Sunteți pe pagina 1din 6

CURS 5 - RIU

RIU
La baza RIU declanat fa de Ag timodependente st o cooperare celular la care particip de principiu 3 tipuri celulare: 1. APC 2. L cu rol imunoreglator ( LTH amplific RI, LTS diminu RI) 3. L cu rol efector (LB) - Ag timodependente sunt preluate de APC, internalizate i scindate cu generarea unui numr de epitopi - Epitopii sunt prezeni pe membrana APC n complex cu diverse molecule de MHC orientate ctre TH, care amplific RI - Alii sunt prezentai ctre TS, care diminu RI - TH ulterior coopereaz cu LB care se activeaz i se transform in plasmocite (produc Ac) - Condiia fundamental a cooperrii: e ntotdeauna bidirecional (se realizeaz 2 tipuri de secvene de cooperare) 1. secvena de activare (efectorie) - corespunde RIU propriu-zis - cuprinde toate influienele activatoare exercitate dinspre APC ctre LB => activarea LB - presupun participarea doar a 3 categorii de celule din cele 4 (APC, TH, LB) - Funciile de principiu: o Selecia clonal a LB/LT (selecia TH se realizeaz de ctre epitopii prezeni pe membrana APC, selecia LB e realizat de Ag timodependent nativ) o Activarea clonal o Expansiunea clonal o E generat o cantitate adecvat de Ac pentru neutralizarea/ndeprtarea/distrugerea Ag declanator 2. secvena de retrocontrol Funcia de principiu: o Limitarea intensitii RIU la un minim necesar unei aprri imune eficiente Are valoarea unui mecanism de protecie prin care sunt evitate 2 efecte defavorabile care ar putea rezulta din orice RIU: Evit expansiunea necontrolat/exagerat a clonelor TH/LB Ag specifice Este evitat generarea unor cantiti exagerate de APC acest control e activat de celule TS. Ele produc i elaboreaz factori inhibitori de natur proteic (TSF factor T supresor). Ei inhib n primul rnd LB, ulterior TH i n cele din urm APC participante la normal ntre 1 i 2 e un echilibru funcional foarte fin care asigur homeostazia RIU

Laura & Daniel

CURS 5 - RIU

Rspunul imun umoral


Principiul cooperrii celulare care st la baza RIU cele 3 tipuri de celule NU coopereaz niciodat per primam (ele NU au aceeai locaie n organism) APC sunt intratisular TH sunt n ariile timodependente ale organelor limfoide LB sunt n ariile bursodependente ale organelor limfoide Ele coopereaz n etape succesive, ca urmare a migrrii acestor celule, ele trecnd dintr-o arie n alta Ele ncep s migreze cnd se activeaz APC secundar captrii Ag nativ se activeaz i dup un interval de timp trec din esuturi n ariile timo-dependente. Ele transport Ag de la esuturi la TH TH stimulate antigenic se activeaz i dup un interval de timp trec n aria bursodependent nvecinat. Ele cep s oopereze cu LB rezultnd activarea LB care n final produc Ac a. Cooprerarea APC + TH b. Cooperarea TH + LB RIU e declanat ca urmare a ptrunderii intratisulare a diverselor Ag intratisulare (Ag complete) Ag sunt captate de APC. NU toate APC capteaz, ci doar APC non- (orice APC, excepie LB => doar Mcf sau celulele dedritice) APC se activeaz i apoi ncep migreze, trecnd din esuturi n ariile timodependente ale organelor limfoide, transportnd Ag, urmnd s-l prezinte ctre TH Prezentarea se face prin intermediul MHC II, Ag fiind prezentat ctre TH, orientat ctre TH prin partea carrier (TH e capabil s recunoasc doar partea carrier a Ag). Recunoaterea se face prin TCR => celulele ncep s coopereze (cooperare cognitiv). Ea e ocazionat de recunoaterea i prezentarea Ag. Aceast cooperare e completat ntotdeauna de o a doua cooperare, NON-cognitiv. Ea se realizeaz ca urmare a eliberrii de ctre APC a unor IL, cea mai important fiind IL-1. Ea stimuleaz suplimentar TH (NON-cognitiv pentru c se realizeaz prin aceeai IL-1 indiferent de ce tip de Ag e prezentat. La finele acestei duble cooperri => activarea TH, care e parial Activate, TH, dup un interval de timp, ncep s se desprind de la contactul cu APC i migreaz din aria timodependent n aria bursodependent nvecinat. Pe msura migrrii se transform morfologic, devenind limfoblast TH n aria bursodependent ateapt LB LB sunt activate ntr-o etap ulterioar direct de ctre Ag nativ care e antrenat n circulaia limfatic/sangvin i el ajunge ca substan solubil n ariile bursodependente. Aici e recunoscut de ctre LB prezente obinuit n ariile bursodependente. LB de regul recunosc NUMAI partea haptenic => activarea parial a LB. Dup un interval de timp LB se deprteaz de contactul Ag i ncep s migreze, rmnnd n aria bursodependent respectiv Pe msur ce migreaz, ea se transform n limfoblast B Cele 2 categorii de limfoblati vin n contact Cooperarea e ocazionat iniial de prezena i recunoaterea Ag

Laura & Daniel

CURS 5 - RIU Celula care prezint Ag e doar limfoblastul B, care capt funcie de APC (expune pe membranele sale MHC II). El prezint Ag ctre TH (limfoblast), orientnd Ag cu partea carrier ctre limfoblastul TH. Ea e recunoscut de TCR => cooperare cognitiv - Sensul de cooperare e limfoblast B limfoblast TH => activarea total a limfoblastului TH - Devenii total activai, limfoblatii TH produc cantiti mari de IL (IL-4, IL-5, etc) => o cooperare NON-cognitiv. Sensul ei e de la limfoblastul TH ctre limfoblastul B. Rezultatul const n activarea total a limfoblastului B - Rezultatul activrii totale: limfoblastul B se transform n plasmocite, care dup urma formrii ncep s migreze i la distan pun n libertate Ac specifici, capabili s recunoasc Ag (dup partea haptenic) Precizri: - dintre cele 2 categorii de limfocite, primele care particip n RIU sunt doar LT pentru c ele sunt celule intens recirculante LB particip trziu pentru c sunt celule puin recirculante - n cadrul RIU, de-a lungul su, sunt implicate toate categoriile de APC (iniial NONB, apoi B) - Ag e necunoscut in toto (partea haptenic de LB, iar cea carrier de LT) a. Cooperarea APC NON-B i Limfocitele TH - obligatoriu n ariile timodependente ale oarganelor limfoide - ea trece prin mai multe etape: Cooperarea cognitiv - se stabilesc ntre APC NON-B i LT diverse contacte - iniial contacte Ag nespecifice - contactele sunt realizate prin cuplurile de adeziune intercelulare. Primele prin cuplurile de linia I CD2 prezent pe suprafaa LTH i respectiv LFA-3 (CD58) prezente pe APC. Aceste legturi sunt stabile i extrem de numeroase (cteva sute de mii de asemenea cupluri ntre cele 2 celule) - apoi i prin cuplurile de linia a II-a LFA-1 (pe TH) i ICAM (de pe APC). Acestea apar mai trziu pentru c afinitatea reciproc a acestor receptori deocamdat e mic => legturi puin stabile i puin numeroase - ele sunt importante pentru c favorizeaz constituirea de contacte Ag specifice (ntre complex MHC II Epi TCR CD3) - prin ancorarea celulelor e posibil ca moleculele MHC II Epi i TCR CD3 s ajung fa n fa prin micarea lor de-a lungul membranei => prezentarea i recunoaterea Ag => declanare de stimuli activatori prin TCR ctre profunzimea LTH => debutul activrii TH - activarea nseamn intensificarea fosforilrilor. Printre substanele fosforilate e i lanul al LFA-1. Fosforilndu-se sufer modificri conformaionale destul de importante, crescnd exploziv afinitatea LFA-1 pentru ICAM => legturi LFA-1 ICAM devin i stabile i foarte numeroase Cooperarea NON-cognitiv - exercitat prin IL-1 eliberat de APC IL-1 - substan polipeptidic cu GM de 17kda - elaborat dup codul unei gene de pe Cz. 2 Laura & Daniel 3

CURS 5 - RIU tipuri de IL-1: o IL-1 o IL-1 IL-1 - este produs de APC, dar e complet exocitat n mediul extracelular - NU are funcie imunologic, ea e de fapt un mediator proinflamator IL-1 - au funcie imunologic - e produs de APC, dar niciodat exocitat complet, ci expus pe membrana APC - ea se numete IL-1 membranar (mIL-1) - NU e expus la ntmplare, ci tipic e expus NUMAI pe versantul APC de la nivelul fantei dintre 2 celule. Astfel se evit activarea ntmpltoare a altor TH aflate de jurmprejur (ar exista riscul s fie declanate la ntmplare diverse alte tipuri de RI) - stimuleaz TH pentru c e recunoscut de receptori specifici pentru IL-1 (IL-1 R) => declanarea de stimuli activatori ctre profunzimea citoplasmei TH, care au mai multe efecte: o contribuie esenial la declanarea diviziunii mitotice a TH o stimuleaz 2 gene: gena pentru IL-2 i gena pentru receptorul pentru IL-2 TH capt o dubl proprietate: produce IL-2 i avnd i receptor specific se poate autoactiva n sens autocrin Rezulatele stimulrii: 1. TH se activeaz metabolic foarte intens 2. TH ncep s se divid 3. TH ncep s se matureze funcional (ncep s se transforme n diverse clase de limfocite TH) Clasele de limfocite TH - NU sunt celule preformate, ci ele se formeaz extemporaneu n timpul cooperrii celulare Caracteristici: Morfologice - sunt limfocite mici - au acelai fenotip de suprafa (CD4+, CD28+) - se difereniaz ntre ele n clase doar n funcie de tipurile de IL elaborate 1. THp - limfocite TH imature (naive) - ele conin n genomul lor toate genele necesare sintezei de IL, dar, cu excepia genei pentru IL-2 restul sunt inhibate sau supresate - cnd sunt stimulate Ag ele pot rspunde printr-o producie de IL-2 - THp = helper productoare - Ca urmare a prelungirii n timp a cooperrii celulalre, ncet ele se matureaz suplimentar, devenind TH0 2. TH0 - n urma prelungirii stimulrii Ag - desupresia marii majoriti a genelor pentru IL - ncep s produc cantiti foarte mici din toate tipurile de IL (IL-2, IL-3, TNF, IFN- / IL-4, IL-5, IL-6 .... IL-10) Laura & Daniel 4

CURS 5 - RIU aceste mici cantiti de IL NU folosesc la nimic din TH0 se constituie ulterior, ca urmare a prelungirii cooperrii celulare, forme finite de TH 3. TH1 - celule foarte mari productoare de IL-2, IL-3, TNF, IFN- - de regul amplific/stimulez RIC 4. TH2 - produc cantiti mari de IL-4, IL-5, IL-6 .... IL-10 - amplific/stimuleaz RIU Transformarea TH0-TH1-TH2 se realizeaz depinznd de condiiile de cooperare celular - prezena/absena de LB: Dac la cooperarea celular n nici o etap NU perticip LB => TH0 se transform obligatoriu NUMAI n TH1 Dac la cooperare sunt prezente LB => TH0 se transform obligatoriu n TH2 - transformarea depinde foarte mult de mecanismul de excludere reciproc. Excluderea reciproc se realizeaz prin IL produse de cele 2 tipuri de celule o TH1 inhib formarea de TH2 mai ales ca urmare a eliberrii de IFN-, care are efect distructiv pentru TH2 o TH2 inhib formarea TH1 n special prin IL-10, care are efect distructiv pe TH1 - la normal rspunsul fa de unul i acelai Ag se realizeaz ori prin RIU ori prin RIC; la normal NU exist rspunsuri mixte - unele IL sunt implicate n controlul RIU IL-2 - surse: THp, TH1, auxiliar TH0 - ele elibereaz IL-2 doar dac sunt complet activate (stimulate i cognitiv i NONcognitiv) - producia de IL-2 e stimulat de IL-1 i IL-6 - aciune autocrin - aciune paracrin (IL-2 produs de o celul activat activeaz alte celule: LB, NK) - ambele aciuni sunt rezultatul stimulrii de ctre IL-2 a receptorului pentru aceasta (IL-2 R = CD25) CD25 - heterotrimer (, , ) - i au segmente extracelulare foarte lungi - la capetele N-terminal al , se asociaz i constituie situsul de legare al IL-2 - lanul e foarte lung - ca urmare a stimulrii CD25 de IL-2 apar semnale activatoare pe , , transmise ctre prfunzime doar prin lanul - e n contact cu o proteinkinaz care primind semnalelel fosforileaz intens i direct PLC => declanarea fosfatidil-inozitolilor (elibernd IP3 i DAG) => stimularea prin IL-2 e o stimulare TCR-like - IL-2 activeaz diverse rspunsuri, n funcie de celula productoare: THp => stimuleaz RIU primare (la primul contact cu Ag) TH1 => stimuleaz RIC Laura & Daniel 5

CURS 5 - RIU IL-4 - stimuleaz RIU secundare (apar la al n-lea contact cu acelai Ag) - surs: TH2 - stimuleaz RIU pentru c are efecte: stimuleaz producerea medular de LB stimuleaz producia i expansiunea pe membranele APC a moleculelor MHC II inhib producia de ctre LB a Ac de tip IgM, favoriznd producerea Ac de tip IgG pentru c ea activeaz un mecanism genetic mecanismul de SWITCH sau mecanismul de comutare izotipic IL-5 - surs: TH2 - stimuleaz de predilecie RIU de la nivelul mucoaselor - Efecte: Stimuleaz producia medular e LB i eozinofile Inhib producia de ctre LB a Ac de tip IgM, favoriznd producia Ac de tip IgA (activeaz mecanismul de SWITCH) b. Cooperarea limfoblati TH limfoblati B - are loc n ariile bursodependente ale organelor limfoide - vin n contact limfoblastul TH cu limfoblastul B i ncep s coopereze, mai nti cognitiv - n cooperarea cognitiv se stabilesc contacte Ag specifice i Ag nespecifice - contactele Ag specifice sunt ocazionate de prezentarea i recunoaterea anitgenic (pezentat NUMAI de limfoblastul B i recunoscut de limfoblastul TH) - limfoblastul B poate produce i expune molecule MHC II, orientnd Ag cu partea carrier ctre limfoblastul TH. Ea e recunoscut de TCR-CD3 => stimuli activatori pe calea TCR ce se soldeaz cu stimularea genelor pentru IL => limfoblastul TH produce i elibereaz diverse IL - contactele Ag nespecifice CD40 (pe limfoblastul B) CD40R (pe limfoblastul TH) => declanarea de stimuli acivatori pe calea CD40 ce conduc la activarea genelor pentru receptorii IL => pe suprafaa limfoblatilor B apar diferite categorii de receptori pentru IL => celulele ncep s coopereze NON-cognitiv - prin cooperarea NON-cognitiv => activarea toatl a limfoblatilor B care se transform n plasmocite (celule productoare de Ac) - se produc Ac diferii, n funcie de tipul de IL stimulatoare, respectiv n funcie de tipul de limfoblast TH - exist 3 situaii: o limfoblastul B stimulat de IL-2 (THp) => Ac de tip IgM o limfoblastul B stimulat de IL-4 (TH2) => Ac de tip IgG o limfoblastul B stimulat de IL-5 (TH2) => Ac de tip IgA

Laura & Daniel