CAPP-INFO

Bulletin dinformation du CAPP

(Contact Avis Pharmacologique et Pharmaceutique)

N36, Septembre 2005 Bips : Pharmacie : 68 593 58 Grontopharmacologie: 68 565 60

FORMES GALENIQUES SPECIALES

I- Introduction
La pharmacie galnique est lart de prparer, conserver et prsenter les mdicaments. Chaque forme galnique se compose du principe actif et des excipients. Les formes orales, en particulier les comprims sont les plus frquemment utilises. Pour certains mdicaments, il existe des formes orales dites libration modifie, dont la vitesse de libration du principe actif est diffrente de celle dune forme pharmaceutique conventionnelle destine la mme voie dadministration. On distingue ainsi les formes libration acclre, diffre, et ralentie ou prolonge. La prsence dune abrviation aprs le nom de spcialit, par exemple Adalat CR, Belok ZOK, indique lexistence dune forme libration modifie pour le mdicament concern.

II- Notions de biopharmacie

La phase biopharmaceutique dun mdicament prcde labsorption du principe actif travers les membranes biologiques (muqueuse gastro-intestinale par exemple) qui permet celui-ci de pntrer dans la circulation systmique aprs passage dans le foie. La phase biopharmaceutique constitue la mise disposition de lorganisme des principes actifs. Elle comprend une tape de libration, qui a gnralement lieu par dsagrgation de la forme solide en particules de petite taille, suivie dune tape de dissolution, qui consiste en une dispersion dun principe actif ltat molculaire en milieu aqueux, au site dabsorption. Le temps de dsagrgation constitue lun des essais effectuer aprs la fabrication de comprims ou de capsules.

Ce bulletin est produit par lUnit de grontopharmacologie clinique et la Pharmacie des HUG, en collaboration avec les 1 Services de griatrie et de Pharmacologie et toxicologie cliniques -

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III- Formes galniques simples

Les formes galniques orales les plus frquemment utilises sont les comprims et les capsules simples. o Comprims Les comprims sont fabriqus par compression dun mlange de poudre constitu du principe actif et dexcipients. Ils peuvent tre enrobs ou non. Les comprims non enrobs doivent se dsagrger en moins de 15 minutes. Pour les comprims enrobs, le temps de dsagrgation dpend de la nature de lenrobage. Ce dernier peut tre constitu de substances diverses : rsines, gommes, sucres, colorants, etc. En fonction du type denrobage, on distingue : Type de comprim Enrobage Film polymre trs mince Temps de dsagrgation Exemples

Pellicul

30 minutes

Bactrim

Film

Enrobage plus pais, souvent color

60 minutes

Brufen

Drage

A base de sucre

60 minutes

Becozym

Les objectifs dun enrobage peuvent tre : - masquage dune odeur ou dun got dsagrable - protection du principe actif, contre la lumire ou lhumidit par exemple - faciliter lidentification (Valium : 2 mg = blanc, 5 mg = jaune, 10 mg = bleu clair) o Capsules Les capsules sont des formes galniques solides constitues dune enveloppe dure ou molle. Cette enveloppe est base de glatine et peut contenir un mlange solide, liquide ou pteux. Le temps de dsagrgation des capsules doit tre infrieur 30 minutes, except pour les capsules libration modifie (Cf. paragraphe IV). Type de capsule Dure (= glule) Enveloppe Dure, en 2 parties embotables Contenu Solide (poudre) Tramal Exemples

Molle

Molle et paisse, en une seule partie

Visqueux ou pteux

Rocaltrol

En cas de difficults de dglutition ou dadministration par sonde, seules les capsules dures peuvent tre ouvertes, et leur contenu dispers dans un peu deau.

IV- Formes galniques libration modifie

o Formes libration acclre Les comprims libration acclre sont formuls de faon obtenir un temps de dsagrgation court. Ils comprennent : - comprims effervescents - comprims orodispersibles
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Leur but est essentiellement de faciliter la prise du mdicament, en cas de problme de dglutition par exemple. Pour ladministration par sonde, les comprims orodispersibles peuvent tre dissous dans un peu de liquide. Type de comprim Utilisation A dissoudre dans leau avant administration Particularit Libration de gaz carbonique en milieu aqueux Temps de dsagrgation Exemples

Effervescent

5 minutes

Potassium Hausmann

Orodispersible

A faire fondre sur la langue

Comprims lyophiliss

Quelques secondes

Sresta Expidet

Les comprims orodispersibles peuvent prendre plusieurs appellations selon la spcialit : Nom de la technologie pharmaceutique Expidet Lingual Odis Oro Quicklet Velotab Zaptabs Zydis Spcialit Sresta, Tmesta Imodium, Motilium Dafalgan Zomig Risperdal Zyprexa Zyrtec Zofran

Compte tenu de leur procd de fabrication (lyophilisation), les comprims orodispersibles sont trs friables. Ils ne doivent gnralement pas tre dconditionns du blister par pression comme les comprims conventionnels, mais en retirant dabord la feuille daluminium :

Attention, une certaine confusion rgne parfois entre les comprims orodispersibles et les comprims sublinguaux. Le tableau suivant rcapitule leurs diffrences : Type de comprim Orodispersible But Difficult de dglutition Utilisation A placer SUR la langue Lieu dabsorption du principe actif Muqueuse gastrointestinale Exemples

Sresta Expidet

Sublingual

Eviter le mtabolisme prsystmique

A placer SOUS la langue

Muqueuse sublinguale

Temgesic

Les comprims sublinguaux sont destins tre placs sous la langue. Aprs dissolution, le principe actif est absorb travers la muqueuse sublinguale, de faon plus ou moins rapide, et ne subit ainsi pas de mtabolisme pr-systmique ( first pass effect ) dans le tractus gastro-intestinal ou le foie. Le
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mtabolisme pr-systmique rduit la biodisponibilit du principe actif, cest--dire le pourcentage de mdicament qui atteint la circulation gnrale sous forme inchange. Dans le cas du Nitrolingual (nitroglycrine), les comprims peuvent galement tre croqus et maintenus dans la bouche, mais ladministration sublinguale permet une absorption plus rapide et plus importante. o Formes libration diffre Ces formes galniques sont destines librer le principe actif un moment diffrent par rapport une forme conventionnelle. Ce sont par exemple les comprims gastro-rsistants, formuls de faon rsister aux sucs gastriques puis se dsagrger dans lintestin. Ils ne doivent pas tre crass. Leur but est : - protection du principe actif contre une dgradation par les acides de lestomac (Nexium) - protection de la muqueuse gastrique contre une irritation par le principe actif (Aspirine Cardio) Une libration diffre du principe actif dans lintestin peut tre obtenue soit en enrobant le comprim dun film gastro-rsistant (Aspirine Cardio), soit par des technologies pharmaceutiques plus sophistiques, telles que les MUPS et les capsules contenant des granules gastro-rsistants. Les comprims MUPS (Multiple Unit Pellet System) de Nexium contiennent de nombreux pellets (synonymes : microgranules, microsphres, microbilles) de 0.5 mm de diamtre recouverts dune couche protectrice acido-rsistante. Les pellets sont rapidement librs dans lestomac et transports jusqu lintestin o le principe actif est absorb.

Dans certains cas, ces pellets enrobage gastro-rsistant sont contenus dans une capsule. Celle-ci se dsagrge dans lestomac, librant les pellets qui sont transports dans lintestin, lieu dabsorption du principe actif. Ces capsules peuvent tre ouvertes, mais les pellets ne doivent pas tre crass. Les pellets peuvent tre disperss dans un peu de liquide pour une administration par sonde, mais ils risquent de boucher la sonde en raison du diamtre souvent faible de celle-ci. Ex. : Cron, Videx EC (enteric coated).

o Formes libration ralentie ou prolonge Plusieurs technologies pharmaceutiques permettent de prolonger la libration dun principe actif et ainsi de rduire la frquence dadministration en comparaison aux mdicaments conventionnels. Ces formes galniques ne doivent pas tre crases. La vitesse de libration du principe actif peut simplement tre prolonge par la prsence dun enrobage. Exemple : Adalat retard comprim film :

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Le systme Oros (Oral Osmotic System) est bas sur la pression osmotique. Les comprims sont constitus dun noyau deux compartiments (un compartiment avec le principe actif + un compartiment faisant office de moteur osmotique ). Le noyau est entour dune membrane semi-permable perce dun orifice. La pntration deau dans le noyau gnre une pression osmotique permettant lexpulsion du principe actif travers lorifice de sortie vitesse constante.

Les comprims avec pellets permettent galement une libration vitesse constante du principe actif. Cest la technologie utilise dans les comprims de Beloc ZOK. Les comprims sont constitus dune multitude de pellets entoures dun film contrlant la libration du principe actif. Aprs ladministration, le comprim se dsintgre en nombreux pellets qui librent le mtoprolol de faon continue durant 20 heures :

Comme pour les capsules pellets gastro-rsistants, il existe des capsules avec pellets libration prolonge. Les pellets sont dans ce cas enrobs par un film contrlant la vitesse et/ou le lieu de libration du principe actif. Ces capsules peuvent tre ouvertes, mais les pellets ne doivent pas tre crass. Les pellets peuvent tre disperss dans un peu de liquide pour une administration par sonde, mais ils risquent de boucher la sonde en raison du diamtre souvent faible de celle-ci. Exemple : Entocort CIR (Controlled Ileal Release), qui libre de faon prolonge le principe actif au niveau de lilon et de la premire partie du gros intestin. Lindication de ces capsules tant la maladie de Crohn, ce contrle de la libration permet de cibler le lieu de linflammation. Les comprims multicouches sont la technologie utilise dans le Madopar DR (Dual Release). Les comprims de Madopar DR sont constitus de 3 couches et leur but est une libration biphasique de levodopa. La premire couche libre rapidement une partie de la levodopa (50 mg) et la totalit du bensrazide. La deuxime couche est uniquement protectrice, elle ne contient pas de principe actif. La troisime couche libre de faon prolonge le reste de levodopa (150 mg).

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Une importante diversit existe dans lappellation des formes libration diffre et libration prolonge : Libration diffre Appellation EC Signification de labrviation Enteric Coated Forme galnique Caps avec pellets gastro-rsistants Exemples Videx Particularit But : protection contre une dgradation du principe actif pH acide Existe en comprims non gastrorsistants. Forme EN destine protger lestomac, en cas dintolrance aux comprims ou traitement au long cours (arthrite rhumatode) But : protection contre une dgradation du principe actif pH acide

EN

Enteric-coated

Drages gastrorsistantes

Salazopyrin

MUPS

Multiple Unit Pellet System

Cpr avec pellets gastro-rsistants

Nexium

Libration prolonge Appellation Chrono CIR CR DR ER FAS LA MR OROS Perlonguette PR Retard RR SR SRO Uno ZOK Signification de labrviation Controlled Ileal Release ControlledRelease Dual Release Extended Release Facilitated Absorption System Long-Acting Modified-Release Oral Osmotic System Prolonged Release Retard Release Slow Release Slow Release Oral Zero Order Kinetic Forme galnique Cpr pellicul Caps avec pellets gastrorsistants et retard Cpr osmotique Cpr triple couche Caps avec pellets retard Cpr enrob gastrorsistant Caps avec pellets retard Cpr Cpr osmotique Capsule avec 5 cpr, dont 1 libration immdiate et 4 libration prolonge Caps avec pellets retard Cpr film Cpr film Caps avec pellets retard Caps avec poudre formant un gel par hydratation Caps avec pellets retard Cpr avec pellets retard Exemples Depakine Entocort Adalat Madopar Efexor Hydergin Inderal Diamicron Lopresor Effortil Reminyl Adalat Isoptin Sorbidilat Lomir Dilzem 240 Beloc Particularit Prise 1x/j Libration retarde du budsonide dans l'ilon et le clon ascendant. Prise 1x/j Libration biphasique de levodopa Prise 1x/j Augmentation de la biodisponibilit, maintien de concentrations plasmatiques leves Inderal LA = 80 mg Inderal retard = 160 mg Libration sur 24 heures en plusieurs phases pour rpondre aux variations circadiennes de la glycmie Libration vitesse constante Prise 1 2x/j Prise 1x/j Prise 2x/j (Adalat CR = 1x/j) Prise 1x/j Prise 1x/j Prise 1x/j Prise 1x/j (Dilzem RR = cpr pellicul 180 mg, aussi 1x/j) Libration vitesse 6

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constante

VI- Que retenir ?

La vitesse de libration dun principe actif partir de sa forme galnique peut tre modifie par des procds technologiques ou de formulation. Les formes libration acclre comprennent les comprims effervescents et les comprims orodispersibles qui se dsagrgent rapidement dans la bouche. Les comprims orodispersibles ne sont pas des formes sublinguales ! Labsorption du principe actif a lieu dans le tractus gastro-intestinal, comme pour les formes galniques simples, et non pas travers la muqueuse buccale. Les formes libration diffre sont frquemment des comprims ou capsules gastro-rsistants, librant le principe actif dans lintestin au lieu de lestomac, afin de protger le mdicament de lacidit de lestomac, ou de protger lestomac contre un effet irritant du mdicament. Plusieurs formes galniques permettent une libration prolonge du principe actif : systme osmotique (Oros), comprims ou capsules pellets, comprims multicouches. Les formes libration diffre et prolonge ne doivent pas tre crases.

VII- Rfrences
1. 2. 3. 4. 5.

A Le Hir. Pharmacie galnique. 7me dition. Paris: Masson 1997. JM Aiache et al. Trait de biopharmacie et pharmacocintique. 2me dition. Montral : ditions Vigot 1990. AM Sautter. Journe de formation continue 19.11.05. Mdicament : de la commande ladministration (http://w3.hcuge.ch/Pharmacie/ens/conferences/ams_cours_sondes_hug_2005.pdf). Base de donnes Questions-Rponses de lassistance pharmaceutique. Documentation de lassistance pharmaceutique.

Correspondance :Laure.Z.Kaestli@hcuge.ch Responsables de rdaction : Mmes Roseline Ing, LaureZo Kaestli, Dr Nicole Vogt Pour toute question ou renseignement complmentaire : Assistance pharmaceutique bip 68 59 358 Remerciements : Nous remercions les infirmier(e)s et les mdecins du Dpartement de griatrie, ainsi que les pharmaciennes de lunit dAssistance pharmaceutique de la Pharmacie des HUG, pour leur participation au processus de consultation qui a prcd la publication du document original.

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