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INTRODUCCIN El trmino antihistamnico se reserva normalmente para los antagonistas de receptores H1. Los antagonistas de receptores H1 disminuyen o eliminan las mayores acciones de la histamina en el cuerpo, al competir reversiblemente por el sitio de unin del receptor en los tejidos. En 1937, Bovet y Staub detectaron por primera vez la actividad de bloqueo histamnico, en un compuesto de una serie de aminas con una funcin de ter fenlico. La sustancia, 2isopropil-5-metilfenoxildietilamina protega a los cobayos de varias dosis letales de histamina; antagonizaba el espasmo histaminrgico en diversos msculos lisos y reduca los sntomas del choque anafilctico. El producto era demasiado txico para emplearlo en seres humanos. Para 1944, Bovet y colaboradores describieron el maleato de pirilamina; ste sigue siendo uno de los antagonistas de histamina ms especficos y eficaces. Pronto se descubrieron otros antagonistas similares sumamente eficaces como la difenhidramina y la tripelamina. La primera generacin de antihistamnicos se hizo disponible comercialmente en los aos 1940-1950. Los frmacos pertenecientes a este grupo como por ejemplo, la clorfeniramina, difenhidramina, prometazina y triprolidina, muestran una pobre selectividad y marcados efectos sedantes y anticolinrgicos, debido a que producen bloqueo de la histamina en los receptores H1 del SNC. Para distinguirlos de los nuevos antihistamnicos, que carecen de estos efectos, se les ha denominado antihistamnicos sedantes. En 1980, aparece una nueva generacin con poco o casi nulo efecto de sedacin, la terfenadina y astemizol fueron los pioneros, y ms recientemente la cetirizina que es un metabolito de la hidroxizina. A este nuevo grupo se les denomina antihistamnicos de segunda generacin o antihistamnicos no sedantes. Los frmacos pertenecientes a ste grupo poseen una mayor potencia, ms larga duracin y menores efectos adversos. Los nuevos antagonistas H1 (segunda generacin) tales como cetrizina y loratadina, representan un avance en la teraputica: a dosis recomendadas penetran el SNC en pequeas cantidades, produciendo relativamente poca somnolencia u otros efectos adversos, y no agravan los efectos adversos a nivel de SNC causado por el alcohol u otros depresores. Esta clase de drogas han sido recientemente el foco de considerable inters cientfico-mdico. La nueva generacin de antihistamnicos (tercera generacin) son metabolitos activos y enantimeros de los antihistamnicos de segunda generacin. Algunos se encuentran ya en el mercado como levocetirizina, fexofenadina y desloratadina, respectivamente son metabolitos de cetirizina, terfendina, loratadina y astemizol; otros estn en estudio como el tecastemizol. Aunque los antihistamnicos comparten propiedades farmacolgicas similares, sus efectos dependen tanto del paciente como del frmaco que se utilice. Es importante e conocer las propiedades y caractersticas ms importantes de los antihistamnicos ya que stos son consumidos en alta proporcin por la poblacin, y a que se prestan para la automedicacin debido a su fcil acceso: son parte de algunos productos OTC como antigripales y son distribuidos por la CCSS (aunque con receta siempre se presta para que los pacientes compartan su sobrantes o recomienden por qu a ellos les hizo bien).

CAPITULO I

HISTAMINA

La histamina es una sustancia endgena, producida por el organismo, que interviene en la respuesta alrgica inmediata y es una reguladora importante de la secrecin cida del estmago; tambin se ha definido su participacin como neurotransmisora a nivel del sistema nervioso central (SNC). La histamina se determin en 1927 como un constituyente natural del cuerpo y es conocido que se une a tres receptores diferentes. Se conocen tres subtipos de receptores humanos de histamina que se han designado como H1, H2 y H3. Los tres estn localizados a lo largo de la periferia y dentro del SNC. Los receptores de histamina tipo 1 (H1) se localizan predominantemente en msculo bronquial y gastrointestinal, y tambin en el cerebro. Estos receptores parecen ser los sitios predominantes de unin de la histamina, y estimulan los sntomas de la rinitis alrgica. Cuando la histamina se une a los receptores H1, es el mediador primario que trabaja a travs de la estimulacin del nervio sensorial causando picazn nasal, estornudos y rinorrea. Los receptores de histamina tipo 2 (H2) estn localizados en la mucosa gstrica, tero y cerebro, y la mayor actividad que se produce por la unin de la histamina a los receptores H2 es la secrecin de cido gstrico. Los receptores de histamina tipo 3 (H3) fueron identificados en 1987 y fueron localizados en cerebro y msculo liso en bronquios. stos estn involucrados en vasodilatacin de los vasos en el cerebro y retrocontrol negativo

de la sntesis y liberacin de histamina. Las concentraciones en plasma y otros lquidos corporales por lo comn son pequesimas, pero en el lquido cefalorraqudeo humano se halla en cantidades importantes. La clula cebada es el sitio predominante de almacenamiento de la histamina en casi todos los tejidos. La concentracin de esta sustancia es grande en tejidos que contienen gran nmero de dichas clulas, como piel y mucosa del rbol bronquial y de las vas intestinales. La histamina se almacena en la sangre en los basfilos. Los sitios de almacenamiento o formacin de la histamina fuera de las clulas cebadas incluyen clulas de la epidermis, mucosa gstrica, neuronas del SNC y clulas de tejidos en regeneracin o proliferacin rpida. Algunos estudios han comprobado que la actividad histaminergica cerebral aumenta en algunos desrdenes del SNC tales como la esquizofrenia. Cuando se daan las clulas se libera histamina, hay dolor, vasodilatacin y edema. El efecto probablemente se magnifica neurognicamente mediante la liberacin de la sustancia P, la cual estimula una mayor liberacin de histamina desde los mastocitos. Se conocen dos vas importantes del metabolismo de la histamina en seres humanos: Una va, que es catalizada por la enzima histamina N metiltransferasa y el producto es transformado por la monoaminooxidasa (MAO); la otra va es catalizada por la enzima inespecfica diaminooxidasa (DAO). Los metabolitos (por ambas vas) tienen poca o nula actividad y se excretan por la orina. FUNCIONES DE LA HISTAMINA ENDGENA Las actividades fisiolgicas de la histamina son: Participar en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alrgica. Intervenir en la regulacin de la secrecin de cido gstrico. Como neurotransmisor en el sistema nervioso central. La histamina es uno de los mediadores almacenados en las clulas cebadas, su liberacin como consecuencia de la interaccin del antgeno con los anticuerpos IgE en la superficie de dicha clula interviene decisivamente en las respuestas de hipersensibilidad inmediata y alergias. Las acciones de la histamina sobre msculo liso de bronquios y de vasos sanguneos explican en parte los sntomas de la reaccin alrgica. La histamina interviene de manera importante en la regulacin de cido gstrico. Con la activacin de las clulas cebadas se liberan una gama de mediadores de la inflamacin. Se debe tener presente que las clulas cebadas secretan muy diversos compuestos inflamatorios adems de la histamina y cada uno de ellos contribuye en medida diferente a los sntomas principales de la respuesta alrgica: constriccin bronquial, hipotensin arterial, aumento de la permeabilidad capilar y formacin de edema. Innumerables sustancias, que incluyen un nmero grande de frmacos, incitan la liberacin de la histamina de las clulas cebadas en forma directa y sin sensibilizacin previa. Esta respuesta puede surgir tras la inyeccin intravenosa de algunos tipos de sustancias; entre ellas estn amidas, amidinas, compuestos de amonio cuaternario y de piridinio, piperidinas, alcaloides y antibiticos bsicos. Tubocurarina, succinilcolina, morfina, medios de contraste

radio opacos, y algunos expansores plasmticos tipo clorhidrato pueden desencadenar la liberacin de la histamina.

EFECTOS FARMACOLGICOS DE HISTAMINA SOBRE RECEPTORES H1 Y H2 1. Aparato cardiovascular La histamina dilata los vasos sanguneos ms delgados, con lo cual hay hiperemia, disminucin de la resistencia perifrica total e hipotensin arterial. a. Vasodilatacin: La vasodilatacin es una caracterstica de la histamina en el rbol vascular, la respuesta difiere en la sensibilidad a la histamina, la duracin del efecto y el mecanismo de produccin. Los receptores H1 poseen mayor afinidad por la histamina y median una respuesta dilatadora de inicio relativamente rpida pero breve; a diferencia, la activacin de los receptores H2 genera dilatacin que aparece con mayor lentitud y es ms sostenida. Los receptores H2 se sitan en las clulas de msculo liso de vasos y los efectos dilatadores producidos por su estimulacin son mediados por AMPc; los receptores H1 se encuentran en las clulas endoteliales y su estimulacin hace que se formen sustancias vasodilatadoras locales. b. Hiperpermeabilidad capilar: El efecto clsico de la histamina en los vasos finos es consecuencia de la salida de protenas plasmticas y lquido hacia los espacios extravasculares, incremento del flujo de linfa y su contenido protenico, y como consecuencia la formacin de edema. La mayor permeabilidad surge por efecto de la histamina sobre las venillas poscapilares, en las cuales la amina en cuestin hace que se contraigan las clulas endoteliales y as se separan las membranas limitantes para dejar al descubierto la membrana basal, que es totalmente permeable a la protena y al lquido plasmtico. Los espacios entre las clulas endoteliales dejan pasar tambin clulas circulantes que son reclutadas a los tejidos durante la respuesta de las clulas cebadas. El reclutamiento de leucocitos circulantes es estimulado por la regulacin aditiva de la adherencia de leucocitos, mediada por receptores H1. c. Respuesta triple La histamina desencadena el fenmeno caracterstico conocido como respuesta triple, que consiste en:

i.Una zona de rubor localizado que se extiende en un radio de milmetros, surge en trmino de segundos y alcanza su mximo en un minuto aproximadamente; es consecuencia de la vasodilatacin. ii.Hiperemia ms intensa o eritema que se extiende en promedio 1 cm o ms all de la zona de rubor original, surge con mayor lentitud. La hiperemia es consecuencia de la estimulacin de los reflejos axnicos, inducido por la histamina que ocasiona de manera indirecta la vasodilatacin. iii.Una roncha o ppula aparece luego de uno o dos minutos, ocupa la misma rea que la zona pequea de eritema. La ppula refleja la capacidad de la histamina de causar edema.

2. Choque histamnico La histamina aplicada a dosis grandes o liberada durante la anafilaxia sistmica, ocasiona una disminucin progresiva y profunda de la presin arterial. Conforme se dilatan los vasos finos, atrapan gran cantidad de sangre; al aumentar la permeabilidad, sale plasma de circulacin. Por tanto disminuye el volumen sanguneo eficaz, el retorno venoso y tambin en gran medida el gasto cardaco. 3. Corazn La histamina genera efectos en el corazn que incluyen contractibilidad y fenmenos elctricos. Intensifica la fuerza de contraccin en los msculos de aurculas y ventrculos al estimular la penetracin del in calcio, y acelera la frecuencia cardaca al volver ms rpida la despolarizacin diastlica en el nodo sinoauricular. Tambin torna lenta la conduccin auriculoventricular, intensifica el automatismo y a dosis altas puede desencadenar arritmia 4. Msculo liso extravascular La histamina puede producir contraccin o relajacin el msculo liso; la contraccin se debe en su mayor parte a la activacin de los receptores H1, la relajacin se debe a la activacin de los receptores H2. Dosis minsculas de histamina desencadenan broncoconstriccin intensa en los pacientes asmticos o con otras neumopatas. a) Glndulas exocrinas La histamina es un regulador fisiolgico importante de la secrecin de cido por el estmago; este efecto es mediado por el receptor H2. b) Terminaciones nerviosas: dolor, prurito y efectos indirectos La histamina estimula terminaciones nerviosas de diverso tipo. Si es liberada en la epidermis, genera prurito; en la dermis, desencadena dolor a veces acompaado de prurito. En la periferia los receptores neuronales de histamina por lo comn son de tipo H1. La histamina activa las fibras nerviosas que transmiten el dolor, libera neuropptidos vinculados al dolor, y es dolorosa cuando se inyecta en la piel. Los agonistas de histamina imitan estos efectos, lo que sugiere que la histamina juega un papel en la mediacin de la transduccin de seal del dao tisular u otros estmulos de dolor. Algunos antagonistas del receptor de histamina H1 y otros antihistamnicos son analgsicos en modelos preclnicos o clnicos. Los sitios potenciales de accin de estos agentes incluyen el cerebro, mdula espinal, y algunos en subtipos especficos de receptores de histamina podran estar involucrados. Sin embargo, es posible que otros mecanismos expliquen este efecto analgsico.

ACTIVIDAD DE LA HISTAMINA RELACIONADA A ASMA En grados variables, la histamina parece estar involucrada en la fisiopatologa del asma. En las vas areas los mastocitos disparan la liberacin de histamina por una variedad de estmulos. Por unin a los receptores H1, la histamina estimula a los nervios parasimpticos y produce contraccin del msculo liso, debido a una estimulacin directa del msculo y por estimulacin indirecta de los nervios aferentes de las vas areas. La histamina tambin incrementa la permeabilidad vascular mediante dilatacin venular y creacin de poros interendoteliales. Este proceso facilita el movimiento de las protenas del plasma y leucocitos en el espacio extravascular. La histamina es tambin quimiotctica para eosinfilos y neutrfilos. Se ha observado un incremento de la concentracin de histamina en lavados de fluidos broncoalveolares en pacientes con rinitis alrgica y asma alrgica. La concentracin de histamina en fludos broncoalveolares tambin se incrementa despus de la induccin de un antgeno en broncoespasmos agudos. MECANISMO DE ACCIN DE LA HISTAMINA Los receptores H1 y H2 pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a la Protena G. Los receptores H1 se encuentran acoplados a fosfolipasa C y su activacin hace que se forme IP3 (inosiltrifosfato) y diacilgliceroles a partir de los fosfolpidos de la membrana celular. El IP3 ocasiona liberacin rpida de iones calcio desde el retculo endoplsmico, los diacilgliceroles activan la proteinquinasa C, en tanto que el calcio activa a las proteinquinasas que dependen de calcio/calmodulina y fosfolipasa A2 en la clula blanco, para generar la respuesta caracterstica. Los receptores H2 guardan relacin con la estimulacin de la adenil ciclasa y por consecuencia, con la activacin de la proteinquinasa dependiente de AMPc en la clula blanco. Figura N 1: Sitios de accin de la histamina y sus segundos mensajeros.

TIPOS

DE

HIPERSENSIBILIDAD El trmino alergia o hipersensibilidad denota un estado en el cual la respuesta inmune produce una reaccin exagerada o inapropiada y nociva para el husped. Es una reaccin mediada inmunolgicamente, por anticuerpos IgE, ante un antgeno extrao (alergeno) que origina inflamacin tisular y disfuncin de rganos, lo que puede ser local o sistmico. Los principios bsicos de la teraputica para la alergia son: a) evitar el alrgeno. b) teraputica sintomtica. c) inmunoterapia. Por lo general estas reacciones se dan despus de un segundo contacto con un antgeno especfico, el primer contacto es un evento preliminar necesario, que induce la sensibilizacin a ese alrgeno Las reacciones de hipersensibilidad se clasifican en cuatro tipos: TIPO I: hipersensibilidad inmediata (anafilctica). Se manifiesta en las reacciones tisulares que ocurren en los primeros minutos despus de que el antgeno se combina con un anticuerpo compatible. Este tipo de hipersensibilidad esta mediada por inmunoglobulina E (IgE), presente en patologas como asma alrgica, rinitis alrgica y anafilaxis. A este tipo de hipersensibilidad pertenecen las siguientes patologas: Atopia: es un grupo de enfermedades (rinitis alrgica, asma alrgica, dermatitis atpica, gastroenteropata alrgica y otras) que se presentan en ciertas personas con una tendencia hereditaria a desarrollar anticuerpos IgE (aumento de los ttulos) contra mltiples alergenos ambientales orgnicos comunes; ms de una de estas enfermedades pueden presentarse en el mismo paciente alrgico. La predisposicin es claramente gentica, pero los sntomas se dan por exposiciones ambientales. Rinitis alrgica: se caracteriza por un cuadro de estornudos, rinorrea, obstruccin de las vas nasales, lagrimeo, prurito

conjuntival y faringeo. Por lo general tiene carcter estacional ya que se relaciona con el polen que se encuentran en el aire, pero pueden haber otros mecanismos etiolgicos; puede ser perenne si el entorno de exposicin es crnica. Dermatitis atpica: es una enfermedad crnica inflamatoria de la piel; es la manifestacin cutnea del estado atpico (la mayora de los pacientes tienen una historia familiar de asma, fiebre del heno y/o dermatitis). Estos pacientes tienen una piel seca pruriginosa, respuestas vasculares cutneas anmalas y en algunos casos concentracin elevada de IgE srica. La dermatitis atpica afecta comnmente las reas antecubital y poplitea, tambin incluye la cara, manos y pies El prurito aumenta cuando el paciente est bajo estados de estrs emocional o ambiental. El prurito puede resultar en dificultad para dormir; el rascarse continuamente puede provocar una infeccin bacteriana o por el virus herpes simple.

Esta dermatitis afecta de un 3-5% de la poblacin de pases industrializados; es particularmente comn en la niez; aparentemente puede haber predisposicin gentica a la enfermedad. Los pacientes que padecen de dermatitis atpica generalmente presentan antecedentes de padecer otros desordenes alrgicos como rinitis alrgica, asma o urticaria. Urticaria: afecta solo a la porcin superficial de la dermis y origina ppulas bien circunscritas con bordes eritematosos, elevados y serpiginosos, con un centro blanquecino que puede coalescer y formar ronchas gigantes. La urticaria solar es una forma poco comn de esta enfermedad, puede ser persistente y severamente deshabilitante. El tratamiento apropiado de la urticaria solar incluye protectores solares, plasmaferesis o fotosensibilizacin; los antihistamnicos disminuyen los sntomas. Asma: es una enfermedad de las vas respiratorias superiores que se caracteriza por un aumento de la respuesta del rbol traqueobronquial a mltiples estmulos. Fisiolgicamente, se manifiesta por un estrechamiento generalizado de las vas respiratorias, que puede sanar de forma espontnea o con tratamiento, clnicamente por paroxismos de disnea, tos y sibilancias.

Es episdica, o sea las exacerbaciones agudas se intercalan con periodos asintomticos, las crisis varan en duracin desde minutos hasta horas, pueden haber periodos donde el paciente se recupera clnicamente o bien tener crisis diarias. Neumonitis por hipersensibilidad (alveolitis alrgica extrnseca): es una inflamacin del parnquima pulmonar mediada inmunolgicamente, que afecta a las paredes alveolares y vas respiratorias terminales, secundaria a la inhalacin repetida por el husped susceptible de diversos polvos y otros agentes orgnicos.

 Anafilaxis: algunos alergenos (medicamentos, insecticidas, alimentos), inducen una respuesta de anticuerpos IgE que causa la liberacin de clulas cebadas las que originan anafilaxis sistmica. TIPO II: es una reaccin de hipersensibilidad mediada por anticuerpo - antgeno, intervienen las inmunoglobulinas IgG o IgM, por ejemplo: anemia hemoltica o enfermedad hemoltica Rh. TIPO III: hipersensibilidad mediada por un complejo antgeno-anticuerpo, interviene la inmunoglobulina G (IgG), por ejemplo: la enfermedad del suero y reaccin de Arthus. TIPO IV: esta mediada por linfocitos T cooperadores, no por anticuerpos, por ejemplo: dermatitis por contacto, reaccin a la tuberculina.

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ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H1 Todos los antagonistas de los receptores H1 son inhibidores competitivos reversibles de la interaccin de la histamina con los receptores H1. Sin embargo, su accin no es del todo selectiva porque inhiben tambin con frecuencia receptores colinrgicos perifricos y centrales, receptores serotoninrgicos y otros, y ejercen otras acciones farmacolgicas con utilizacin tereputica o con consecuencia adversas. A semejanza de la histamina, muchos de los antagonistas de receptores H1 contienen una fraccin etilamina sustituida. Los antagonistas de receptores H1son tiles en el tratamiento de diversas reacciones de hipersensibilidad inmediata. La mayor utilidad la tienen en cuadros agudos de alergia que incluyen como manifestaciones iniciales sntomas de rinitis, urticaria y conjuntivitis. CLASIFICACIN Los antihistamnicos se clasifican de acuerdo a su permeabilidad en el SNC en frmacos de primera y segunda generacin. Primera generacin Los antihistamnicos de primera generacin son estructuralmente similares a la histamina y fcilmente cruzan la barrera hematoenceflica, produciendo a nivel del SNC sedacin y/o alteracin de la funcin cognitiva. A dosis teraputicas, ellos se dirigen a ocupar ms de los receptores H1 del SNC y bloquear la histamina endgena en esos sitios. Etanolaminas: tienen gran actividad antimuscarnica y tienden a producir sedacin. La mitad de los pacientes que reciben la dosis usual muestra somnolencia, con la ventaja de que producen mnimos efectos gastrointestinales. Ejemplos Carbinoxamina, Clementina, Dimenhidrinato, Difenhidramina, Doxilamina. Etilendiaminas: son antihistamnicos selectivos de receptores H1; los efectos sobre el SNC son dbiles, causan sedacin moderada y algunos son bastante especficos; son comunes los efectos gastrointestinales y la sensibilizacin de la piel. Ejemplos Pirilamina, Tripelenamina. Alquilaminas: incluye algunos de los de los antagonistas de H1 ms potentes. No tienen tanta tendencia a producir somnolencia, sin embargo una parte importante de los pacientes presentan sedacin. Paradjicamente pueden producir estimulacin sobre el SNC, especialmente en nios. Ejemplos: maleato de clorfeniramina,

 maleato de bromofeniramina. Piperazinas: este grupo de antihistamnicos poseen sedacin y efecto antiemtico moderado; la clorciclizina tiene una accin ms duradera y tiene una incidencia menor de somnolencia. La hidroxicina es un compuesto de larga accin que se utiliza ampliamente en alergias cutneas, tiene gran actividad como depresor del SNC, lo que puede contribuir a la accin antipruriginosa. Ejemplos: clorhidrato de hidroxicina, pamoato de hidroxizina, clorhidrato de ciclizina, lactato de ciclizina, clorhidrato de meclizina. Fenotiazinas: la mayora de los pertenecientes a este grupo son antagonistas H1, pero tambin poseen actividad anticolinrgica. Por ejemplo, la prometazina genera importantes efectos sedantes y sus congneres se utilizan ms bien por sus efectos antiemticos. Tienen efecto significativo sedante, y efectos antiemticos y antimuscarnicos pronunciados; con ellos han ocurrido reacciones de fotosensibilidad. Segunda generacin Entre los antihistamnicos de segunda generacin estn: loratadina, azelastina, cetirizina, astemizol y terfenadina. Estos antihistamnicos son molculas lipofbicos, de alto peso molecular que no cruzan fcilmente barrera hematoenceflica. Tiene considerablemente baja afinidad por los receptores muscarnicos, colinrgicos y -adrenrgicos lo que podra ser un factor contribuyente a su menor incidencia de efectos adversos. Alquilaminas: la acrivastina pertenece a ste grupo. Piperazinas: a ste grupo pertenece la cetirizina, metabolito activo de la hidroxizina, que no penetra en forma importante al SNC por lo que tiene menor efecto sedante. Piperidinas: se incluyen la terfenadina, astemizol, clorhidrato de levocabastina y loratadina (algunos lo clasifican como de tercera generacin). Altamente selectivos por receptores H1 y no tienen efectos anticolinrgicos significativos, no penetran en el SNC de forma importante; esto explica la baja incidencia de efectos secundarios importantes. Otros derivados de este grupo vienen a ser: la azatadina, la fenindamina, ciproheptadina, difenilpiralina. Tercera generacin En la actualidad se habla de la nueva generacin de antihistamnicos. Algunos de los medicamentos pertenecientes a esta generacin ya estn en el mercado y otros se encuentran en investigacin. Estos son metabolitos activos y enantimeros de los antihistamnicos de segunda generacin como la levocetirizina, fexofenadina, desloratadina, y en estudio se encuentra el tecastemizol; respectivamente son metabolitos de la cetirizina, terfendina, loratadina y astemizol. Algunos artculos manifiestan que sta nueva generacin de frmacos bloquean tanto a los

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receptores H1 como los H2 y adems modifican los efectos de los leukotrienos. Con ste grupo se ha tratado de disminuir los efectos secundarios ms que mejorar la eficacia. Por ejemplo, la fexofenadina y la desloratadina asocian su incidencia de sedacin con la del grupo placebo. No existen, por el momento, literatura o estudios publicados que comparen la eficacia de los antihistamnicos de tercera generacin con sus compuestos padres de la segunda generacin. La terfenadina se metaboliza a fexofenadina, ste ltimo tiene menor biodisponibilidad va oral que la terfenadina. Por su parte la desloratadina es ms potente que la loratadina con respecto al bloqueo de los receptores H1; tiene muy pocas interacciones con otras drogas, no tiene interaccin con las comidas y tiene una farmacologa ms lineal. Estudios sugieren que el beneficio clnico en el tratamiento del asma estacional asociado con rinitis alrgica puede ser comparado con el montelukast. La levocetirizina contiene slo la forma activa; los datos sugieren eficacia comparativa entre los dos agentes levocetirizina y cetirizina. No hay datos que sugieran que el agente nuevo levocetirizina es ms segura que el agente viejo cetirizina, con respecto a sedacin y deterioro psicomotor. El tecastemizol, previamente conocido como norastemizol, es un metabolito del aztemizol. Esta droga tiene la ventaja sobre el aztemizol de no tener toxicidad cardiaca a dosis normales y no induce aumento de peso, segn datos obtenidos en animales. El tecastemizol tiene mayor afinidad (10 veces ms) por receptores H 1 que los antihistamnicos disponibles en el mercado. Debido a lo anterior se requiere una dosis 20 veces ms pequea de tecastemizol para obtener los mismos efectos que el astemizol, segn estudios con animales de laboratorio. Este medicamento ha resultado seguro con respecto a la prolongacin del intervalo QT, a dosis inclusive 10 veces mayores a la recomendada no se observ un aumento de ste intervalo.

MECANISMOS DE ACCIN DE LOS ANTIHISTAMMICOS Antialrgico: los antihistamnicos son usados en el tratamiento de alergias porque actan compitiendo con la histamina por los sitios de los receptores H1 en las clulas efectoras. Los diferentes antihistamnicos antagonizan en grado diferente el efecto farmacolgico de la histamina, tambin tienen efectos anticolinrgicos, lo que provee sequedad en la mucosa nasal. Los derivados etanolamnicos muestran mucha actividad anticolinrgica, ms que otros antihistamnicos. El astemizol, la loratadina, la terfenadina y desloratadina no tienen actividad anticolinrgica significativa; la cetirizina tiene la mnima actividad anticolinrgica. Antiemtico: el mecanismo por el que los antihistamnicos funcionan como agentes antiemticos, anti- enfermedades locomotoras y agentes antivrtigos, no se conocen an, pero puede estar relacionado con sus acciones centrales anticolinrgicas. La disminucin de la actividad vestibular y depresora de la funcin del laberinto y accin en la zona medular quimiorreceptiva del gatillo pueden estar involucrados en la accin antiemtica. El dimenhidrinato y la meclizina son tiles en perturbaciones vestibulares como la enfermedad de Meniere y otros vrtigos verdaderos; slo la prometazina es eficaz contra la nusea y el vmito despus del uso de quimioterapia. Sedantehipntico, ansioltico: muchos antihistamnicos van a lograr cruzar la barrera hematoenceflica y producen sedacin. La sedacin se da por inhibicin de la histamina N metiltransferasa y bloqueo de los receptores histaminrgicos centrales. El antagonismo de otros receptores en el SNC tales como serotonina, acetilcolina (Ach), y estimulacin alfaadrenrgica, pueden estar involucrados. La depresin central puede ser no significativa con astemizol, cetirizina (en bajas dosis), loratadina, desloratadina y terfenadina, stos pueden enlazar preferencialmente a los receptores H1 perifricos y no a los receptores H1 del SNC. Las actividades sedante y ansioltica leve de la difenhidramina y la hidroxizina hacen que se usen como ansiolticos leves, esto debido a que ejercen cierta actividad supresora en algunas regiones del rea subcortical en el SNC; estos no son depresores corticales. Estimulante de apetito: la ciproheptadina compite con el receptor de serotonina, bloqueando la respuesta de la serotonina vascular, intestinal y otros msculos lisos. La estimulacin del apetito es posible mediante la alteracin la actividad de la serotonina en el centro del apetito en el hipotlamo. Antiasmtico: en el rbol vascular, los antagonistas de H1 inhiben los efectos vasoconstrictores de la histamina y en cierta medida, los efectos vasodilatadores ms rpidos mediados por dichos receptores en las clulas endoteliales. El astemizol, la cetirizina, la loratadina y la terfenadina han mostrado que pueden causar broncodilatacin, lo que se ve favorecido tambin al bloquear la histamina (la cual produce broncoconstriccn). Adems la loratadina, el astemizol y la terfenadina han sido usados para disminuir el broncoespasmo inducido por el ejercicio y por la hiperventilacin. La cetirizina no ha mostrado ser eficaz uniformemente en la prevencin de alergias o broncoconstriccin inducida por ejercicio, sin embargo, para que la inhibicin de la fase eosinoflica sea adecuada, esta ha mostrado ser ms efectiva a altas dosis que otros antihistamnicos en reducir los sntomas del asma alrgica. Efectos beneficiosos variables fueron observados con los antihistamnicos

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antiguos en el tratamiento del asma. La prometazina intravenosa suprima o deprima la funcin del pulmn despus de la inhalacin de histamina. La clorfeniramina inhalada demostraba eficacia excepto cuando era poco tolerada con reaccin irritante. Pero en general se aceptaba que los antihistamnicos no tenan valor para el tratamiento del asma. Estudios consultados establecen que los antihistamnicos de segunda generacin no tienen un rol como agentes nicos para el tratamiento del asma. Analgsico: desde finales de 1930 se descubre que la histamina es un mediador del dolor cutneo. sto ha determinado subsecuentemente que la histamina, un constituyente de casi todas las clulas, excita los nociceptores polimodales y produce dolor cuando se inyecta en la piel humana. La respuesta hipernociceptiva hacia algunos agonistas altamente selectivos de los receptores de histamina H1 y la habilidad de algunos antihistamnicos para reducir el dolor inducido por la histamina en modelos experimentales, sugiere que la histamina juega un papel importante en el proceso fisiolgico involucrado en el dolor. Varios antihistamnicos producen un efecto antinociceptivo en algunos modelos animales de dolor. Algunos de los que reportan el efecto antinociceptivo son: difenhidramina, orfenidramina, hiroxizina, prometazina, feniltoloxamina. En general, ha sido reportado que los antihistamnicos son antinociceptivos en muchos tipos de pruebas, excepto en la prueba tail-flick. Se ha propuesto que el efecto analgsico de la histamina ocurre a bajas dosis actuando en receptores presinpticos (la accin antinociceptiva es producida en receptores postsinpticos). La evidencia incluye el descubrimiento de que el agonista del receptor presinptico H3 (R)-a-metilhistamina es hiperanalgsico y el antagonista del receptor presinptico H3 tioperamida, viene a ser un antinociceptivo. Mltiples mecanismos de accin han sido propuestos para describir los efectos antinociceptivos observados. Entre los mecanismos propuestos estn: Posible interaccin del frmaco con sitios de los receptores opiceos, sin embargo antihistamnicos que carecen de tal accin, como la tripelennamina, son antinociceptivos. Adems ste efecto no se ve bloqueado por el opiceo antagonista naloxona. Una accin en los autoreceptores presinpticos de histamina, con la consecuente inhibicin de la liberacin de histamina Otro mecanismo propuesto involucra la neurotransmisin colinrgica, adrenrgica, dopaminrgica y serotonrgica, la accin antiinflamatoria o espasmoltica, o un efecto en los nucletidos cclicos. Sin embargo an no se ha establecido un mecanismo definitivo. La antinocicepcin ha sido demostrada con los antagonistas de H2 y H3 que atraviesan la barrera hematoenceflica. Sin embargo, la comparacin de la antinocicepcin inducida por cimetidina, con una estructura anloga desprovista de una afinidad significativa hacia la histamina, sugiere que otro mecanismo adems del bloqueo del receptor de histamina est involucrado. Las fuerzas antinociceptivas de los antagonistas H2 y antagonistas H3 no tiene correlacin con la afinidad por los receptores H1, H2 o H3.

Algunos estudios han encontrado un efecto analgsico, o un aumento en la analgesia inducida por opiceos, producidos por el uso concomitante de antihistamnicos en humanos voluntarios o en pacientes. Sin embargo, otros estudios no han demostrado lo mismo, an utilizando aparentemente los mismos modelos clnicos y medidas de evaluacin. Al menos dos factores podran influir: los primeros antihistamnicos tenan propiedades sedantes lo cual pudo haber contribuido al efecto analgsico; y que los frmacos tienen efectos en mltiples sistemas de neurotransmisores. Por lo tanto, se ha hecho nfasis en el uso de antihistamnicos en combinacin con analgsicos establecidos, ms que el uso de la monoterapia con antihistamnicos para el dolor. Se ha investigado el efecto antinociceptivo producido por la combinacin de antagonistas de receptores de histamina con analgsicos. Ejemplos de estas combinaciones incluyen: antihistamnicos con morfina en conejos, antagonistas H1 y H2 con opiceos en ratones y ratas; difenhidramina con morfina en ratas; antagonistas H1 y H2 con morfina en ratones, entre otros. Desafortunadamente, estos estudios no utilizaron rigurosas pruebas estadsticas para apoyar las afirmaciones de las interacciones sinrgicas antinociceptivas. Algunos de los antihistamnicos muestran una eficacia analgsica; los esfuerzos en las investigaciones estn dirigidos hacia el descubrimiento de los mecanismos de accin analgsica de estas sustancias y sus sitios de accin (se sospecha que estos sitios son la mdula espinal y el cerebro). Sin embargo, es posible que la accin analgsica de los antihistamnicos no se deba a los receptores asociados a histamina, sino ms bien a otras propiedades farmacolgicas, an no identificadas, de estos compuestos. Antidiscintico: la accin de la difenhidramina en las primeras etapas de Parkinson, disquinesias inducidas por drogas (por ej. Fenotiazinas), est relacionada con la inhibicin central de las acciones de la acetilcolina, que es mediada por los receptores muscarnicos (accin anticolinrgica).

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APLICACIONES TERAPUTICAS Los antagonistas de receptores H1 tienen un sitio establecido y til en el tratamiento sintomtico de diversas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Adems, las propiedades de algunos de los frmacos de esta serie en el sistema nervioso central se han aprovechado en teraputica para suprimir la cinetosis o para lograr sedacin. 1) Cuadros alrgicos. Los antagonistas de H1se utilizan con gran frecuencia en procesos de tipo alrgico exudativo. En los tipos agudos de alergia que incluyen como manifestaciones iniciales sntomas de rinitis, urticaria y conjuntivitis, su efecto se limita a los sntomas atribuibles a la histamina liberada por la accin antgeno anticuerpo. En el asma bronquial, los antihistamnicos tienen poco efecto beneficioso y no son eficaces como frmacos nicos, se utilizan como tratamiento adjunto. La coexistencia de rinitis alrgica con asma es ampliamente reconocida por clnicos. La histamina, un mediador comn de ambas enfermedades, tiene un rol sustancial en la fisiopatologa del asma, por su capacidad de producir contraccin del msculo liso y promover la permeabilidad vascular. Los antihistamnicos de segunda generacin tienen un efecto modesto en atenuar el broncoespasmo inducido por la histamina, aire fro, ejercicio, o broncoprovocacin por alergenos. Estudios han demostrado que controlar la rinitis alrgicas con antihistamnicos tienen un efecto pequeo indirecto en mejorar los sntomas del asma.

El asma inducida con ejercicio (EIA) se define como la reduccin del 15% o ms en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV) despus del ejercicio, y se conoce que ocurre en el 70-80% de los nios asmticos.Aparentemente no hay un rol en el uso de antagonistas de la histamina en individuos con asma leve que se ejercitan durante cinco minutos. Los descubrimientos negativos se basan en muchos de los estudios que han fallado al identificar la histamina directamente despus del ejercicio. Otros estudios, sin embargo, han demostrado un efecto benfico de la loratadina contra el asma inducido por el ejercicio, cuando sta es ms severa. Dada sta informacin, se puede sugerir que antes de abandonar el concepto de histamina como mediador del EIA, habra que asegurarse que los estmulos de deshidratacin producto del ejercicio son suficientes para causar la liberacin de histamina de las clulas de mastocitos. Recientes estudios han mostrado que la loratadina produce leve broncodilatacin, y es efectiva en el tratamiento a largo plazo del asma alrgica. La loratadina es de larga duracin, muy selectiva por el receptor de histamina H1, y posee alguna actividad antiinflamatoria. Adems protege contra la histamina que induce broncoconstriccin e inhibe las fases temprana y tarda de obstruccin de vas areas en el asma inducida por alergenos. En un estudio realizado en once nios a los que se les administraba a un grupo placebo, y al otro grupo 10mg de loratadina va oral una vez al da durante tres das; determin que la loratadina redujo significativamente el FEV, despus del ejercicio en

dos, cinco, diez, quince y treinta minutos, comparado con el placebo. Se estableci como conclusin, que la loratadina reduce, pero no previene, el asma inducida por ejercicio en nios. Otro estudio realizado, en el que se comparaba la eficacia del montelukast como monoterapia y la combinacin del montelukast con la loratadina en pacientes asmticos, demostr que la combinacin de montelukast y loratadina administrado por 2 semanas, produca una significativa mejora del control de los sntomas, en comparacin con la que present el montelukast solo. En reacciones anafilcticas, en que intervienen de manera importante autocoides distintos a la histamina, la teraputica se basa principalmente en la adrenalina y el cortisol; los anti H1 tienen slo una participacin secundaria y coadyuvante.

En las reacciones moderadas los antihistminicos sirven para controlar la urticaria, el edema y el prurito; pueden prevenir la hipotensin, pero una vez que se ha desarrollado, su efecto es escaso. Se utilizan como terapia adjunta a epinefrina y otros medicamentos establecidos en el tratamiento de anafilaxis y reacciones anafilcticas. Se indican como tratamiento y prevencin de la rinitis alrgica estacional, rinitis vasomotora y conjuntivitis alrgica (fiebre del Heno, polinosis), y otras alergias de las vas respiratorias. Estos frmacos alivian los estornudos, rinorrea y el prurito de los ojos, vas respiratorias y faringe, pero no mejoran la congestin. Son menos tiles en las rinitis perenne, ya que en estos cuadros predomina el componente congestivo.

En un reciente estudio en el tratamiento de la rinitis alrgica con administracin de un antileukotrieno (montelukast) y un antihistamnico (loratadina), se demostr un significativo alivio de los sntomas en comparacin con la modesta mejora de la sintomatologa alrgica con cada uno de los tratamientos solos. .

Nia con rinitis alrgica causada por alergenos

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Dermatitis atpica: as como en ciertos tipos de dermatitis de contacto, su utilidad radica en el alivio del prurito. En urticaria crnica no reacciona tan satisfactoriamente, pero se puede obtener algn beneficio en una proporcin mediana de pacientes, la combinacin de los antagonistas de H1 y H2 es eficaz en algunas personas. Tambin son efectivos en cuadros de picaduras de insectos. Es importante reconocer la posibilidad de generar dermatitis alrgica con aplicaciones de los antagonistas H1.

Dermatitis atpica afectando palmas de las manos en el adulto Los antihistamnicos de primera generacin como hidroxicina o difenhidramina han sido prescritos para aliviar el prurito. La segunda generacin de antihistamnicos como la cetirizina inhibe la acumulacin de eosinfilos. La enfermedad del suero, lesiones urticarianas y edematosas se reducen con los antihistamnicos, pero no hay reaccin sobre la fiebre y las artralgias, son poco eficaces en las alergias alimentarias.

Paciente con urticaria debida a alergia a comida, especficamente camarn Los fenmenos alrgicos atribuibles a medicamentos mejoran con los antagonistas H1 y en particular las caracterizadas por prurito, urticaria y angioedema, no obstante, la liberacin sbita y explosiva de histamina por lo comn obliga a recurrir a la adrenalina y los antihistamnicos tendran un papel secundario.

2) Resfriado comn: los antihistamnicos tienen utilidad para tratar los sntomas del resfriado comn ya que aminoran la rinorrea, estornudos y tos; sin embargo los de primera generacin producen un efecto secante y sedante que puede ser ms nocivo que beneficioso. 3) Cinetosis, vrtigo y sedacin: el frmaco anticolinrgico, escopolamina, es el frmaco ms eficaz para tratar y evitar la cinetosis, pero los antagonistas de H1 son tiles en muy diversos cuadros ms leves y tienen la ventaja de poseer menos efectos adversos. Siempre que sea posible estos frmacos deben administrarse una hora antes para obtener el efecto deseado, la administracin una vez iniciada la nusea o el vmito rara vez es beneficiosa. La difenhidramina y el dimenhidrinato estn indicados como profilaxis y tratamiento de la cinetosis. Pueden ser tiles el dimenhidrinato y la meclizina en casos de perturbaciones vestibulares como la enfermedad de Meniere y otros tipos de vrtigos verdaderos. Slo la prometazina sirve para tratar la nusea y el vmito causado por quimioterapia o radioterapia contra el cncer. La tendencia de producir somnolencia de los

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anti H1 (primera generacin), hace que se les pueda utilizar como hipnticos. Tambin se usan como medicamentos adjuntos en analgesia y anestesia. La hidroxicina an se utiliza ampliamente como sedante preoperatorio y como ansioltico. La pirilamina, doxilamina, y difenhidramina son utilizadas para el alivio del insomnio. La difenhidramina, 6 horas despus de una dosis de 50 mg, tiene un efecto sedante comparable con el etanol o el triazolam. 4) Sistema nervioso central: Algunas veces los efectos en el SNC de los antiguos antagonistas H1, pueden ser considerados como teraputicos. El efecto hipntico de los antihistamnicos de primera generacin depende de su capacidad por atravesar la barrera hematoenceflica. Adems, existe cierta relacin entre el efecto depresor del SNC y el componente de bloqueo colinrgico que la mayora de estos frmacos presenta. En nios y a veces en adultos, dosis incluso teraputicas pueden causar un cuadro de excitacin y agitacin. A dosis txicas producen habitualmente una intensa estimulacin, que puede llegar a convulsiones, importante en lactantes y activacin de focos epilpticos. Los antihistamnicos de primera generacin, como la hidroxicina, son tiles para el tratamiento de ansiedad, tensin y enfermedades relacionadas a psicosis, tambin en el sndrome de abstinencia en alcohlicos. Aunque los antagonistas H1, tales como clorfeniramina e hidroxicina tengan una larga eliminacin por sus valores de vida media y producen bloqueo perifrico de H1 por 24 horas luego de una dosis simple, sus efectos adversos en el SNC pueden disminuir antes de que su bloqueo perifrico H1 disminuya. Algunos mdicos por tanto aconsejan que los pacientes usen un antagonista H1 sedante en una sola dosis al acostarse. Otros mdicos aconsejan el uso diario regular de los antagonistas H1 de primera generacin con la expectativa de que ocurra tolerancia a los efectos adversos despus de unos pocos das; el problema con esta estrategia es que la tolerancia a los efectos del SNC no necesariamente ocurre. 5) Otros usos: los antihistamnicos se usan para tratamiento del parkinsonismo o reacciones extrapiramidales. La difenhidramina puede usarse para revertir los efectos extrapiramidales causados por las fenotiazinas, tambin se usa en las primeras etapas del parkinsonismo por sus demostradas acciones anticolinrgicas. Tambin se usan como estimulantes del apetito principalmente en nios, la ciproheptadina inhiben efectivamente la actividad de la histamina y de la 5-hidroxitriptamina (serotonina), causando estimulacin del apetito y como consecuencia un aumento de peso. Se han usado en el tratamiento del dolor de cabeza causado por problemas vasculares, por ejemplo migraa y cefalalgia por histamina. Otros como la prometazina, tienen la habilidad de bloquear receptores alfa-adrenrgicos y producir efectos anestsicos locales.

La prometazina bloquea receptores alfa-adrenrgicos, produciendo un efecto anestsico sobre la migraa

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Comparacin de la intensidad de los efectos farmacolgicos de los antihistamnicos

INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS

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Alcohol y depresores del SNC: los antihistamnicos de primera generacin pueden potenciar los efectos del alcohol u otros depresores del SNC. El uso de maprotilina o antidepresivos de manera concomitante puede potenciar los efectos anticolinrgicos de los antihistamnicos o de estos medicamentos. Algunos de los depresores del SNC incluye alcohol, barbitricos, benzodiacepinas, hipnticos, ansiolticos sedantes y antipsicticos. Frmacos con actividad anticolinrgica, como por ejemplo atropina, ipratropium, escopolamina, entre otros: el uso de estos medicamentos con antihistamnicos pueden dar como resultado problemas gastrointestinales tales como leon paraltico. Azitromicina, claritromicina, eritromicina, troleandomiciana: el uso concurrente de astemizol o terfenadina, est contraindicado ya que pueden haber efectos cardiotxicos; lo mismo con otros antibiticos Macrlidos. Ketoconazol, metronidazol, miconazol u otros inhibidores del citocromo P450: el uso en conjunto de estos medicamentos puede aumentar los niveles en plasma de astemizol y terfenadina, al incrementarse estos niveles puede tenerse como resultado efectos cardiotxicos. Este incremento se debe a la inhibicin del metabolismo del astemizol y terfenadina. Tambin afectan a la loratadina. Inhibidores de la proteasa del Virus VIH (por ejemplo: indinavir, nelfinavir y ritonavir, entre otros) e inhibidores de la recaptura de serotonina (por ejemplo fluoxetina): no se ha establecido una contraindicacin clnica, sin embargo, estudios in vitro, han mostrado que, por ejemplo, la fluvoxamina, nafazodona, ritonavir y sertralina, inhiben el metabolismo de la terfenadina. Medicamentos que causen prolongacin del intervalo QT, tales como: antidepresivos, bloqueadores de las canales de calcio (bepridilo), cisapride, disopiramida, maprotilina, fenotiazinas, pimozide, procainamida, quinidina, quinina, esparfloxacina; pueden aumentar el riesgo de arritmias cardiacas. Inhibidores de la monoaminoxidasa, incluyendo furazolidona y procarbazina: pueden prolongar e intensificar los efectos anticolinrgicos y depresores del SNC. Medicamentos ototxicos: los antihistamnicos pueden enmascarar los sntomas de ototoxicidad como tinitus, mareos o vrtigo. Medicamentos fotosensibilizadores: el uso de estos frmacos con antihistamnicos puede causar efectos aditivos de fotosensibilidad. Una combinacin de dosis fija de un descongestionante y un antagonista H 1 no sedante puede estar asociado con una alta incidencia de insomnio y otros sntomas relacionados con estimulacin del SNC, mayor que la producida por el antagonista H1 solo.

EFECTOS ADVERSOS Los efectos adversos de los antihistamnicos son abundantes y relativamente frecuentes, si bien dependen del grupo al que cada antihistamnico pertenece y de la sensibilidad individual. En el caso de los anti H1 de primera generacin, el efecto adverso ms frecuente corresponde a la accin sobre el sistema nervioso central y al bloqueo colinrgico. Sistema nervioso central La sedacin constituye el efecto indeseable que surge con mayor frecuencia con los antagonistas de H1 de la primera generacin, aunque no lo es en el caso de la segunda generacin de estos compuestos. La sedacin quiz sea un complemento deseable en el tratamiento de algunos pacientes, pero puede interferir con las actividades diurnas. Adems de la sedacin, se dan sntomas de depresin del SNC como problemas de coordinacin, mareos, incapacidad para concentrarse; tambin puede producirse una paradjica estimulacin del SNC. Muchos factores han sido involucrados en los efectos secundarios de los antihistamnicos H1 en el SNC, y pueden atribuirse a: o Afinidad por los receptores centrales y perifricos H1. o Capacidad de cruzar barrera hematoenceflica. Esto involucra factores como liposolubilidad, ionizacin, unin a protenas del suero y presencia de transporte activo. Los antihistamnicos no sedantes no cruzan barrera hematoenceflica por su liposolubilidad disminuida. o Adems, existe una alta correlacin entre la sedacin causada por los antihistamnicos H1 y su grado de unin a los receptores en cerebro. Los antihistamnicos H 1 no sedantes posiblemente tienen reducida su afinidad hacia los receptores de la histamina en SNC. Los efectos adversos sobre el SNC tambin pueden ocurrir luego de la aplicacin tpica de estos medicamentos, especialmente en pacientes con varicela, dermatitis atpica severa u otros desrdenes involucrados con lesiones epidrmicas. Aparato cardiovascular Se puede presentar taquicardia, bradicardia, hipertensin o hipotensin (sobre todo las fenotiazinas que produzcan bloqueo alfa adrenrgico), hipotensin postural, palpitaciones y anomalas del ECG. Unos aos despus de que los nuevos antagonistas H1 terfenadina y astemizol fueran introducidos para el uso clnico, reportes espordicos relacionaban su administracin con la aparicin de arritmias ventriculares potencialmente fatales. La taquicardia ventricular polimrfica (torsades de pointes) surge cuando el paciente ingiere terfenadina o astemizol a dosis mayores de las recomendadas o en situaciones en que disminuye el metabolismo heptico por enfermedad o por administracin concomitante de frmacos que inhiben a CYP3A4 (encargada del metabolismo de ste medicamento). El aumento en la cantidad del frmaco original, provoca el bloqueo los canales de potasio.

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No en todos los pacientes se incrementa el riesgo de desarrollar los efectos cardiovasculares. Aparato digestivo Puede presentarse nuseas, molestias epigstricas (en especial, las alquilaminas), vmitos, sabor amargo en la boca, prdida de apetito, estreimiento o diarrea. La incidencia de estos efectos puede disminuirse si se usan concomitantemente con alimentos. Los antagonistas de H1, con actividad antiserotoninrgica, como ciproheptadina, incrementan el apetito lo que puede resultar en un aumento de peso. La estimulacin del apetito o ganancia inapropiada de peso se ha reportado en algunos pacientes despus de la ingesta de astemizol o ketotifeno. Mutagenicidad Los estudios habituales con animales y la experiencia en seres humanos no sugieren carcinogenicidad con el uso de estos frmacos. Se han identificado efectos teratognicos de los compuestos piperaznicos, pero los estudios clnicos extensos no han mostrado relacin alguna entre el empleo de ellos y anomalas fetales en humanos. Efectos carcinognicos En los ltimos 60 aos, no se ha revelado evidencia clnica de carcinognesis de los antihistamnicos H1 comerciales. El potencial carcinognico de loratadina hidroxizina y astemizol se ha reportado en un estudio en ratones, pero estos resultados no han sido confirmados. Adems, los resultados obtenidos en roedores no pueden transferirse inmediatamente a humanos por las diferentes condiciones experimentales y la diferencia en sistemas metablicos celulares. Piel Puede presentarse urticaria, rash debido al medicamento y dermatitis. Se ha reportado que pueden ocurrir erupciones, sensibilizacin y dermatitis por contacto cuando los antiguos antagonistas H1 tales como difenhidramina, dimenhidrinato o prometazina son aplicados tpicamente en la piel. La sensibilizacin no ha sido reportada luego de la aplicacin local de azelastina o levocabastina. Otros efectos Puede aparecer alergia a estos medicamentos cuando se usan por va oral, pero es ms frecuente despus de la aplicacin local. La dermatitis alrgica no es rara y otras reacciones de hipersensibilidad incluyen fiebre medicamentosa y fotosensibilizacin. En ocasiones poco frecuentes ha aparecido leucopenia, agranulositosis y anemia hemoltica. Trombocitopenia, pancitopenia, edema laringeo, angioneurotico y perifrico; sndrome similar a lupus eritematoso sistmico, dolor de cabeza (especialmente la loratadina), mareos, sensacin de manos pesadas y dbiles; convulsiones, mialgia, parestesias, efectos extrapiramidales, tremor, disturbios al dormir, depresin y prdida de pelo.

Intoxicacin con antihistamnicos En casos de intoxicacin aguda con antihistamnicos el mximo peligro lo constituye los efectos como excitadores centrales. Los sntomas que se pueden presentar son: alucinaciones, excitacin, ataxia, tremor, psicosis, alucinaciones, incoordinacin y convulsiones. Se van a presentar un conjunto de sntomas muy similares a los que se dan por intoxicacin por atropina, como los siguientes: pupilas fijas y midriticas con hiperemia facial junto con taquicardia sinusal, retencin de orina, xerostoma y fiebre; en fase terminal se da coma y muerte, por lo general en 12 18 horas. El tratamiento en caso de intoxicacin es sintomtico y de soporte ya que no existe un antdoto preciso para estos casos. Por tanto, se debe disminuir la absorcin con tcnicas y sustancias apropiadas: se induce emesis y/o lavado gstrico con carbn activado; hay que aumentar la eliminacin (con catrticos salinos); y usar un tratamiento especfico para tratar la hipotensin, oxgeno y fluidos intravenosos.

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