FARMACOLOGIE CURS 8

HIPNOTICE I SEDATIVE Influentarea gradata a SNC se face cu hipnotice si sedative, n timp ce influentarea brusca se face cu ajutorul anestezicelor. Gradele deprimarii SNC sunt, in functie de doza administrata: - la doze minime se obtine un efect anxiolitic - la doze din ce n ce mai mari se obtin, n ordine, urmatoarele efecte: - sedare - somn hipnotic - somn anestezic sau coma controlata - moarte Din aceasta clasa fac parte barbituricele si benzodiazepinele. Barbituricele - sunt substante cu structura acida ce au efect anxiolitic mare. La doze mici se obtine un efect sedativ. Benzodiazepinele - au efecte mai moderate, mai usor de controlat. La doze mici se obtine un efect anxiolitic. La doze mai mari efectul difera n functie de doza. Efectul sedativ - reprezinta deprimarea globala a functiilor SNC . Sedarea produce: - scaderea activitatii psihointelectuale, a capacitatii de nvatare, de memorizare, scaderea performantelor intelectuale, motorii. - latenta mai mare de instalare a reflexelor neconditionate (ca o stare ntre somn si veghe). - relaxare musculara - este utila n unele stari spastice n patologia coloanei vertebrale, ce produce contractura reflexa a musculaturii si comprima nervii spinali ntre corpurile vertebrale . Astfel, miorelaxarea duce la disparitia durerii. - nu produce analgezie - benzodiazepinele produc amnezie anterograda ( de cnd a nceput efectul si pna cnd se termina ) - acest efect este util n manevrele neplacute pentru pacient : tubaj duodenal, radioterapie interna . Benzodiazepinele se folosesc n anestezia generala, n medicatia preanestezica (nu ca anestezic, datorita dozelor mari) datorita efectului anxiolitic. De asemenea, potenteaza efectele anestezicelor generale. - la doze mai mari dect doza de sedare, dar mai mici dect doza hipnotica, se produce scaparea de sub control a comportamentului bolnavilor apare mai frecvent la batrni : agitatie, neliniste, tristete sau veselie, insomnie, hiperexcitabilitate. Sedarea se obtine cnd administram medicamente de tip sedativ sau hipnotic asociate cu alte categorii de medicamente : rezerpina, clonidina . La doze mai mari se obtine efectul hipnotic, care este efect de favorizare a instalarii si mentinerii somnului. Somnul fiziologic reprezinta repetarea unor cicluri de aproximativ de 90 min : - somn lent - are 4 faze : n fazele 3 si 4 apar unde lente pe EEG. - somn rapid ( REM) Aceste medicamente se administreaza numai la persoanele cu insomnie diagnosticata. Dupa administare, se fac o serie de teste de monitorizare. Clinic, ne intereseaza: - traseul EEG - se pune pacientul sa completeze niste formulare - se observa fenomenele ce apar a 2-a zi - fenomenele reziduale. Medicamentele hipnotice scad durata fazelor 3 si 4 de somn lent . Barnituricele influenteaza mai mult somnul fiziologic (scad durata somnului REM) dect

benzodiazepinele . Utilizarea prelungita a hipnoticelor produc modificari ale ciclului de somn. Privarea de somn REM pentru o perioada lunga de timp duce la moarte. Oprirea brusca a unui tratament cu hipnotice duce la o exacerbare a efectelor care au fost inhibate cu tratament (exacerbarea fazelor 3 , 4 si REM, ce au fost scazute n tratament, cosmaruri, nevroze, insomnie) . Tratamentul cu hipnotice se reconamda numai n insomnia persistenta sau cronica. Insomnia produsa durere nu se poate trata cu hipnotice. De asemenea, n insomnia produsa de anxietate sau depresie nu se administreaza hipnotice, pentru ca stimularea SRAA accentueaza insomnia. Insomniile pot fi: - insomnia de inductie - pacientul nu reuseste sa adoarma sau adoarme foarte greu. Se folosesc n tratament hipnotice cu durata scurta de actiune. - insomnia de mentinere - pacientul adoarme foarte repede, apoi se trezesc la 12 ore. La acesti pacienti se administreaza hipnotice cu durata lunga de actiune. Mecanismul de actiune al hipnoticelor Barbituricele si benzodiazepinele actioneaza la nivelul receptorilor GABA (GABA este un neurotransmitator inhibitor la nivelul SNC). Receptorul GABA este o proteinace formeaza cu canalul de Cl- un complex cu 4 subunitati: - 2 subunitati a - 2 subunitati b Ambele subunitati au 4 segmente transmembranare cu capetele la exteriorul celulei. Fixarea pe receptorii GABA si actionarea lor produce deschiderea si mentinerea deschisa a canalelor de Cl- , apare un influx de Cl- n celula, ce produce o hiperpolarizare si deci blocarea aparitiei potentialului de actiune. Exista o corelatie ntre canalele de Cl- si canalele de Na+ si K+ : daca dupa deschiderea canalelor de Cl- se deschid si canalele de Na+ sau de K+ , inhibitia produsa se numeste silent inhibition. Pe suprafata receptorilor GABA, mai ales pe subunitatile a exista situsuri de legare pentru barbiturice si benzodiazepine. Acestea nu modifica ele nsele canalele de Cl - , ci favorizeaza actiunea neurotransmitatorului GABA. Barbituricele si benzodiazepinele au afinitate pentru receptorii GABA si i activeaza sunt agonisti. Barbituricele favorizeaza mentinerea deschisa a canalelor de Cl-. Benzodiazepinele modifica conformatia receptorilor, iar GABA se fixeaza mai bine. Efecte: - sedare - efecte anticonvulsivante. - scaderea sensibilitatii nervoase la diferiti stimuli - scaderea performantei intelectuale. Unele substante se fixeaza pe receptori, produc modificari conformationale, dar blocheaza legarea GABA si deci inhibitia; aceste substante se numesc agonisti inversi : b carbolina. Antagonistii GABA blocheaza receptorii GABA; unul dintre acestia sunt Flumazenil, care este o benzodiazepina antagonista, si se administreaza n intoxicatiile cu benzodiazepine. Alti antagonisti, ce au un efect convulsivant important, sunt : Bicuculina, Picrotoxina. Flumazenilul este util n pentru controlul anesteziei cu benzodiazepine. Acesta are durata scurta de actiune si scoate bolnavul din anestezie. La nivelul receptorilor pentru benzodiazepine actioneaza 2 substante endogene: 1. DBI - diazepam binding inhibitor 2. BBIA - benzodiazepin binding inhibitor action Aceste substante pot determina convulsii, anxietate, excitatie psihica. Anxietatea s-ar putea trata deci cu un inhibitor de DBI si BBIA, adica Flumazenil. Utilizarea barbituricelor si benzodiazepinelor ca anxiolitice : Barbituricele sunt sedativ-anxiolitice,

iar benzodiazepinele sunt sedativ-hipnotice. Folosirea cronica a acestora duce la dependenta. Dependenta psihica apare mai repede la persoanele cu labilitate psihica mai mare. Dependenta fizica apare datorita confortului anxiolitic. Oprirea brusca a tratamentului duce la aparitia sindromului de abstinenta: agitatie, insomnie, anxietate, cresterea excitabilitatii organismului, convulsii (nu spontan, ci la stimuli de intensitate mica); triada de simptome: convulsii, tremor, delir - apare la sindromulde abstinenta cu barbiturice si alcool. Aceste simptome nu se instaleaza brusc, ci la 2-3 zile pentru compusii cu durata scurta de actiune, si la 8-9 zile pentru compusii cu durata lunga de actiune (n acest caz, simptomele sunt mai scazute deoarece organismul se adapteaza datorita latentei mai mari). Toleranta are 2 componente : 1. Componenta farmacodinamica - este majora ; scade reactivitatea SNC datorita modificarilor receptorilor. 2. Componenta farmacocinetica - se observa dupa 1-2 saptamni de tratament; este mai evidenta pentru barbiturice datorita fenomenelor de autoinductie enzimatica. Fenobarbitalul este cel mai puternic inductor enzimatic. La benzodiazepine se poate descrie un efect inductor enzimatic dar este neglijabil. Consumul alcoolului n timpul tratamentului cu substante hipnotice si anxiolitice este contraindicat datorita potentarii efectelor acestor medicamente. Efecte legate de inductia enzimatica: Fenobarbitalul - creste metabolismul altor medicamente : asocierea fenobarbitalului cu anticoagulante orale creste riscul trombozelor pentru ca anticoagulantele se metabolizeaza repede. }n aceasta situatie se creste doza de anticoagulante. Daca se doreste oprirea tratamentului cu fenobarbital, doza de anticoagulante fiind mare apare riscul unor hemoragii. De asemenea, dispare protectia contraceptiva la femeile care iau contraceptive orale risc crescut de sarcina. }n cazul porfiriilor hepatice (boli cu defecte enzimatice), fenobarbitalul stimuleaza acumularea de de profirine n tesuturi, acestea avnd toxicitate mare pentru sistemul nervos si muschi (determina paralizii). Barbituricele au efect inductor enzimatic mai intens, cu ct au perioada de actiune mai lunga. Amobarbitalul, Ciclobarbitalul, Septobarbitalul au durata scurta de actiune (26 ore) nu au efect inductor enzimatic. Fenobarbitalul, datorita efectului inductor enzimatic, este folosit n tratamentul icterului neonatal, pentru inducerea activitatii enzimelor implicate n metobolismul biliribinei. Fenomenele reziduale sunt efectele de a 2-a zi, dupa administrarea medicamentului. Barbituricele au efect lung, aparnd sedarea reziduala. Efectul benzodiazepinelor este scurt (2-6 ore ) . Pentru evitarea efectelor reziduale se administreaza barbiturice cu durata scurta de actiune. Pentru evitarea dependentei se recomanda administrarea fractionata a barbituricelor (la diferenta de 2 zile). Intoxicatia acuta cu hipnotice (barbiturice si benzodiazepine): - la barbiturice se produce mai repede moartea. Se recomanda spalatura gastrica, alcalinizarea urinii pentru eliminarea mai rapida a toxicului acid (se da Na2CO3 sistemic), sustinerea functiei vitale (intubatie, ventilatie mecanica, sustinerea functiei circulatorii). Barbituricele, folosite ca anastezice generale, deprima respiratia si cordul, deoarece deprima bulbul nainte de a deprima maduva (n anestezia cu anestezice generale, bulbul este deprimat ultimul) ; n acest caz se intubeaza bolnavul. - la benzodiazepine intoxicatia nu este asa de grava este putin probabil ca pacientul sa moara. }n acest caz se administreaza Flumazenil . Flumazenilul nu se administreaza n intoxicatia cu barbiturice, deoarece o agraveaza. }n intoxicatia cronica , daca dependenta apare la un drog cu durata scurta se nlocuieste drogul cu un medicament cu durata lunga de actiune.Se realizeaza astfel ,

dependenta controlata , prin scaderea treptata a dozei.Astfel, sindromul de abstinenta apare mai trziu si este de intensitate mai mica. }n intoxicatia cronica cu droguri nu se administreaza antagonisti pentru ca produce sindromul de abstinenta. Etanolul Are cam aceleasi efecte cu medicamentele sedativ hipnotice. Alcoolul se inclaveaza n membrana celulara , i creste flexibilitatea si modifica functionarea canalelor si pompelor ionice. }n intoxicatia acuta se administreaza glucoza pentru evitarea hipoglicemiei. Intoxicatia cronica este responsabila de toxicitatea la nivelul multor organe: - ciroza hepatica- frecventa crescuta a ginecomastiei si atrofiei sexuale - nevrite - intoxicatii ale nervilor periferici care apar la nceput ca niste arsuri la nivelul membrelor , mai trziu aparnd flapping tremor. - miocardopatie- scade forta de contractie a fibrelor miocardice . - tub digestiv - creste secretia de HCl si scade secretia de mucus ulcer , gastrite. Da dependenta si sindrom acut de abstinenta. }n tratarea alcoolismului se folosesc : - psihoterapia - terapia medicamentoasa - se da Disulfiram influenteaza metabolismul alcoolului prin inhibarea alcool dihidrogenazei , crescnd astfel cantitatea de aldehida acetica. Aceasta este toxica , determinnd fenomene foarte neplacute daca se consuma alcool dupa 12-24 de ore .Sulfamidele n combinatie cu alcoolul pot avea efecte de tip disulfiram.