutaes para o gene da elastina (21). Uma delas que envolve parte do gene, consistindo em um a deleo de 100kb e em uma translocao, e a outra que com preende o gene inteiro e seqnci as adjacentes (21). Esta ltima classe de mutao est associada SW e, apesar do t amanho dessas delees ser ainda desconhecido, elas incl uem pelo menos 250kb alterando genes adjacentes, ainda que no bem definidos. Por outro lado, a del eo menor e a translocao alteram apenas a extremidade 3 do gene da elastina estando O primariam ente gene da associadas estenose artica o

supravalvular.

elastina

expresso

durante

desenvolvimento do Sistema Nervoso Central, mas a ausncia de distrbios cognitivos e comportamentais nos pacientes com estenose artica supravalvular torna pouco provvel que as mutaes da elastina sejam as nicas responsveis pela constituio do fentipo da doena (21). Dessa form a, a hiptese defendida pelos autores a de que a hemizi gosidade no l ocus da elastina seja a causa de muitas das anormalidades do tecido conjuntivo vistas na SW (incluindo a doena cardiovascular), m as a alterao de genes adjacentes

representa o mecanismo que explicaria as demais caractersticas dessa doena (21). Os genes localizados nas adjacncias do locus da elastina poderiam ser responsveis pelas alteraes no crescimento

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desenvolvimento para a

mental, distino

as

quais entre SW

representam e estenose

aspectos artica

importantes

supravalvular isolada (24). Assim, foi proposto que esta doena gentica uma sndrom e de deleo de genes contguos na qual as caract ersticas clnicas resultam da del eo de vrios genes

diferentes localizados prximos uns dos outros na m esma regio cromossmica (20) O termo sndrom e de deleo de genes contguos foi proposto primeiramente por Schmickel, em 1986, e refere-se a um grupo de fentipos clinicamente reconhecidos e descritos previamente ao conhecim ento das bases crom ossmicas (14). Esses distrbios

incluem a Sndrome de Prader- W illi ( del 15q12), a Sndrome de Miller-Dieker ( del17p13.3) e a Sndrome de DiGeorge ( del 22q11.2), entre outras (14). Caractersticas adicionais de uma sndrom e de deleo de genes contguos podem incluir: ocorrncia espordica apesar de a transmisso autossmica dominante ser observada em alguns poucos casos; em virtude do carter submicroscpico destas mutaes, os indivduos com a sndrome podem ou no dem onstrar a deleo. Apenas uma pequena proporo dos pacientes com esse tipo de alterao gentica apresentam del ees visveis na anlise citogentica, sendo as delees submicroscpicas reveladas atravs estudos moleculares (20); as caractersticas da sndrome podem ocorrer como traos no mendelianos rel aci onados individuais; e e loci m ltiplos, no

funcionalmente

fisicamente

contguos

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cromossomo podem estar deletados resultando em um fentipo complexo (14). Se admitirmos que a SW compe um distrbio de genes contguos, possivelmente poderam os resolver algumas questes relativas ausncia da deleo da elastina, em pacientes com fentipo caracterstico desta alterao gentica, detectada pelo teste de FISH (13). Conforme ser visto posteriorm ente, este teste utilizado para verificar a deleo allica da elastina (25). Em quatro pacientes pertencentes a um grupo de 114 indivduos com fentipo tpico de SW , no foi possvel detectar, atravs do teste de FISH, a hemizigosidade para o locus dessa protena. possvel enum erar quatro explicaes para estes achados: na primeira delas, os

pacientes poderiam ter delees ou mutaes menores no gene da elastina no detectveis pelas sondas utilizadas; genes contguos elastina podem ter sido deletados afetando ou no este gene; a terceira razo sugere que esses indivduos sejam fenocpi as da SW ; e, por ltimo, existe a possibilidade de um erro na classificao destes pacientes, os quais podem ter sido incorretamente incl udos no grupo de pacientes considerados portadores de caractersticas clssicas para a SW (13) A hi ptese de microdeleo de genes contguos reforaria a idia de que a variabilidade fenotpica encontrada neste distrbio gentico esteja relacionada extenso da del eo (26). Por exempl o, um a meni na hemizigtica para o gene da el astina e com EASV,

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apresentava desenvolvimento normal. De acordo com o conhecim ento dos autores, este o primei ro caso relatado de um paciente com desenvolvimento normal e que apresentava uma del eo para o gene da elastina detectada por FISH (26). Outra paciente, pertencente a esse estudo e oriunda de um a famlia com expresso autossmica dominante para EASV, no apresentava uma deleo na regio crtica para SW , ainda que manifestasse algum as caractersticas faciais tpicas dessa doena gentica. A filha desta paciente apresentava traos faciais sutis de SW , sendo tal grau de expresso fenotpica j abordado em outros estudos que relataram casos de membros de famlias com EASV autossmico dominante e com alteraes menos pronunciadas de SW (26). Esta sobreposio de fenti po torna-se menos inesperada se admitirmos que a hemizigosidade, ou as

mutaes no gene da elastina sejam responsveis por anormalidades do tecido conj untivo e por algumas das caractersticas faciais

dismrficas, mas incapazes de justificar outros aspectos da sndrom e, como as alteraes neurocomportamentais (26). Casos com o o de um paciente do estudo de Joyce et cols. e de quatro dos paci entes observados por Nickerson et al (14), que manifestavam muitas caract ersticas de SW mas no tinham EASV e eram normais para regio crtica de SW , podem apresentar delees nesta zona que no envolvam o gene da el asti na (26). Similarmente, um estudo que investigou, atravs da anlise de FISH, a hemizigosidade para o locus da elastina em 16 casos espordicos com um diagnstico

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clnico estabelecido de SW , encontrou esta mutao em 14 pacientes, sendo que os dois pacientes sem a deleo tinham caractersticas clnicas de SW (1). Assim , a presena de duas cpias do locus da elastina, detectada pelo teste de FISH no exclui o diagnstico de SW (1,14). O estudo de Joyce et cols, vem de encontro teoria de que outros loci, alm do locus da elastina, esto envolvidos na SW (26). Segundo tais autores, at o m omento, foram relatados, atravs da citogentica convencional, 21 casos de delees proximais em 7q, sendo que em 16 desses espera-se encontrar deleo do locus da elastina em 7q11.23 (26). Apesar desses casos no terem recebido o diagnstico de SW , as manifestaes clnicas desse distrbi o

gentico foram observadas em muitos deles, incluindo ponte nasal baixa, bochechas cheias, filtro longo, micrognatia, dificuldades

alimentares na inf ncia e defeitos cardacos (26). A reinvestigao desses pacientes, atravs do teste de FISH, seria um procedimento vlido no sentido de estabel ecer quantas dessas delees proximais em 7q abrangem o locus da elastina e at que ponto o desfecho fenotpico dependente da deleo da regio crtica para SW (26). Alm das delees em regies poucos usuais do crom ossomo 7, outras anormalidades crom ossmicas foram previam ente

observadas em casos isolados de SW , incluindo um a deleo em 15p (105), uma translocao equilibrada em 9;17 (27), um a del eo do brao longo do cromossoma 4 (28) e um a translocao no

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eqilibrada categoria

em de

13;18

(29).

No que

nico no

paciente

enquadrado uma

na

SW

clssica

apresentava

del eo

submicroscpica no cromossom o 7 encontrou-se, atravs da anlise citogentica de rotina, uma deleo intersticial de novo no brao longo de um cromossom o 11 resultando em monossomia para

11q14.1 (26). Os autores desconhecem qualquer publicao com uma deleo sem elhante no brao longo do crom ossom o 11 tal como a deste paciente (26). Assim, ainda no possvel determinar se um a deleo nessa regio tam bm resulta em um fentipo semelhante quele da SW (26). De maneira sem elhante, identificou-se um

paciente portador de um complexo caritipo com delees em 22q e Yq, o qual apresentava fentipo SW -smile. Sua aparncia facial foi inicialmente sugestiva de SW , j que apresentava intumescncia periorbitria, bochechas cheias, ris claras, ponta nasal proeminente e um filtro longo. No entanto, possua ponte nasal alta e boca pequena, achados atpicos da SW (26). Visando elucidao dos mecanism os de produo do fentipo da SW , muitos estudos foram realizados tentando identificar outros genes envolvidos nesse distrbio gentico. Tal pesquisa culminou na descoberta dos seguintes genes de localizao prxima ao da elastina: LIMK 1, RFC2 ( replication factor subunit 2, fator de replicao C subunidade 2), STX1A ( syntaxin 1 A), FZD3 ( frizzled 3), FKBP6, GTF2I ( general transcri ptional factor II, i), W STF, W S-b

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TRP, W SbHLH ( W S-basic helix- loop-helix leucene zipper), BCL7B, CPETR2, CYLN2, EIF4H, W BSCR11, W BSCR14 e PMS2L (6). O gene LIMK1 codifica uma cinase que, possivelmente, um dos componentes de uma vi a de sinalizao intracelul ar envolvida no desenvolvimento do crebro e cuja hemizigosi dade leva a danos na cognio construtiva visual-espacial (1). Tal afirmao sustentada pelo fato de que pacientes com delees parciais da regio crtica, que afetam apenas os genes da elastina e LIMK1, apresentam estenose artica supravalvular e deficincia cognitiva visual-espacial, porm, no manifestam as outras caractersticas da sndrom e (18). Em contraposio, o estudo de Tassabehji afirmou que a

hemizigosidade para o LIMK1 no contribui para o perfil cognitivo da SW (30). Os autores descrevem dois pacientes com pequenas

delees que apresentam estenose artica supravalvular como nico trao f enotpico de SW (30). A anlise por FISH demonstrou que am bos pacientes eram hemizigticos para o LIMK1, e a avaliao detalhada do perfil psicolgico desses pacientes revelou que eles no apresentavam o perfil cognitivo da SW (30). O gene RFC2 est envolvido no alongamento do DNA (6). Acredita-se que a dosagem diminuda desse gene reduziria a

eficincia da repl icao do DNA , justificando a deficincia do crescimento, bem com o outros distrbios do desenvolvimento (7).

25

Foi atribudo ao gene STX1A um papel na liberao de neurotransmissores em um processo que envolve interao protenaprotena (6). Os locais onde o gene FZD3 , o qual faz parte de uma famlia de receptores transmem brana, predominantem ente expresso so: crebro, testcul os, olhos, m sculo esqueltico e rins. A

haploi nsuficincia do receptor FZD3 nos neurnios e em diferentes regies do crebro poderia ser responsvel por algum as das

manifestaes neurolgicas da SW (7). O gene W BSCR14 est comum ente deletado na SW . Verificouse que ele codifica uma protena com 852 aminocidos e sugere-se que atue como um fator de transcrio. O locus deste gene engloba 33kb de DNA genmico totalizando 17 xons (31). Ele expresso como um transcrito de 4,2 kb predominantemente no fgado do adulto e em estgios tardios do desenvolvimento fetal (31). Considerando sua f uno putativa como um fator de transcrio, a hemizigosidade neste locus poderia ter relao com algumas caractersticas da SW (31). Os genes PMS2L, que flanqueiam os pontos de quebra da deleo, f azem parte de um a famlia de genes de reparo do mal paream ento e poderiam estar envolvidos no mecanism o de deleo (8) O gene CYLN2 codifica um a protena de ligao citoplasmtica denominada CLIP-115 (6).

26

A grande maioria dos pacientes com apresentao clssica para SW so hemizigticos para o ELN ( gene da elastina) , LIMK1, STX1A e RFC2 (32). Montserrat et cols encontraram, nos paci entes com SW clssica, hemizigose para os genes W SR5 e GFT21, alm dos genes mencionados anteriormente (33). Apesar das descobertas acerca de diversas caractersticas desses genes, no se conseguiu, at o presente momento,

estabelecer um papel definido para os m esm os na produo do fentipo caracterstico dessa doena (8)

27

ASPEC TOS CLNICOS

A SW uma entidade cuja expresso clnica muito varivel. Entre os aspectos clnicos tpicas, de maior relevncia, encontramos retardo tecido

caract ersticas mental,

faciais

defeitos

cardiovasculares, anorm alidades do

deficincia

no

crescimento,

conjuntivo, malformaes dentrias, hipercalcemia e com portam ento de carter peculiar tpico, caracterizado por elevado grau de

sociabilidade e loquacidade. (33,34,35,36). . A maior parte dos pacientes com essa sndrom e possui traos faciais semelhantes que compem a fcies dismrfica caracterstica destes indivduos (33). A fcies um do paciente sindrmico, treinado ou mais um

facilmente

reconhecida

por

geneticista

especialista de defeitos congnitos, muito discreta ao nascimento, tornando-se mais aparente com o passar dos anos (7). O aspecto facial tpico dos pacientes com Sndrome de W illiams caracteri za-se por: intumescncia periorbitria, ponte nasal baixa, bochechas

cheias, filtro longo, boca relativamente grande com lbios carnudos, testa ampla, assimetria crnio-facial, depresso bitemporal, nariz e queixo pequenos, achatam ento dos ossos mal ares, m ocl uso dentria, fendas palpebrais pequenas, prega epicntica, olhos azuis, padro estrelado da ris e estrabismo (6,34,9,36). No estudo

realizado por Joyce et cols, bochechas cheias e a ponta nasal larga

28

eram

as

caractersticas

que

estavam

presentes

em

todos

os

pacientes com a deleo para o gene da elastina (7). As alteraes cardiovasculares so de extrem a importnci a devido a sua alta freqncia e repercusso clnica (33). A estenose artica supravalvular (EASV) o achado mais comum, ocorrendo em 75 a 84% dos pacientes, e a doena cardiovascular de maior significado clnico na Sndrom e de W illiams (6,14,24). Ao exam e fsico, a EASV manifesta-se como sopro sistlico melhor audvel no foco artico e irradiando-se para as cartidas. palpao, pode-se encontrar frmitos na frcula esternal (8). O diagnstico feito por

ecocardiografia bidimensional ou exame de fluxo por Doppler e, eventualmente, cateterismo (37). H um a am pla diversidade no grau de estenose, o qual varia de casos leves at severos e que

necessitam de correo cirrgica atravs de aortoplastia (7,8). Se no tratada, a EASV pode l evar a miocardi opatia hipertrfica pel o aumento da presso no ventrculo esquerdo, insuficincia cardaca e morte (8,21). A estenose das coronrias pode estar implicada com alguns casos de morte sbita. Alm disso, evidncias de isquemia miocrdica nesses pacientes j foram docum entadas (8,38). Outros achados cardiovasculares so estenose pulmonar perifrica (EPP 24%), def eito do septo ventricular(12%), diminuio do pulso

perifrico, hipoplasia artica difusa e outras estenoses arteriais. (E,M) Alguns casos de prolapso de vlvula mitral, coarctao da

29

aorta, vlvula artica bicspide e insuficincia artica foram relatados (37,39). Alm das alteraes cardacas estruturais, a hipertenso

arterial sistmica m ais com um em crianas e adultos com SW , se comparados a indivduos na populao geral com mesma idade. Esse achado pode ser renal secundrio resultante da estenose renovascular ou

insuficincia

nefrocalcinose

hipercalcmica

(37,40,41). Diversos estudos relataram medi das mais elevadas da presso arterial no brao direito do que no esquerdo (8,34). O retardo m ental uma caraterstica importante nos pacientes sindrmicos, ocorrendo em aproximadamente 75% desses (6).

Habilidades cognitivas variam de leve a severo retardo m ental, apresentando um quociente de inteligncia (QI) variando de 41 a 80, com m dia de 56 (34,35). Esses pacient es possuem habilidades verbais relativamente boas, conforme demonstrado pela m aior parte dos estudos, que docum entam dficit na cognio com preservao da linguagem (9,35). J fora proposto que a boa verbalizao e articulao das palavras pode levar falsa impresso de preservao nas habilidades no-verbais. Evidencia-se, tambm, significante

atraso no comportamento adaptativo, cognio espacial, e dificuldade nas atividades coti dianas . Em virtude do atraso no desenvolvimento, os indivduos com SW , naturalmente, tendem a ser m ais dependentes que indivduos de mesm a idade da populao geral. No que se ref ere s habilidades da fal a, as crianas tm relativa facilidade na

30

expresso da linguagem (34). Problemas na com preenso auditiva, e vocabulrio aprendi zado acadmica. limitado com so comuns, levando a dificuldades vida escolar normais: de e o

repercusses

negativas so

para

Habilidades

gram aticais

tipicamente

discurso dos indivduos apropriado para sua idade (34). Distrbios comportament ais e em ocionais so achados

compatveis com a SW , afetando a maior parte dos pacientes. As alteraes desse m bito incluem ansiedade generalizada, distrbio de hiperatividade com dficit de ateno, perseverana limitada e isolamento sensibilidade extrem amente social (6,9,35). foram eles Pessimismo observados tendem a e exacerbao De da

tambm

(35). ser

personalidade e a

amigvel,

extrovertidos

apresentar alto grau de sociabilidade e loquacidade (9,34,42).So, tam bm, muito preocupados e obsessivos por pessoas e atividades (9,34). Comum ente, as crianas afetadas relacionam-se pouco com indivduos de m esma idade, procurando companhia de adultos (9). As anormalidades neurolgicas mais freqentemente descritas so

marcha anormal, hipotonia generalizada, dficit do com plexo fino motor e da coordenao m otora (9). Problemas na viso tambm contribuem para atrasos do

desenvolvimento. A alterao visual mais freqente a esotropia (estrabismo interno ou convergente), ocorrendo em 50% dos

indivduos. O padro estrelado da ris, caracterstico da sndrom e, ocorre em aproximadamente 70% dos casos e ocasionado por

31

hipopl asi a do estroma da ris (34,42). O hipertelorismo constitui um trao raram ente encontrado na SW (20). Em relao aos distrbios auditivos, alta a freqncia de otite mdia crnica, embora a acuidade auditiva sej a norm al na maioria dos indivduos. Hiperacusia ou hiperest esia auditiva

freqentemente notada pelos familiares dos pacientes, pois essas crianas apresentam uma exagerada reao de susto a rudos considerados triviais, particularm ente aparelhos eltricos. Essa

sensibilidade auditiva exacerbada tende a agravar-se com a idade (7,9,34). Anormalidades endcrinas incluem a hipercalcemia i dioptica (15%), hipercalciria (30%) e antecipao da puberdade (7). Na maioria dos casos, a hipercalcemia se manifesta por clicas,

constipao, vmitos e irritabilidade (34), e por resoluo espontnea durante a infncia por volta dos 18 aos 24 meses. A real freqncia e a base hormonal subjacente da hipercalcemia no so conhecidas (7,9). O padro de desenvolvimento das crianas com SW

caract eriza-se por gestao sem intercorrncias e deficincia de crescimento pr-natal, sendo a grande maioria considerada pequena para a idade gestaci onal (34). O peso mdio ao nascimento de 2760g. No perodo neonatal, problemas com a alimentao so comuns, geralmente ocorrendo em virtude de baixo t nus muscul ar, reflexo gltico acentuado, defesa ttil e dificuldades na suco e

32

deglutio.

Esses

distrbios

alimentares

so

freqentemente

acom panhados por vmitos, clicas, alteraes do sono, constipao e baixo ganho de peso (9,34,43,44). Nos primeiros 4 anos de vida, o crescimento linear sendo a respectiva taxa i gual a 75% do normal na infncia (6). A estatura baixa, discretamente m enor que a mdi a (7). As anormalidades do tecido conjuntivo result am em voz grossa e rouca , embora no haja alteraes anatmicas na laringe. Hrnias, mais com um ente inguinais, ocorrem em um tero dos casos (9). Outras alteraes incluem divertculos colnicos e vesicais, prol apso retal e pele m acia e hiperelstica (6). Dor abdominal crnica uma queixa com um de crianas e adultos afetados. As possveis causas para essa queixa incluem refluxo gastroesofgico, hrnia de hiato, lcera pptica, colelitase, diverticulite, doena intestinal isqumica, constipao crnica e som atizao da ansiedade (34). Anormalidades do aparelho renal incluem nefrocalcinose,

assimetrias e hipoplasias renais, estenose da uretra e refluxo vesicoureteral (34). Infeces urinrias so achados freqentes(34). Problemas odontolgicos incluem m ocluso dental, amplo espao entre os dentes, event ual falta de pea dentria, cries freqentes, hipoplasia do esmalte e microdontia (34). Com relao ao sistem a msculo-esqueltico, foram descritas mos pequenas com dedos curtos, unhas hipoplsicas e hlux valgus (20)

33

Limitao

articular,

aumento

da

densidade

ssea,

hiperlordose, escoliose, hi percifose e pectus escavatum tam bm foram docum entados (20). Achados m ais raros com preendem

clinodactilia (deflexo permanente) do dedo mnimo, braquidactilia (encurtamento anormal dos dedos) e sinostose (ancilose ssea ou verdadeira) rdio-ulnar (24).

34

DI AGNSTICO

DIAGNSTICO CLNICO

diagnstico

da

SW

baseia-se,

primeiramente,

no

reconhecimento de achados clnicos caractersticos. Conf orm e observado no estudo de Monserrat et cols. , existe um a srie de parmetros que podem ser considerados claros

indicadores de Sndrom e de W illiams, sendo a estenose artica supravalvular e a fcies dismrfica os mais relevantes deles (7).Esta pesquisa mostrou que a EASV foi o parmetro clnico que se m ostrou como o m elhor indi cador da SW (7). Segundo Lowery et cols, o achado de anormalidades faciais

em 110 pacientes avaliados para SW foi de 100% dos casos (13). A elevada incidncia de caractersticas faciais tpicas como a

intumescncia periorbitria, ponte nasal baixa, bochechas cheias, filtro longo e boca rel ativamente grande com lbios carnudos, nos pacientes com Sndrome de W illiams, torna esta combinao de elementos m uito importante para o diagnstico clnico desses

indivduos, pelo menos para aqueles avaliados na pr-puberdade (42). Testa ampla, prega epicnti ca e achatam ento dos ossos

malares, diagnosticados em 70% ou menos, foram considerados parmetros m enos especficos (42).

35

O retardo mental est presente em quase todos os casos, variando de graus leves a severos (36). No estudo de Lowery, oitenta e oito por cento dos paci entes apresentavam retardo mental e atraso no desenvolvimento (13). Foi possvel demonstrar a deleo na regio 7q11 em

aproximadamente 75% dos pacientes nos quais a avaliao clnica levou suspeita de SW , o que confirma, a peculiaridade do padro clnico deste distrbio gentico (42). Na srie de paci entes estudados por Joyce et cols. foi

observada uma grande variedade de fentipos associados com a deleo do locus da el astina (26). J que, apenas caractersticas como bochechas cheia e ponta nasal larga foram vistas em todos os casos de deleo, a ausncia do atraso de desenvolvimento ou da loquacidade tipicamente encontrada nesses pacientes no deve ser excluir da investigao com FISH um caso suspeito da SW ,

especialmente se a EASV ou a EPP estiverem presentes (26). No entanto, estabelecer o diagnstico no perodo pr-natal ou na primeira infncia m uito difcil (45). Em m uitos pacientes com SW , o diagnstico feito tardiam ente, no m eio da infncia, quando as caract ersticas faciais, o perfil cognitivo e os achados cardacos se tornam mais aparentes (25). A idade mdia do diagnstico em alguns estudos foi de 6,4 anos (34). Pode haver retardo no diagnstico dessa sndrome especialmente nas crianas com doena cardaca congnita leve ou ausente, e porque a expresso clnica da

36

arteriopatia da SW pode variar ao longo do tempo, num mesm o indivduo. Alm disso, conforme mencionado anteriorm ente, as

caract ersticas faciais podem no ser reconhecidas nas crianas muito pequenas ou nos adultos (13). Por fim, em um certo nm ero de casos, a expresso fenotpica varivel da SW torna a avaliao clnica compl exa (1,25). nessas circunstncias, entre outras, que o teste de FISH adquire papel bastante significativo (13).

DIAGNSTICO CITOGENTICO

Anlises

cromossmicas

de

rotina,

como

bandas

G,

so

usualmente normais nesses pacientes. Entretanto, importante a realizao dos estudos citogenticos convencionai s a fim de

descartar qualquer outra anom alia cromossmica nestes paci entes (33). Refora essa recomendao o fato de que dois casos de pacientes com anormalidades citogenticas, no l ocalizadas no

cromossomo 7, apresentavam fenti po SW -smile (26). A deleo observada na SW muito pequena para ser

detect ada por mtodos convencionais, mesm o com o uso de bandas de alta revoluo (9,46).Um a tcnica sensvel para deteco de microdelees a Hibridizao in situ Fluorescente (Fluorescence In Situ H ybridization FISH) (46). A FISH uma tcnica recentem ente desenvolvida, na qual um segmento especificamente marcado de DNA (sonda) hibridizado a cromossom os metafsicos ou interfsicos, e

37

ento observados em um microscpio de fluorescncia. Em um a pessoa norm al, a sonda ir se hibridizar em dois locais, refletindo a presena de dois crom ossomos homlogos em um ncleo de clul a somtica. Se a sonda se hibridiza a apenas um dos cromossom os do paciente, ento ele deve ter a deleo em um cromossomo (18). Para a deteco do gene da elastina na SW , utiliza-se probe de DNA complem entar a regio cromossmica da SW (W illiams Syndrome Chrom osom e Region W SCR), marcado com digoxigenina, hibridizado a clulas metafsicas. Junto com probe para W SCR 7q11.23 utilizado um probe 7q36 como controle. Assim, metfases de cl ulas de pacientes normais apresentam os sinais do probe W SCR e do controle em am bos os hom logos do crom ossom o 7, enquanto que pacientes com SW apresentam ausncia do sinal do probe W SCR em um dos cromossomos 7 (46). O teste de FISH tem um custo de aproximadam ente US$285 (R$527,20) e est disponvel na maioria das clnicas de gentica e grandes hospitais (47). Para deteco da origem parental da deleo do l ocus da

elastina utiliza-se a tcnica da reao em cadeia da polimerase (PCR). O primer utilizado no teste um a seqncia de DNA repetitivo, encontrado no ntron 17 do gene da elastina. retirado material cromossmico paterno e materno e am bos so submetidos ao teste, juntamente com o material da criana afetada. Nickerson et cols. em concordnci a com os dados da literatura disponveis

atualmente, dem onstraram que no h diferena estatisticam ente

38

significativa

na

origem

parental

da

deleo.

Nesse

estudo,

pacientes apresentavam deleo de origem paterna e 5 de origem materna (14). Apesar do PCR ser til na determinao da origem parental da deleo, esse teste no utilizado rotineiram ente como diagnstico, pois seus resultados so inferiores aos do mtodo de FISH (14). A prevalncia da deleo do gene da elastina em pacientes com SW varia de 75 a quase 100% (48). Nickerson et. cols., com o objetivo de identificar a freqncia da deleo do gene da elastina em pacientes com SW , investigou 44 pacientes usando a tcnica de FISH. Os resultados mostraram que 91% dos pacientes apresentavam deleo do gene na posio 7q11.23 (14). Em outro estudo, Jalal et. cols. demonstraram que a deleo do locus do gene da elastina est presente em 96% dos casos de SW (46). J Brewer et. al., analisando 16 pacientes com di agnstico clnico de SW , dem onstraram firme correlao entre as caractersticas clnicas e a deleo do gene da elastina. Todos os pacientes selecionados, subm etidos ao teste de FISH, apresentavam hemizi gosidade para o locus da elastina (25). A tcnica de FISH confirma a suspeita di agnstica na maior parte dos pacientes com fentipo clssico de SW e, baseado nas presentes evidncias, podem os dizer que um excelente teste diagnstico (45). Assim, recomenda-se a tcnica de FISH para deteco de microdelees na regio 7q11.23 em pacientes com suspeita clnica de SW . A tcnica de FISH, apesar de no detectar

39

pequenas mutaes de genes contguos, mantm-se como teste confirmatrio til (46). A pequena disparidade entre os resultados da FISH e da classificao clnica, contudo, enfatizam a necessidade de contnua avaliao clnica e cuidadosa correlao fentipo-gentipo (13). Testes genticos para confirmao do diagnstico de SW so importantes para antecipar os cui dados de sade necessrios ao paciente, para aconselhamento gentico e facilitao dos testes prnatais posteriores. O diagnstico pr-natal factvel, porm raramente utilizado, visto que a m aior parte dos casos ocorre de forma espordica, como mutaes de novo. No h indcios pr-natais para gestaes de risco. No caso de um dos pais possuir a SW , o teste de FISH deve ser realizado para detectar se houve transmisso da deleo. Casos de transmisso familiar so raros, mas quando ocorrem a SW se manifesta de f orm a autossmica dominante. O material fetal deve ser obtido, de preferncia, por vilosidade corinica, a partir da 9 semana de gestao, ou por amni ocentese, a partir da 16 sem ana. O teste de FISH pr-natal tambm deve ser oferecido a casais que no possuem a SW , mas tm um filho afetado.

40

DI AGNSTICO DIFERENCI AL

Sndrom e que

de

W illiams

deve

ser de

distinguida

de

outras baixa

sndrom es

apresentem

retardo

desenvolvimento,

estatura, fcies atpica e doena cardaca congnita. Nessas doenas incluem-se as seguintes sndrom es: de Noonan, de DiGeorge, de Smith-Magenis e a fetal alcolica (6). A sndrome de Noonan e a fetal alcolica podem estar associadas retardo de desenvolvimento e doena cardaca congnita (13).

41

M ANEJO

Realizado o diagnstico inicial de SW , procede-se um a sri e de avaliaes a fim de orientar adequadamente o manejo mdico (15). So includos os seguintes exam es: Exam e fsico e neurolgico com pletos; Traado dos parmetros de crescimento; Avaliao cardiolgica total por um especialista, com mensurao da presso arteri al nos quatro mem bros; Ecocardiogram a, incluindo estudos de fluxo por Doppler; Avaliao do sistema urinrio; Exam e ecogrfico da bexiga e rins; Nveis sricos de uria e creatinina; Anlise da urina por EQU; Clcio srico total e clcio inico; Determinao da razo clcio/creatinina na urina; Testes funcionais da tireide; Avaliao oftalmolgica; Avaliao e consulta gentica para recomendaes

individualizadas e discusso das manifestaes clnicas, histria natural e riscos de recorrncia;

42

Avaliao multidisciplinar do desenvolvimento, incluindo anlise das habilidades m otora, de dilogo, de linguagem, e da personalidade, cognio geral e vocaes. O paci ente deve ser encaminhado para programas

intervencionistas, de educao especial e treinam ento vocacional. Recomendam-se terapias incluindo int egrao sensorial, ocupacional, fsica e de linguagem. Aconselhamento comportamental e medicao psicotrpica beneficiam, freqentem ente, os distrbios de

comportamento, especialmente o a hiperatividade com dficit de ateno. Avaliao psicolgica e psiquitrica devem guiar a terapi a do indivduo (6). O sistem a cardiovascular requer monitori zao por toda vida, um a vez que as estenoses arteriais tendem a piorar com o tempo. Se a obstruo vascular determinada pela EASV for causada pelo aumento do estresse hem odinmico s artrias inelsticas, a reduo desse estresse pode retardar a progresso da doena. A hipertenso norm almente tratada com medicamentos Agentes farmacolgicos, como bloqueadores beta-adrenrgicos, vem sendo utilizados no

manejo bem sucedido da doena vascular presente na Sndrome de Marfan (21). Tais drogas, capazes de reduzi r a freqncia cardaca e a presso sangnea, podem mostrar-se igualmente efetivas nos casos de SVAS (21). A presso arterial deve ser monitorada em am bos braos anualmente . Adultos devem ser avaliados em relao presena de prolapso mitral, insuficincia artica e estenoses

43

arteriais, e ento, tratados conf orme seus achados. Em alguns casos, o tratam ento cirrgico da EASV ou da estenose renovascular pode ser necessrio. Em virtude de relatos de complicaes anestsicas em

pacientes afetados, a consulta da equipe de anestesia peditrica deve ser considerada para procedimentos cirrgicos em crianas. Nveis de clcio devem ser analisados de dois em dois anos, pois a hipercalcemia poder ocorrer em qualquer idade, devendo ser tratada com ajuda de um nutrici onista. A dieta deve ser ajustada para que a ingesta de clcio no ultrapasse o nvel de 100% que a RDA recomenda. Crianas com SW no devem receber preparaes que contenham multi-vitaminas, pois essas contm vitamina D. Se o clci o srico e permanecer os elevado, a ingesto desse deve ser A

reduzi da

pacientes

cuidadosam ente

monitorizados.

hipercalcemia refratria deve ser tratada com o uso de esterides orais. O paciente deve ser encaminhado a um nefrol ogista para o tratamento da nefrocalcinose ou hipercalcemia persistente e/ou

hipercalci ria (6). A hiperopia tratada com l entes corretivas e o estrabismo com cirurgia. Otite mdia recorrente deve ser tratada com tubo de

ventilao. O rastreamento da acuidade auditiva sempre deve ser realizado. Em adio aos cuidados dentrios de rotina, o

encaminham ento a um ortodontista deve ser feito para tratamento da m-ocluso dentria.

44

O tratamento dos distrbios alimentares da infncia e da dor abdominal tanto da criana quanto do adulto devem ser tratados conform e a etiol ogia (refluxo gastroesofgico, hipercalcemia, hrnia hiatal, diverticulite). A constipao deve ter um m anejo agressivo. O aconsel hamento gentico o processo em que o indivduo e os familiares so inform ados da natureza, inerncia, e implicaes das desordens genticas a fim de ajud-los a estar cientes das decises mdicas. Esse procedimento um direito de todos os pacientes com SW (6).

45

CONCLUSO A SW causada por uma deleo submicroscpica em

7q11.23, sendo a maior parte dos casos, ocorrncia de novo. Essa mutao, decorrente de um crossing-over desigual, envolve o gene da elastina. A alterao desse gene responsvel pelos traos clnicos mais importantes na caracterizao do fentipo: EASV e outras alteraes do tecido conj untivo que determinam a fcies dismrfica tpica. No entanto, existem manifestaes clnicas da SW , com o a hipercalcemia e o retardo mental, que no podem ser atribudas falta da elastina. Admite-se, ento, que a alterao de genes adjacentes ao da elastina representa o mecanismo que explicaria as demais caractersticas dessa doena, permitindo denominar s SW um distrbio de microdeleo de genes contguos. Apesar de j se ter descoberto diversos genes de localizao prxima ao da elastina, no se conseguiu, at o presente momento, estabelecer um papel definido para os mesm os na produo do fentipo caracterstico dessa sndrom e. O mtodo mais sensvel para a confirmao do diagnstico da SW a tcnica de FISH, que permite i dentificar a deleo do locus da elastina em at 98% dos casos. Vale ressaltar, com base na hiptese

46

de microdeleo de genes contguos, que a presena de duas cpias desse alelo no exclui o diagnstico de SW . Dessa form a, investigaes adicionais sobre a extenso da deleo presente nos pacientes com SW devem ser estimuladas, no intuito de auxiliar o delineamento das regies crticas e dos genes responsveis pel a variabilidade fenotpica observada. Aprimorar o mapeamento da regio crom ossmica envolvida na SW , com conseqente determinao do papel de cada gene na expresso fenotpica, o processo de valor indiscutvel para um entendimento mais consistente dessa doena gentica. A melhor compreenso dessas alt eraes moleculares repercutiri a em um manejo mais adequado dessa sndrome, proporcionando m elhor

qualidade de vida dos pacientes.

47

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