Sunteți pe pagina 1din 39

FIZIOPATOLOGIA INSUFICIENEI HEPATICE Definiie Insuficiena hepatic (IH) este un sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global (reversibil sau

ireversibil) a funciilor hepatice, consecina unor afeciuni hepatice variate, datorit scderii masei de hepatocite funcionale i / sau afectrii vasculare i conjunctive, care au ca rezultat alterarea homeostaziei mediului intern. Clasificarea IH I. Insuficiena hepatic acut (IHA) II. Insuficiena hepatic cronic (IHC) I. Insuficiena hepatic acut Cauzele IHA 1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroz hepatocitar - hepatite acute virale, cu virusuri hepatitice B, C, D etc. - hepatite acute virale cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr) 2. hepatite acute toxice - paracetamol - antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazon, sruri de aur) - antibiotice (penicilin, rifampicin, tetraciclin) - anticonvulsivante (fenobarbital) - citostatice (leukeran, metotrexat) - tetraclorura de carbon - intoxicaia cu ciuperci (Amanita phalloides) 3. necroze hepatice induse de hipoxie - stri de oc - sindromul Budd-Chiari - sindromul Reye II. Insuficiena hepatic cronic IHC apare n evoluia hepatopatiilor cronice active, mai frecvent a cirozei hepatice, sau n cursul evoluiei unor tumori maligne hepatice, primitive sau secundare, precum i a unor hemopatii maligne (infiltrarea leucemic a ficatului). Tulburri fiziopatologice n IHC Insuficiena hepatic se carcterizeaz prin tulburri fiziopatologice care pot fi grupate n mai multe categorii: 1. decompensarea parenchimatoas (sindromul de insuficien hepatocelular), care poate aprea, att n formele acute, ct i n cele conice ale insuficienei hepatice; 2. decompensarea vascular (sindromul de hipertensiune portal), care apare n insuficiena hepatic cronic; 3. alte tulburri fiziopatologice. 1

1. Decompensarea parenchimatoas Insuficiena hepatocelular este un sindrom clinico-biologic, reprezentat de consecinele fiziopatologice ale reducerii severe a masei de hepatocite funcionale, ce poate aprea n cursul evoluiei hepatopatiilor acute sau cronice. Ciroza hepatic (CH) reprezint principala cauz de insuficien hepatocelular cronic. CH se caracterizeaz prin distrugerea n diferite grade a masei hepatocitare, apariia de benzi de esut fibros, a nodulilor de regenerare a parenchimului hepatic, dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic, precum i a reelei vasculare hepatice, cu apariia hipertensiunii portale (HTP) i a unturilor intrahepatice. Cauzele cirozei hepatice pot fi: - consumul cronic de alcool; - cauzele infecioase - virusurile hepatitice; - sifilisul congenital; - parazii; - medicamente i toxice; - hepatita cronic autoimun activ; - ciroza biliar - ciroza biliar primitiv; - ciroza biliar secundar - stenoza canaliculelor biliare; - scleroza colangitic; - atrezia biliar; - tumorile tractului biliar; - fibroza chistic; - ciroza nutriional (steatoza hepatic din malnutriia proteincaloric); - congestia hepatic cronic - sindromul Budd-Chiari; - insuficiena cardiac dreapt; - pericardita constrictiv; - boli metabolice determinate genetic - hemocromatoza; - boala Wilson; - deficitul de 1-antitripsin; - galactozemia; - glicogenoze; - cauze criptogenetice. n sindromul de insuficien hepatocelular, consecinele reducerii severe a masei de hepatocite funcionale sunt: I. tulburrile metabolice i nutriionale; II. tulburrile endocrine; 2

III. sindromul hemoragic; IV. deficitul funciei de detoxifiere; V. sindromul de colestaz. I. Tulburrile metabolice i nutriionale * Tulburrile metabolismului proteic Insuficiena hepatic se caracterizeaz prin reducerea sever a capacitii de proteosintez la nivelul ficatului (albumin, factori de coagulare, enzime, apoproteine etc.), manifestat la nivel plasmatic prin hipoproteinemie (n special hipoalbuminemie). Scderea sintezelor proteice determin predominana catabolismului proteic, ce duce la hiperamino-acidemie (explicat i prin scderea utilizrii aminoacizilor n procesul de sintez proteic la nivelul ficatului). La deficitul proteic aprut la pacieni cu insuficien hepatic mai contribuie, de asemenea, reducerea aportului proteic datorit inapetenei, precum i pierderile proteice intestinale datorit sindromului de malabsorbie (secundar stazei venoase n teritoriul port). Aceste modificri proteice explic reducerea progresiv a masei musculare la pacieni cu insuficien hepatic. 1. Metabolismul aminoacizilor i amoniacului n condiii normale, la nivelul ficatului au loc numeroase procese anabolice i catabolice n care sunt implicai aminoacizii. n sinteza proteic hepatic sunt utilizai aminoacizi care provin din proteinele alimentare, din tournover-ul proteinelor endogene, n special a celor musculare, precum i aminoacizi sintetizai n ficat. n ficat, aminoacizii sunt utilizai pentru sinteza proteinelor celulare hepatice, a proteinelor plasmatice i a unor compui cum sunt glutationul, glutamina, taurina, carnozina i creatina. Catabolizarea hepatic a aminoacizilor este realizat prin dou tipuri de reacii: - reacia de transaminare; - reacia de dezaminare oxidativ. Reacia de transaminare Prin reacia de transaminare, o grupare amino a unui aminoacid este transferat unui cetoacid, cu formarea unui nou aminoacid, acest proces fiind catalizat de aminotransferaze (AST, ALT). Acest proces de transaminare este important pentru sinteza aminoacizilor neeseniali. Aminotransferazele se gsesc n concentraii mari n ficat, dar ele sunt prezente i n alte tipuri de esuturi (rinichi, muchi, cord, plmn, creier etc.). Transaminaza glutamicoxalacetic (TGO), sau aspartat-aminotransferaza (AST), este prezent n citosolul 3

hepatocitelor i n mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvic (TGP), sau alaninaminotransferaza (ALT), este prezent doar n citosol. Reacia de dezaminare oxidativ Prin dezaminare oxidativ are loc desfacerea aminoacizilor n cetoacizi i resturi amino (transformate n uree prin reaciile ciclului ureogenetic). Dezaminarea oxidativ este catalizat de aminoacid-oxidaze (oxidarea glicinei este catalizat de glicin-oxidaz, iar oxidarea glutamatului este catalizat de glutamic-dehidrogenaz). Cetoacizii prtund n ciclul Krebs unde pot fi oxidai complet la CO2 i H2O, cu eliberare de energie, sau pot fi transformai n metabolii ai ciclului Krebs, implicai n gluconeogenez, cetogenez i sintez de lipide. n insuficiena hepatocelular, scade intensitate procesului de dezaminare oxidativ, cu apariia hiperaminoacidemiei, caracteristic n special insuficienei hepatocelulare acute i mai puin celei cronice. * n insuficiena hepatocelular acut, hiperaminoacidemia are cauze hepatice i cauze extrahepatice: - deficitul de captare a aminoacizilor, datorat - scderii masei de hepatocite funcionale; - scderii fixrii insulinei la nivel hepatocitar; - deficitul de metabolizare hepatic a aminoacizilor datorit scderii concentraiei transaminazelor, explicat prin fenomenul de hepatocitoliz ; - hepatocitoliza intens face ca hepatocitul s devin surs de aminoacizi; - mobilizarea excesiv a aminoacizilor de la nivelul esutului muscular, sub aciunea cortizolului i a altor hormoni de stres. * n insuficiena hepatocelular cronic, n care deficitul dezaminrii oxidative se datoreaz reducerii severe a masei hepatocitare, de obicei, concentraia plasmatic a aminoacizilor se menine n limite normale. Meninerea n limite normale a aminoacidemiei este rezultatul unui echilibru ntre aportul sczut de aminoacizi la nivelul ficatului i scderea capacitii acestuia de a utiliza chiar i un aport sczut de aminoacizi. Scderea aportului de aminoacizi la nivelul ficatului poate fi explicat prin: - scderea aportului endogen de aminoacizi, n condiiile scderii concentraiei plasmatice a hormonilor cu efect catabolic (scade concentraia plasmatic a cortizolului datorit insuficienei corticosuprarenale); - scderea aportului exogen de aminoacizi datorit unui regim alimentar hipoproteic; - trecerea aminoacizilor din vena port, sau din circulaia sistemic, n lichidul de ascit. Hiperaminoacidemia poate aprea n fazele terminale ale insuficienei hepatocelulare cronice, sau n orice moment al evoluiei acesteia, n mod accidental prin: - creterea aportului exogen de aminoacizi la pacieni cu hemoragie digestiv superioar prin ruperea varicelor esofagiene; 4

- nerespectarea indicaiei referitoare la regimul alimentar hipoproteic. La pacieni cu ciroz hepatic, apariia hiperaminoacidemiei precipit instalarea encefalopatiei. Producia de uree depinde de funcionarea normal a cilor metabolice amintite i reprezint modalitatea de eliminare a amoniacului, produs toxic al metabolismului azotat. n boli hepatice severe sinteza ureei este sczut, cu creterea concentraiei plasmatice a amoniacului (hiperamoniemie) i scderea concentraiei plasmatice a ureei, semne de prognostic nefavorabil care anun instalarea insuficienei hepatice. Aceste semne pot fi mascate de existena unei insuficiene renale, situaie relativ frecvent ntlnit la pacieni cu insuficien hepatic. Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi: - producia intestinal crescut de amoniac - aproximativ 25% din ureea plasmatic difuzeaz n intestin unde, sub aciunea ureazei bacteriene, este transformat n amoniac; - dezaminarea bacterian a aminoacizilor neabsorbii, precum i a proteinelor ce provin din alimente, celule exfoliate sau snge prezent n tractul gastrointestinal (ruperea varicelor esofagiene); - producie bacterian crescut de amoniac, prin prelungirea timpului de degradare a proteinelor i aminoacizilor din lumenul intestinal, la pacieni cu constipaie; - afectarea funciei renale (sindromul hepatorenal) determin creterea nivelului plasmatic al ureei, cu creterea difuziunii ei n lumenul intestinal, unde, sub aciunea ureazei bacteriene, este transformat n amoniac; - afectarea sever a funciei hepatice, cu scderea sintezei de uree i scderea consecutiv a eliminrii amoniacului; - asocierea insuficienei hepatocitare cu alcaloza respiratorie (prin hiperventilaie de origine central) i cu hipopotasemia poate duce la o scdere a disponibilului de ioni de hidrogen la nivel renal; amoniacul (rezultat din glutamin, sub aciunea glutaminazei renale), care nu poate fi excretat ca ion de amoniu, trece n vena renal, cu creterea nivelului de amoniac n sngele periferic; hipopotasemia induce creterea produciei renale de amoniac; - hipertensiunea portal i anastomozele portosistemice, chiar n condiiile unei disfuncii hepatice moderate, permit ca amoniacul s ocoleasc mecanismul de detoxifiere hepatic i explic apariia hiperamoniemiei. n general, creterea nivelului plasmatic al amoniacului se coreleaz cu gradul encefalopatiei la pacieni cu hepatopatii severe (aproximativ 10% dintre aceti pacieni pot avea un nivel plasmatic normal al amoniacului). Pe de alt parte, msurile terapeutice care vizeaz scderea nivelului plasmatic al amoniacului duc la o mbuntire a strii clinice a pacienilor cu hepatopatii grave i hiperamoniemie. Un factor important, de care depinde ca un anumit nivel plasmatic al amoniacului s fie nociv pentru sistemul nervos, este pH-ul sanguin. Cu ct pH-ul sanguin este mai alcalin, 5

cu att un anumit nivel al amoniacului plasmatic este mai probabil s fie toxic pentru sistemul nervos. Modificri minore ale pH-ului sanguin determin afectarea raportului amoniu-amoniac. Amoniacul neionizat (NH3) traverseaz membranele mai uor dect ionii de amoniu (NH4+), astfel nct, alcaloza favorizeaz intrarea NH3 n celulele SNC, cu modificarea metabolismului celular, prin deplasarea la dreapta a echilibrului reaciei: NH+4 + OH ----------- NH3 +HOH Alcaloza determin nu numai creterea nivelului plasmatic al NH3 prin mecanisme renale, ci i creterea nivelului tisular prin favorizarea difuziunii amoniacului prin membranele celulare. n acelai mod, modificrile pH-ului coninutului din lumenul intestinal afecteaz echilibrul ntre NH+4 i NH3. Un lumen intestinal alcalin permite o absorbie intestinal crescut a amoniacului. Conform acestei teorii, laxativele care produc acidifierea lumenului intestinal (lactuloza) pot fi utilizate n tratamentul encefalopatiei hepatice. 2. Sinteza i degradarea proteinelor Ficatul reprezint un sediu important al sintezei i degradrii proteice. Masa muscular produce cea mai mare cantitate de proteine dar ficatul are cea mai mare rat de sintez proteic / gram de esut. Ficatul sintetizeaz proteine proprii i proteine de export. Dintre proteinele de export, albumina este cea mai important, ea fiind produs cu o rat de sintez de aproximativ 12 grame pe zi, ceea ce reprezint 25% din sinteza proteic hepatic total i 50% din totalul proteinelor de export. Timpul de njumtire (T1/2) a albuminei serice este de 17-20 de zile. Proporia hepatocitelor care particip la sinteza albuminei variaz ntre 10% i 60%, n funcie de necesiti. Hipoalbuminemia apare la o distrucie a masei hepatocitare care depete 60% (n special n forma cronic a insuficienei hepatocelulare i, mai rar, n forma acut). n insuficiena hepatocitar cronic, distrucia hepatocitar progresiv, instalat n mai muli ani, permite apariia unor modificri adaptative care permit supravieuirea pacientului (hipoalbuminemia apare uneori cnd masa hepatocitar scade sub 40% din valoarea normal). n insuficiena hepatocitar acut, distrucia hepatocitar rapid, sever, nu permite apariia unor mecanisme adaptative i, de aceea, evoluia este, de multe ori, spre exitusul bolnavului. Cantitatea total de albumin din organism este repartizat astfel: - 40% intravascular (albumina plasmatic); 6

- 60% extravascular, n compoziia lichidului interstiial care este drenat n limf i apoi n circulaia sanguin. Pe msur ce scade producia hepatocitar de albumin, scderea concentraiei plasmatice a albuminei poate fi compensat prin intensificarea drenajului limfatic, acest mecanism fiind eficient o perioad de timp doar n formele cronice ale insuficienei hepatocelulare. Consecinele fiziopatologice ale hipoproteinemiei: - scderea presiunii coloidosmotice a plasmei, ce favorizeaz apariia edemelor i ascitei; - scderea sintezei factorilor de coagulare, cu apariia manifestrilor hemoragice (agravate de hiper-fibrinoliz i trombocitopenie); - scderea sintezei proteinelor de faz acut, cu scderea intensitii rspunsului inflamator; - scderea substratului de transport pentru unele substane (acizi grai, bilirubin indirect, medicamente etc.), cu apariia unor modificri n metabolizarea acestor substane, respectiv unor modificri n farmacocinetica medicamentelor administrate la pacieni cu insuficien hepatic. * Scderea presiunii coloidosmotice i a substratului transportor Albumina are un rol important n determinarea presiunii coloidosmotice a plasmei i este principala protein cu rol n legarea i transportul unor substane (hormoni, acizi grai, metale, triptofan, bilirubin, medicamente etc.). Indivizii cu analbuminemie congenital, care prezint acumulri excesive de lichide extravascular, nu prezint alte tulburri majore, probabil datorit faptului c i alte proteine serice pot avea capacitatea de legare i transport a diverselor substane. Mecanismele de producere a hipoalbuminemiei n insuficiena hepatocelular cronic sunt: - scderea sintezei, prin - reducerea important a masei hepatocitare; - apariia modificrilor ultrastructurale n hepatocitele restante; - malnutriia cronic (sindroame de malabsorbie, pacieni cu ciroza alcoolic, la care necesarul zilnic de calorii este acoperit prin ingestia de alcool); - pierderea de albumin plasmatic n lichidul de ascit. * Scderea sintezei factorilor de coagulare Fibrinogenul (factorul I), protrombina (factorul II), factorul V, factorul VII i factorul X, precum i factorii inhibitori ai coagulrii i fibrinolizei sunt proteine sintetizate n ficat. Factorii II, VII, IX i X sunt dependeni de vitamina K (factori de coagulare vitamina Kdependeni). Utilizarea vitaminei K are loc la nivelul ficatului. Aici, cea mai mare parte a vitaminei K este transformat din forma naftochinonic (inactiv) n epoxidul de vitamin K (forma activ), sub aciunea carboxilaz-epoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari. O mic parte din vitamina K este depozitat hepatic. 7

Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatic a factorilor II, VII, IX, X. Aceti factori de coagulare, care necesit calciu i vitamina K pentru a deveni activi biologic, prezint o asemnare structural. Ei conin spre captul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secvenele de activare). Vitamina K activeaz o carboxilaz hepatic (carboxilaza-vitamina K-dependent) care realizeaz inseria unei grupri carboxil suplimentare n poziia gamma a fiecrui rest de acid glutamic. Resturile de acid glutamic sunt nlocuite de resturi gammacarboxiglutamice. Acestea leag ioni de calciu care, la rndul lor, fixeaz factorii de coagulare de suprafee fosfolipidice negative i, astfel, le confer activitate proteazic. La pacieni cu afeciuni hepatice severe poate aprea un deficit de vitamina K, explicat prin: - malnutriie; - administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determin distrugerea florei bacteriene intestinale (surs endogen de vitamina K); - malabsorbie lipidic prin deficit de sruri biliare la pacieni cu colestaz. La pacieni cu afeciuni hepatice i hipoprotrombinemie prin deficit de vitamin K, nivelul protrombinei serice poate fi corectat prin administrare parenteral de vitamina K. Dac la astfel de pacieni funcia hepatocelular este sever afectat i determin o coagulopatie, administrarea de vitamina K exogen nu corecteaz sau nu mbuntete nivelul seric al protrombinei. Factorii de coagulare dependeni de vitamina K au un T1/2 mai mic dect cel al albuminei. De aceea, apariia hipoalbuminemiei este, de obicei, precedat de hipoprotrombinemie, n special la pacieni cu afectare hepatocelular acut. n ciroza hepatic nsoit de hipertensiune portal i hipersplenism, sindroamele hemoragice induse de coagulopatie sunt agravate de trombocitopenie. Lezarea hepatocelular sever poate duce i la scderea sintezei factorilor de coagulare independeni de vitamina K, cum este factorul V. Scderea semnificativ a fibrinogenului plasmatic (FI) apare, de obicei, n cazul asocierii insuficienei hepatocitare cu sindromul de coagulare intravascular diseminat. S-a constatat c ficatul lezat poate produce cantiti crescute de fibrinogen, dar aceste molecule pot fi anormale din punct de vedere structural i funcional, ceea ce reflect tulburarea mecanismelor intime de sintez proteic la nivel hepatocitar i contribuie la alterarea hemostazei n hepatopatii cronice. * Scderea sintezei proteinelor de faz acut Ficatul lezat poate produce cantiti crescute de proteine de faz acut (proteina C reactiv, haptoglobina, ceruloplasmina, transferina etc.), att ca rspuns la lezarea hepatic de tip inflamator (hepatit cronic activ sever), ct i n situaia unor asocieri cu afeciuni 8

sistemice diverse (boli maligne, artrita reumatoid, infecii bacteriene, arsuri, nfarctul miocardic acut etc.). Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de faz acut sunt reprezentai de citokine (interleukinele 1 i 6). n anumite cazuri, insuficiena hepatocitar se caracterizeaz prin scderea sintezei de proteine de faz acut, cu scderea intensitii rspunsului inflamator. Scderea sintezei de transferin poate explica i apariia anemiei hipocrome microcitare la pacieni cu afeciuni hepatice severe. * Tulburrile metabolismului glucidic Ficatul are un rol important n metabolismul glucidic. Insuficiena hepatocitar duce la o utilizare sczut a glucozei, explicat prin: - scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port; - scderea ptrunderii glucozei n hepatocit; - scderea capacitii de metabolizare a glucozei. * Scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port Scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port se datoreaz, att scderii dimensiunilor patului capilar hepatic, n condiiile dezorganizrii arhitecturii normale a structurii ficatului n boli hepatice cronice, ct i apariiei unturilor porto-cave. unturile porto-cave permit trecerea glucozei (absorbit la nivel digestiv) din vena port direct n circulaia sistemic, cu ocolirea ficatului. * Scderea ptrunderii glucozei n hepatocit Scderea ptrunderii glucozei n hepatocite se datoreaz scderii activitii glucokinazei hepatocitare. Activitatea sczut a acestei enzime poate fi explicat prin: - scderea cantitii de glucoz/unitatea de volum sanguin port, n condiiile scderii aportului hepatic de glucoz prin vena port; - scderea cantitii de insulin fixat la nivel hepatocitar, n condiiile trecerii acesteia direct n circulaia sistemic prin unturile porto-cave. * Scderea capacitii de metabolizare a glucozei n insuficiena hepatocitar, creterea amoniemiei stimuleaz secreia de glucagon. Glucagonul este un hormon cu aciune hiperglicemiant, care stimuleaz gluconeogeneza i glicogenoliza i inhib glicoliza. Aceste modificri n metabolismul glucidic explic faptul c insuficiena hepatocitar se caracterizeaz prin creterea nivelului plasmatic al glucozei (hiperglicemie), cu excepia stadiilor avansate (terminale) ale IH n care se constat hipoglicemie. Hiperglicemia din insuficiena hepatocitar apare iniial postprandial i este explicat prin creterea secreiei de glucagon i scderea fixrii insulinei la nivel hepatocitar. n aceste condiii, hiperglicemia determin apariia hiperinsulinismului secundar, cu efecte favorabile i defavorabile. 9

- Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este creterea utilizrii periferice (extrahepatice) a glucozei, la nivelul esutului adipos i muscular, cu meninerea unor valori normale ale glicemiei n perioadele interprandiale. - Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este scderea sintezei receptorilor specifici pentru insulin de la nivelul celulelor adipoase i musculare, cu instalarea fenomenului de insulinorezisten. Dac producia de glucoz este crescut, iar utilizarea ei periferic este sczut, apare hiperglicemia permanent ce caracterizeaz diabetul zaharat secundar insuficienei hepatocitare. La apariia hiperglicemiei (caracteristic stadiilor nu foarte avansate ale insuficienei hepatice) particip urmtoarele tulburri fiziopatologice: - scderea toleranei la glucoz (creterea rezistenei tisulare la aciunea insulinei) datorit hipercorticismului i excesului de glucagon; - intensificarea gluconeogenezei hepatice datorit hipercorticismului i n condiiile n care scderea utilizrii hepatice a aminoacizilor n sinteza proteic favorizeaz utilizarea lor n producia de glucoz; - distrugerea progresiv a hepatocitelor determin, pe lng scderea depozitelor hepatice de glicogen, eliberarea unor cantiti importante de glucoz n plasm; - stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism i prin exces de glucagon; - scderea capacitii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoz plasmatic (scade glicogenogeneza); - tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru reducerea ascitei i a edemelor sistemice) la pacieni cu insuficien hepatic au, printre alte efecte secundare, efect hiperglicemiant. n stadiile terminale ale insuficienei hepatocitare cronice apare hipoglicemia, care poate fi explicat prin: - scderea intensitii procesului de gluconeogenez, datorit reducerii severe a mecanismelor de dezaminare oxidativ a aminoacizilor; - scderea rezervelor hepatice de glicogen, n condiiile hiperglucagonemiei; - hiperinsulinismul secundar datorat existenei unturilor porto-cave i scderii metabolizrii insulinei la nivel hepatocitar; - scderea aportului alimentar la pacieni n faze terminale ale insuficienei hepatice, cu grea i anorexie. Hipoglicemia caracteristic fazelor terminale ale insuficienei hepatocelulare cronice contribuie, alturi de numeroi ali factori, la tulburarea metabolismului celulei nervoase, pn la instalarea strii de com.

10

* Tulburrile metabolismului lipidic 1. Acizii grai (AG) i trigliceridele (TG) AG preluai de ficat provin n special din esutul adipos sau din diet. Ei pot fi transformai n TG, esterificai cu colesterol, introdui n structura fosfolipidelor sau oxidai la CO2 sau corpi cetonici. Anumii AG (n special cei saturai) sunt sintetizai din acetat la nivelul hepatocitului. n insuficiena hepatocitar, creterea nivelului plasmatic al AG se datoreaz intensificrii lipolizei periferice la nivelul esutului adipos, ca efect al hipercorticismului i al excesului de glucagon. TG sintetizate n ficat (TG endogene) sunt exportate sub form de lipoproteine (VLDL), dup o prealabil combinare cu molecule proteice numite apoproteine (sinteza proteic hepatic are rol important n formarea i secreia TG din ficat). Ficatul contribuie la reglarea nivelului plasmatic al complexelor lipoproteice datorit rolului pe care l ndeplinete, att n sinteza, ct i n catabolismul acestor complexe. Ficatul este sediul sintezei de VLDL dar i al degrdrii acestor complexe lipoproteice (prin mecanisme asemntoare celor de catabolizare a chilomicronilor, precum i prin transformarea VLDL n LDL, prin aciunea lipazei hepatice). Datorit scderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, scade sinteza de apoproteine i, secundar, scade sinteza de lipoproteine n general. Mai puin afectat este (ct timp insuficiena hepatic nu este avansat) sinteza VLDL care se intensific n special datorit hiperinsulinismului ce caracterizeaz insuficiena hepatic. VLDL transport trigliceride, deci, apare hipertrigliceridemia. Creterea sintezei hepatice de TG poate fi explicat prin: - aport hepatic crescut de AG mobilizai de la nivelul esutului adipos, rezultat al - aciunii diverselor substane (etanol, glucocorticoizi); - intensificrii lipolizei periferice n diabetul zaharat decompensat; - intensificarea sintezei hepatice de AG; - scderea -oxidrii mitocondriale a acizilor grai; - creterea nivelului de -glicerofosfat, implicat n esterificarea acizilor grai, cu formare de trigliceride (n condiiile excesului de etanol). Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat n apariia steatozei hepatice, dei mecanismele intime prin care acesta determin creterea trigliceridelor hepatice sunt incomplet cunoscute. Deficitul de sintez hepatic a apoproteinei B100 determin scderea exportului de trigliceride sintetizate n ficat, cu apariia steatozei hepatice (ficatul gras). Acumularea de lipide n hepatocite duce la agravarea hepatocitolizei, prin efectul acestora de destabilizare a membranei hepatocitare. 11

Scderea sintezei de VLDL native, cu rol n transportul TG endogene spre esuturile periferice, poate explica scderea nivelului plasmatic al VLDL i al trigliceridelor, la pacieni cu insuficien hepatocelular. 2. Colesterolul Sinteza colesterolului este reglat prin numeroase mecanisme, n care un rol important l are enzima de limitare a ratei de sintez, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza (HMG-CoA-reductaza). Plasma i ficatul conin i enzima implicat n esterificarea colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferaz (LCAT). Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grai, sub form de esteri de colesterol, ambele forme fiind prezente n special n structura -lipoproteinelor (LDL). Leziunile hepatice severe se caracterizeaz prin scderea colesterolului plasmatic total, att a fraciunii libere, ct i a colesterolului esterificat, datorit: - scderii sintezei hepatice de colesterol i esteri de colesterol; - scderii sintezei de apoproteine. Scderea sintezei hepatice de HDL explic scderea intensitii procesului de maturare a VLDL, cu scderea cantitii de LDL care provine din metabolizarea VLDL. n aceste condiii, scderea nivelului plasmatic al LDL, cu reducerea ofertei de colesterol ctre esuturile periferice, va determina creterea produciei extrahepatice de colesterol. Intensificarea sintezei de colesterol n esuturile periferice, determinat de creterea activitii periferice a HMG-CoA-reductazei i a ACAT (acil-CoA-colesterol aciltransferazei), alturi de scderea nivelului plasmatic al HDL, duc la apariia unui risc crescut de ateroscleroz. Scderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explica apariia unor modificri importante n structura membranelor eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule n form de pinten), la pacieni cu boal hepatic avansat. Prezena acestor modificri eritrocitare reprezint un semn de prognostic nefavorabil al bolii hepatice. n afeciuni hepatice nsoite de colestaz (ciroza biliar primitiv) exist tulburri importante ale metabolismului lipoproteinelor: - creterea colesterolului liber i a LDL; - scderea HDL; - apariia lipoproteinei X (conine colesterol liber i fosfolipide). Lipoproteina X apare i n alte situaii patologice caracterizate prin creterea colesterolului liber i a fosfolipidelor, cum este deficitul de LCAT. Acest deficit poate fi congenital sau dobndit (n insuficiena hepatic).

12

Lipoliza accentuat, caracteristic n insuficiena hepatocitar cronic, determin reducerea depozitelor adipoase, cu slbirea marcat a bolnavului. Scderea ponderal este explicat i prin reducerea absorbiei intestinale a grsimilor datorit stazei portale, precum i datorit deficitului de formare i excreie a bilei (necesar emulsionrii lipidelor alimentare) n intestin. Insuficiena hepatobiliar determin pierderi importante de grsimi prin scaun (steatoree). * Tulburrile echilibrului acido-bazic n IH, din punct de vedere al tulburrilor acido-bazice, cel mai adesea se constat prezena alcalozei mixte (metabolic i respiratorie). Alcaloza metabolic apare n contextul hiperaldosteronismului secundar din IHC, ce stimuleaz la nivelul tubilor renali contori i distali reabsorbia de sodiu i bicarbonat, la schimb cu eliminarea ionilor de hidrogen (alcaloz metabolic) i potasiu (hipopotasemie). Hipopotasemia accentueaz alcaloza metabolic prin creterea excreiei renale de H i activitatea sistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H). Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizat prin scderea concentraiei plasmatice a acidului carbonic i se produce prin hiperventilaie. Reducerea amplitudinii micrilor respiratorii (disfuncie ventilatorie de tip restrictiv), datorit ascitei i revrsatelor pleurale, determin stimularea hipoxic a centrilor respiratori. n faze avansate ale IHC (uneori i n IHA) poate aprea acidoz mixt (respiratorie i metabolic) prin: - hipoventilaie alveolar generalizat (cu acidoz respiratorie), datorit deprimrii activitii centrului respirator prin intoxicaia amoniacal a sistemului nervos central; - acumulare plasmatic de acid lactic (acidoz metabolic), datorit scderii utilizrii lactatului n gluconeogenez (scderea masei de hepatocite funcionale i hipoxia hepatic indus de afectarea circulaiei intrahepatice); - instalarea sindromului hepatorenal explic scderea secreiei tubulare a H, a amoniogenezei renale, precum i a reabsorbiei renale a bicarbonatului (cu acidoz metabolic); - creterea produciei de corpi cetonici datorit excesului de AGL rezultai din intensificarea lipolizei periferice. Din -oxidarea AGL rezult cantiti mari de acetilCoA, care, n condiii de hipoxie hepatic, nu poate fi folosit n ciclul Krebs; n aceste condiii, predomin calea cetogenezei. Acidoza mixt sever are numeroase efecte nefavorabile: - scade tonusul vascular; - deprim contractilitatea miocardic; - favorizeaz apariia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon celulare); - inhib sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol n apariia encefalopatiei).

13

* Tulburrile echilibrului hidroelectrolitic Insuficiena hepatic se caracterizeaz, din punct de vedere al gradului de hidratare a organismului, prin hiperhidratare normoton. Retenia renal de ap i sodiu n proporii echivalente se datoreaz hiperaldosteronismului secundar i excesului de ADH (insuficient catabolizare prin insuficien hepatocelular). Hiperhidratarea extracelular normoton favorizeaz apariia edemelor i ascitei, prin creterea presiunii hidrostatice n capilare. Datorit edemelor, ascitei i stazei sanguine la nivelul viscerelor abdominale (explicat prin staza n sistemul port) volumul sanguin circulator eficace (VSCE) este redus, chiar n condiiile creterii cantitii totale de ap din organism prin retenie renal hidrosalin important. Scderea VSCE determin reflex (prin stimularea voloreceptorilor sinocarotidieni) o stimulare simpatoadrenergic dar i o stimulare direct a secreiei de renin. Secreia de renin este stimulat i de scderea fluxului sanguin renal (prin vasoconstricie adrenergic i prin reducerea VSCE). Intensificarea activitii sistemului renin-angiotensinaldosteron contribuie la ntreinerea i agravarea edemelor i ascitei. Cantitatea total a sodiului din organism poate fi crescut (hipernatremie), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poate aprea hiponatremia prin: - regim hiposodat; - tratament intensiv cu diuretice la pacieni cu edeme i ascit; - aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone, cu apariia unei hiperhidratri extracelulare hipotone (cu hiponatremie relativ, prin efect diluional), asociat cu hiperhidratare celular (hiperhidratare global). n funcie de stadiul evolutiv al IH, potasemia poate fi sczut, normal sau crescut. Hipopotasemia prezent n stadii nu foarte avansate ale IH se datoreaz: - alcalozei metabolice severe (scade concentraia H n lichidele interstiiale) care explic trecerea H din celul n lichidul interstiial, la schimb cu K care intr n celul; - hiperaldosteronismului secundar; - pierderilor renale de potasiu prin administrare de diuretice i prin pierderi digestive, la pacieni cu sindroame diareice; - scderii absorbiei intestinale a K, datorit stazei n teritoriul venei porte; - creterii utilizrii celulare a K n condiiile unui regim alimentar hiperglucidic (metabolizarea intracelular a glucozei crete fixarea K). Hipopotasemia implic urmtoarele riscuri: - creterea excreiei renale de H, n condiiile hipopotasemiei, duce la creterea sintezei de NH3 la nivelul nefrocitelor terminale; dac la aceti pacieni exist sindrom hepato-renal, apare riscul retrodifuziunii NH3, cu rol n apariia encefalopatiei hepatice; 14

- hipopotasemia determin modificri structurale la nivelul nefrocitelor distale (nefropatia kaliopenic) ce duc la scderea capacitii de concentrare a urinei, cu poliurie i accentuarea dezechilibrului hidroelectrolitic. Hiperpotasemia aprut n stadii avansate ale IH poate fi explicat prin: - ieirea K din celule, la schimb cu ionii de H, n condiii de acidoz metabolic; - hipercatabolismul proteic (fenomen accentuat i de dieta hipoproteic) determin eliberarea K din compoziia proteinelor intracelulare i migrarea lui extracelular, pe baza gradientului de concentraie; - scderea eliminrilor renale de K datorit insuficienei renale funcionale ce complic IH (sindromul hepato-renal). * Deficitul vitaminic n IH apare relativ frecvent scderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) i hidrosolubile (B1, B2, B6, B12). Deficitul vitaminelor liposolubile se datoreaz scderii absorbiei intestinale a lipidelor, secundar stazei portale. Deficitul vitaminelor hidrosolubile se datoreaz: - scderii absorbiei intestinale (secundar stazei portale); - reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice (B2, B6, B12, acid folic) i deficit de activare (B6, D, K). Deficitul vitaminic determin manifestri frecvent ntlnite la pacieni cu IH: - uscciunea tegumentelor i mucoaselor prin deficit de vitamina A; - manifestri hemoragice prin deficit de vitamina K; - anemie macrocitar / megaloblastic prin deficit de vitamina B12 i acid folic; - osteoporoz prin deficit de vitamina D. II. Tulburrile endocrine La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni, astfel nct, insuficiena hepatocitar cronic se caracterizeaz prin apariia unor disfuncii hormonale. 1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronului Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacieni cu afeciuni hepatice cronice poate fi explicat prin: - scderea inactivrii aldosteronului la nivel hepatocitar; - activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron datorit scderii fluxului renal la pacieni cu ciroz hepatic i hipertensiune portal. Hipertensiunea portal determin scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului drept i scderea debitului cardiac. Pe de alt parte, edemele determin scderea VSCE. n condiiile unui debit cardiac redus i a unui VSCE redus, activarea sistemului simpatoadrenergic determin vasoconstricie periferic i redistribuirea circulaiei 15

sanguine spre organele vitale. Centralizarea circulaiei duce la vasoconstricie renal, cu scderea fluxului sanguin renal i posibilitatea apariiei sindromului hepato-renal. Hiperaldosteronismul determin tulburri hidroelectrolitice, cu retenie hidrosalin (edeme sistemice i ascit), creterea eliminrii renale de K i hipopotasemie, precum i secreie tubular crescut de ioni de H i alcaloz metabolic. 2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului n insuficiena hepatic cronic apare, de obicei,, un exces de glucocorticoizi, prin scderea catabolizrii hepatice a acestor hormoni i prin tratamente prelungite cu corticoizi indicate n procesul inflamator cronic hepatic. Hipercorticismul se manifest rar prin semnele clinice caracteristice: facies cushingoid, striuri abdominale etc. Cel mai adesea, apar tulburri metabolice caracteristice excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei periferice i a catabolismului proteic, stimularea glicogenolizei i gluconeogenezei hepatice etc. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu apariia hipercortizolemiei, determin n timp scderea sintezei de ACTH la nivelul hipofizei. Stimularea redus a corticosuprarenalei duce la atrofia zonei fasciculate, cu scderea secreiei de cortizol i hipocortizolemie (insuficien corticosuprarenal). 3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali n insuficiena hepatocitar cronic scade catabolizarea hepatic a androgenilor i estrogenilor. Testosteronul nu se acumuleaz, el fiind transformat n estradiol la nivelul esuturilor periferice (n special esuturile muscular i adipos) i la nivelul corticosuprarenalei (n mai mic msur). Deficitul de catabolizare hepatic a hormonilor sexuali determin acumulare plasmatic de estrogeni, la ambele sexe. Hiperestrogenismul apare i datorit scderii eliminrii biliare a estrogenilor (explicat prin colestaza aprut n insuficiena hepatic). Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretai prin urin sub form de produi sulfatai conjugai. Estrogenii (estradiolul) sunt transformai n estriol i estron i apoi conjugai cu acid glucuronic sau sulfat. La pacieni cu insuficien hepatocitar, tulburrile metabolismului estrogenilor i a testosteronului sunt implicate n: - apariia de stelue vasculare; - pierderea pilozitii axilare i pubiene; - eritemul palmo-plantar; - scderea libidoului; - hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistenei vasculare periferice) i tahicardie reflex, cu creterea debitului sistolic i a vitezei de circulaie a sngelui (sindrom circulator hiperkinetic explicat i prin existena unturilor porto-cave); 16

n mod caracteristic, la femei cu insuficien hepatocitar i hiperestrogenism pot aprea tulburri ale ciclului menstrual, iar la brbai pot aprea ginecomastie, impoten, atrofia testicular etc. La pacieni cu ciroz alcoolic i hipertensiune portal, untarea porto-sistemic a testosteronului i androstendionei poate explica apariia ginecomastiei, prin transformarea periferic a acestor substane n estradiol i estron. n consumul cronic de alcool, efectul de feminizare poate fi explicat i prin efectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea global a testosteronului seric. 4. Excesul de glucagon i insulin n insuficiena hepatocelular cronic, stimularea adrenergic ndelungat (aprut reflex ca urmare a tendinei de scdere a VSCE) a celulelor -pancreatice determin apariia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemia duce la stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum i la intensificarea glicogenolizei i neoglucogenezei (hiperglicemia din fazele iniiale ale insuficienei hepatocitare cronice). Hiperglicemia caracteristic fazelor iniiale ale insuficienei hepatocitare cronice explic stimularea celulelor -pancreatice, cu apariia hiperinsulinemiei. Datorit unui nivel plasmatic crescut al hormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc.), apare o rezisten tisular crescut la aciunea insulinei, chiar n condiiile unui exces de insulin plasmatic. III. Sindromul hemoragic La pacieni cu insuficien hepatic apar manifestri hemoragice diverse care au la baz tulburarea procesului de hemostaz (prin insuficien hepatocelular i hipertensiune portal) i apariia hiperfibrinolizei. Mecanismele fiziopatologice implicate n tulburarea hemostazei i fibrinolizei * Scderea capacitii de sintez proteic la nivelul ficatului determin scderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulrii vitamina K-dependeni (II, VII, IX, X) i vitamina Kindependeni (I, XII). * Deficitul de vitamina K * Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei i hipersplenismului, n condiiile hipertensiunii portale. Staza venoas portal determin apariia unei splenomegalii hipervascularizate, la nivelul creia, datorit scderii vitezei de circulaie a sngelui, are loc distrugerea masiv de leucocite, trombocite i hematii, cu apariia pancitopeniei. * Hiperfibrinoliza primar apare ca efect al scderii capaciti de metabolizare hepatic a activatorilor tisulari ai plasminogenului i scderii capacitii de sintez a inactivatorilor fibrinolizei (1-antitripsina, 2-antiplasmina, 2-macroglobulina).

17

Excesul de plasmin are efect litic asupra unor factori plasmatici ai coagulrii (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iar produii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhib trombina, cu afectarea suplimentar a procesului de coagulare. * Hiperfibrinoliza secundar sau coagularea intravascular diseminat (CID) este caracterizat prin hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor endoteliale ntinse. Acestea apar ca efect al endotoxinelor bacteriene intestinale n exces (datorit unturilor porto-cave i scderii funciei antitoxice a ficatului). Hiperactivarea procesului de coagulare apare i ca urmare a deficitului de sintez a anticoagulanilor proteici naturali (antitrombina III, proteina C, proteina S). Apariia leziunilor endoteliale ntinse duce la stimularea fenomenului de aderare trombocitar, cu apariia trombocitopeniei (explicat i prin splenomegalia i hipersplenismul secundare HTP). Scderea nivelului plasmatic al factorilor coagulrii, datorit consumului exagerat de factori (coagulopatie de consum), n condiiile unui ficat insuficient, duce la apariia sngerrilor (agravate de trombocitopenie i hiperfibrinoliz). n CID, hiperfibrinoliza secundar este declanat de eliberarea din leziunile endoteliale a unor cantiti mari de activator tisular al plasminogenului. * Ruperea varicelor esofagiene i/sau gastrice apare ca urmare a creterii suplimentare a presiunii n vena port, dup o mas bogat sau dup un efort fizic. Hemoragia digestiv superioar se poate complica cu oc hipovolemic sau poate precipita instalarea encefalopatiei portale. La nivelul intestinului, sngele rezultat din ruperea varicelor esofagiene este digerat, rezultnd catabolii proteici (amoniac, aminoacizi, fenoli) care se absorb intestinal, ocolesc ficatul datorit unturilor porto-cave i ajung n circulaia cerebral unde induc instalarea encefalopatiei hepatice). IV. Deficitul funciei de detoxifiere Funcia antitoxic a ficatului este asigurat de hepatocite, macrofage i celule Kuppfer. Din punct de vedere clinic, deficitul funciei de detoxifiere este exprimat prin modificri diverse, de la prezena asteniei pn la starea de com hepatic. La pacieni cu insuficien hepatocitar cronic pot aprea tulburri n funcia de detoxifiere, explicate prin: - reducerea numrului de hepatocite funcionale; - scderea capacitii de detoxifiere a hepatocitelor restante; - apariia unturilor portocave funcionale, ce duce la ocolirea ficatului (a macrofagelor i a celulelor Kuppfer) de ctre compui toxici de provenien intestinal, precum i la scderea efectului de prim trecere la nivelul ficatului a medicamentelor absorbite intestinal; 18

- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate n mod normal de albumine) s fie prezente n concentraii crescute, sub form nelegat, n plasm i intracelular, cu posibilitatea creterii activitii farmacologice a acestora; - hemodinamica intrahepatic alterat (prin modificarea arhitecturii normale a ficatului) care duce la scderea clearance-ului hepatic pentru diferite substane. Sediul majoritii proceselor de detoxifiere este reprezentat de reticulul endoplasmic hepatocitar. Acestea se realizeaz n special prin reacii de oxidare i glucuronoconjugare. n insuficiena hepatic sunt afectate ambele procese, consecinele fiind tulburarea metabolizrii unor medicamente, a unor compui toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoacizi aromatici, amoniac etc), precum i a unor hormoni. unturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice de ctre endotoxine i bacterii gram-negative absorbite la nivelul intestinului, astfel nct, acestea ajung n circulaia general i determin endotoxinemie sau bacteriemie. Aceste fenomene, prin leziunile endoteliale ntinse pe care le produc, pot declana coagulare intravascular diseminat. Tulburarea metabolizrii unor medicamente n insuficiena hepatic Medicamentele hidrosolubile i substanele endogene sunt de obicei excretate nemodificate n urin sau bil. n condiii normale, compuii liposolubili, care tind s se acumuleze n organism afectnd procesele celulare, sunt transformai n: - compui mai puin activi; - compui hidrosolubili uor excretabili. Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de: - fluxul sanguin hepatic; - capacitatea de legare de proteine; - capacitatea intrinsec a ficatului de a elimina medicamentul respectiv. Rolul ficatului n metabolizarea medicamentelor i a hormonilor endogeni depinde de: - sistemele enzimatice implicate n transformrile biochimice ale acestor produi; - efectul de prim trecere (prin vena port) a fluxului sanguin provenit de la nivelul tractului gastrointestinal. La nivelul ficatului, exist dou tipuri de reacii. * Reaciile fazei I Prin aceste reacii, au loc modificri chimice ale grupelor reactive din compoziia substanelor supuse procesului de detoxifiere hepatic, prin procese de oxidare, reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare, dezalchilare sau metilare. Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare: - oxidazele cu funcie mixt, citocromii B5 i P 450 (microzomal); - glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).

19

Enzimele responsabile pentru reaciile fazei I, n special cele care implic funcionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi induse sau inhibate; * induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida; * inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol. Administrarea concomitent a dou substane metabolizate de aceeai enzim microzomal poate determina potenarea sau scderea eficacitii farmacologice a ambelor substane sau a uneia dintre ele. Reaciile biochimice ale fazei I au ca rezultat: - inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altor produi; - activarea unor produi - cortizonul este activat la cortizol (mai activ dect cortizonul); - prednisonul este activat la prednisolon (mai activ dect prednisonul) - imipramina (agent depresiv) este transformat n dismetilimipramin (agent antidepresiv); - transformarea unui compus netoxic ntr-unul toxic - izoniazida; - acetaminofenul; - unii ageni carcinogeni pot fi activai n ficat prin transformarea lor n intermediari epoxid foarte reactivi. * Reaciile fazei a II-a Aceste reacii pot urma reaciilor fazei I sau pot fi independente. Reaciile fazei a II-a implic transformarea substanelor lipofile n derivai hidrosolubili, prin glucuronoconjugare, cu formare de derivai glucuronid, sulfat, acetil, taurin sau glicin, care se excret prin bil sau urin. Dintre reaciile fazei a II-a, relativ frecvent este formarea derivailor glucuronidici, prin conjugare, catalizat de UDP (uridin-difosfat)glucuroniltransferazele de la nivel microzomal. n general, substanele conjugate sunt mai solubile n ap dect compuii de origine i sunt inactive din punct de vedere farmacologic. La pacieni cu insuficien hepatocitar, scderea funciilor enzimelor microzomale, responsabile pentru desfurarea reaciilor biochimice din fazele I i II, duce la scderea ratei de inactivare i eliminare a medicamentelor, precum i a altor produi: - anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital); - antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazon, glucocorticoizi etc.); - tranchilizante; - substane cardioactive (lidocain, chinidin, propranolol); - antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, clindamicin, rifampicin, trimetoprim etc.). Scderea ratei de inactivare i eliminare a medicamentelor, la pacieni cu insuficien hepatocitar, duce la necesitatea reducerii dozelor i la reducerea intervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice i cele toxice. 20

n stri avansate ale insuficienei hepatocitare cronice pot aprea modificri ale efectelor farmacologice ale medicamentelor, independent de modificrile farmaco-cinetice ale acestora. Un exemplu este creterea sensibilitii sistemului nervos central la opiacee i alte sedative. Relativ frecvent, n bolile hepatice cronice apare coma hepatic precipitat de administrarea de benzodiazepine. Este dificil de stabilit dac la pacieni cu insuficien hepatocitar starea de agitaie, confuzia i comportamentul iraional sunt datorate encefalopatiei hepatice sau administrrii benzodiazepinelor, opiaceelor, precum i a altor substane cu efect depresor la nivelul sistemului nervos central. Mecanismele prin care diferite substane exercit un efect hepatotoxic pot implica utilizarea unor ci metabolice comune responsabile pentru detoxifierea normal a medicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicitii acetaminofenului. Acetaminofenul este metabolizat i detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic de oxidaze cu funcie mixt. Unul dintre produii intermediari este un radical liber activ (metabolitul Nacetilimidochinon) care poate inactiva numeroase enzime i proteine prin legarea lui (ireversibil) de gruprile sulfhidril ale acestora. n condiii normale, aceast interaciune poate fi evitat n prezena glutationului redus. n prezena unor cantiti excesive de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicali liberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroz hepatocitar. n caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de grupri sulfhidril, sub form de N-acetilcistein, poate preveni lezarea hepatic. V. Sindromul de colestaz Sindromul de colestaz sau sindromul excreto-biliar se caracterizeaz prin tulburarea eliminrii bilei, ncepnd de la nivelul hepatocitului i pn la nivelul duodenului, care determin ncetinirea sau opirea fluxului biliar i creterea n circulaie a componentelor bilei (bilirubin, sruri biliare, colesterol liber etc.). Manifestarea clinic cea mai evident a sindromului de colestaz este icterul. n insuficiena hepatic, mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestaz sunt n mare parte dependente de tipul agentului etiologic al bolii. Cele mai importante cauze de producere a colestazei n insuficiena hepatic sunt: - insuficiena hepatocelular, inclusiv tulburarea procesului de eliminare a bilei din hepatocite n canaliculele biliare; - obstrucia cilor biliare intrahepatice realizat prin procesele de remaniere fibroas caracteristic cirozei hepatice (cauza cea mai frecvent de insuficien hepatic). Dintre consecinele cele mai importante ale colestazei fac parte: 21

- malabsorbia lipidelor, cu steatoree, explicat prin deficitul de sruri biliare ajunse n intestin; - deficitul de absorbie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K), explicat prin malabsorbia lipidelor; - infeciile biliare favorizate de staza biliar; - modificrile de culoare ale urinei i materiilor fecale, explicate prin deficitul de eliminare a bilirubinei n intestin (urin hipercrom i materii fecale decolorate); - prurit, explicat prin depunerea de sruri biliare n tegumente; - sindromul icteric (coloraia galben-verzuie a tegumentelor, sclerelor i mucoaselor ce apare la o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl). Sindromul icteric din insuficiena hepatic se datoreaz n principal colestazei care permite trecerea bilirubinei directe (bilirubin conjugat) n snge, fie la nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicri anormale ntre canaliculele biliare i sinusoidele hepatice, n contextul procesului de remaniere fibroas hepatic. Alte mecanisme de producere a sindromului icteric n insuficiena hepatic sunt: - defectele de captare a bilirubinei neconjugate (bilirubin indirect) la nivelul polului sanguin al hepatocitului; - defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte; - defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDPglucuroniltransferaze); - hiperhemoliz prin splenomegalie i hipersplenism, cu creterea bilirubinei indirecte. Sindromul icteric din insuficiena hepatic se datoreaz, att creterii bilirubinei directe (predominant), ct i creterii bilirubinei indirecte. 2. Decompensarea vascular Decompensarea vascular se datoreaz apariiei remanierilor anatomopatologice (fibrozarea spaiilor porte i formarea nodulilor de regenerare hepatic) ce caracterizeaz ciroza hepatic, rezultatul acestora fiind apariia unui blocaj ce intereseaz sectorul sinusoidal i postsinusoidal. Apariia HTP explic formarea ascitei, precum i deschiderea unturilor porto-sistemice care poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificri cardio-hemodinamice i encefalopatie hepatic. Exist o relaie strns ntre decompensarea parenchimatoas i decompensarea vascular: - decompensarea parenchimatoas determin decompensare vascular i ambele tulburri fiziopatologice induc encefalopatia hepatic; - decompensarea vascular reprezint un eveniment secundar ce poate agrava decompensarea parenchimatoas, la rndul ei factor ce agraveaz decompensarea vascular;

22

- uneori, n insuficiena hepatic exist iniial condiii pentru apariia decompensrii vasculare ce poate induce ulterior apariia decompensrii parenchimatoase, iar prin nsumarea efectelor acestor mecanisme fiziopatologice rezult encefalopatia hepatic. Evenimentul central al decompensrii vasculare este apariia hipertensiunii portale (HTP), care se definete prin creterea presiunii hidrostatice n vena port peste 30 cm soluie salin (presiunea normal n vena port este 10-15 cm soluie salin; rezistena vascular la nivelul sinusoidelor hepatice este mic) sau prin creterea gradientului presional portocav peste 10 mmHg (n condiii normale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte i de 8 mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice). Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin n sistemul port i de rezistena vascular n sistemul port. HTP poate fi rezultatul creterii debitului sanguin n sistemul port (splenomegalie important, fistule arteriovenoase) sau al creterii rezistenelor n acest teritoriu venos. HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistene crescute ce se opune curgerii sngelui portal. O rezisten la orice nivel ntre cordul drept i vasele splahnice determin transmiterea retrograd a unei presiuni sanguine crescute. Rezistena crescut la fluxul sanguin poate aprea la trei niveluri diferite n raport cu sinusoidele hepatice: - presinusoidal; - sinusoidal; - postsinusoidal. * Obstrucia la nivel venos presinusoidal poate fi localizat anatomic: - extrahepatic (tromboza venei porte); - intrahepatic, la un nivel funcional proximal de sinusoidele hepatice, astfel nct, parenchimul hepatic nu este expus presiunii venoase crescute (schistosomiaz). * Obstrucia postsinusoidal poate aprea: - extrahepatic, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice (sindroml Budd-Chiari), al venei cave inferioare etc. - intrahepatic (boal venoocluziv n care sediul principal al leziunii sunt venulele hepatice). * Obstrucia sinusoidal este caracteristic cirozei hepatice. Uneori, rezistena sinusoidal la curgerea sngelui portal poate fi prezent la mai multe niveluri n acelai timp. HTP poate aprea i ca urmare a unui flux sanguin crescut (splenomegalie, fistule arteriovenoase) dar, datorit rezistenei sczute la flux n ficatul normal, situaia este mai rar ntlnit. * Clasificarea HTP n funcie de sediul blocajului

23

a. HTP prin blocaj prehepatic, n care RVP este crescut n sectorul presinusoidal (vena port, vena splenic), poate avea drept cauze afeciuni care tulbur fluxul portal prin procese intravasculare sau prin compresiuni de vecintate: - obstrucia congenital a venei porte (atrezii, stenoze, cavernomul portal); - compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portal prin adenopatii TBC, pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori (pancreatice, gastrice, hepatice etc.); - tromboza venei porte sau a venei splenice n procese inflamatoare ale organelor drenate de vena port, intervenii chirurgicale (splenectomie), hipercoagulabilitate (poliglobulii, trombocitemii, hemoglobinuria paroxistic nocturn), fistule arterioportale etc. n cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescut n vena port i ramurile acesteia. Presiunile sinusoidal i postsinusoidal sunt normale, iar funcia hepatic este normal (dac blocajul prehepatic nu este secundar unei hepatopatii). b. HTP prin blocaj intrahepatic n funcie de localizarea blocajul intrahepatic fa de sinusoidele hepatice, HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal. 1. HTP presinusoidal se datoreaz unor obstrucii multiple ale ramurilor intrahepatice ale venei porte. Presiunile sinusoidale i postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal din punct de vedere funcional sau poate fi afectat, n funcie de etiologia HTP presinusoidale. Cauzele obstruciilor sunt: - schistosomiaza (apar embolii cu ou de parazit n ramificaiile intrahepatice ale venei porte, cu formarea de granuloame care determin obstrucii); - anevrismele arteriovenoase hepatice (caracterizate prin creterea fluxului sanguin intrahepatic presinusoidal); - granulomatoza hepatic (sarcoidoz); - boala Wilson; - steatoza hepatic; - amiloidoza hepatic; - scleroza hepatoportal (HTP idiopatic) etc. 2. HTP sinusoidal se datoreaz creterii rezistenei la curgerea sngelui portal n sectorul sinusoidal datorit remanierilor parenchimului hepatic, cel mai frecvent n ciroza hepatic. Ciroza hepatic (n special ciroza hepatic alcoolic ce reprezint aproximativ 80% dintre cazurile de HTP sinusoidal) determin modificri ale parenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroz, noduli de regenerare hepatic) ce duc la modificri ale irigaiei hepatice: - comprimarea sinusoidelor hepatice de ctre nodulii de regenerare i esutul fibros perisinusoidal, cu creterea presiunii sinusoidale i presinusoidale; - modificrile structurale hepatice (zonele de necroz hepatocitar) determin distrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascular i creterea rezistenei la curgerea sngelui venos portal; 24

- formarea de unturi ntre ramificaiile intrahepatice ale venei porte i venele hepatice mici care rezult din sinusoidele indemne, cu reducerea cantitii de snge la nivelul hepatocitelor i formarea de unturi arterioportale (arterializarea sngelui hepatic). Modificrile irigaiei hepatice determin o tulburare a fluxului sanguin i n sectoarele presinusoidal i postsinusoidal. 3. HTP postsinusoidal poate fi produs prin: - fibroza congenital hepatic (HTP este consecina scderii dimensiunilor patului venular postsinusoidal, n condiiile fibrozei perisinusoidale i ale distrugerii / hipoplaziei primare a venulelor postsinusoidale); - endoflebita hepatic (apare n condiii patologice diverse: tumori, policitemie, contraceptive orale etc. i poate obstrua venele suprahepatice); - osteomieloscleroza (comprimarea venulelor postsinusoidale prin infiltrate portale fibrilare); - boala Hodgkin i sarcoidoza (comprimarea venulelor postsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice). c. HTP prin blocaj posthepatic (suprahepatic) HTP prin blocaj posthepatic apare ca urmare a unui blocaj postsinusoidal extrahepatic, n diverse situaii patologice: - sindromul Budd-Chiari care se caracterizeaz prin obliterarea total sau parial a venelor suprahepatice aprut fr o cauz aparent sau n condiii patologice diverse: boli hematologice (leucemii, sindroame mieloproliferative, anemii hemolitice, policitemia vera etc.), boli inflamatorii (rectocolita ulcerohemoragic, boala Crohn, angiocolite, stri septice etc.), boli neoplazice (hepatice, suprarenaliene, etc.), stri postiradiere, stri postchirurgicale, administrare de contraceptive orale etc. - staza venoas sistemic din insuficiena cardiac dreapt i pericardita constrictiv, cu creterea presiunii n vena cav inferioar i teritoriul port (nu apare gradient presional crescut ntre vena cav inferioar i vena port, ceea ce explic lipsa varicelor esofagiene); - invazia venei cave inferioare de formaiuni tumorale de vecintate. Consecine fiziopatologice ale HTP Agravarea decompensrii parenchimatoase preexistente Necroza hepatocitar determin eliberarea de citokine i factori de cretere (FGF, TGF) care stimuleaz sinteza de esut fibros, cu apariia de septuri i membrane fibroase care dezorganizeaz arhitectura normal a ficatului. O parte din capilarele sinusoide sunt obstruate, altele sunt distruse, iar altele formeaz legturi directe ntre circulaia port i venele centrolobulare (anastomoze porto-sistemice), cu reducerea aportului hepatic de snge portal. Apar, de asemenea, i anastomoze arterio-portale care determin creterea suplimentar a presiunii n sistemul port.

25

Creterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazare lichidian ce afecteaz structura hepatocitar i difuziunea oxigenului, cu apariia fenomenelor de hipoxie hepatic. Capacitatea ficatului de extragere a oxigenului din snge scade. Ca un mecanism compensator, crete fluxul sanguin arterial intrahepatic n condiiile creterii debitului cardiac. Scderea fluxului sanguin portal hepatic poate duce la un grad de atrofie hepatic, indus i de fenomenele distructive i proliferativ-conjunctive hepatice. Scderea aportului de snge portal la nivelul ficatului, cu reducerea aportului de substane provenite din teritoriul mezenteric, poate duce la scderea sintezei hepatice de lipide i afectatea structurilor membranare celulare i subcelulare, precum i a matricei lipoproteice a reticulului endoplasmic (conine citocromul P450) la nivelul cruia au loc procese de detoxifiere a unor substane nocive, inclusiv a unor carcinogene. De asemenea, scderea aportului hepatic de substane cu rol hepatotrofic (fosfolipide, vitamine, insulin etc.) afecteaz structura i funcia hepatocitar. Hipovolemia relativ n condiiile ascitei, edemelor sistemice, tratamentelor diuretice i modificrilor de distribuie a sngelui circulant, poate induce ischemie hepatic i afectarea suplimentar a funciei hepatocitare. Deschiderea unturilor portosistemice Deschiderea unturilor portosistemice ca efect al creterii presiunii n sistemul port se realizeaz pe dou ci: - prin ramuri ale sistemului port - venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena cav superioar; - vena mezenteric inferioar, venele hemoroidale, vena cav inferioar; - prin canale embrionare portosistemice neobliterate - vena ombilical, sistemul cav (circulaia colateral abdominal superficial, capul de meduz); - anastomoze splenorenale; - anastomoze portopulmonare. Deschiderea unturilor portosistemice are avantaje i dezavantaje. Avantaj: unturile portosistemice reprezint ci de derivaie prin care sngele portal ocolete barajul vascular. Dezavantaje: - creterea riscului de hemoragie digestiv superioar; - apariia modificrilor cardiohemodinamice; - favorizeaz apariia encefalopatiei hepatice. Ascita Ascita (POZ, pag. 1653) reprezint o acumulare excesiv de lichid la nivelul cavitii peritoneale. Ascita se datorez existenei unor factori locali (HTP i staza sanguin) dar i unor factori ce decurg din patologia care a generat HTP (ciroza hepatic). 26

Evenimentul care declaneaz aceast acumulare lichidian nu a fost clar precizat. Exist trei teorii care ncearc s explice patogenia ascitei. a. Teoria umplerii deficitare consider ca eveniment central n apariia ascitei sechestrarea crescut de lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorit HTP, cu scderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE). Scderea VSCE stimuleaz mecanismele de reabsorbie a apei i sodiului la nivel renal. b. Teoria prea-plinului consider c anomalia primar este reprezentat de retenia renal inadecvat de ap i sodiu, n absena hipovolemiei. c. Teoria vasodilataiei arteriale periferice ncearc s explice existena hipotensiunii arteriale i a debitului cardiac crescut, n condiiile n care studii recente au evideniat niveluri sanguine crescute de substane vasoconstrictoare la pacieni cu ciroz hepatic i ascit. Conform acestei teorii, HTP determin vasodilataie arteriolar splanhnic, ce duce la scderea umplerii patului arterial, la stimularea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, a tonusului simpatic i a eliberrii de ADH. Retenia de sodiu i ap este considerat secundar umplerii deficitare a patului arterial, dar n acelai timp, se consider c ea este rezultatul creterii disproporionate a patului vascular mai mult datorit vasodilataiei arteriolare dect volumului intravascular sczut. Mecanisme fiziopatologice cu rol n apariia ascitei Creterea presiunii hidrostatice la nivelul captului venos al capilarelor porto-peritoneale, datorit HTP, favorizeaz extravazarea lichidian n cavitatea peritoneal (crete fora care se opune intravazrii lichidiene la captul venos al capilarului). n evoluia HTP, lichidul extravazat poate avea caracteristicile unui transsudat datorit fenomenului de capilarizare a sinusoidelor hepatice (cu structur endotelial continu, fr spaii care s permit trecerea proteinelor). Hipoalbuminemia sever determin scderea presiunii coloidosmotice plasmatice (scade fora care se opne extravazrii lichidiene la captul arteriolar al capilarului), cu rol n producerea ascitei i a edemelor sistemice. Creterea permeabilitii capilare la nivelul seroasei peritoneale se datoreaz stazei prelungite, cu hipoxie secundar. Intensificarea reabsorbiei renale de ap i sodiu apare n evoluia HTP ca rezultat al creterii barajului venos ntre teritoriul splanhnic i cel al venei cave inferioare. Cnd unturile portocave nu mai pot realiza compensarea vascular apare sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic, cu scderea VSCE (hipovolemie relativ). 27

Hipovolemia, cu hipoperfuzie renal, determin modificri hemodinamice intrarenale: - redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre nefronii juxtamedulari care au ans Henle lung i capacitate mare de reabsorbie a apei; - stimularea aparatului juxtaglomerular i activarea sistemului renin-angiotensinaldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu cretera reabsorbiei renale de Na i secundar de ap. Cretera reabsorbiei renale de Na este favorizat i de : - reducerea inactivrii hepatice a aldosteronului n condiiile afectrii hepatocitare; - scderea sintezei i secreiei hormonului natriuretic atrial n condiiile hipovolemiei sau reducerea sensibilitiirenale la aciunea acestuia (uneori este prezent n cantiti mari la pacieni cu CH i ascit); - creterea descrcrilor simpatice de la nivel central (efect al tendinei la hipovolemie) care determin activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron i scderea sensibilitii la aciunea peptidului natriuretic atrial. Ali factori care contribuie la retenia hidrosalin: - creterea nivelului plasmatic al ADH (deficit de catabolizare hepatic); - hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatic). Retenia hidrosalin poate duce la normalizarea VSCE. Dac edemele masive interstiiale se opun extravazrii unor noi cantiti de lichid n interstiii, VSCE poate crete peste normal. Retenia hidrosalin poate reprezenta un factor de cretere a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor porto-peritoneale, cu accentuarea edemelor i ascitei, tendin de scdere a VSCE i ntreinerea activitii crescute a sistemului renin-angiotensinaldosteron (instalarea unui cerc vicios). Reducerea mobilizrii lichidelor extravazate la nivel peritoneal se datoreaz creterii presiunii hidrostatice n sistemul limfatic hepatic prin: - remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroz afecteaz vasele sinusoidale i vasele limfatice); - creterea presiunii hidrostatice n sistemul port. Creterea presiunii n sistemul limfatic hepatic favorizeaz extravazarea limfei (provenit din vasele limfatice superficiale) prin capsula hepatic. Acumularea limfei ntraperitoneal determin creterea presiunii coloidosmotice a lichidului de ascit i favorizeaz retenia. De asemenea, scade revenirea n circulaie a lichidului extravazat n cavitatea peritoneal datorit creterii presiunii hidrostatice n sistemul port. Limfa hepatic poate trece n cavitatea peritoneal i n absena hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice este discontinuu.

28

3. alte tulburri fiziopatologice. Tulburri cardiovasculare n insuficiena hepatic pot aprea modificri ale circulaiei periferice i modificri cardiace. * Modificri ale circulaiei periferice: - hipervolemia (creterea reabsorbiei renale de ap i sodiu sub efectul hiperaldosteronismului secundar, excesului de ADH, scderii sintezei i eliberrii factorului natriuretic atrial sau scderii sensibilitii renale la acest factor); - scderea rezistenei vasculare periferice prin deschiderea unturilor portocave, prin efectul substanelor vasodilatatoare i prin reducerea efectelor vasoconstrictoare datorit depleiei de catecolamine la nivelul terminaiilor nervoase simpatice n condiiile sintezei de fali neurotransmitori (octopamina, -metildopa); - modificarea distribuiei volumului sanguin total ntre sectorul arterial i sectorul venos, efect al HTP (hipervolemie venoas i hipovolemie arterial, cu scderea VSCE) - sindromul circulator hiperkinetic se caracterizeaz prin creterea debitului cardiac (efect al creterii ntoarcerii venoase datorit anastomozelor arteriovenoase i tahicardiei) i creterea vitezei de circulaie a sngelui (efect al scderii rezistenei vasculare periferice datorit deschiderii anastomozelor arteriovenoase preexistente la nivelul rinichilor, plmnilor i tubului digestiv sub aciunea unor substane vasoactive ca histamina, feritina, hormonii estrogeni etc.). * Modificri ale activitii cardiace Activitatea ventriculului stng este meninut mult timp n limite normale. Chiar n condiiile n care HTP se caracterizeaz prin creterea presarcinii datorit unturilor portocave, postsarcina este sczut. Factorii care duc la afectarea funciei cardiace n HTP sunt: - disproteinemia sever care determin tulburri metabolice, cu scderea capacitii de sintez a proteinelor contractile miocardice; - hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar); - deficitul de vitamine din grupul B care duce la decuplarea glicolizei de ciclul Krebs. n aceste condiii, se instaleaz insuficiena cardiac energometabolic (sindrom Hegglin), caracterizat prin: - creterea duratei sistolei electrice; -scderea duratei sistolei mecanice; - scderea forei de contracie a miocardului ventricular, chiar n condiiile unui volum telediastolic (presarcin) crescut (apare decompensarea cardiac dei cordul este favorizat din punct de vedere hemodinamic). Activitatea ventriculului drept poate fi afectat prin: - creterea presarcinii n condiiile deschiderii unturilor porto-cave i ale creterii reteniei hidrosaline; 29

- creterea postsarcinii datorit HT pulmonare aprut ca urmare creterii fluxului sanguin (deschiderea unturilor porto-pulmonare) i a vasoconstriciei pulmonare determinate de excesul de serotonin (inactivare hepatic redus). Tulburri renale (sindromul hepato-renal) n evoluia pacienilor cu afectare hepatic grav poate aprea insuficiena renal (IR) sau sindromul hepato-renal, cu creterea progresiv a produilor de retenie azotat, oligurie progresiv i hiponatremie. IR este iniial funcional, apoi, prin persistena ischemiei renale poate deveni IR organic. * Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacieni cu ciroz hepatic i HTP, la care VSCE este foarte sczut, n mai multe etape: - remanierile structurale hepatice determin un bloc postsinusoidal sever care reprezint un baraj n calea fluxului sanguin dinspre teritoriul splanhnic spre vena cav inferioar, cu sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic; - trecerea lichidian n cavitatea peritoneal duce la formarea ascitei, cu scderea accentuat a VSCE (hipovolemie arterial), n condiiile n care volumul sanguin total se menine n limite normale; - scderea VSCE duce la scderea fluxului sanguin renal, cu efecte: - apariia modificrilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre cortical spre medular; - vasoconstricia glomerular, cu scderea filtrrii glomerulare (oligurie) i retenie de produi azotai; - meninerea n timp a IR funcionale (hipoperfuzia renal, cu ischemia prelungit a nefrocitelor tubilor distali) duce la instalarea IR organice. * Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacieni cu decompensare parenchimatoas sever, la care rezistena vascular periferic este foarte sczut. Decompensarea parenchimatoas poate fi nsoit de tulburri ale metabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenilalaninhidroxilaz (enzim implicat n transformarea fenilalaninei n tirozin). Acest deficit enzimatic determin la nivelul ficatul insuficient transformarea fenilalaninei n tiramin (precursor al falilor neurotransmitori simpatici). Falii neurotransmitori simpatici nlocuiesc noradrenalina la nivelul terminaiilor simpatice, cu apariia unui deficit de catecolamine care explic scderea sever a rezistenei vasculare periferice, mai ales n teritorii vasculare cu tonus simpatic crescut (esut muscular i cutanat). Acest fenomen de furt sanguin determin tulburarea distribuiei normale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului sanguin renal i instalarea IR funcionale care poate deveni (n condiiile persistenei ischemiei renale) IR organic.

30

Tulburri respiratorii La pacienii cu insuficien hepatic i decompensare vascular poate aprea o disfuncie respiratorie de tip restrictiv, cu scderea capacitii vitale i a complianei pulmonare, explicat prin: - distensia abdominal determinat de prezena lichidului de ascit (i de prezena meteorismului abdominal secundar tulburrilor de digestie) duce la ascensionarea diafragmului spre cavitatea toracic, cu hipoventilia lobilor pulmonari inferiori i reducerea micrilor diafragmatice n timpul respiraiei; - reducerea complianei pulmonare (determin creterea travaliului respirator) datorit HT pulmonare i a creterii rigiditii pulmonare n condiiile unei cantiti mari de snge din plmn (prin unturi porto-pulmonare realizate de comunicrile ntre circulaia portal i circulaia venoas pulmonar ); - revrsate pleurale ce pot aprea n faze avansate ale HTP ca efect al hipoalbuminemiei i al factorilor locali - HT venoas n mica circulaie datorit deschiderii unturilor dintre venele periesofagiene i venele pulmonare; - creterea permeabilitii capilare datorit stazei i hipoxiei secundare; - scderea drenajului limfatic n mica circulaie. Disfuncia ventilatorie de tip restrictiv explic prezena dispneei (n special la efort) la pacieni cu HTP i ascit. Disfuncia ventilatorie restrictiv poate determina scderea presiunii pariale a oxigenului n sngele arterial (insuficien pulmonar). Insuficiena pulmonar poate avea drept cauz i apariia fenomenului de unt intrapulmonar (deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare intrapulmonare datorit creteriipresiunii din circulaia pulmonar prin creterea cantitii de snge din plmni prin unturile porto-pulmonare). O parte din sngele neoxigenat provenit din VD ocolete alveolele pulmonare. n plus, unturile porto-pulmonare determin trecerea unei cantiti de snge portal neoxigenat direct n venele pulmonare i VS. Tulburri digestive n evoluia insuficienei hepatice pot aprea modificri patologice la nivelul diferitelor componente ale tubului digestiv. Cavitatea bucal poate prezenta: - modificri trofice determinate de deficitul de vitamina A (buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii etc); - paloarea mucoasei dat de prezena sindromului anemic; - aspectul de limb zmeurie datorit vasodilataiei arteriolare indus de hiperestrogenism. Esofagul prezint leziuni de esofagit (favorizate de staza venoas din submucoas), precum i varice esofagiene (anastomoze portosistemice). 31

Stomacul i duodenul pot prezenta ulceraii, n condiiile stazei sanguine care determin scderea produciei de mucus. Intestinul poate prezenta tulburri funcionale datorit HTP care duce la staz sanguin i edem al mucoasei, Deficitul de sruri biliare explic tulburarea digestiei i absorbiei intestinale. Tulburri hematologice n insuficiena hepatic pot aprea tulburri hematologice diverse. Anemia apare prin mai multe mecanisme: - sindrom hemolitic n condiiile splenomegaliei i hipersplenismului; - scderea produciei medulare de eritrocite prin scderea elementelor necesare unei hematopoieze normale (fier, vitamina B12, acid folic, proteine etc.), n condiiile scderii absorbiei intestinale datorit stazei portale i datorit anorexiei; - pierderi sanguine n condiiile sindromului hemoragic (ruperea varicelor esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei patologice etc.). Leucopenia i trombocitopenia apar n special datorit hipersplenismului. La pacieni alcoolici, etanolul poate produce n mod direct o inhibiie a mduvei osoase hematoformatoare. Encefalopatia hepatic (EH) Encefalopatia hepatic este un sindrom caracterizat prin semne i simptome de alterare neuropsihic (modificri ale strii de contien, ale comportamentului i personalitii) i semne neurologice (asterixis sau flapping tremor, modificri ale reflexelor osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificri electroencefalografice etc.), datorate unei afeciuni hepatice acute sau cronice. Patogenia EH este multifactorial. Factorii patogeni cei mai importani implicai n apariia EH sunt: - insuficiena hepatocelular sever (deficitul capacitii de sintez i detoxifiere hepatic); - unturile intrahepatice i extrahepatice ntre circulaia portal i cea sistemic (substanele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt detoxifiate n ficat i produc tulburri ale metabolismului sistemului nervos central). EH este rezultatul unei intoxicaii a SNC cu factori metabolici care nu au fost inactivai la nivel hepatocitar, fie datorit insuficienei hepatocitare, fie datorit untrii ficatului n condiiile apariiei unturilor porto-sistemice. EH poate fi : - EH acut sau coma hepatic (potenial reversibil), aprut n insuficiena hepatic acut (factorul patogen esenial este insuficiena hepatocelular);

32

- EH cronic i progresiv (portosistemic), aprut n ciroza hepatic (factorii patogeni implicai sunt insuficiena hepatocelular i decompensarea vascular, cu apariia unturilor porto-sistemice). Au fost formulate mai multe teorii care ncearc s explice patogenia EH, dintre care pot fi amintite: - teoria intoxicaiei amoniacale; - teoria toxicitii amino-acizilor; - teoria falilor neurotransmitori sinaptici; - teoria intoxicaiei cu acizi grai cu lanuri scurte. Teoria intoxicaiei amoniacale Amoniacul (NH3) este substana cel mai frecvent incriminat n patogenia EP. Creterea NH3 la pacieni cu insuficien hepatic apare datorit depirii capacitii mecanismelor de detoxifiere hepatic (n condiiile insuficienei hepatocelulare i/sau a ocolirii ficatului datorit unturilor porto-sistemice). n condiii normale, ficatul transform NH3, produs toxic, n uree (ciclul ureogenetic). Surse de NH3 - NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel celular (surs minor); - NH3 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea eliminat intestinal (sub aciunea bacteriilor productoare de ureaz) sau, n caz de hemoragie degestiv superioar (ruperea varicelor esofagiene), din proteinele sanguine (aproximativ 20g proteine la 100 ml snge). - NH3 produs n celula tubular distal poate reprezenta o surs important care s precipite instalarea EH. - NH3 este produs n stomac prin desfacerea ureei sub aciunea ureazei eliberate de Helicobacter pilori. Detoxifierea NH3 Detoxifierea NH3 se realizeaz n condiii normale prin mecanisme celulare i hepatice. a. La nivel celular NH3 se cupleaz cu componente ale ciclului Krebs i ptrunde intramitocondrial: - 2NH3 + acid -cetoglutaric = glutamina care este eliberat n circulaie; sub aciunea glutaminazei renale, glutamina este transformat n glutamat i NH3 care se elimin urinar sub form de clorur de amoniu (NH4Cl); - NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat n circulaie; la nivelul ficatului, aspartatul se transform n uree n ciclul ureogenetic. b. De la nivel intestinal, NH3 este preluat de sngele venos i transportat prin vena port la ficat. NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat; carbamilfosfat + ornitin = citrulin; citrulin + aspartat = arginin; arginina, n prezena arginazei hepatice, se transform n ornitin 33

care ntr n ciclul ureogenetic, cu formare de uree. SCHEM. Producia zilnic de uree este de 20-30 g, care se elimin 80% urinar i 20% intestinal.

La pacieni cu IHA hiperamoniemia este constant prezent, iar n IHC ea este inconstant. IHA n condiiile unui aport normal de NH3, producia de uree este redus datorit hepatocitolizei, cu scderea concentraiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) i hiperamoniemie corelat cu severitatea hepatocitolizei. IHC n IHC, hiperamoniemia este inconstant. Sinteza de uree poate fi meninut n limite normale sau este moderat sczut datorit fenomenelor de regenerare hepatocitar prin care apar hepatocite neoformate care pot prelua o parte din funcia hepatocitelor distruse.

34

n aceste condiii, hiperamoniemia poate aprea ca urmare a unor creteri accidentale a aportului de amoniac: - prezena n intestin a unor cantiti crescute de substrat din care se poate forma NH3 (proteine alimentare sau snge provenit din hemoragie digestiv superioar, de exemplu, prin ruperea varicelor esofagiene); -apariia sindromului hepato-renal, n care cantitile crescute de uree plasmatic pot determina o cretere a eliminrilor intestinale de uree (sub aciunea ureazei bacteriene intestinale, pot aprea cantiti crescute de amoniac); - alcaloza metabolic sever (efect al hiperaldosteronismului secundar) determin scderea eliminrii renale de NH3 (NH3 este desprins de pe glutamin sub aciunea glutamazei nefrocitare); - HTP cu deschiderea unturilor porto-sistemice permite accesul direct al NH3 din intestin n circulaia sistemic, cu ocolirea ficatului unde au loc fenomenele de detoxifiere (acest mecanism este important i n condiiile n care producia intestinal de NH3 este normal). Efectele patogene ale NH3 NH3 este o substan liposolubil cu capacitate mare de difuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalic la nivelul SNC unde exercit efecte toxice metabolice de tip deprimant. Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul -cetoglutaric, cu formare de acid glutamic. Acidul glutamic consum n exces ATP pentru a fixa n continuare NH3, cu formare de glutamin. Prin acest mecanism se realizeaz o depleie de acid glutamic i ATP.

CICLUL ACIZILOR TRICARBOXILICI cu scderea intensitii reaciei de transaminare dintre acidul glutamic i acidul oxaloacetic din care rezult acid aspartic i acid -cetoglutaric (n cantiti reduse).

35

Scderea acidului -cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce la deprimarea activitii ciclului Krebs la nivelul celulei nervoase, cu dou consecine: - scade producia intramitocondrial de ATP, cu apariia unor tulburri funcionale i stimularea glicolizei n celula nervoas; n plus, NH3 stimuleaz fosfofructokinaza, cu stimularea glicolizei; - acidul piruvic rezultat din glicoliz este transformat integral n acid lactic, cu scderea pH-ului intracelular; acidoza favorizeaz intrarea NH3 n celula nervoas; Decuplarea glicolizei de pe ciclul Krebs i intensificarea glicolizei sunt modificri asemntoare celor induse de hipoxie. Scderea acidului aspartic i acidului glutamic (aminoacizi cu rol fiziologic excitator n neurotransmisie) determin tulburri funcionale la nivel cerebral. Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizeaz acumularea de acid -aminobutiric, cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei. NH3 intervine n patogenia EH i prin inhibarea transportului de glucoz la nivelul membranei neuronale. Teoria toxicitii amino-acizilor n IH cu decompensare parenchimatoas sever apare hiperaminoacidemia prin afectarea procesului de dezaminare oxidativ la nivel hepatocitar. Aminoacizii n exces traverseaz bariera hematoencefalic (BHE), fiind transportai de leucin i alanin. n condiii normale, sistemul transportor al leucinei transport prin BHE aminoacizi ramificai (AAR): leucin, izoleucin, valin i mai puin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan, metionin i fenilalanin. n IHC, predomin transportul prin BHE de metionin i triptofan. Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect anabolizant) stimuleaz captarea i metabolizarea AAR la nivelul musculaturii striate, cu scderea concentraiei lor plasmatice. AAA absorbii intestinal unteaz ficatul (prin anastomozele porto-sistemice) i ajung n cantiti mari n circulaia sistemic. Pe de alt parte, n condiiile insuficienei hepatocelulare, cantitile mici de AAA care ajung n ficat nu pot fi metabolizai. Raportul AAR / AAA scade sub 1 n insuficiena hepatic (valoarea normal a raportului este aproximativ 3). 36

Metionina i triptofanul se acumuleaz la nivelul SNC, exercitnd efecte toxice: * Triptofanul exercit un efect excitant direct i indirect. La nivel intestinal, triptofanul este transformat n indoli i scatoli care, prin intermediul anastomozelor porto-sistemice ajung n circulaie i apoi n SNC unde exercit efecte neurotoxice (inhib procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformai n indolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen. * Metionina induce tulburri ale proceselor metabolice neuronale n mod direct i indirect. Efectul toxic direct const n legarea metioninei de ATP, cu apariia unui deficit energetic celular. n intestin, metionina se transform n mercaptani (dimetilsulfatmercaptan i metilmercaptan), care, prin anastomozele porto-sistemice, intr direct n circulaie i exercit un efect deprimant asupra procesului respirator mitocondrial n celula nervoas. Prezena n aerul expirat a mercaptanilor, formai n intestin din AAA care conin sulf (metionina) i ajuni n circulaia general prin anastomozele porto-sistemice, explic halena fetid (foetor hepaticus) a pacienilor cu IH. Teoria falilor neurotransmitori sinaptici n transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol excitator (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor (glicocolul, acidul -aminobutiric, serotonina), prostaglandine, substana P etc. Conform acestei teorii, n IH apare o depleie de neurotransmitori care sunt nlocuii de substane cu aciune slab / nul de neurotransmitor sau cu substane cu efect blocant al transmiterii sinaptice. Efectul neurotransmitorilor adevrai inhibitori (GABA, serotonina) este amplificat de prezena falilor neurotransmitori (octopamina). Falii neurotransmitori se formeaz: - la nivel intestinal; - la nivel cerebral. * La nivel intestinal n condiii normale, fenilalanina intestinal ajunge pe calea venei porte la ficat unde trece n tirozin sub aciunea fenilalaninhidroxilazei. Tirozina din circulaie este preluat de terminaiile nervoase simpatice periferice unde este transformat n noradrenalin. n IH, datorit hepatocitolizei, exist deficit de fenilalaninhidroxilaz, precum i o scdere a dezaminrii oxidative a fenilalaninei. n aceste condiii, din decarboxilarea fenilalaninei rezult tiramina care la nivelul terminaiilor simpatice este transformat n octopamin care nlocuiete dopamina (depleie de dopamin). * La nivel cerebral n IH, concentraia plasmatic a AAA crete i cea a AAR scade, astfel nct BHE devine permeabil pentru AAA (fenilalanin, tirozin) care se acumuleaz n neuronii SNC. 37

Creterea fenilalaninei inhib tirozinhidroxilaza i formarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina, sub aciunea unei decarboxilaze trece n tiramin i apoi octopamin. POZA Depleia de dopamin i noradrenalin la nivelul SNC altereaz funcia cilor dopaminergice i noradrenergice. * Afectarea cilor dopaminergice - afectarea cilor dopaminergice nigrostriatale, cu eliberare crescut de acetilcolin, care determin hiperstimularea funciei cilor extrapiramidale (apar manifestri de tip parkinsonian); - afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificri funcionale ale axei hipotalamus-hipofiz; * Afectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex cerebral i cerebel. Consecinele depleiei noradrenergice: - modificri neurovegetative i endocrine, cu scderea capacitii de adaptare la agresiuni diverse, - tulburri neurologice; - diminuarea strii de contien. GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub aciunea glutamatdecarboxilazei. n EH, exist dou surse de GABA: - sursa endogen (sinteza GABA pleac de la acidul glutamic ce se formeaz din acidul cetoglutaric i NH3; n continuare, din acidul glutamic i NH3, n prezena ATP, se formeaz glutamina i apoi GABA); - sursa intestinal (sinteza GABA are loc din acidul glutamic din colon, sub aciunea decarboxilazelor bacteriene; datorit unturilor porto-sistemice, GABA trece direct n circulaia general i nu mai sufer procesul de transaminare hepatic). La nivelul SNC, GABA (sintetizat n celulele nervoase i cel care a traversat BHE) este depozitat n veziculele neuronilor presinaptici. Dup eliberarea n spaiul sinaptic, GABA se fixeaz pe receptorii neuronilor postsinaptici. POZ Aceti receptori reprezint un complex format din trei receptori diferii care declaneaz un semnal inhibitor al neurotransmiterii pe aceeai cale i se poteneaz reciproc: - receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA); - receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepinele endogene i exogene; benzodiazepinele endogene se formeaz n colon sub aciunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor este stimulat de hiperamoniemie i mangan; - receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele). Efectul inhibitor al acestor substane se exercit prin deschiderea, dup fixarea liganzilor pe receptorii specifici, a canalelor de clor, cu ptrunderea intracelular a unei cantiti crescute de clor care duce la hiperpolarizarea membranei i inducerea strii de inhibiie. 38

Serotonina (5-hidroxitriptamina) provine din triptofanul (AAA n concentraii plasmatice mari n IH) care traverseaz BHE. Teoria intoxicaiei cu acizi grai cu lanuri scurte n IH se constat uneori o cretere a concentraiei de acizi grai cu lanuri scurte (acid butiric, acid valeric i acid octanoic) la nivel plasmatic i n LCR. Acetia se formeaz n colon prin degradarea bacterian a polizaharidelor. Mecanismul prin care aceste substane participa la instalarea EH nu este nc pe deplin precizat. Se consider ca fiind posibil afectarea metabolismului energetic prin scderea activitii ATP-azei Na/K, cu creterea nivelului Na intracelular. EH apare ca efect al nsumrii efectelor toxice ale aminoacizilor, amoniacului, acizilor grai cu lanuri scurte, excesului de GABA, benzodiazepinelor endogene i sintezei de fali neurotransmitori sinaptici, precum i ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice, hidroelectrolitice, creterii permeabilitii BHE pentru anumite substane, modificrilor cardiohemodinamice i renale ce caracterizeaz diversele forme de insuficien hepatic. Factori precipitani ai EH Abrevieri AAA = aminoacizi aromatici AAR = aminoacizi ramificai ATP = adenozintrifosfat BHE = barier hemato-encefalic EH = encefalopatie hepatic GABA = gamma-aminobutiric acid IH = insuficien hepatic IHA = insuficien hepatic acut IHC = insuficien hepatic cronic NH3 = amoniac SNC = sistem nervos central

39