Tempestades do corpo e da alma

Crises de depresso e de euforia provocam desequilbrios qumicos que podem danificar as clulas e acelerar o envelhecimento do corpo

RICARDO ZORZETTO | Edio 197 - Julho de 2012

EDUARDO SANCINETTI

Desde 2009 o psiquiatra Rodrigo Bressan e outros pesquisadores da Universidade Federal de So Paulo (Unifesp) acompanham um grupo de adolescentes com alto risco de desenvolver doenas mentais graves como o transtorno bipolar e a esquizofrenia. Eles querem descobrir o momento adequado para agir antes que os problemas se manifestem e, assim, tentar evitar que se instalem. Ao mesmo tempo, procuram ensinar os adolescentes e seus familiares a lidar com situaes estressantes que podem disparar as crises. Assim que possvel, Bressan e os psiquiatras Elisa Brietzke e Ary Araripe Neto querem ver se compostos anti-inflamatrios, antioxidantes ou neurotrficos poderiam proteger as clulas cerebrais e, quem sabe, reduzir o risco de desenvolver essas doenas mentais.
A estratgia de tentar proteger o crebro com esses e outros compostos se baseia na hiptese de que os neurnios e outras clulas cerebrais sofrem danos gradativos a partir do primeiro episdio mais intenso da doena h quem suspeite de que os danos podem comear at mesmo antes. Estudos recentes indicam que nesses distrbios o crebro produz certos compostos em nveis nocivos que atrapalham o funcionamento das clulas e podem causar danos irreparveis medida que se sucedem, levando deteriorao das capacidades de raciocnio, planejamento e aprendizagem e at a uma alterao leve e definitiva do humor. Simultaneamente ao aumento na concentrao dessas substncias, haveria tambm uma diminuio nos de compostos neuroprotetores naturalmente produzidos pelo organismo. Um dos pesquisadores que ajudou a desenvolver essa hiptese o psiquiatra Flvio Kapc-zinski, professor da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) e coordenador do Instituto Nacional de Cincia e Tecnologia em Medicina Translacional. Ele est convencido de que a evoluo dramtica dos casos graves de transtorno bipolar e de depresso consequncia de alteraes fisiolgicas causadas pelas crises recorrentes. As crises que de tempos em tempos atormentam a mente tambm intoxicam o corpo, acredita Kapc-zinski. Elas seriam como tempestades qumicas que desfazem o equilbrio das clulas cerebrais e liberam compostos que, carregados pelo sangue, inundariam o organismo s vezes levando a um grau de intoxicao quase to grave como o enfrentado por quem desenvolve uma infeco generalizada (sepse). Repetidas ao longo de anos ou dcadas, essas avalanches txicas precipitadas por surtos de depresso ou de mania produziriam um desgaste lento e progressivo do crebro e de todo o corpo, reduzindo a capacidade de recuperao e acelerando o processo de envelhecimento.
EDUARDO SANCINETTI

Kapczinski comeou a elaborar esse modelo terico com base em experimentos feitos por sua equipe e por outros grupos para explicar como e por que a depresso e o transtorno bipolar, uma vez instalados e sem o tratamento adequado, seguem um padro de agravamento progressivo que pode culminar com a morte precoce por problemas cardiovasculares e at cncer. De acordo com o modelo, as outras doenas que aparentemente nada tm a ver com o que se passa no crebro poderiam evoluir como resultado dos desequilbrios orgnicos gerados pelos episdios severos de depresso e mania.
Apresentada inicialmente em 2008 na Neuroscience and Behavioral Reviews, essa hiptese vem ganhando reconhecimento internacional. No ltimo ano os estudos de Kapczinski j foram citados cerca de mil vezes em outros trabalhos. O psiquiatra australiano Michael Berk, da Universidade de Melbourne, acompanha essas pesquisas e, com Kapczinski, chamou esse novo modelo de neuroprogresso. Sabemos que esses distrbios so progressivos e essa proposta terica explica por qu, diz Berk. Para ele, a interpretao de que essas doenas se agravam a cada surto pode gerar um impacto importante no tratamento por indicar a necessidade de diagnstico e interveno precoce e por sugerir que terapias neuroprotetoras possam atenuar o efeito desses problemas. A ideia est posta, diz o pesquisador da UFRGS. Agora possvel trabalhar para tentar confirm-la ou refut-la. Ele sabe que o modelo ousado e que necessrio reunir mais evidncias para demonstrar que ele representa de modo adequado a evoluo da depresso e do transtorno bipolar. Temos trabalho para umas duas dcadas, diz Kapczinski. Conceito e realidade Segundo alguns especialistas, o conceito de neuroprogresso explica bem os sintomas clnicos, mas possvel questionar se essas alteraes biolgicas de fato ocorrem, uma vez que as evidncias ainda so incipientes. Exames de imagens que indicam reduo no volume de algumas reas cerebrais em geral so feitos com pacientes de idades diferentes, que passaram por nmeros distintos de surtos de mania e depresso. Provas mais consistentes exigiriam o acompanhamento de pacientes por vrios anos, com a realizao de exames de tempos em tempos para avaliar a evoluo do problema.

FONTE KAPCZINSKI ET AL. / MOLECULAR PSYCHIATRY 2010

Ainda que esteja longe de ser comprovada, essa proposta est abrindo caminhos para a busca de terapias mais especficas e eficientes e para o desenvolvimento de estratgias que permitam identificar precocemente as pessoas com risco de desenvolver esses problemas, como vem fazendo a equipe da Unifesp.
Se estiver correta, pode ajudar a entender como uma doena que de incio se manifesta com um quadro relativamente benigno, em alguns anos deteriora a capacidade de raciocnio, planejamento e aprendizagem e altera definitivamente o humor a ponto de impedir uma pessoa de levar uma vida normal, como Kapczinski e outros mdicos esto habituados a ver. Esse um dos mltiplos mecanismos de progresso da doena, afirma o psiquiatra norte-americano Robert Post, autoridade internacional em transtorno bipolar. A evidncia mais clara [de que pode estar correto] que o nmero de episdios precedentes de depresso ou mania est correlacionado com o grau de disfuno cognitiva, afirma Post, com quem Kapczinski colabora desde 2008. Em um artigo publicado em maio deste ano no Journal of Psychiatric Research, Post, Kapczinski e Jaclyn Fleming analisaram quase 200 trabalhos com evidncias de que a disfuno cognitiva aumenta, as alteraes em algumas regies cerebrais se intensificam e o tratamento perde eficincia medida que cresce o nmero de crises e a durao da doena. No artigo, os pesquisadores reconhecem que no possvel saber se toda essa transformao causa ou consequncia da doena. Mas sugerem que, do ponto de vista clnico, parece prudente pensar em iniciar o tratamento o mais cedo possvel e mant-lo por um perodo mais prolongado. De acordo com essa viso, um surto de mania ou depresso pode ser entendido da mesma forma que o infarto, diz Elisa Brietzke, ex-orientanda de Kapczinski. Todos so eventos agudos, resultado de alteraes que surgiram no organismo bem antes. Ante essa interpretao, completa Araripe, o objetivo do tratamento deixa de ser apenas a remisso dos sintomas e passa a ser evitar a recada e auxiliar na manuteno da capacidade funcional. Danos s clulas O modelo sobre a progresso das doenas mentais proposto por Kapczinski e seus colaboradores representa um avano em relao aos anteriores. A proposta terica mais aceita considera os transtornos mentais resultado da interao entre as condies sociais, econmicas, psicolgicas e culturais em que o indivduo vive (os fatores ambientais) e sua propenso a desenvolver o problema, determinado por suas caractersticas genticas.

Essa abordagem mais antiga comeou a ser construda h uma dcada pelos psiclogos Avshalom Caspi e Terrie Moffit, pesquisadores do Kings College, em Londres, a partir dos resultados de estudos em que acompanharam 1.037 crianas dos 3 anos de idade at os 26 anos. Nesses trabalhos, eles observaram que certas alteraes em genes responsveis pela produo de mensageiros qumicos do crebro (neurotransmissores) aumentavam o risco de uma pessoa desenvolver comportamento antissocial ou depresso. Alm da influncia dos genes e do ambiente, Kapczinski e seus colaboradores incluem no modelo novo um terceiro elemento: os danos s clulas do crebro e de outros rgos causados pelos surtos da prpria doena psiquitrica. Esses surtos em geral se iniciam como uma resposta do organismo a um evento estressante, que pode ser intenso e breve, como um assalto a mo armada, ou mais ameno e duradouro, a exemplo daquele vivido por quem trabalha o tempo todo sob tenso. Repetidos muitas vezes, os episdios de mania ou de depresso acabariam por minar a capacidade do corpo de lidar com novos eventos estressantes. Nossa hiptese que a doena se realimenta, conta Kapczinski. Essa proposta parece explicar melhor o agravamento dos distrbios psiquitricos marcados por crises sucessivas, como a depresso e o transtorno bipolar. Nessas enfermidades, a influncia de fatores ambientais sobre a propenso gentica seria fundamental para disparar os primeiros episdios de mania ou de depresso. Mas esses fatores perderiam importncia medida que a doena avana e os surtos se tornam cada vez mais frequentes e prolongados em alguns casos, mesmo com o uso de medicamentos e o intervalo entre eles menores. Com o tempo, em geral a partir da dcima crise, os surtos ganham autonomia e podem se tornar independentes das condies estressantes que antes os disparavam (ver infogrfico). Tormenta qumica H tempos se sabe que em cada episdio leve ou intenso de estresse, provocado por um perigo real ou imaginado, o organismo reage liberando o hormnio cortisol. Produzido por glndulas situadas sobre os rins e lanado na corrente sangunea em pequenas quantidades e por pouco tempo, o cortisol aumenta os batimentos cardacos, eleva a presso arterial e acelera a produo de energia. Enfim, prepara o corpo para fugir do perigo ou enfrent-lo. Mas, em doses altas e por perodos prolongados como pode acontecer antes das crises, o cortisol comea a lesar os rgos, entre eles o crebro (ver Pesquisa FAPESP n 129).
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Pouco tempo atrs pesquisadores do Instituto Nacional de Sade Mental dos Estados Unidos verificaram que, no interior das clulas cerebrais, em especial os neurnios, os nveis elevados de cortisol danificam as mitocndrias, compartimentos em que o acar dos alimentos convertido em energia. E danos nas mitocndrias significam problema na certa. Elas produzem 85% da energia que as clulas consomem para se manterem vivas. Ainda que de modo indireto, o excesso de cortisol faz surgirem poros nas paredes das mitocndrias, por onde vazam compostos txicos que avariam os lipdeos e as protenas e alteram a estrutura da molcula de DNA no ncleo das clulas. Toda essa transformao aciona os mecanismos de apoptose, a morte celular programada.
Por meio de uma tcnica que permite avaliar as milhares de protenas produzidas pelo organismo em certo momento, o bilogo brasileiro Daniel Martins-de-Souza, pesquisador do Instituto Max Planck para Psiquiatria, na Alemanha, tambm obteve indcios de que o funcionamento dessas organelas est alterado nas doenas psiquitricas. Em especial, na depresso verificou diferenas na fase final da produo de energia, a chamada fosforilao oxidativa ou respirao celular, que ocorre no interior das mitocndrias. As consequncias dos danos s mitocndrias no se restringem s clulas. Os compostos liberados por elas alcanam a corrente sangunea e ativam protenas do sistema de defesa que disparam a inflamao, como a interleucina-6 (IL-6), a interleucina-10 (IL-10) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa). Chegando ao crebro, essas protenas ativam outras reaes bioqumicas que causam a morte de mais neurnios. Segundo Kapczinski, esse processo realimenta a destruio celular, reforada por outro fenmeno tpico do transtorno bipolar: a superproduo do neurotransmissor dopamina, que tambm aciona a apoptose. Foi medindo os nveis desses compostos no sangue que o grupo de Kapczinski identificou um fenmeno ao qual pouco se dava ateno: os surtos causam uma toxicidade sistmica. Segundo ele, durante os episdios de mania e depresso, o nvel de compostos associados inflamao era bem mais elevado que o normal no sangue de pessoas com transtorno bipolar em alguns casos, era semelhante ao de pessoas internadas em unidade de terapia intensiva com infeco generalizada (sepse). Em roedores, j foi demonstrado que a toxicidade que se v no sangue corresponde s alteraes nas clulas cerebrais. Mas isso ainda precisa ser comprovado em seres humanos. O melhor teste para comprovar os efeitos txicos dos episdios seria fazer uma interveno para evit-los e verificar se essa interveno seria capaz de evitar alteraes neurobiolgicas, diz Post.
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A maioria das clulas parece sobreviver a essa tormenta qumica, ainda que com danos. Imagens do crebro em funcionamento e exames de microscopia do tecido cerebral post mortem indicam que, nas crises de mania ou de depresso, algumas regies perdem 10% a 20% mais neurnios do que em condies normais. De acordo com psiquiatras e neurologistas, esse nvel de perda no suficiente para classificar os transtornos de humor como doenas neurodegenerativas. Tanto no transtorno bipolar como na depresso o problema maior que os neurnios que sobrevivem no permanecem ntegros: eles aparentemente perdem prolongamentos chamados neuritos, que os conectam com outros neurnios.
Muitos pesquisadores da rea acreditam que a perda de conectividade neuronal que compromete o funcionamento das regies cerebrais mais afetadas nos distrbios do humor. O fato de serem alteraes sutis pode explicar por que o neuropatologista alemo Alois Alzheimer, que descreveu 100 anos atrs os danos neuronais tpicos da doena que leva seu nome, no encontrou alteraes importantes no crebro de pessoas com depresso razo por que se passou a dizer na poca que a neuropatologia era o tmulo dos psiquiatras. Apesar de sutis, essas transformaes seriam suficientes para causar uma reorganizao patolgica do crebro, afirma Kapczinski. As transformaes anatmicas do crebro nas doenas do humor comearam a ficar evidentes h cerca de 10 anos, quando Grazyna Rajkowska e seu grupo na Universidade do Mississpi verificaram uma reduo no volume do crtex pr-frontal de pessoas com depresso. A diminuio de volume nessa rea e tambm na regio dos ventrculos vem sendo confirmada por exames de imagem tambm no transtorno bipolar. Localizado na parte anterior do crebro, o crtex pr-frontal responsvel pela estruturao do raciocnio, pela tomada de decises e pelo controle do comportamento. Essa alterao morfolgica permite explicar por que, com o avano da doena, quem tem transtorno bipolar perde progressivamente a capacidade de planejamento e aprendizado. Essas pessoas tambm se tornariam mais impulsivas e suscetveis s emoes por ocorrer simultaneamente um aumento do volume da amgdala, que coordena a resposta ao medo e s emoes negativas.
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Hiptese em formao Kapczinski comeou a colecionar evidncias de que uma tormenta qumica se instala no organismo de quem sofre de transtorno bipolar em 1997, quando retornou de seu doutorado na Inglaterra e de um perodo de estgio no Canad. Na poca o grupo chefiado por ele no Laboratrio de Psiquiatria Molecular

da UFRGS havia notado que pessoas com transtorno bipolar, alm das alteraes psicolgicas e cognitivas em geral observadas pelos psiquiatras, apresentavam no sangue nveis elevados de compostos que indicam danos nas clulas cerebrais e taxas baixas de fatores que protegem essas clulas. As molculas que estudamos funcionam como biomarcadores [indicadores de alteraes biolgicas] que permitem distinguir se a doena se encontra num estgio inicial ou avanado, afirma Kapczinski.
E conhecer o estgio da doena importante para se indicar o tratamento adequado e essa nova hiptese pode ajudar a aprimorar o uso dos medicamentos. H evidncias de que o controle da enfermidade logo aps os primeiros episdios de depresso ou de euforia preserve a capacidade de recuperao do organismo, impedindo a degradao psicolgica e cognitiva. Os medicamentos estabilizadores do humor, antidepressivos, antipsicticos e anticonvulsivos, usados sozinhos ou em combinao em geral so eficazes em 80% dos casos de transtorno bipolar e de depresso e, comprovadamente, produzem efeito neuroprotetor, em especial o ltio, um estabilizador do humor barato e eficiente, que antes era usado para combater estresse, gota e pedras no rim. Mas os psiquiatras nem sempre conseguem acertar a medicao e a dose na primeira tentativa. Um estudo norteamericano recente, conduzido por pesquisadores da Escola Mdica Mount Sinai com 4.035 pessoas com transtorno bipolar, verificou que 40% delas, em especial aquelas com quadros depressivos mais graves, s conseguiam manter a doena sob controle tomando trs ou mais medicamentos. Kapczinski acredita que, em geral, essas doenas atingem um estgio muito mais difcil de ser controlado aps a dcima crise, que costuma ocorrer por volta de 10 anos aps as primeiras manifestaes da doena. Por essa razo, os psiquiatras consideram fundamental iniciar o tratamento com medicamentos o mais cedo possvel. Tambm j se havia observado que o ltio, um dos medicamentos mais usados para tratar o transtorno bipolar, perde eficcia aps o dcimo surto (ver grfico).
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As pessoas com transtorno mental normalmente s vo ao psiquiatra muito tempo depois de surgirem os primeiros sinais da doena. Podem correr anos at um especialista fazer o diagnstico correto e receitar os medicamentos adequados. No caso do transtorno bipolar, o perodo decorrido entre a primeira manifestao do problema e incio do tratamento varia de 5 a 10 anos, tempo suficiente para surgirem complicaes no trabalho, na convivncia com a famlia e os amigos e a vida se desestruturar.
As partes e o todo Foi analisando as variaes nos nveis desses biomarcadores no sangue de pacientes que Kapc-zinski sentiu necessidade de buscar uma explicao mais abrangente, que permitisse associar os sinais clnicos da doena s alteraes fisiolgicas e anatmicas que a cincia comeava a detectar no crebro de pessoas com transtorno bipolar, que em mdia atinge 1% da populao calcula-se que at 8% possam apresentar formas mais leves , e outro distrbio do humor bem mais comum: a depresso maior ou unipolar, que quase 15% dos adultos desenvolvem ao longo da vida. Kapczinski viu que no estava satisfeito com o que tinha em mos quando recebeu um convite para apresentar os resultados de seu grupo em um simpsio internacional no Hospital Clnic de Barcelona, na Espanha, em meados de 2006. Faltava uma cola terica que mostrasse como os dados se encaixavam, diz Kapczinski.

Ele e sua equipe haviam coletado amostras de sangue de pessoas com transtorno bipolar durante os perodos em que se experimentam os estados extremos de humor, que variam de uma tristeza intensa e baixa autoestima a uma grande vitalidade e energia muito alm do normal. Em uma bateria de testes, o psiquiatra Angelo Miralha da Cunha, ento na UFRGS, observou um fenmeno novo tanto nas crises depressivas como nos episdios de mania: os nveis do fator neurotrfico derivado do crebro (BDNF), de ao neuroprotetora, eram ao menos 25% mais baixos do que nas pessoas que no apresentavam o transtorno ou que o mantinham sob controle com a ajuda de medicamentos.
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Ao mesmo tempo, Ana Cristina Andreazza e Elisa Brietzke, que integravam a equipe de Kapc-zinski, detectaram taxas mais elevadas de protenas indicadoras de inflamao, alm de nveis mais altos de radicais livres, molculas altamente reativas, com potencial para lesar as clulas, durante os perodos de alterao do humor. Esses dados sugeriam que o sangue poderia guardar pistas do que se passava no crebro. Mas, quela altura, no era possvel saber com segurana o que essa alterao significava nem por que ocorria.
Cola terica Kapczinski encontrou a cola terica que procurava nos estudos do neurocientista norte-americano Bruce McEwen. Em 2000 McEwen havia proposto a hiptese de que situaes estressantes obrigam o organismo a fazer ajustes para recuperar a estabilidade perdida. McEwen chamou essa adaptao de alostase, uma mudana necessria para restabelecer o equilbrio (homeostase). E disse mais. Ao longo do tempo essa adaptao cobrava um preo: causava o desgaste do organismo. As propostas tericas do psiquiatra Robert Post completavam essa ideia. Na dcada de 1980, Post havia sugerido que os sinais clnicos do transtorno bipolar se tornariam mais intensos a cada crise, em consequncia da maior sensibilidade dos circuitos cerebrais afetados nos episdios anteriores. O fenmeno, chamado em ingls de kindling, havia sido descoberto duas dcadas antes por Graham Goddard, neurocientista ingls que estudava a epilepsia. Os Projetos Durante testes com roedores, Goddard notou que estmulos eltricos de baixa intensidade, inicialmente incapazes de causar danos ao animal, passavam a disparar crises epilpticas 1 Anlise estereolgica post mortem das principais regies depois de repetidos algumas vezes sinal de que o crebro havia se tornado mais sensvel. cerebrais de indivduos portadores
de transtorno afetivo bipolar n 09/51482-0 2 Preveno na esquizofrenia e no transtorno bipolar da neurocincia comunidade: uma plataforma multifsica, multimodal e translacional para investigao e interveno n 11/50740-5

Modalidade 1 Auxlio Regular a Projeto de

Pesquisa 2 Projeto Temtico / Pronex

A partir desses experimentos, outros autores comearam a conceituar a ideia de que o crebro aprendia a ficar doente tambm em outras situaes, em especial no transtorno bipolar, conta o neurofisiologista Luiz Eugenio Mello, da Unifesp. De acordo com essa ideia, modificaes no sistema nervoso central, possivelmente no nvel das sinapses [conexes entre as clulas cerebrais], seriam capazes de transformar um crebro pouco doente em muito doente, explica. Ao analisar seus dados luz da ideia de alostase e de sensibilizao mais tarde reunidas no conceito de neuroprogresso , Kapczinski encontrou o vnculo entre o que seu grupo havia observado e as alteraes de volume em algumas reas do crebro que equipes estrangeiras detectavam. Essa unificao de conceitos poderia explicar a origem dos sinais clnicos caractersticos dessas doenas e, alm disso, por que as pessoas com transtorno bipolar e depresso podem morrer entre 25 e 30 anos mais cedo do que as pessoas sem

Coordenadores 1 Beny Lafer USP 2 Rodrigo Affonseca Bressan

Unifesp

Investimento 1 R$ 130.249,30 2 R$ 2.378.201,50

distrbios psiquitricos. Uma proporo maior das pessoas com transtorno bipolar e depresso desenvolve cncer e problemas cardiovasculares. Por influncia do neurocientista Ivn Izquierdo, Kapczinski fez algo pouco comum na rea da sade no Brasil: a formulao de uma teoria para explicar o desenvolvimento e os desdobramentos de doenas psiquitricas. Como toda tentativa de reproduzir uma realidade a partir dos fragmentos que podem ser identificados e medidos, o modelo terico idealizado pelo grupo gacho continua em constante aperfeioamento. Desde a apresentao em Barcelona, Kapczinski e seus colaboradores no Brasil, na Austrlia, nos Estados Unidos e na Espanha trabalham para aprimorar essa proposta terica e ver se esto no caminho certo. O prprio Kapczinski est pondo sua hiptese prova ao testar em camundongos uma verso modificada do antidepressivo tianeptina, desenvolvida na UFRGS, com o propsito de aumentar a proteo dos neurnios. Outra forma de verificar se a hiptese est correta examinar as alteraes qumicas e celulares em amostras de bancos de encfalos de pessoas com doenas psiquitricas, como o que os psiquiatras Beny Lafer e Helena Brentani esto organizando na Faculdade de Medicina da USP. Em outra linha de trabalho, Lafer iniciou recentemente um teste clnico com suplementos do aminocido creatina, que deve melhorar o funcionamento das mitocndrias e tambm pode aumentar a proteo celular. Ana Cristina Andreazza, atualmente pesquisadora da Universidade de Toronto, onde investiga os efeitos do mau funcionamento das mitocndrias nas clulas cerebrais, lembra que uma dieta adequada e rica de antioxidantes tambm pode ajudar na proteo cerebral. A hiptese da neuroprogresso um dos modelos importantes hoje em dia para explicar a progresso dessas doenas, comenta Lafer, colaborador do grupo gacho. H outras hipteses, baseadas na gentica, na interao entre genes e ambiente e na inflamao, mas ainda no existe consenso. Artigos cientficos 1 KAPCZINSKI, F. et al. Allostatic load in bipolar disorder: Implications for pathophysiology and treatment. Neuroscience and Behavioral Reviews. v. 32, p. 675-92. 2008. 2 BERK, M. et al. Pathways underlying neuroprogression in bipolar disorder: Focus on inflammation, oxidative stress and neurotrophic factors. Neuroscience and Behavioral Reviews. v. 35, p. 804-17. 2011.