UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE CRAIOVA

STUDIUL MANIFESTRILOR CARDIO-PULMONARE N SPONDILITA ANCHILOZANT

TEZ DE DOCTORAT
(rezumat)

CONDUCTOR TIINIFIC:

Prof. Univ. Dr. Paulina Lucia Ciurea

DOCTORAND:

Dr. Tudoracu Diana Rodica

2011

CUPRINS
INTRODUCERE....................3 MATERIAL I METOD SCOPUL I OBIECTIVELE STUDIULUI.........................6 PROTOCOL DE EXPLORARE..........................................7 CRITERII DE SELECIE A PACIENILOR.....8 PARAMETRII MONITORIZAI........................................9 ANALIZA STATISTIC.....................................................9 REZULTATE I DISCUII STRUCTURA LOTURILOR DE PACIENI....13 EVALUAREA CLINICO-PARACLINIC A SUBIECILOR INCLUI N STUDIU........14 PROFILUL PACIENTULUI CU SA I AFECTARE CARDIOVASCULAR.....................................................19 PROFILUL PACIENTULUI CU ATEROSCLEROZ ACCELERAT..................................................................31 PROFILUL PACIENTULUI CU AFECTARE PLEUROPULMONAR....................................................42 CONCLUZII ...........................................................................................47 BIBLIOGRAFIE SELECTIV.............................................................50

INTRODUCERE Spondilita anchilozant este o afeciune inflamatorie cronic de etiologie incomplet cunoscut, care afecteaz de obicei brbaii de vrst tnr, progresnd pn la deteriorri structurale importante, cu reducerea mobilitii spinale, afectare articular periferic i extraarticular, consecina fiind scderea calitii vieii i productivitii muncii acestor pacieni. Patogeneza spondilitei este incomplet descifrat. Totui, ipoteza preponderenei mecanismelor mediate imun are un rol major. Progresele efectuate n imunologie i studierea genomului uman au permis promovarea rapid a cercetrilor n cunoaterea etiopatogeniei spondilitei i apariia unor clase de medicamente cu viz patogenic. Incidena spondilitei anchilozante este estimat la 7,3 la 100000 locuitori anual, iar prevalena bolii este puternic corelat cu cea a HLAB27(1). Vrsta debutului se situeaz n decadele a doua sau a treia de vrst, iar sexul masculin este de 2-3 ori mai frecvent afectat n comparaie cu cel feminin(2). Astfel, spondilita anchilozant este o afeciune potenial debilitant, cu debut insidios, ce afecteaz n special grupe de vrst tinere, cu evoluie progresiv dup mai muli ani, afectnd capacitatea de munc prin invaliditate i scznd calitatea vieii acestor pacieni(3). 3

Managementul spondilitei anchilozante este important pentru resursele de sntate, costurile directe i indirecte asociate acestei afeciuni fiind mari. Aceasta este o afeciune multisistemic, iar dintre manifestrile viscerale o importan deosebit o au cele cardiovasculare i pulmonare, deoarece influeneaz evoluia i prognosticul bolii(4). Problema major de cercetare pe care am abordat-o n acest studiu este evaluarea frecvenei i identificarea tipurilor de afectare cardio-pulmonar la pacienii cu spondilit anchilozant. Studiul de fa a avut ca obiectiv general depistarea optim a afectrii viscerale cardio-pulmonare care apare n evoluia bolii i influeneaz prognosticul pacienilor, fiind motivat de importana medical i social a acestei afeciuni. Scopul principal al studiului a fost stabilirea unor factori predictivi n apariia i dezvoltarea unui anumit pattern al afectrii cardio-pulmonare, urmrirea momentului apariiei acestor manifestri i corelaia cu durata evoluiei bolii, evaluarea aterosclerozei infraclinice, implicaiile afectrii cardio-pulmonare asupra evoluiei i prognosticului pacienilor cu spondilit i evaluarea potenialului responsiv la terapia remisiv a acestor pacieni. Spondilita anchilozant se asociaz cu creterea morbiditii i mortalitii prin boal cardiovascular, existnd o relaie definit ntre afectarea cardiovascular i spondilita anchilozant a crei magnitudine nu este nc stabilit. Statusul inflamator cronic alturi de ali factori de 4

risc tradiionali sunt responsabili de escaladarea riscului cardiovascular la aceti pacieni(5,6,7). Afectarea pulmonar este o manifestare ce apare tardiv n cursul evoluiei bolii i influeneaz calitatea vieii i prognosticul acestor pacieni prin fenomenele de disfuncie ventilatorie restrictiv(8,9,10). Lucrarea este structurat n dou pri: partea general care cuprinde noiuni teoretice referitoare la etiopatogeneza afeciunii i afectrii cardiovasculare i pulmonare, precum i aspecte clinico-imagistice ale acestora, noiuni care se doresc a susine importana temei alese i partea special care cuprinde: obiectivele studiului, material i metod, rezultatele obinute n urma evalurii complexe a pacienilor cu spondilit, discuia rezultatelor ce au permis elaborarea concluziilor cu valoare practic.

MATERIAL I METOD SCOPUL I OBIECTIVELE STUDIULUI Problema major de cercetare abordat n acest studiu este evaluarea frecvenei i patternul afectrii cardiovasculare, pleuropulmonare i identificarea unor posibili factori predictivi n apariia i severitatea acestor manifestri. n acest sens, am focalizat studiul pe urmtoarele obiective: evaluarea frecvenei manifestrilor cardio-vasculare i pulmonare la pacienii cu spondilit anchilozant; identificarea tipurilor de afectare cardio-pulmonar; stabilirea unor factori predictivi n apariia manifestrilor cardio-pulmonare i influena acestora asupra dezvoltrii unui anumit pattern al afectrii cardio-pulmonare: vrsta de debut, sexul, tipul de interesare articular (axial, periferic), activitatea bolii(VSH, hs-CRP, momentul apariiei manifestrilor cardio-pulmonare i corelaia cu durata evoluiei bolii; evaluarea aterosclerozei infraclinice; potenialul modalitilor terapeutice de a influena modificrile cardiovasculare i pulmonare la pacienii cu SA; identificarea profilului pacientului care poate dezvolta complicaii pleuropulmonare sau cardiovasculare. BASDAI), progresia bolii, protocolul terapeutic.

PROTOCOL DE EXPLORARE Studiul are caracter prospectiv, de tip caz-control, desfurndu-

se pe o perioad de patru ani, n Clinica Reumatologie a Spitalului Clinic Judeean de Urgen Craiova. Investigaiile biologice i imunologice s-au efectuat n cadrul Laboratorului Spitalului Clinic Judeean de Urgen Craiova, respectiv Laboratorul de Imunologie al UMF Craiova, iar cele care evalueaz progresia bolii i afectarea extraarticular, n clinicile de specialitate din cadrul aceluiai spital (Clinicile de Cardiologie, Radiologie, Pneumologie). A fost inclus n eantion i i-a dat acordul de a intra n studiu un numr de 140 de persoane, repartizat n 2 loturi, subiecii provenind din populaia de pacieni cu spondilit anchilozant i afeciuni reumatismale non-inflamatoare, n special degenerative, similaritatea loturilor fiind asigurat din punct de vedere al caracteristicilor de vrst, sex, parametrii clinici, IMC. Monitorizarea s-a desfurat pe parcursul a 24 luni pentru a evidenia evoluia i apariia posibil a unor evenimente cardiovasculare. n studiu au intrat doar subiecii care au respectat criterii de eligibilitate bine definite; dintre subiecii care puteau participa la studiu, au fost exclui subiecii care au corespuns criteriilor de excludere. Studiul a fost condus n concordan cu principiile etice din Declaraia Drepturilor Omului de la Helsinki modificat i care sunt n concordan cu Regulile pentru Buna Practic n Studiul Clinic i cu 7

reglementrile legale n vigoare. Studiul a fost aprobat de comisia de etic a UMF Craiova i toi pacienii au semnat consimmntul informat. CRITERII DE SELECIE A PACIENILOR Tabel. I. Criteriile de eligibilitate Pacieni care ntrunesc criteriile de diagnostic (criteriile New York modificate - 1984) IMC n limite normale Nu prezint patologie cardiovascular, pulmonar sau renal asociat Tabel . II. Criteriile de excludere Diabet zaharat Hipertensiune arterial Suprapondere/obezitate Sedentarism Fumat Antecedente de lues Antecedente de RAA Tuberculoz pulmonar n antecedente Sarcoidoz Expunere profesional la diveri ageni de mediu(pulberi, azbest, siliciu, gaze)

Criteriile de excludere au fost aplicate pentru ambele loturi lotul de pacieni cu SA i lotul de control (tabel I, II). Aplicarea criteriilor de excludere a urmrit limitarea factorilor de confuzie care sunt asociai mai frecvent cu afectarea cardiovascular i pulmonar. PARAMETRII MONITORIZAI Design-ul studiului a presupus nregistrarea pacienilor cu

spondilit, durata de evoluie a bolii, tipului de afectare articular (axial sau periferic), progresia bolii, explorri biologice (VSH, hsCRP, glicemie, profil lipidic complet, creatinin, acid uric), scorurile de activitate (BASDAI), mobilitate i severitate (BASFI), protocolul terapeutic, examen radiologic standard articulaii sacroiliace i jonciunea dorsolombar, coloan vertebral lombar, toracal, cervical, articulaii periferice, EKG standard, examen ecografic cardiac i vascular (inclusiv Doppler), radiografie toraco-pleuro-mediastino-pulmonar, PFV. ANALIZA STATISTIC Indicatori statistici

Dintre indicatori ai tendinei centrale au fost analizai: media aritmetic, modul, mediana. Au fost folosii urmtorii indicatori de mprtiere a datelor: abaterea standard, eroarea standard a mediei, intervalul de ncredere 95% al mediei.

Teste statistice utilizate Testul Chi ptrat a fost utilizat n cadrul tabelelor de frecven pentru stabilirea nivelului asocierii ntre factorii de clasificare. Atunci cnd datele au fost insuficiente a fost preferat testul exact Fisher. Analiza riscului a utilizat riscul relativ, exprimndu-se pentru acesta intervalul de ncredere 95% i nivelul semnificaiei statistice. Testul ANOVA, ca test de varian, a fost aplicat mediilor pentru care dispersiile nu au diferit semnificativ i pentru pentru populaii distribuite Gaussian. Pentru testul ANOVA semnificaia statistic, adic validarea diferenelor dintre cele dou medii, a fost acceptat pentru valori ale lui p sub 0,05. Pentru testele pozitive ANOVA a fost aplicat i testul Student-Newman-Keuls util pentru comparaii ntre subgrupuri. Condiia de utilizare a testului ANOVA a fost urmrit prin aplicarea testului Levene pentru dispersii egale. Dac tesul a fost pozitiv (p<0,05), adic eantioanele au dispersii apropiate, atunci a fost aplicat tesul ANOVA. Dac testul a fost negativ (p>0,05), adic populaiile au dispersii diferite, atunci a fost utilizat un test parametric. Testul parametric preferat a fost testul Kruskal Wallis. Regresia liniar a fost utilizat pentru a descrie relaia dintre dou variabile i a putea exprima predicii ale valorii unuia n funcie de cellalt. A fost exprimat coeficientul de determinare r 2 , F ratio i valoarea lui p, a crui semnificaie staisitic a fost aceptat doar pentru valori sub 0,05. Dreapta de regresie a fost prezentat pe diagrame 10

Scatter, utilizndu-se i intervalul de ncredere 95% pentru aceasta. Baza de date a fost gestionat cu programul Excel din pachetul Microsoft Office, iar analiza statistic a beneficiat de programele dedicate statistic MedCalc i Epi Info 2000. Tabel.III . Variabilele studiului i modul de descriere 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. VARIABILE CALITATIVE sexul (femeiesc/brbtesc) fumat (nefumtor/fost fumtor/fumtor actual) mediul de provenien (rural/urban) comorbiditi (prezente/absente) medicaia la intrarea n studiu(AINS/DMARDS/ANTI-TNF) afectare axial (prezent/absent) afectare periferic (prezent/absent) prezena plcilor de aterom la nivelul a. carotide(prez/abs) BRD(prezent/absent) BRS (prezent/absent) BFAS (prezent/absent) BFPS (prezent/absent) BAV grad 1, 2, 3 (prezent, absent) Fibroz apical (prezent/absent) Pleurezie (prezent/absent) Broniectazii (prezent/absent) Infiltrate interstiiale (prezent/absent) Emfizem pulmonary (prezent/absent) Insuficien respiratorie restrictiv (prezent/absent) Dispnee (prezent/absent) Tuse (prezent/absent) Sincope (prezent/absent) Precordialgii (prezent/absent) 11

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32.

VARIABILE CANTITATIVE vrsta pacientului (ani) vrsta pacientului la debutul bolii (ani) vechimea bolii (ani) talie (cm) greutate (Kg) indicele de mas corporal (Kg/cmp) stadiul bolii (I, II, III, IV) viteza de sedimentare a hematiilor/1h (mm) hsCRP (mg/L) colesterol total (mg/dl) LDL colesterol (mg/dl) HDL cholesterol (mg/dl) indicele aterogenic (1, 2,) trigliceride (mg/dl) acid uric (mg/dl) creatinin (mg/dl) BASDAI (0-12) BASFI (0-100) Regurgitare aortic (grade 0-1-2-3) Regurgitare mitral (grade 0-1-2-3) E/A (1/0) Dimensiune aort inel (mm) Dimensiune aort la nivelul sinusului Valsalva (mm) Dimensiune aort ascendent (mm) VS sistol (mm) VS diastol (mm) PPVS (mm) SIV (mm) PAP sistol (mmHg) FE (%) IMT (mm) Grad de stenoz carotidian (%) 12

REZULTATE I DISCUII STRUCTURA LOTURILOR DE PACIENI Grupul de studiu a fost format din 140 subieci grupai n funcie de tipul de afeciune care a determinat internarea n 2 loturi: pacieni cu SA(70) i pacieni care s-au prezentat pentru afeciuni reumatismale noninflamatorii (degenerative sau de alt natur)(70). Tabel . IV . Parametri demografici i antropometrici
PARAMETRU LOTUL CU SA(70) LOTUL MARTOR(70) Valoare p

Sex(n, %) F(femeiesc) B(brbtesc) Vrsta(ani)

19(27,14%) 51(72,86%) 42,3711,27

23(32,86%) 47(67,14%) 43,0810,13 -

0,58 0,694

Vrsta pacientului 25,144,60 la debutul bolii mediu (n, %) 1-rural, 2-urban Talie Greutate

38 (54,29%) 32(45,71%) 170,486,91 68,1715,35 171,76,07 66,1716,59

(rezultatele sunt prezentate ca frecvene absolute-n, frecvene relative%, medie M abatere standard SD) Aa cum era de ateptat, structura pe sexe a loturilor a evideniat preponderena sexului brbtesc, spondilita anchilozant fiind recunoscut ca afeciune mai frecvent la brbai. Sex ratio (B/F) la lotul cazurilor a fost de 2,68 (tabel IV). 13

Tabel . V. Statistica descriptiv a vrstei la lotul studiat

Media 95% CI Deviaia Eroarea standard standard Mediana Minim Maxim

42,37

39,68 - 45,05

11,27

1,34

42,5

19

67

Lotul cu SA a cuprins 70 pacieni, 19 cazuri de sex feminin (27,14%) i 51 de sex masculin (73,86%), sex ratio fiind pentru acest lot de 2,68. Un parametru important de consemnat a fost vechimea bolii, deoarece se apreciaz c durata bolii ar influena apariia afectrii viscerale, n particular cardiovasculare i pleuropulmonare. Durata medie de evoluie a bolii de a fost de 17,23 ani (DS=9,39; IC95% 14,98-19,46) cu limite ntre 1 i 41 de ani (tabel V). Cele mai multe cazuri (N=29) au prezentat o durat a bolii de 1019 de ani, acestea reprezentnd 41,4% din numrul total de cazuri cu SA. La doar 7 cazuri (10%) durata bolii a depit 29 de ani, iar la 16 cazuri (22,9%) durata acesteia a fost sub 10 ani. EVALUAREA CLINICO-PARACLINIC A SUBIECILOR INCLUI N STUDIU n ceea ce privete IMC, TA i parametrii biochimici care pot crete riscul de afectare cardiovascular s-a constatat o omogenitate a loturilor. Evaluarea iniial a pacienilor a avut drept scop evidenierea omogenitii celor 2 loturi de pacieni, n ceea ce privete parametrii clinici i biologici care corespund criteriilor de includere n studiu. Dintre 14

parametrii biologici, am observat c valorile determinrilor biochimice care ar reprezenta factori de risc metabolici au fost comparabile pentru ambele loturi investigate (tabel VI). Tabel. VI. Parametrii clinico-biologici comparativ la cele dou loturi
PARAMETRU Durata medie a bolii IMC TAS TAD Colesterol total HDLcolesterol Indice aterogenic Trigliceride Acid uric LOTUL CU SA (N=70) LOTUL MARTOR (N=70) Valoare p

17,239,39 23,451,11 119,36 12,45 73,358,11 189,819,11 35,496,67 5,541,19 130,813,68 3,390,83

22,41,46 119,17 12,87 73,57,95 175,0413,76 45,696,61 3,910,93 132,9220,82 3,010,54

<0,001 0,931 0,916 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,479 0,002

(rezultatele sunt prezentate ca frecvene absolute-n, frecvene relative%, medie M abatere standard SD Valorile colesterolului total, trigliceridelor, acidului uric, sunt comparabile pentru cele dou loturi i sunt n limite normale (criterii de exludere). Ne atrage atenia ns o diferen ntre loturi n ceea ce privete valorile serice ale HDLcolesterolului (35,496,67 la pacienii cu SA, comparativ cu 45,696,61 la lotul martor p<0,001) i indicele aterogenic (5,541,19 la pacienii cu SA, comparativ cu 3,910,93 la lotul martor, p<0,001), care ncadreaz pacienii cu SA ntr-o clas de risc mai mare, comparativ cu subiecii de control. 15

Distribuia

pacienilor

funcie

de

tipul

de

afectare

osteoarticular predominant axial sau periferic a artat o predominan a afectrii axiale (51%). Repartiia pacienilor n funcie de stadiul bolii a demonstat o predominan a stadiului II i III, n aceste stadii ncadrndu-se 49 de cazuri. Toate cazurile cu o durat a bolii sub 20 de ani s-au ncadrat n stadiul II al bolii, dintre acetia, 16 (76,19%) prezentau o durat a bolii sub 10 ani. n stadiul IV al bolii au fost identificate doar cazurile cu o durat a bolii peste 10 ani. Toate cazurile cu durata bolii mai mare 29 de ani (N=7) se aflau n stadiul IV. Pentru evaluarea activitii bolii am utilizat, cei mai importani indicatori care permit stabilirea gradului de activitate VSH, hsCRP, BASDAI. Valoarea medie a VSH a fost de 4 ori mai mare la lotul SA (Media= 34,41mm; DS=13,71; IC95% 31,14-37,68; limite 13-60) comparativ cu lotul martor (Media=8,56 mm; DS=2,74; IC95% 7,93-9,23; limite 4-16): diferenele dintre cele dou medii au fost nalt semnificative statistic (Anova F ratio=238,78; p<0,001). Tabel. VII. Valorile hs CRP la lotul SA
Media IC95% 7,19 - 8,97 DS 3,73 Eroarea Mediana Minim Maxim Standard 0,44 7 1 16

8,079

Pentru lotul cazurilor valoarea medie a hsCRP a fost de 8,08 (DS=3,73; IC95% 7,189 - 8,968; limite 1-16), iar pentru lotul martor de 0,38 (DS=0,12; IC95% 0,27-0,49; limite 0-1,6), diferenele fiind nalt semnificative statistic (p<0,001) (tabel VII). 16

Explorrile paraclinice biologice efectuate att la includerea n studiu ct i la evalurile ulterioare au vizat parametrii care pot s susingradul de activitate al bolii, dar i statusul biologic al pacientului.
16 14 12 10

hsCRP

8 6 4 2 0 0 2 4 BASDAI 6 8 10

Fig. 1. Regresia liniar ntre hsCRP i BASDAI Parametrii biologici care reflect procesul inflamator au nregistrat, indiferent de lotul studiat, valori mai mari fa de limitele fiziologice, n concorda cu gradul de activitate al bolii (tabel VIII). HsCRP a reprezentat un parametru mai sensibil pentru predicionarea BASDAI (coeficientul de corelaie r=0,57; r IC95% 0,39-0,71; p<0,001; regresie liniar r=0,34; p<0,001), comparativ cu VSH-ul (r=0.327) (figura 1). Tabel. VIII. Statusul inflamator comparativ la cele dou loturi
PARAMETRUL VSH hs- CRP BASDAI LOTURI DIFERENIATE SA (n=70) 34,4113,71 8,073,72 6,851,59 C (n=70) 8,562,74 0,380,12 Valoarea p <0,001 <0,001 -

(rezultatele sunt prezentate ca medie M abatere standard SD) 17

Urmrirea evoluiei parametrilor de activitate a bolii dup variate terapii (la 12 luni) de care pacienii beneficiau, au evideniat o tendin de scdere a acestora, cea mai semnificativ nregistrndu-se pentru terapia anti-TNF (figura 2).

Figura. 2. Evoluia parametrilor de activitate a bolii (VSH la 1 or) sub influena variatelor terapii PROFILUL PACIENTULUI CU SA I AFECTARE CARDIOVASCULAR Dilatarea emergenei aortice S-a demonstrat c pacienii cu spondilit anchilozant au prezentat n 27,14% din cazuri (19 cazuri) dimensiuni ale aortei la inel mai mari dect limita de 25 mm, iar la lotul martor doar 2 cazuri au depit aceast valoare (2,86%), frecvene similare fiind citate i n literatur(11). Riscul cazurilor cu SA de a prezenta creterea dimensiunilor aortei la inel a fost de 12 ori mai mare comparativ cu lotul martor (OR=12,67; IC95% 2,82-58,86; p=0,009). Valorile medii ale dimensiunilor aortei la inel au fost semnificativ statistic (p<0,001) mai 18

mari la lotul cu spondilit anchilozant (22,863,1; mediana 23; limite 16-27mm), comparativ cu subiecii de control (20,272,34; mediana 20; limite 20-16mm). Creterea dimensiunilor aortei la nivelul sinusului Valsalva peste 30 mm a fost identificat la 24,9% din pacienii cu spondilit (17 cazuri), comparativ cu lotul de control, unde doar 2 cazuri au depit aceast valoare (2,86%). Riscul pacienilor cu SA de a prezenta creterea dimensiunilor aortei la nivelul sinusului Valsalva a fost de aprox 11 ori mai mare comparativ cu lotul martor (OR=10,91; IC95% 2,41-49,29; p=0,0019). Valorile medii ale dimensiunilor aortei la nivelul sinusului Valsalva au fost semnificativ statistic (p<0,001) mai mari la lotul cu spondilit anchilozant (27,223,37; mediana 27; limite 19-33mm), comparativ cu lotul martor (25,22,44; mediana 25; limite 19-31mm). S-a constatat de asemenea, c 12,86% din pacienii cu spondilit anchilozant (9 pacieni) au prezentat dimensiuni ale aortei ascendente peste limita superioar considerat normal pentru acest segment (37 mm), comparativ cu lotul martor, unde doar 2,86% din subieci (2 cazuri) au depit aceast valoare. Riscul creterii dimensiunilor aortei ascendente a fost de 5 ori mai mare la cazurile cu SA (OR=5,02; IC95% 1,04-24,12; p=0,0442). Diferena dintre valorile medii ale dimensiunilor aortei ascendente nu a fost ns semnificativ statistic (p=0,225) la lotul cu spondilit anchilozant (33,53,34; mediana 34; limite 26-39mm),

19

comparativ cu lotul de control (32,843,03; mediana 35; limite 2638mm). Concluzionnd, rezult c dimensiunile emergenei aortei au fost mai mari la lotul cu SA, iar riscul dilatrii aortice peste valorile normale a fost diferit n funcie de situl de msurare la nivelul emergenei. Astfel riscul cel mai ridicat a fost remarcat la nivelul inelui aortei (OR=12,67; IC95% 2,82-58.86; p=0,009), iar cel mai sczut la nivelul aortei ascendente (OR=5,02; IC95% 1,04-24,12; p=0,044) (figura 3).

OR Inel sinus Valsalva Ascendent 12,67 10,91 5,02

IC95% 2,82 - 58,86 2,41 - 49,29 1,04 - 24,12

P p = 0,009 p = 0,0019 p = 0,0442

Figura. 3. Riscul de dilatare al emergenei aortei la cazurile cu SA comparativ cu lotul martor Se observ, astfel, o scdere progresiv a riscului de a prezenta creterea dimensiunilor rdcinii aortei la cazurile cu SA, de la 12 la nivelul inelului, 10 la nivelul sinusului Valsalva, la 5 la nivelul aortei 20

ascendente, cu ct msurarea se realizeaz mai departe de emergenei acesteia din ventriculul stng.

locul

Dup evaluarea legturii ntre dimensiunile emergenei aortei (aorta la inel, cea care a prezentat cel mai mare risc de dilatare la pacienii cu SA) cu variate trsturi clinico-paraclinice ale pacienilor, s-a identificat o corelaie semnificativ ntre dimensiunile aortei msurate la inel la pacienii din lotul cu SA i vrsta pacienilor (r=0,28, IC95% 0,1-0,41, p=0,0016), durata evoluiei bolii (r=0,42, IC95% 0,090,4, p=0,0019), statusul inflamator, cuantificat n studiu prin VSH (r=0,5, IC95% 0,36-0,61, p<0,0001), nivelele serice ale hsCRP (r=0,52, IC95% 0,39-0,63, p<0,0001), scorul de evaluare a activitii bolii BASDAI (r=0,41, IC95% 0,19-0,59, p=0,004) i scorul funcional BASFI (r=0,32, IC95% 0,1-0,52, p=0,0055), cel mai puternic impact fiind cel al duratei de evoluie a bolii. Afectarea valvular Regurgitarea aortic Au fost identificate 25 de cazuri cu regurgitare aortic. Toate cazurile au fost distribuite n lotul cu SA, la acesta constatndu-se astfel o inciden a regurgitrii aortice de 35,71%, superioar frecvenei de apox 9% raportat de T W ONeil i colab(12). Regurgitarea aortic la cazurile cu spondilit anchilozant s-a ncadrat n gradul I la 17,14% i n gradul II la 18,57%, restul de 64,29% neprezentnd regurgitare. Nu a fost nregistrat nici un caz cu regurgitare aortic gradul III la pacienii inclui n studiu (tabel IX). 21

Tabel. IX. Distribuia regurgitrii aortice, pe grade, la cele dou loturi

Normal LOT CAZ LOT MARTOR Total Nr. 45 70 % 64,29% 100% Gradul I Nr. 12 0 12 % 17,14% 0% Gradul II Nr. 13 0 13 % 18,57% 0% Total 70 70 140

115 Chi-square 30,43 DF 2 Significance level P < 0,0001

S-a remarcat o legtur semnificativ statistic ntre prezena i

gradul regurgitrii aortice i vrsta cazurilor cu SA, validat prin testul Anova (p<0,001), durata de evoluie a bolii (p<0,001; F ratio 17,89), valorile VSH (F ratio 40,49; p<0,001), nivelele medii serice ale hsCRP (p=0,008), scorul BASDAI(p<0,001) i valoarea scorului BASFI (F ratio 16,82; p<0,001). Corelaiile cu vrsta pacienilor i durata de evoluie a bolii concord cu rezultatele publicate de T W ONeil i colab(12), dar spre deosebire de acetia, noi nu am identificat o corelaie cu afectarea articular periferic. Grayburn i colab.(13) au comparat acurateea examenului clinic (ascultaia), ecocardiografiei n modul M, bidimensionale i Doppler, n evaluarea bolii valvulare aortice. Rezultatele au demonstrat o sensibilitate i specificitate a ecocardiografiei Doppler pulsat n detecia regurgitrii aortice de 96%, respectiv 91% pentru ecocardiografia bidimensional i 81% pentru modul M de detecie a micrii anormale a valvei mitrale anterioare, identificnd astfel19 pacieni cu incompeten aortic n absena suflurilor clinice. 22

S-a remarcat o legtur semnificativ statistic ntre prezena i gradul regurgitrii aortice i vrsta cazurilor cu SA, validat prin testul Anova (p<0,001), durata de evoluie a bolii (testul Anova, p<0,001; F ratio 17,89), valorile VSH (Testul Anova, F ratio 40,49; p<0,001), nivelele medii serice ale hsCRP (p=0,008), scorul de evaluare a activitii bolii BASDAI (p<0,001) i valoarea scorului BASFI (Testul Anova, F ratio 16,82; p<0,001). Regurgitarea mitral Incidena regurgitrii mitrale la cazurile din lotul cu spondilit anchilozant a fost 20%, comparativ cu lotul martor, la care incidena a fost de 5,71% i cu rezultatele publicate de Crowley JJ i colab. care au identificat regurgitare mitral la 3 pacieni dintr-un lot de 59 pacieni cu spondilit(14). Riscul insuficienei mitrale la cazurile cu SA a fost astfel, de 4,12 ori mai mare comparativ cu cazurile lotului martor (RR=4,12; IC95% 1,28-12,25; P=0,017). Distribuia regurgitrii mitrale la lotul cu SA ncadreaz pentru gradul I 14,29%, gradul II 5,71%, restul - 80% neprezentnd regurgitare mitral. Nu a fost nregistrat nici un caz cu regurgitare mitral gradul III la pacienii inclui n studiu (tabel X).

S-a observat o corelaie semnificativ statistic ntre prezena i gradul regurgitrii mitrale i vrsta cazurilor cu SA, (p=0,008), durata de evoluie a bolii (p=0,001; F ratio 7,992) i scorul funcional BASFI (p=0,002).
23

Tabel. X. Distribuia regurgitrii mitrale pe grade, la cele dou loturi

Normal Nr. LOT CAZ LOT MARTOR Total
Chi-square 7,39 DF 2 Significance level P = 0,02

Gradul I % Nr. %

Gradul II Nr. % Total

56 66 122

80,00% 94,29%

10 4 14

14,29% 5,71%

4 0 4

5,71% 0,00%

70 70 140

Afectarea valvular mitral a prezentat o tendin de

cretere, dar nesemnificativ statistic, odat cu valorile medii ale VSH la cazurile cu spondilit anchilozant (F ratio 2,247; p=0,114), valoarea medie a nivelelor serice ale hsCRP (p=0,168) i valoarea medie a scorului BASDAI (F ratio 2,247; p=0,114).
Aprecierea presiunii n artera pulmonar Incidena hipertensiunii pulmonare pentru cazurile cu spondilit anchilozant a fost de 18,57% comparativ cu 4,29% la lotul martor (tabel XI). Tabel. XI. Valoarea medie a presiunii n artera pulmonar la cele dou loturi
NORMAL Nr. % 57 81,43% LOT CAZ 95,71% LOT MARTOR 67 124 Total
Chi-square 5,71 DF 1 Significance level P = 0,01 Contingency coefficient 0,19

HTP Nr. 13 3 16

% 18,57% 4,29%

TOTAL 70 70 140

24

Aceast frecven se situeaz sub valorile demonstrate n studiul lor de Karoli N.A. i colab(15), care au raportat o inciden de 70.96%. Din totalul pacienilor cu spondilit anchilozant i afectare visceral pleuro-pulmonar, 42,31% (11 pacieni) au prezentat semne de hipertensiune arterial pulmonar.

VSH Correlation coefficient r Significance level 95% Confidence interval for r

HsCRP

BASDAI

0,59 P<0,0001 0,41 - 0,72

0,56 P<0,0001 0,38 - 0,7

0,45 P=0,0001 0,24 - 0,61

Figura. 4. Coeficientul de corelaie Pearson dintre valoarea presiunii n artera pulmonar i i markerii de inflamaie Rezultatele studiului demonstreaz un impact semnificativ statistic al statusului inflamator, cuantificat n studiu prin VSH (r=0,59, IC95% 0,41-0,72, p<0,0001), nivelele serice ale hsCRP (r=0,56, IC95% 0,38-0,7, p<0,0001) i scorul de evaluare a activitii bolii BASDAI (r=45, IC95% 0,24-0,61, p=0,0001) asupra riscului pacienilor cu SA de 25

a dezvolta HTP (figura 4). Nu am identificat nici o corelaie cu tipul de afectare articular predominant, n contrast cu rezultatele studiului publicat de Karoli N.A. n care s-a demonstrat o corelaie cu afectarea axial, n special a coloanei vertebrale toracale(15). Disfuncia diastolic a ventriculului stng Disfuncia diastolic a ventriculului stng, exprimat printr-un raport E/A<1, a fost demonstrat la 32,86% din cazurile cu SA comparativ cu lotul martor unde doar 2,86%, frecvene similare cu anumite studii citate n literatur(183), dar mai mici dect cele expuse de Brewerton DA i colab situate la aproximativ 53%(16) i superioare rezultatelor identificate de Crowley JJ i colab. de aprox 20%(14)(tabel XII). Tabel.XII. Distribuia cazurilor dup raportul E/A la cele dou loturi
NORMAL Nr. % MODIFICAT Nr. % TOTAL

LOT CAZ 47 67,14% LOT MARTOR 68 97,14% Total 115 Chi-square 19,47 DF 1 Significance level P < 0,0001 Contingency coefficient 0,34

23 2 25

32,86% 2,86%

70 70 140

Statusul inflamator al pacienilor cu SA, evaluat n studiu prin VSH, hsCRP i BASDAI, a avut o influen semnificativ statistic asupra 26

prezenei disfunciei diastolice a ventriculului stng (p<0,001), spre deosebire de studiul comunicat de Taha Okan, M.D. i colab, n care nu s-a demonstrat o corelaie cu statusul inflamator(185). De asemenea, a fost evideniat o legtur ntre prezena disfunciei diastolice a VS i valoarea medie a vrstei pacienilor, durata de evoluie a bolii i scorul funcional BASFI ( p<0,001). Corelaia cu vrsta i durata de evoluie a bolii confirm rezultatele publicate de Taha Okan, M.D.(17) i colab. i Karoli N.A. i colab. (15), dar legtura ntre prezena disfunciei diastolice i scorul BASFI identificat n cercetarea noastr, nu concord cu rezultatele publicate de acetia. De asemenea, Crowley JJ i colab. nu au stabilit nici o corelaie ntre prezena disfunciei diastolice a VS i vrst, severitatea i durata bolii sau prezena manifestrilor extraarticulare(14). Pericardita Incidena pericarditei la lotul cu SA a fost de 15,71%, fiind de peste 15 ori mai mare dect incidena observat la lotul martor (1,43%)(tabel XIII), comparativ cu datele din literatur publicate de T W ONeil i colab. care au detectat n studiul lor un pacient ce a prezentat efuzie pericardic dintr-un lot de 24 pacieni cu SA(12).

27

Tabel. XIII. Distribuia cazurilor dup prezena lichidului pericardic evaluat ecocardiografic (lam de lichid peste 2 mm) la cele dou loturi
PREZENT Nr. % ABSENT Nr. % TOTAL

LOT CAZ 59 84,29% LOT MARTOR 69 98,57% Total 128 Chi-square 7,38 DF 1 Significance level P = 0,006 Contingency coefficient 0,22

11 1 12

15,71% 1,43%

70 70 140

ANOMALII CARDIACE ELECTROCARDIOGRAFICE Studiul anomaliilor electrocardiografice a identificat o inciden mai crescut a acestora comparativ cu lotul martor, dar nesemnificativ statistic, similar rezultatelor comunicate de Thomsen NH i colab., care au identificat n studiul lor anomalii electrocardiografice la 12 din cei 48 pacieni cu SA(18)(tabel XIV). n contrast cu aceste rezultate, Moller P nu a identificat diferene semnificative ale frecvenei tulburrilor de conducere ntre pacienii cu SA i rude de gradul I ale acestora(19). n lotul cu SA, 12,86% din cazuri au prezentat BAV gr 1, BAV gr 2, BFAS, respectiv, BRD, 8,57% din cazuri care au prezentat BFPS i 5,71% din cazuri BRS. De asemenea, o inciden semnificativ mai crescut a sacroiliitei asimptomatice, spondilitei i prevalenei HLA-B27 a fost constatat studiind un lot de pacieni cu bloc cardiac i pacemaker permanent de cauz necunoscut, raportat de Peeters AJ i colab.(19). 28

Tabel. XIV. Distribuia tulburrilor de conducere comparativ la cele dou loturi

EKG BAV 1 BAV 2 BFAS BFPS BRD BRS Segment ST subdenivelat Interval QT modificat
LOT SA (nr., %) LOT MARTOR (nr., %) P

9(12,86%) 9(12,86%) 9(12,86%) 6(8,57%) 9(12,86%) 4(5,71%) 4(5,71%) 4(5,71%)

2(2,86%) 1(1,43%) 3(4,29%) 3(4,29%) 5(7,14%) 2(2,86%) 3(4,29%) 3(4,29%)

0,059 0,021 0,131 0,490 0,398 0,676 0,987 0,987

Tabelul XV. Valorile medii ale intervalului QT comparativ la cele dou loturi
LOT SA LOT MARTOR

MEDIA DS IC95% LIMITE ANOVA F-ratio 17,49 Significance level P < 0,001

434,88 4,38 433,84 - 435,93 426-446

409,61 6,01 397,6 - 421,62 349-442

O diferen semnificativ statistic a fost observat ns ntre media valorilor intervalului QT la cazurile cu SA (434,884,38, limite 426-446, IC95% 433,84-435,93), comparativ cu subiecii de control (409,616,01, 29

limite 349-442, IC95%397,6-421,62), asemntor rezultatelor lui Yildirir A i colab. care au stabilit c dispersia QT a fost mai mare la pacienii cu SA comparativ cu lotul de control(20) (tabel XV). PROFILUL PACIENTULUI CU ATEROSCLEROZ ACCELERAT Aprecierea disfunciei endoteliale ca eveniment inaugural n secvenele aterosclerozei prin cuantificarea IMT la nivelul arterelor carotide Prezena disfunciei endoteliale ca eveniment inaugural n secvenele aterosclerozei, detectat precoce prin cuantificarea indicelui intim-medie la nivelul arterelor carotide comune a fost demonstrat la 34,29% din cazurile cu SA (24 cazuri), comparativ cu lotul martor, unde doar 5,71% din subiecii de control (4 cazuri) au prezentat valori crescute peste limita normal considerat n studiu a IMT (tabel XV). Tabel. XV. Distribuia cazurilor dup valoarea medie a IMT la cele dou loturi
LOT CAZ LOT MARTOR Total Chi-square 20,83 DF 1 Significance level P < 0,0001 Contingency coefficient 0,36 NORMAL Nr. % 46 65,71% 66 94,29% 114 IMT Nr. 24 4 26 % 34,29% 5,71% TOTAL 70 70 140

S-a constatat o influen semnificativ statistic a statusului inflamator, reprezentat n studiu prin VSH (r=0,47, IC95% 0,27-0,64, 30

p<0,0001), nivelele serice ale hsCRP (r=0,56, IC95% 0,37-0,7, p<0,0001) i scorul de evaluare a activitii bolii BASDAI (r=0,42, IC95% 0,21-0,6, p=0,004) asupra creterii riscului de a dezvolta ateroscleroz infraclinic, cuantificat ecografic prin msurarea IMT (figura 6, 8).

VSH Correlation coefficient r Significance level 95% Confidence interval for r

hsCRP

BASDAI

0,4798 P<0,0001 0,27 to 0,64

0,5643 P<0,0001 0,37 to 0,7

0,4288 P=0,002 0,21 to 0,6

Figura. 6. Coeficientul de corelaie Pearson dintre valoarea IMT i markerii de inflamaie De asemenea, a fost demonstrat un impact semnificativ al vrstei pacienilor (r=0,54, IC95% 0,35-0,69, p<0,0001), duratei de evoluie a bolii (r=0,39, IC95% 0,17-0,57, p=0,008) i scorului de evaluare a severitii bolii, BASFI (r=0,41, IC95% 0,19-0,59, p=0,0004) asupra creterii riscului de apariie a disfunciei endoteliale la aceti pacieni (figura 7).

31

Vrsta Correlation coefficient r Significance level 95% Confidence interval for r

Durata bolii

BASFI

0,54 P<0,0001 0,35 - 0,69

0,39 P=0,008 0,17 - 0,57

0,41 P=0,0004 0,19 - 0,59

Figura. 7. Corelaia disfunciei endoteliale cu vrsta, durata bolii i scorul BASFI Disfuncia endotelial arterial reprezint cheia procesului de aterogenez i cauzeaz deteriorarea rspunsului vasomotor la variai stimuli neuroumorali care pot contribui la ischemie miocardic tranzitorie, ruptur plachetar, tromboz i infarct miocardic. Endoteliul vascular deine un rol important n meninerea homeostaziei vasculare i poate fi considerat, de asemenea, un organ endocrin responsabil pentru meninerea tonusului vasomotor, hemostazei i trombozei, proceselor inflamatorii, interaciunii plachetelor i leucocitelor cu peretele vascular i controlului permeabilitii vasculare. Echilibrul ntre vasodilataie i vasoconstricie la nivelul patului 32 vascular este controlat prin

interaciunea dintre mediatori vasoactivi derivai din endoteliu i stratul muscular neted vascular. Oxidul nitric endotelial (NO) este un vasodilatator potent, unul din cei mai importani reglatori ai tonusului muscular, este antiaterogenic, inhibitor al agregrii plachetare, proliferrii musculaturii netede, expresiei moleculelor de adeziune i agregrii neutrofilelor. Disfuncia endotelial a fost descris n asociere cu mai muli factori de risc cardiovascular, cum ar fi fumatul activ i pasiv, hipertensiunea arterial, hipercolesterolemia, obezitatea i diabetul zaharat tip 2. Prin criteriile de excludere, am ncercat eliminarea altor factori de risc pentru afectarea vascular aterosclerotic, respectiv, fumatul, hipertensiunea arterial, obezitatea, dislipidemia evident, diabetul zaharat. Referindu-ne la profilul metabolic al pacienilor inclui n studiu, valorile colesterolului total, trigliceridelor, acidului uric, sunt comparabile pentru cele dou loturi i se situeaz n limite normale. Ne atrage atenia ns o diferen ntre loturi n ceea ce privete valorile serice ale HDLcolesterolului (35,496,67 la pacienii cu SA, comparativ cu 45,696,61 la lotul martor, p<0,001) i indicele aterogenic( 5,541,19 la pacienii cu SA, comparativ cu 3,910,93 la lotul martor, p<0,001), care ncadreaz pacienii cu SA ntr-o clas de risc mai mare, comparativ cu subiecii de control. Nivelele ridicate de LDL colesterol i nivelul sczut al lipoproteinelor de mare densitate (HDL-colesterol) sunt asociate cu creterea 33

mortalitii i morbiditii cardiovasculare. Exist studii care au fost evaluat profilele lipidice la pacienii cu SA, dar rezultatele sunt controversate. Astfel, fie nu a fost evideniat nici o modificare a nivelelor serice a LDL i HDL, fie au fost observate scderea nivelelor serice ale LDL i HDL, rezultat din creterea (uoar) a raportului colesterol total/HDL colesterol(71). O cretere a acestui raport este n general considerat proaterogenic. Parametrii biologici care reflect procesul inflamator au nregistrat, indiferent de lotul de experiment, valori mai mari fa de limitele fiziologice, n concorda cu gradul de activitate al bolii. HsCRP a reprezentat un parametru mai sensibil pentru predicionarea BASDAI (coeficientul de corelaie r=0,57; r IC95% 0,39-0,71; p<0,001; regresie liniar r=0,34; p<0,001) comparativ cu VSH-ul (r=0.327). Exist dovezi c inflamaia singur poate deteriora profilurile lipidice, iar creterea activitii bolii la pacienii cu spondilit modific statutul metabolic. Creterea activitii bolii la pacienii cu spondilit a fost asociat cu scderea nivelelor serice a lipidelor, dar cu un profil lipidic mai aterogenic, cum ar fi scderea concentraiei HDL de dou ori mai mult dect colesterolul total. Civa markeri biochimici au fost identificai a se corela cu riscul de afectare vascular: LDL oxidat, hs-CRP, EPC (endothelial progenitor cells), factori protrombotici, cum ar fi factorul von Willebrand(VWF) i markeri inflamatori (TNFalpha, IL-6, ICAM-1 i CRP). Hs-CRP nu 34

reprezint doar un marker al riscului cardiovascular cu valoare prognostic, ci poate aciona ca o molecul proaterogenic. S-a demonstrat c reactanii de faz acut promoveaz citokinele proinflamatorii, cum ar fi IL-6, TNFalpha i MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1), favoriznd chemotaxia i acumularea lipidelor(22). n plus, hs-CRP poate interfera cu sinteza NO, inhibarea angiogenezei i influena remodelarea vascular. S-a demonstrat rolul CRP asupra expresiei moleculelor de adeziune care atrag monocitele circulante i aciunea acesteia ca ligand pentru un promotor al aterogenezei - LOX-1 (lectin-like oxidized LDL receptor-1), iar pe modele animale supraexprimarea CRP s-a asociat cu creterea riscului de ATS(23). Urmrirea evoluiei parametrilor de activitate a bolii dup variate terapii (la 12 luni) de care pacienii beneficiau, au evideniat o tendin de scdere a acestora, cea mai semnificativ nregistrndu-se pentru terapia anti-TNF. Astfel, de ameliorarea statusului inflamator care interfer n anumite zone cu profilul lipidic, ar putea beneficia pacienii cu SA, diminund riscul aterosclerozei accelerate la aceast clas de pacieni. La pacienii cu afeciuni cardiovasculare, nivelele ridicate de colesterol, proaterogenice, sunt tratate eficient cu statine. n plus, statinele sunt bine cunoscute pentru efectele lor puternice antiinflamatoare. Studii recente au demonstrat efectele benefice ale statinelor (rosuvastatinei) asupra activitii bolii la pacienii cu SA, mbuntinnd scorurile durerii, nivelele serice ale CRP i colesterolului total(24, 25). 35

Concluzionnd, prin intermediul interveniei complexe asupra profilelor lipidice i inflamatorii modificate la pacienii cu SA, acetia ar putea beneficia de reducerea riscului cardiovascular prevenirea aterosclerozei accelerate. Similar cu rezultatele cercetrii noastre, Mathieu S i colab.(26) au constatat o cretere semnificativ a IMT la pacienii cu SA comparativ cu subiecii sntoi din grupul de control, dar IMT s-a corelat pozitiv cu statusul de fumtor, raportul talie/old(waist-to-hip ratio WHR), tensiunea arterial i nu s-a corelat cu nivelele serice ale CRP. Spre deosebire de constatrile noastre, Sari i colab.(27) ntr-un studiu recent al gradului aterosclerozei i disfunciei endoteliale la pacienii cu SA, utiliznd tehnici ultrasonografice indicele intimmedie la nivelul arterelor carotide comune (IMT) i dilataia mediat de flux la nivelul arterelor brahiale(FMD), nu au pus n eviden diferene semnificative statistic ale IMT la nivelul arterelor carotide comune ntre pacienii cu SA i subiecii de control, dar FMD a fost semnificativ mai sczut la pacienii cu SA. Media IMT la nivelul arterelor carotide comune s-a corelat pozitiv cu vrsta i scorul BASMI. Totui, statusul de fumtor, sexul, colesterolul total, HDL colesterolul, LDL colesterolul, trigliceridele, CRP, VSH, BASFI I BASDAI nu s-au corelat cu IMT. Studiul a artat c funcia endotelial la pacienii cu SA este deteriorat comparativ cu subiecii sntoi de control. Msurarea ecografic a IMT la nivelul arterelor carotide comune reprezint o metod nalt 36

reproductibil pentru evaluarea aterosclerozei precoce. Utiliznd aceast metod, autorii nu au detectat diferene semnificative ntre pacienii cu SA i subiecii de control, dar media vrstei pacienilor din acest studiu a fost de 37 ani(+/-11 ani). Un studiu incluznd pacieni mai vrstnici, cu durat lung a bolii ar avea anse mai mari s gseasc diferene semnificative ntre IMT la pacienii cu SA i subiecii de control. Limitarea cea mai semnificativ a acestui studiu a fost numrul mic de pacieni i puterea statistic redus, fiind necesare studii mai ample pentru confirmarea acestor modificri(27). Reflexia aterosclerozei accelerate prin obiectivarea ecografic a plcii de aterom la nivelul arterelor carotide Evidenierea prin ecografie vascular a leziunilor aterosclerotice constituite, reprezentate de placa de aterom la nivelul arterelor carotide, a demonstrat o inciden de 21,43% din pacienii cu SA, comparativ cu lotul martor la care incidena la lotul martor a fost de 4,29% (tabel XVI). Tabel. XVI. Comparaia distribuiei cazurilor n fucie de afectarea vascular ateroslerotic la cele 2 loturi
FR AFECTARE VASC. ATEROSCLEROTIC AFECTARE VASC. ATEROSCLEROTIC

LOT CAZURI LOT MARTOR Total

Chi-square 16,57 DF 1 Significance level P < 0,0001 Contingency coefficient 0,325

Nr. 44 65 109

% 62,86% 92,86%

Nr. 26 5 31

% 37,14% 7,14%

TOTAL 70 70 140

37

R gre ielinia e s r C ffic no e rm tion2 oe ie t fd te ina R R s uas n rd v tio e id l ta da de ia n R gre s n qu tio (Y = a+ bX e s ioE a n ) A aly is a nc n s ofV ria e F a -R tio S ific ncle e ign a e v l 3 ,7 4 1 62 P00 < ,0 1 0 14 ,3 8 0 52 ,0 7 2

0,95 0,90 0,85

IMT (mm)

0,80 0,75 0,70 0,65 0 5 10 hsCRP (mg/l) 15 20

Figura. 8. Diagrama Scatter i linia de regresie a valorilor IMT i hsCRP pentru lotul SA
Riscul aterosclerozei carotidiene la cazurile afectate de spondilit anchilozant a fost de 6 ori mai mare fa de lotul martor, fr spondilit anchilozant (OR=6,09; 1,67 - 22,12; p<0,006).

Figura. 9. Indexul aterogenic la cazurile cu SA n funcie de afectare vascular atersoclerotic 38

Indiferent de lotul studiat, se observ o diferen a indicelui aterogenic comparnd cazurile sau martorii cu afectare vascular aterosclerotic cu cei fr afectare vascular (tabel XVIII, figura 9). Tabel. XVII. Corelaia aterosclerozei carotidiene cu statusul inflamator, vrsta, durata bolii i BASFI VSH hsCRP BASDAI

ABSENT PREZENT ABSENT PREZENT ABSENT PREZENT

MEDIA DS IC95%

31,16 12,75

46,33 10,26

7,3 3,26

10,93 4,04 8,69-13,17 2-16

6,52 1,598 6,09-6,95 3-10

8,08 0,86 7,6- 8,56 7-9

27,71-34,61 40,64-52,01 6,41-8,18 22-60 1-16

LIMITE 13-60

BASFI
MEDIA DS IC95% 43,23 12,47 59,6 10,17 40,04 10,46

Vrsta
50,93 10,17 14,98 8,21

Durata bolii
25,46 9,11

ABSENT PREZENT ABSENT PREZENT ABSENT PREZENT

39,86-46,6 45,3- 56,56 37,2-42,86 45,3-56,56 34-82 19-62 35-67

12,76-17,2 20,42-30,51 1-36 13-41

LIMITE 20-67

39

Tabel. XVIII. Comparaia principalilor parametrii clinico-paraclinici la pacienii cu SA care prezint afectare vascular aterosclerotic i cei fr afectare vascular
FR AFECTARE VASCULAR CU AFECTARE VASCULAR P

Vrsta(ani) Durata bolii(ani) VSH - 1H(mm) HsCRP BASDAI (0-12) BASFI(0-100) colesterol total(mg/dl) TG(mg/dl) HDL-colesterol LDL-col(mg/dl) glicemie(mg/dl) TA diast.(mmHg) TA sist.(mmHg) IMC Afectare artic. Axial Afectare artic. Periferic Stadiul bolii Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV

38,0410,22 13,688,05 2911,88 6,512,57 6,251,37 4111,41 186,3116,57 130,6112,21 37,45 7,16 122,7417,67 837,97 70,797,84 116,0212,46 23,481,15 11(42,31%) 19(43,18) 3(6,82%) 2(7,69%) 13(50%) 11(42,13%)

49,699,06 23,238,52 43,5711,72 10,733,91 7,8941,41 56,4614,22 195,6921,86 131,1116,14 32,153,99 137,3123,54 81,618,09 77,696,66 12510,39 23,391,03 25(54,35%) 15(57,69) 0(0%) 16(36,36%) 15(34,04) 10(22,73)

< 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 0,047 0,883(NS) 0,003 0,004 0,488 0,026 0,039 0,746(NS) 0,3543 0,858

0,0176

40

PROFILUL PACIENTULUI CU AFECTARE PLEUROPULMONAR

Afectarea pulmonar a fost mai frecvent ntlnit la cazurile cu SA cu o incidena de 37,14%, fa de 10% la lotul martor (tabel XIX), comparativ cu frecvenele raportate n literatur i identificate pe imagini radiologice standard, de 16% Turetschek K i colab.(192) i 8% SampaioBarros PD i colab.(29, 30). n schimb, s-a constat o frecven superioar a acestor anomalii pe imaginile CT. Riscul afectrii pulmonare la cazurile cu SA a fost n acest studiu de 5,32 ori mai mare comparativ cu subiecii fr SA. Avnd n vedere modalitatea de alegere a loturilor care a urmrit limitarea impactului, prin criteriile de impuse, a unor factori de risc pentru afectarea pulmonar, putem considera ca acest risc este generat n mare parte de afectarea sistemic din SA. Tabel. XIX. Repartiia n cadrul celor dou loturi a afectrii pulmonare
Afectare pulmonar Nr. LOT CAZURI 44 LOT MARTOR 63 110 Total
Chi-square 12,84 DF 1 Significance level P = 0,003 Contingency coefficient 0,29

Fr afectare pulmonar Nr. 26 7 30 % 37,14% 10,00% TOTAL 70 70 140

% 62,86% 90,00%

41

O frecven mare a fost remarcat pentru emfizemul pulmonar i infiltratele interstiiale difuze la cazurile afectate de spondilit anchilozant, incidena emfizemului pulmonar a fost 36,71%, fiind afectarea cu cea mai ridicat frecven n rndul cazurilor cu spondilit anchilozant i de 34,29% pentru fibroza interstiial difuz. Incidena broniectaziilor la bolnavii cu SA a fost de 27,14% (tabel XX). Dintre toate tipurile de afectare pleuropulmonar, emfizemul pulmonar, infiltratele interstiiale difuze, broniectaziile i disfuncia ventilatorie restrictiv au fost semnificativ statistic mai frecvente la pacienii cu SA, comparativ cu lotul martor (p<0,01, p<0,01, p=0,02). Tabel. XX. Tipurile de afectare pleuropulmonar LOT LOT PACIENI TIPURI DE AFECTARE PACIENI CONTROL(70) Valoare p PLEUROPULMONAR CU SA(70) 9(12,86%) 2(2,86%) 0,059(NS) Fibroz apical 8(11,43%) 0(0)% 0,0108 Revrsat pleural 19(27,14%) 3(4,29%) 0,002 Broniectazii 25(35,71%) 5(7,14%) <0,001 Emfizem 24(34,29%) 4(5,71%) <0,001 Infiltrate interstiiale 14(20%) 0(0%) 0,002 Insuficien respiratorie 7(10%) 6(8,75%) 0,988(NS) Cord pulmonar cronic Dei nu a fost observat o frecven semnificativ statistic diferit la cele dou loturi, s-a remarcat o inciden mai mare a fibrozei pulmonare apicale la cazurile cu SA, unde valoarea incidenei a fost de 12,85%, comparativ cu lotul martor unde incidena a fost de 2,86%. 42

Astfel incidena fibrozei apicale a fost de peste 4 ori mai mare la cazurile cu SA, comparativ cu lotul martor. Frecvena pleureziei la lotul cu SA a fost de 11,43%, fiind diagnosticate prin evaluarea radiologic i clinic un numr de 8 cazuri cu reacie pleural, iar la lotul de control nu s-a identificat la nici un subiect reacia pleural. Din totalul pacienilor cu SA care au prezentat anomalii pleuropulmonare, aproximativ 70 procente au prezentat simptomatologie caracteristic (tuse 69,23%, dispnee 77%). Valoarea medie a vrstei cazurilor cu SA a fost semnificativ mai mare comparativ cu lotul martor (p<0,001), sugernd o legtur semnificativ ntre afectarea visceral pulmonar i vrsta pacienilor cu SA. S-a observat, de asemenea, o corelaie semnificativ statistic ntre afectarea pleuropulmonar i durata medie de evoluie a bolii, valorile medii ale VSH, nivelele serice ale hsCRP (acest marker al inflamaiei a prezentat cea mai mare cretere comparativ cu pacienii neafectai pulmonar), scorul funcional BASFI, validat prin testul ANOVA (p<0,001) i BASDAI (P=0,009). Pentru scorul de activitate BASDAI, dei diferena dintre valorile celor 2 medii a fost semnificativ (p=0,009), aceasta a fost mai mic dect cea remarcat pentru hsCRP sau VSH (tabel XXI).

43

Dei incidena a fost de 1,42 ori mai mare la femei, riscul nu a fost semnificativ statistic mai important la sexul feminin (OR=1,8; IC95% 0,61-5,26; p=0,283). Tabel. XXI . Comparaia trsturilor clinico-paraclinice la pacienii cu SA fr/cu afectare pleuropulmonar
TRSTURI CLINICE Vrst Durata de evoluie a bolii Afectare axial Afectare periferic BASDAI BASFI VSH hs-CRP Pacieni cu SA fr afect. P-P Pacieni cu SA cu afect. P-P Valoare p

37,36 9,61 12,97 7,13 13(50%) 13(50%) 6,311,43 40,049,95 29,1311,56 6,62,98

50,84 8,53 24,428,39 23(52,27%) 21(47,73%) 7,781,45 58,0814,13 43,3412,52 10,583,56

< 0,001 < 0,001 0,9493 0,9494 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001

Evoluia incidenei afectrii pulmonare n SA a surprins o pant ascendent remarcabil odata cu trecerea n stadiile mai avanste ale bolii, stadiile evolutive avansate prezentnd incidene foarte mari ale afectrii pulmonare, n stadiul III nregistrndu-se o inciden de 39,29% (11 cazuri), respectiv incidena cea mai ridicat, identificat la cazurile din stadiul IV, 61,9% (13 cazuri).

44

Nu au fost remarcate diferene ale incidenei afectrii articulare axiale sau periferice in SA la cazurile cu afectare pulmonar, comparativ cu cele fr afectare pulmonar evideniabil radiologic. Din totalul pacienilor cu SA i afectare pleuro-pulmonar, 42,31% au prezentat semne radiologice i ecocardiografice de HTP, 23,08%, respectiv 11,57%, au prezentat creterea dimensiunii VD, respectiv AD, deci elemente de cord pulmonar cronic, comparativ cu datele publicate de Karoli N.A i colab. n studiul lor asupra incidenei HTP i efectelor acesteia asupra cordului drept, care expun existena hipertrofiei ventriculului drept la 47,3% din cei 55 pacieni cu SA studiai, iar dilataia ventriculului drept la 34,5% dintre acetia (15).

n ceea ce privete procentul disfunciei ventilatorii restrictive la pacienii cu SA, am identificat date similare cu literatura de specialitate, situate n jurul procentului de 50% (29, 30).

45

CONCLUZII

1. Frecvena afectrii cardiovasculare este semnificativ mai nalt

la pacienii cu spondilit anchilozant, indiferent de tipul patologiei analizate. Variabile cum sunt durata de evoluie a afeciunii, vrsta, statusul inflamator i magnitudinea activitii bolii fiind semnificativ corelate cu riscul acestor manifestri extrascheletale.

2. Afectarea aortic este una dintre cele mai comune manifestri

cardiovasculare. Riscul creterii dimensiunilor aortei este net mai exprimat n cazul pacienilor cu spondilit, fiind mai nalt pentru regiunea inelului i n proximitatea acestuia. Am nregistrat o corelaie semnificativ ntre creterea dimensiunilor aortei la pacienii din lotul cu SA i vrsta pacienilor, durata evoluiei bolii, statusul inflamator i scorul BASFI, cel mai puternic impact fiind cel al duratei de evoluie a bolii.

3. Regurgitarea aortic a fost obiectivat numai la cazurile cu

spondilit anchilozant existnd corelaii semnificative cu vrsta pacienilor, durata de evoluie a bolii, valorile VSH, nivelele medii serice ale hsCRP, scorurile BASDAI i BASFI.

4. Riscul insuficienei mitrale la cazurile cu spondilit anchilozant

a fost mai mare comparativ cu cazurile lotului martor i s-a observat o corelaie semnificativ statistic ntre prezena i gradul regurgitrii 46

mitrale i vrsta, durata de evoluie a bolii i scorul funcional BASFI i o tendin de corelaie nesemnificativ cu variabilele definitorii pentru inflamaie - VSH, hsCRP, precum i cu scorul BASDAI.

5. Pacienii cu SA prezint un risc mai mare de a dezvolta

hipertensiune pulmonar, iar rezultatele studiului demonstreaz ca statusul inflamator i scorurile BASDAI au un impact semnificativ statistic pentru definirea riscului.

6. Alterarea funciei diastolice a ventriculului stng a fost

confirmat la 1/3 dintre cazurile de SA, riscul fiind sporit la cei cu profil inflamator, vrst avansat, durat ndelungat de evoluie a bolii i deteriorare funcional semnificativ, cuantificat prin scorul BASFI.

7. Studiul anomaliilor electrocardiografice a identificat o inciden

mai crescut a tulburrilor de conducere comparativ cu lotul martor, dar nesemnificativ statistic, cu excepia intervalului QT la cazurile cu SA, comparativ cu subiecii de control.

8. Prezena disfunciei endoteliale ca eveniment inaugural n

secvenele aterosclerozei, detectat precoce prin cuantificarea indicelui intim-medie la nivelul arterelor carotide comune, a fost mai important la pacienii cu SA i a fost semnificativ asociat cu statusul inflamator mai ales cu hs-CRP, vrsta, durata de evoluie a bolii i severitatea bolii.

9.

Rezultatele studiului demonstreaz c pacienii cu SA se

ncadreaz ntr-o clas de risc mai mare datorit statusului inflamator

47

cronic i unui profil lipidic proaterogen, variabile care se poteneaz reciproc.

10. Afectarea pulmonar a fost mai frecvent ntlnit la cazurile cu

SA, riscul fiind semnificativ mai mare comparativ cu subiecii de control, risc datorat n mare parte afectrii sistemice, extrascheletale, proprie bolii. Infiltratele interstiiale difuze, broniectaziile i disfuncia ventilatorie restrictiv, antrennd hipertensiune pulmonar, au fost semnificativ statistic mai frecvente la pacienii cu SA. Exist o corelaie semnificativ statistic ntre afectarea pulmonar i vrsta pacienilor, durata medie de evoluie a bolii, statusul inflamator, stadiile avansate ale spondilitei anchilozante, fr a fi remarcate corelaii cu sexul pacienilor sau tipul de afectare articular. Selecia variabilelor celor mai expresive pentru riscul apariiei i progresiei afectrilor cardiovasculare i pulmonare n cursul istoriei naturale a spondilitei anchilozante va permite definirea unor pattern-uri de risc precum i construcia unui model matriceal de risc acestea constituindu-se n deziderate ale extinderii cercetrii, cu scopul optimizrii programelor de monitorizare i a celor terapeutice cu viz profilactic i curativ.

48

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. J Sieper, J Braun, M Rudwaleit, et al. Ankylosing spondylitis: an overview. Annals of the Rheumatic Diseases 2002;61:8-18. 2. Ciurea Paulina, Rou Anca, Muetescu Anca i colab. Reumatologie. Editura Medical Universitar, Craiova, 2007;284-287. 3. Braun J, Sieper J. Ankylosing spondylitis. Lancet. Apr 21 2007;369(9570):1379-90. 4. Anca Rou. Spondiloartropatii seronegative. Editura Medical Universitar, Craiova, 2004;30-36. 5. Kochbati S; Ben Miled M; Boussema F; et al. Cardiac involvement in spondylarthropathies. Tunis Med. 2004; 82(12):1082-1090. 6. Diana Tudoracu, Paulina Ciurea, Anca Muetescu, Petrior Tudoracu, Luminia Popescu, Ourania Drakoulogkona. Implicarea factorilor genetici, imunologici i de mediu n patogeneza spondilitei anchilozante. Craiova Medical, vol. 9, nr. 3, 2007, pag. 213-216. 7. Brunner F; Kunz A; Weber U; et al. Ankylosing spondylitis and heart abnormalities: do cardiac conduction disorders, valve regurgitation and diastolic dysfunction occur more often in male patients with diagnosed ankylosing spondylitis for over 15 years than in the normal population? Clin Rheumatol. 2006; 25(1):24-29. 8. Poddubnyy DA, Rudwaleit M, Listing J, et al. Comparison of a HighSensitivity and Standard C-Reactive Protein Measurement in Patients With Ankylosing Spondylitis and Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. Ann Rheum Dis. 2010;69:1338-1341. 9. Diana-Rodica Tudoracu, Paulina Ciurea, Anca Muetescu, Petrior Tudoracu, Florentin Vreju. Rolul explorrilor imagistice n evaluarea pacienilor cu spondilit anchilozant. Craiova Medical, vol. 9, nr. 4, 2007, pag 291-296. 10.Altin R; Ozdolap S; Savranlar A, et al. Comparison of early and late pleuropulmonary findings of ankylosing spondylitis by high-resolution computed tomography and effects on patients' daily life. Clinical rheumatology 2005; 24(1):22-28.

49

11.Thomas D., Hill W. Geddes R. Early detection of aortic dilation in ankylosing spondylitis using echocardiography. Aust NZJ Med 1982; 12; 1013. 12.T W ONeil, G King, I M Graham, et al. Echocardiographic abnormalities in ankylosing spondylitis. Annals of the Rheumatic Disease 1992; 51:652654. 13.Grayburn P A, Smith M D, Handshoe R, et al. Detection of aortic insufficiency by standard echocardiography, pulsed doppler echocardiography and auscultation. Ann Intern Med 1986; 104:599-605. 14.Crowley JJ, Donnelly SM, Tobin M et al. Doppler echocardiographic evidence of left ventricular diastolic dysfunction in ankylosing spondylitis. Am J Cardiol 1993; 71:1337-1340. 15.Karoli NA; Rebrov AP. Pulmonary hypertension, involvement of the right and left cardiac parts in patients with ankylosing spondylarthritis. Klin Med (Mosk). 2004; 82(10):31-34. 16.Brewerton DA, Gibson DG, Goddard DH et al. The myocardium in ankylosing spondylitis. A clinical, echocardiographic and histopathological study. Lancet 1987; 1:995-998. 17.Taha Okan, M.D., Ismail Sari, M.D., Servet Akar, M.D.,et al. Ventricular Diastolic Function of Ankylosing Spondylitis Patients by Using Conventional Pulsed Wave Doppler, Myocardial Performance Index and Tissue Doppler Imaging. Echocardiography 2007; 25:47-56. 18.Thomsen NH, Horslev-Petersen K, Beyer JM. Ambulatory24-hour continuous electrocardiographic monitoring in 54 patients with ankylosing spondylitis. Eur Heart J 1986; 7:240-246. 19.Moller P. Atrioventricular conduction time in ankylosing spondylitis. Distribution of P-R intervals in patients and their relatives. Acta Med Scand 1985; 217:85-88. 20.Yildirir A, Aksoyek S, Calguneri M et al. QT dispersion as a predictor of arrythmic events in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology(Oxford) 2000; 39:875-879. 21.Peeters AJ, Ten Wolde S, Sedney MI, et al. Heart conduction disturbance: An HLA-B27 associated disease. Ann Rheum Dis 1991; 50:348-350.

50

22.Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD, et al. New markers of inflammation and endothelial cell activation. Circulation 2003; 108:1917-1923. 23.Ridker PM. High-sensitive C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 2002; 103:1813-1818. 24.Simionescu M. Implications of early structural-functional changes in the endothelium for vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007; 27:266-274. 25.Li JJ, Fang CH. C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular diseases. Med Hypotheses 2003; 62:499-506. 26.Mathieu s, joly h, baron g, et al. Trend towards increased arterial stiffness or intima-media thickness in ankylosing spondylitis patients without clinically evident cardiovascular disease. Rheumatology (oxford). 2008 aug;47(8):1203-1207. 27.Sari I, Okan T, Akar S, et al. Impaired endothelial function in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford) 2006; 45:283-286. 28.Turetschek K, Ebner W, Fleischmann D, et al. Early pulmonary involvement in ankylosing spondylitis: assessment with thin-section CT. Clin Radiol. 2000; 55(8):632-636. 29.Sampaio-Barros PD, Cerqueira EM, Rezende SM, et al. Pulmonary involvement in ankylosing spondylitis. Clin Rheumatol. 2007; 26(2):225-230. 30.Kanathur N, Lee-Chiong T. Pulmonary manifestations of ankylosing spondylitis. Clin Chest Med. 2010; 31(3):547-554.

51