Médecine et maladies infectieuses 39 (2009) 57–60

Cas clinique

Deux hépatites fulminantes survenues au cours d’un traitement curatif par

l’association artésunate–amodiaquine
Two cases of fulminant hepatitis during a curative treatment with an
artesunate–amodiaquine combination
E. Guévart a,∗ , A. Aguémon b
a Ambassade de France, 01 BP 966, Cotonou, Bénin
b Service de réanimation, centre national hospitalo-universitaire Hubert-K.-Maga, Cotonou, Bénin
Reçu le 6 mai 2008 ; accepté le 30 septembre 2008
Disponible sur Internet le 13 novembre 2008

Résumé
Deux femmes jeunes, jusque là en bonne santé, ont souffert d’une hépatite rapidement mortelle après traitement d’un accès fébrile par l’association
artésunate–amodiaquine aux doses recommandées. La suspicion d’imputabilité du traitement pour l’hépatite a reposé sur la chronologie (fièvre,
association médicamenteuse, atteinte générale brutale, hépatite mortelle en quelques jours) et sur l’absence d’autre cause évidente d’hépatite. Des
hépatites sévères sous traitement prolongé par l’amodiaquine, rapportées depuis 1985, ont un risque estimé à 1/15 500 traitements, les symptômes
apparaissant en dix à 160 jours. Les recommandations internationales actuelles préconisent de traiter l’accès palustre simple en première intention
par une association à base d’artémisine, notamment avec l’amodiaquine. L’utilisation itérative d’amodiaquine pourrait représenter le même risque
qu’un traitement prolongé, les mécanismes de toxicité supposés étant l’accumulation de métabolites ou un phénomène immunoallergique. La
notification de tous les effets indésirables s’impose.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Abstract
Two previously healthy young women presented with a lethal hepatitis a few days after the onset of an artesunate–amodiaquine combination at the
recommended doses for a bout of fever. Nothing proved the fever was due to malaria, the toxic cause of hepatitis, or to the drugs used. Imputability
was based on chronology (fever, drug combination, sudden onset of severe fatigue, hepatitis lethal in a few days) and on the absence of any other
evident cause for hepatitis. Severe hepatitis under prolonged amodiaquine treatment has been reported since 1985, the risk is estimated at 1/15 500
treatments and the symptoms usually appear within 10 to 160 days. The current international recommendations are to promptly treat uncomplicated
malaria access, with an artemisinin-based combination therapy, especially with artesunate–amodiaquine. The risk of iterative amodiaquine use
could be the same as prolonged treatments, given that the suspected toxicity mechanisms are metabolite accumulation or an immunoallergic
phenomenon. All adverse effects must be reported.
© 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Mots clés : Hépatite fulminante ; Artésunate–amodiaquine

Keywords: Lethal hepatitis; Amodiaquine–artemisinine combination

Connue depuis 1946, l’amodiaquine (AQ) a été largement

∗ Auteur correspondant. Ambassade de France à Cotonou (Bénin), service de
la valise diplomatique, 128 bis, rue de l’Université, 75351 Paris 07 SP, France.
Adresses e-mail : guevart edouard@yahoo.fr (E. Guévart),
caguemon@yahoo.fr (A. Aguémon).
prescrite en prophylaxie antipaludique et dans le traitement de
diverses maladies inflammatoires. Sa toxicité sur les lignées gra-
nulocytaires et sur les hépatocytes est connue depuis 1953, les
premiers décès ayant été notifiés en 1957. Depuis 1985, de nom-
breuses observations d’hépatites ont été publiées [1], dont près

0399-077X/$ – see front matter © 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/j.medmal.2008.09.024
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de la moitié mortelles, notamment sous chimioprophylaxie anti-
paludique, jusqu’au retrait de cette indication prophylactique en
1988.
Depuis 2002, l’extension des chloroquinorésistances à la
plupart des pays africains a amené l’Organisation mondiale
de la santé (OMS) [2] à recommander le traitement de pre-
mière intention du paludisme simple par les associations à base
d’artémisine, parmi lesquelles l’association artésunate–amodi-
aquine (ASAQ). Deux observations d’hépatites fulminantes, sur-
venues au troisième jour du traitement curatif d’un accès fébrile
par l’association ASAQ, amènent à discuter la responsabilité de
l’AQ et appellent à améliorer la pharmacovigilance.
1. Les deux observations
Mme A. Mou. . ., âgée de 32 ans, d’origine congolaise, a vécu
au Cameroun de 2001 à 2005 puis en Côte d’Ivoire. Mère d’un
enfant né en 2001 et de jumeaux nés en 2004, elle était infirmière,
sans emploi depuis 2005, ne se connaissait aucun antécédent
pathologique marquant, ne prenait habituellement aucun médi-
cament mais signalait avoir souffert de nombreux épisodes de
fièvre « banale ». En mars 2006, une association d’artésunate
(AS) (Arsumax® ) et d’AQ lui a été prescrite en raison d’un
épisode de fièvre durant depuis 24 heures, avec recherche de
Plasmodium à la goutte épaisse « +++ » sans numération de la
parasitémie. Elle n’était pas enceinte. Deux jours plus tard (j3),
elle a été hospitalisée pour une asthénie intense avec anémie à
9 g/100 ml. Le lendemain (j4) est apparu un ictère avec éléva-
tion des transaminases (ASAT = 215 UI/l, ALAT = 483 UI/l). À
j5, alors que s’installaient des troubles de la conscience et une
anurie, la cytolyse hépatique s’était accentuée (ASAT = 880 UI/l,
ALAT = 1 600 UI/l). Le taux de prothrombine était alors à
20 %. Le décès est survenu le même jour dans un tableau de
défaillance multiviscérale associant à la cytolyse hépatique des
hémorragies diffuses, un coma aréactif, un œdème pulmonaire,
une insuffisance rénale anurique et une anémie à 6 g/100 ml.
Les sérologies d’hépatites A, B, et C et de VIH étaient néga-
tives.
Mme H. Ba. . ., 44 ans, d’origine nigérienne, mère de quatre
enfants de deux à dix ans, ne se reconnaissant aucun anté-
cédent pathologique marquant, vivait au Bénin depuis dix
mois. Médecin de profession, elle signalait avoir souffert de
nombreux épisodes de fièvre « banale », ne prenait de façon
habituelle aucun médicament ni aucune contraception et n’était
pas enceinte. En octobre 2007, à l’occasion d’un épisode de
fièvre, elle s’est vu prescrire à titre présomptif, sans exa-
men biologique, une association fixe ASAQ à la dose de
4 mg d’AS et 10 mg d’AQ par kilogramme par jour pen-
dant trois jours. Un malaise généralisé, survenu au troisième
jour, a évolué vers une asthénie intense justifiant l’admission
en clinique le lendemain. Un ictère est apparu à j5 et le
diagnostic d’hépatite a été posé à j6 sur l’association d’une
cytolyse (ASAT = 7800 UI/l, ALAT = 15 000 UI/l) et de troubles
de la coagulation (TP = 60 %). La créatininémie était alors à
200 ␮Mol/l. À j7, l’apparition de troubles de conscience a justifié
le transfert dans un service de soins intensifs : le score de Glas-
gow était alors à 12, mais passait à 8 dès le lendemain (j8), alors
que s’installait une défaillance multiviscérale : hémorragies aux
points de ponction, œdème aigu du poumon et encombrement
bronchique, insuffisance rénale anurique, puis coma aréactif,
suivi du décès en quelques heures malgré les mesures sympto-
matiques de réanimation. À ce moment les transaminases étaient
mesurées à : ASAT = 683 UI/l, ALAT = 5600 UI/l et la créatini-
némie à 500 ␮Mol/l. Les sérologies d’hépatites A, B, et C, et de
VIH étaient négatives.
Au total, ces deux jeunes femmes préalablement en bonne
santé, non enceintes et ne prenant habituellement aucun trai-
tement, ont été traitées par ASAQ à dose curative pour un
paludisme probable (premier cas) ou suspecté (second cas).
Dans les deux cas, une asthénie intense survenue au troisième
jour de ce traitement a précédé le diagnostic d’hépatite cytoly-
tique, mortelle en six et huit jours dans un tableau de défaillance
multiviscérale. En l’absence de structures et de procédures régle-
mentaires à l’époque, ces effets indésirables n’ont pas été notifiés
au niveau national. Aucune notification de pharmacovigilance
n’a été établie à l’intention des entreprises de fabrication ou de
commercialisation des produits suspectés.
2. Discussion
Ces deux observations d’hépatite cytolytique fulminante ont
été prises en charge dans un environnement initialement peu
équipé, ce qui explique l’absence de numération de la para-
sitémie et même de recherche d’hématozoaire pour le second
cas. Le manque d’équipement, puis l’urgence expliquent égale-
ment le peu d’examens complémentaires réalisés pour confirmer
l’hépatite et documenter son étiologie. En particulier, l’autopsie
n’a pas pu être réalisée. Néanmoins une asthénie intense et
un ictère évoluant vers le coma et la défaillance multiviscé-
rale associés à l’élévation franche des transaminases et à la
diminution du taux de prothrombine permettent de retenir le
diagnostic d’hépatite, dont le caractère fulminant n’est pas
contestable.
Le diagnostic de paludisme n’a pas été confirmé dans
le second cas. Dans le premier cas, la mise en évidence
d’hématozoaires à la « goutte épaisse », banale en zone
d’endémie, peut être sans rapport avec la fièvre. Dans les deux
cas, en l’absence d’observation clinique détaillée et d’examens
complémentaires, rien ne permet d’établir le diagnostic dif-
férentiel d’un ictère fébrile ou d’une pathologie associée au
paludisme.
Rien ne permet d’affirmer la nature toxique de l’hépatite,
mais aucun argument ne peut être retenu en faveur d’une autre
cause : ces deux jeunes femmes en bonne santé, professionnelles
de la santé, n’exerçaient pas d’activité de soins et n’étaient donc
pas soumises au risque d’accidents d’exposition au sang ; elles
n’étaient pas toxicomanes et n’avaient reçu aucune injection
dans les mois précédents ; les sérologies d’hépatite virale étaient
négatives et aucun argument clinique ou épidémiologique ne
permettait d’évoquer une infection à cytomégalovirus (CMV), à
Epstein-Barr Virus (EBV), ou une leptospirose ; leur vaccination
antiamarile était à jour ; il n’y avait ni intoxication alcoolique,
ni prise de médicament hépatotoxique, en particulier pas de
contraceptifs.
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Si la nature toxique de l’hépatite est évoquée, il faut discuter la
responsabilité de l’AS, de l’AQ, de leur association, d’impuretés
si le médicament avait été acheté sur le marché parallèle ou enfin
de l’association avec un autre produit.
Dans les deux cas, ces professionnelles de santé avaient pris
soin d’acheter l’association en officine pharmaceutique recon-
nue, sous conditionnement d’origine, et de la prendre aux doses
prescrites et recommandées : la première sous forme de compri-
més d’AS à 50 mg et de comprimés d’AQ à 200 mg et la seconde
sous forme combinée (Coarsucam® , Sanofi Synthélabo dosé à
100 mg AS et 270 mg AQ par comprimé). Elles n’avaient pris
aucun antipyrétique, notamment ni aspirine ni paracétamol.
Aucune observation d’hépatotoxicité de l’AS n’a été rappor-
tée à ce jour.
Au contraire la toxicité de l’AQ est connue depuis 1953, au
cours de traitements prolongés dans le cadre de maladies inflam-
matoires, puis de prophylaxies antipaludiques et s’est manifestée
par des agranulocytoses (un cas sur 2100 traitements) [3] et des
hépatites [1](un cas sur 15 650 traitements, dont la moitié mor-
telles). Sur 249 effets secondaires sévères des antipaludiques
déclarés en Côte d’Ivoire en 2005, 45 étaient attribués à l’AQ,
parmi lesquels cinq hépatites toxiques [4]. Une série de 22 hépa-
tites fulminantes mortelles survenues sous prophylaxie en cours
de grossesse a été rapportée, sans qu’on puisse les attribuer à
l’AQ. La dernière hépatite fulminante documentée, publiée en
2007, était survenue après 13 semaines de traitement prophylac-
tique par AQ : elle a été traitée par une transplantation hépatique
en urgence [5]. Les bases de données françaises de pharmacovi-
gilance ne mentionnent pas l’AQ dans la mesure où les indica-
tions de ce produit ont été sévèrement restreintes depuis 1986.
Seules trois publications rapportent la survenue d’une hépa-
tite après la prise d’ASAQ, en traitement court : contrairement
à nos deux observations où elle était précoce, l’hépatite est sur-
venue dans ces trois cas plusieurs semaines après l’exposition à
l’AQ. En 2001, chez une jeune femme en bonne santé, soumise à
un essai thérapeutique de phase 3, les transaminases se sont éle-
vées significativement 48 jours après la prise séquentielle d’AS
puis d’AQ, sans autre cause d’hépatite, et avec un retour à la nor-
male en 124 jours [6]. En 2007, deux hépatites ont été décrites
34 et 42 jours après la prise de deux cures d’ASAQ séparées
par la prise d’efavirenz (EFV) [7]. Les transaminases se sont
normalisées respectivement en 102 et 154 jours. Les dosages
d’AQ et de son métabolite déséthylé laissent penser que l’EFV,
qui n’est pas réputé hépatotoxique, a pu favoriser l’expression
de la toxicité de l’AQ.
La toxicité de l’AQ est établie mais ses mécanismes ne sont
pas encore clairement définis. On met en cause l’accumulation
de métabolites cytotoxiques éventuellement favorisée par cer-
tains variants du cytochrome CYP2C8 ou par des interactions
médicamenteuses [8]. La présence d’anticorps spécifiques
chez des patients ayant présenté des effets secondaires de type
hypersensibilité laisse penser à un mécanisme immunoaller-
gique comme le font aussi suspecter les récidives précoces de
cytolyse hépatique après tests de réintroduction de l’AQ. Un tel
mécanisme pourrait être évoqué dans les deux cas présentés ici
au vu de l’apparition rapide et de l’évolution fulminante de ces
deux hépatites.
59
Aucune série prospective [3,9] ne pourrait mettre en évidence
un risque estimé à un cas pour 15 650 traitements. Les études
méta-analytiques [10] concluent à l’absence d’augmentation des
risques de granulopénie ou d’atteinte hépatique ou de tout autre
effet indésirable sévère.
Les deux principales associations recommandées actuel-
lement par l’OMS et les programmes nationaux sont
l’artésunate–luméfantrine et l’ASAQ, financièrement beaucoup
plus accessible [2]. Ces recommandations pourraient aboutir, en
zones hyperendémiques, à l’utilisation répétée de l’association
ASAQ, conduisant aux risques d’accumulation du médicament
ou de ses métabolites, d’interactions médicamenteuses, ou de
sensibilisation de nature immunoallergique car rien ne permet
aujourd’hui d’éliminer formellement le risque toxique des cures
thérapeutiques courtes [1].
3. Conclusion
L’observation de deux hépatites fulminantes survenues au
troisième jour d’un traitement par l’association ASAQ a per-
mis de rappeler la réalité du risque toxique de l’AQ et sa
gravité même si rien ne permet de lui imputer les deux observa-
tions rapportées. L’utilisation de cette association risque d’être
de plus en plus fréquente, ce qui invite à redoubler de vigi-
lance et à notifier tous les accidents observés pour pouvoir
alimenter et documenter les bases de données de pharmacovigi-
lance.
Loin de remettre en question les recommandations actuelles,
qui n’ont guère d’alternative, les présentes observations invitent
plutôt le prescripteur à la surveillance des patients sous ASAQ
et à procéder systématiquement, en cas de suspicion d’hépatite
survenant sous AQ, à une notification bien documentée aux sys-
tèmes d’information sanitaire et de pharmacovigilance à tous les
niveaux de la pyramide sanitaire.
4. Remerciements
Remerciements aux docteurs Marie-Claire Henry et Jean-
François Faucher pour la relecture.
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