FARMACOTOXICOLOGIA GENERALA 1.

Aspecte introductive Este ramura farmacologiei care studiaz aspecte diverse legate de manifestri nedorite nocive rezultate n urma administrrii medicamentelor i numite n general reacii adverse, dar i alte aspecte legate de lipsa de reactivitate sau rspuns al organismului la administrarea substanelor medicamentoase. Organizaia Mondial a Sntii definete reaciile adverse ca reacii nedorite, duntoare i care apar la doze terapeutice. Desigur, pentru apariia reaciilor adverse sau a altor forme de manifestare care fac obiectul de studiu al farmacotoxicologiei, exist anumii factori favorizani, dintre care amintim: - polimedicaia; - administrarea de substane medicamentoase cu indicaii terapeutice necunoscute; - diveri poluani (chimici, fizici etc.); - stri fiziologice particulare (sarcin, alptare, vrst naintat, copii de vrst mic etc.); - complian deficitar; - ali factori (subnutriia, fumatul, consumul de alcool, droguri etc.). n funcie de mecanismul incriminat n producerea lor, reaciile adverse pot fi de mai multe tipuri, i anume: - reacii adverse produse ca efecte secundare ale unui efect farmacologic de baz; - reacii adverse produse prin mecanism idiosincrazic; - reacii adverse produse prin mecanism imunologic (reacii alergice); - reacii adverse produse ca urmare a unei adaptri fiziologice, i anume sensibilizare sau up regulation, i desensibilizare sau down regulation. 2. Efecte secundare Mecanismul de producere a efectelor secundare este de tip farmacodinamic. Intensitatea i frecvena de apariie a acestora este n general dependent de doz, factorul favorizant fiind supradozarea. Exemple de efecte secundare amintim: - uscciunea gurii, datorat reducerii secreiei salivare, provocat de parasimpatolitice; - hipotonicitate digestiv sau chiar constipaie, produs de parasimpatolitice; - sindrom de blocare excesiv a S.N.C. cu manifestri depresive, produse de simpatolitice etc.; - somnolen produs de medicamente deprimante ale S.N.C., ca de exemplu hipnotice; - sindrom neurologic extrapiramidal produs de neurolepticele clasice prin blocarea excesiv a transmisiei neuronale dopaminergice (D2); - sindrom astmatic(bronhoconstricie) provocat sau agravat de -adrenolitice neselective (propranolol); - insuficien cardiac produs de medicamente cu efect inotrop negativ,ca de exemplu: 1 adrenolitice, antiaritmice blocante ale canalelor de sodiu (chinidina) sau de calciu (verapamil); - aritmii rezultate prin creterea excitabilitii miocardului contractil (efect batmotrop pozitiv), ca de exemplu :1 adrenergice, glicozide cardiotonice etc.; - reacia Herxheimer determinat de cantitile mari de toxine eliberate prin moartea masiv a spirochetelor speciei Treponema palidum n urma utilizrii unor doze mari de atac, din antibioticul utilizat; - carene vitaminice aprute n urma tratamentului cu antibiotice cu spectru larg de tipul Tetraciclinei i fr un tratament auxiliar cu vitamine din complexul B sau alte modaliti, - gastrite hiperacide sau chiar ulcer gastrointestinal ca rezultat al administrrii medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene sau steroidiene n urma blocrii prostaglandinelor E2 etc. 3. Efecte toxice Ca i n cadrul efectelor secundare, acest tip de reacii adverse cresc proporional cu doza administrat. Acest tip de reacii sunt frecvente la persoanele hiperreactive, ca urmare a creterii treptate a dozelor. Dintre factorii favorizani putem sublinia pe cei amintii la nceput,la care putem aduga substanele medicamentoase cu toxicitate mare i indice terapeutic mic: cardiotonice, aminoglicozide etc. Efectele toxice pot fi uoare sau grave, pn la efecte mortale, i pot fi ntlnite n funcie de medicamentul administrat, la nivelul diferitelor sisteme i aparate din organism. a) Medicamente cu efect toxic asupra S.N.C. La nivelul S.N.C. pot aprea diferite tulburri de ordin neurologic sau psihic, n funcie de medicamentul administrat sau de reactivitatea individual a pacientului tratat, i anume: - efecte psihice de tip psihotic, n cazul supradozrii corticosteroizilor; - manifestri psihotice,halucinaii,n cazul administraarii medicamentelor AINS; - tulburri de memorie la pacienii tratai cu anticolinergice. b) Medicamente cu efect toxic la nivelul aparatului cardiovascular La acest nivel pot aprea: - leziuni degenerative n urma administrrii antibioticelor citostatice ( daunorubicina etc.); - aritmii rezultate n urma administrrii de cardiotonice etc.; - leucopenie i trombopenie dup administrarea de citostatice; - risc de tromboembolie sau tromboze datorate creterii coagulabilitii sngelui n urma administrrii de contraceptive perorale; - methemglobinemie n urma administrrii de substane cu caracter oxidant: paracetamol, fenacetin etc. - anemie megaloblastic provocat de antiepileptice de tip fenitoin etc.

c) Reacii adverse de tip toxic la nivelul aparatului respirator - alveolit, fibroz pulmonar n urma administrrii de citotoxice (bleomicin, ciclofosfamid etc.);sindrom astmatic etc. d) Reacii adverse la nivelul aparatului digestiv - diaree,colici,hiperperistaltism provocat de medicamente propulsive,iritante ale mucoasei tractului digestiv - ulcer gastric provocat de medicamentele care stimuleaz secreia acid sau iritante, ca de exemplu: antiinflamatoarele nesteroidiene etc. e) Reacii adverse la nivelul principalului organ epurator (ficatul) - citoliz produs de medicamente cum sunt:rifampicina, izoniazida,paracetamolul,antimalarice,citostatice steatoz hepatic provocat de: tetracicline, corticosteroizi etc.; - granulomatoz provocat de: chinidin, hidralazin etc.; - carcinom hepato-celular produs de steroizi androgeni; - sindrom de hepatit virotic produs de: IMAO, halotan etc.,rar ntlnit,dar letal n procent de pn la 20%; - ciroz produs de metotrexat administrat n cantiti mari; - adenom i tromboz suprahepatic produs de contraceptive perorale; - colestaz intrahepatic i icter produse de:contraceptive perorale,estrogeni,fenotiazine,antidiabetice perorale,steroizi anabolizani etc.; - hepatit subacut i acut cu leziuni cronice,produs de:paracetamol,rifampicin,izoniazid,sulfonamide. f) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul rinichiului - cristaluria n urma administrrii sulfamidelor cu eliminare rapid; - nefropatii provocate de aminoglicozide,n special,dar i de unele cefalosporine, de exemplu: cefaloridina; - tubulopatii cronice nsoite de poliurie provocate de: tetracicline, sruri de litiu etc. g) Reacii adverse de tip toxic la nivelul analizatorilor g1) Reacii adverse de tip toxic la nivelul ochiului - glaucom, prin creterea presiunii intraoculare n urma administrrii de glucocorticoizi; - retinit pigmentar provocat de neuroleptice fenotiazinice, de exemplu:tioridazina,clorpromazina etc. g2) Reacii adverse de tip toxic la nivelul urechii - tulburarea auzului pn la surditate,provocate de:aminoglicozide,glicopeptide(vancomicina),diuretice: furosemid, acid etacrinic n doze mari; - tulburarea echilibrului i vertij produse de aminoglicozide etc. h) Reacii adverse de tip toxic produse la nivelul sistemului muscular sau esutului conjunctiv - Distrucii musculare(rabdomiolize)produse de:anestezice generale de tip halotan,analgezice antipiretice(paracetamol,salicilai), AINS,antiinflamatoare steroidiene,IMAO,curarizante,neuroleptice anti D2 , antibiotice (peniciline) etc.; - miopatii fr mialgie, produse de corticosteroizi; - miastenii produse de polimixine, -blocante, aminoglicozide, benzodiazepine etc.; - miopatii cu mialgii produse de: fluorochinolone etc.; - polimiozite cu mialgie produse de: antiulceroase anti H2 (ranitidina); - tremor, produs de neuroleptice etc.; - colagenoz la indivizi acetilatori leni datorit deficienei de N acetiltransferaz n urma administrrii de izoniazid etc. i) Reacii adverse de tip toxic la nivelul pielii Efectele toxice la acest nivel sunt diferite ca intensitate,fiind de la cele mai simple pn la cele mai grave, ca de exemplu: necroliza epidermic toxic etc., unele chiar cu sfrit letal. Afeciunile toxice la nivelul pielii sunt ntlnite cu frecven mai mare la persoane n vrst i la femei. Reacii adverse de tip toxic cu manifestare la nivelul pielii: a. pruritul poate fi provocat de medicamente ca: barbiturice, opiacee, contraceptive perorale etc.; b. erupii cutanate care sunt de mai multe feluri i pot fi provocate de: contraceptive orale, steroizi, bromuri, ioduri, antituberculoase cloramfenicol, aminoglicozide, sulfamide, penicilin, antihistamini-ce antimalarice, fenitoin, adrenolitice, fenilbutazon etc.; c. Eritem-provocat de: barbiturice,acid acetilsalicilic,paracetamol,tetracicline,peniciline, sulfamide, fenitoin, pirazolone, salicilai, bromuri, ioduri etc. d. Porfirieprodus de: rifampicin, sulfamide, griseofulvin, barbiturice, fenitoin, androgeni, estrogeni, contraceptive orale etc.; e. Tulburri pigmentare de diferite culori, produse de: antimalarice, citostatice, contraceptive orale, tetracicline, fenitoin etc.; f. Alopecii, produse de: citostatice (ciclofosfamid etc.), contraceptive orale, retinol, sruri de aur, antitiroidiene, anticoagulante etc.; g. Necroliz epidermic toxic, care poate fi produs de barbiturice, cloramfenicol, rifampicin, sulfamide, fenilbutazon etc. 4. Reacii adverse de tip mutagen Reaciile adverse de acest tip sunt rezultat al alterrii genotipului care, mai rapid sau n timp, dau modificri fenotipice.

Modificrile genotipului pot rezulta n urma aciunii a diferii factori din mediul extern, i anume: - factori fizici, ca de exemplu: radiaiile etc.; - factori chimici: substane mutagene. Dintre farmaconii incriminai n producerea reaciilor adverse de tip mutagen, amintim: medicamente citostatice, fungicide etc. 5. Reacii adverse de tip teratogen Substanele cu efect teratogen acioneaz asupra dezvoltrii biologice intrauterine a fiinei umane, afectnd anumite organe, sisteme, esuturi etc., n funcie de faza de dezvoltare. Subst cu efect teratogen produc malformaii, cuvntul teraton deriv din limba greac i nseamn monstru. F.multe medicamente pot produce malformaii la ft, chiar dac pentru organismul matern nu sunt toxice. Placenta este o membran lipidic cu pori mari, care este uor permeabil pentru substane liposolubile cu greutate moleculara relativa<1000, dar datorit prezenei porilor i a sistemelor membranare de transport activ spre ft pot penetra i diferite substane hidrosolubile polare sau disociate. Riscul teratogen cel mai mare este n primele 3 luni, dar posibilitatea producerii reaciilor adverse de tip teratogen exist i n alte faze ale dezvoltrii intrauterine. Efectele adverse asupra procesului reproducerii pot avea loc n diferite faze de dezvoltare i anume: a) Efecte adverse asupra gametogenezei b) Efecte adverse asupra blastogenezei Aceast etap are loc n primele 2 sptmni de la fecundare. Substanele toxice care afecteaz zigotul sau blastomerul n aceast faz au efect letal asupra acestuia, urmnd expulzarea acestuia. c) Reacii adverse asupra embriogenezei Embriogeneza cuprinde perioada de timp din dezvoltarea intraute-rin a embrionului cuprins ntre sptmnile 3 i 8.Diferitele substane toxice sau medicamentoase pot afecta embrionul, avnd ca urmare efect letal i expulzarea embrionului sau doar efect teratogen . n perioada embriogenezei, din cele trei membrane se difereniaz diferitele organe, i anume: - din ectoblast: sistemul nervos, tegumentele; - din mezoblast: sistemul osos, esut conjunctiv, muscular, aparatul circulator, renal etc.; - din endoblast: aparatul digestiv, aparatul respirator etc. Afectarea max a diferitelor organe, sisteme sau aparate poate avea loc ntr-un anumit interval de timp,de ex: - S.N.C. ntre zilele 15 25; - ochii ntre zilele 24 42; - urechile ntre zilele 20 36; - gonadele ntre zilele 37 45 etc. Exemple de substane contraindicate pentru a fi administrate femeii nsrcinate datorit riscului teratogen: - antineoplazice (metotrexat) care pot produce malformaii cranio-faciale; - androgeni i progesteroni pot duce la masculinizarea ftului feminin; - estrogeni care pot duce la feminizarea ftului masculin; - glucocorticoizi care pot da: malformaii cardiovasculare, cranio-faciale, ale membrelor etc.; - medicamentele antiepileptice (fenitoin, acid valproic) pot produce malformaii: cardio-vasculare, cranio-faciale etc.; - medicamentele antidepresive triciclice pot da malformaii ale membrelor; - litiul, tranchilizantele benzodiazepinice,anticoagulante cumarinice,derivai de vit.A malformaii cardiace; d ) Efecte adverse produse n perioada fetogenezei Fetogeneza este perioada de timp ncepnd cu sptmna a IX-a i pn la sfritul vieii intrauterine. n aceast perioad sunt posibile urmtoarele tipuri de efecte adverse: - defecte fiziologice; - tulburri de histogenez ale sistemului nervos; - malformaii minore asupra aparatului genital extern; - efect letal etc. Grupe de medicamente contraindicate la gravide , datorit potenialului fetotoxic, i anume: - neuroleptice fenotiazinice - pot produce deprimare respiratorie, sindrom extrapiramidal, sedare etc.; - anestezice locale(lidocaina) produc deprimare respiratorie,efect cronotrop negativ(bradicardie),convulsii - salicilai - pot produce hemoragii; - antitiroidiene (ioduri, carbimazol) - pot produce hipotiroidism; - antidiabetice perorale (tolbutamida) - pot produce hipoglicemie; - anticoagulante cumarinice - risc de hemoragii; - -adrenolitice - pot produce deprimare respiratorie, bradicardie, hipoglicemie etc.; - cloramfenicol - sindrom cenuiu; - tetracicline - dentiie anormal, colorat n galben; - aminoglicozide-pot produce ototoxicitate manifestat prin surditate congenital, tulburri vestibulare etc.; - antimalarice; - sulfamide-pot produce icter nuclear, anemiile hemolitice datorate deficitului de glucozo6fosfat dehidrogenaz etc. e ) Efecte adverse produse n perioada prenatal i obstetrical Medicamentele care pot produce tulburri n aceast perioad sunt substanele medicamentoase cu efect ocitocic i tocolitic.Suferinele produse n aceast perioad pot afecta fetusul imediat sau tardiv.

Dintre medicamentele stimulante ale motilitii uterine care pot produce accidente obstetricale, ca: avort, asfixie, natere prematur, amintim: ocitocina, ergometrina, prostaglandine, 1-adrenolitice neselective (propranolol), purgative de contact (antrachinona), parasimpatomimetice (neostigmina, pilocarpina etc.) etc. Dintre medicamentele inhibitoare ale motilitii uterine, care pot produce accidente obstetricale, ca iniierea naterii, oprirea travaliului, amintim: tocolitice (izoxuprina), 2-adrenomimetice (salbutamol etc.), antiinflamatoare nesteroidiene blocante ale sintezei prostaglandinei PGT2 (indometacin, fenilbutazon etc.), anestezice generale, deprimante ale S.N.C. (sulfat de magneziu), analgezice opioide, ca de exemplu: morfina etc. f ) Medicamente care pot produce efecte adverse asupra sugarilor Sugarul poate fi afectat de medicamentele utilizate de mam i care sunt eliminate prin secreia lactat. Pentru a ajunge n laptele matern substanele medicamentoase trebuie s traverseze bariera snge/lapte, permind astfel ptrunderea multor substane nedisociate att lipo- ct i hidrosolubile. Datorit pH-ului laptelui matern de ~ 7, n lapte se pot concentra substane bazice. Reaciile adverse manifestate la sugar pot fi diferite ca mecanism, i anume: - ca efect secundar al aciunii farmacodinamice principale; - mecanism toxic; - mecanism imunoalergic etc. Exist medicamente care, n timpul administrrii lor trebuie ntrerupt alptarea, i anume: - antibiotice sau chimioterapice:tetraciclina,cloramfenicolul,aminoglicozide,metronidazol(tulburri neurologice,deprimare medular); - antitiroidiene pot produce hipotiroidism; - AINS(indometacin,acid acetilsalicilic) care pot produce:acidoz,hemoragii, tulburri respiratorii, convulsii etc.; - analgezice-antipiretice derivai de anilin (paracetamol), care pot produce methemglobinemie; - anticoagulante orale pot provoca sngerri; - glucocorticoizi pot produce insuficien corticosuprarenal i ncetinirea creterii; - opiacee pot produce deprimare respiratorie, dependen etc.; - purgativele antrachinonice pot produce diaree; - sedativele pot da somnolen; - antihipertensivele neurosimpatolitice (reserpina) pot da dispnee, stimularea secreiilor bronice etc.; Grupe de medicamente care pot suprima lactaia, i anume: - alcaloizii din ergot (bromocriptina); - contraceptive orale; - estrogeni; - diuretice (furosemid) datorit hipohidremiei; - parasimpatolitice produc hiposecreie exocrin etc. 6. Efecte adverse de tip cancerigen Exist substane care pot induce proliferarea i dezvoltarea celu-lelor canceroase. Timpul de laten pentru apariia tumorilor poate fi uneori de 20 30 de ani.Dintre substanele cu potenial cancerigen amintim: amine aromatice, nitrozamine, rezultate n urma transformrii aminofena-zonei n pH-ul acidului gastric, azocolorani, aflatoxine produse de mucegaiuri, substane alchilante (citostatice), hidrocarburi policiclice coninute n fumul de igar sau n gudronul de crbune etc. 7. Reacii adverse de tip idiosincrazic (intoleran medicamentoas) Intolerana este un gen de reacie advers caracterizat printr-un rspuns farmacodinamic anormal att din punct de vedere calitativ, ct i cantitativ, avnd la baz un deficit enzimatic, care poate caracteriza un individ sau chiar colectiviti. Acest tip de reacii adverse pot avea dou tipuri de etiologii: - congenital (nnscut) - sau dobndit etc. A.Intolerana congenital Acest tip de intoleran apare la prima doz administrat dintr-un medicament sau dup primele administrri. Cauza determinant este o enzimopatie (deficit enzimatic) care se datoreaz unei anomalii genetice (gen absent). Aceast deficien enzimatic poate fi latent mult timp, declanarea intoleranei manifestndu-se n momentul n care se administreaz un medicament care este biotransformat de ctre enzima deficitar sau absent. n ultimii ani a aprut o nou tiin numit farmacogenetica, tiin care studiaz aceste aspecte cu determinare genetic. Pot fi evideniate dou tipuri de manifestri, i anume: - manifestri farmacocinetice; - manifestri farmacodinamice etc. 1. Manifestri idiosincrazice de tip farmacocinetic Manifestrile farmacocinetice vizeaz devierea de la traseul normal pe care medicamentul l are n organism, cu afectarea uneia sau mai multor etape farmacocinetice. Consecinele acestor manifestri pot fi datorate tipului de distribuie respectiv metabolizare (rapid sau lent) i modului de eliminare. Acest tip de manifestri sunt de dou feluri i anume: - farmacoterapice, care pot conduce la ineficien terapeutic, cnd medicamentul se administreaz la subieci metabolizatori rapizi;

farmacotoxicologice, cnd medicamentul se administreaz la subieci metabolizatori leni, cnd creterea concentraiei plasmatice poate atinge niveluri superioare domeniului terapeutic etc. Principalele tipuri de enzimopatii responsabile de r. adv de tip idiosincrazic cu manifestri farmacocinetice: a. Deficit de pseudocolinesteraz Aceast enzim este biosintetizat n ficat i este ntlnit n plasm. Enzima are rolul de a biotransforma medicamente cum sunt suxametoniul etc. Acest deficit enzimatic este ntlnit cu frecven crescut n ri din Asia Mic, de exemplu: Iran, Irak etc. b. Tulburri de acetilare N-acetiltransferaza hepatic prezint mai multe forme polimorfe care difer n privina vitezei cu care se acetileaz diferitele medicamente n procesul biotransformrilor. Din acest punct de vedere, persoanele care prezint anomalii genetice de acest tip se pot ncadra n dou grupe, i anume: - persoane la care acetilarea se face rapid; la rasa galben, ajungnd pn la 90 % n Japonia sau 95 100 % la eschimoii canadieni - persoane la care acetilarea se face lent etc. Reacii adverse prezente la indivizii acetilatori leni,dup administrarea unor medicamente: - la izoniazid n urma asocierii cu rifampicina poate s apar hepatita iatrogen, neuropatii periferice, sindrom de lupus eritematos etc.; - la fenelazin, reacii hepatice i la nivelul S.N.C.; c. Tulburri de oxidare Acest gen de tulburri idiosincrazice sunt rezultat al polimorfismului unor sisteme enzimatice dependente de citocromul P450. Aceast enzimopatie tip cu oxidare lent este ntlnit la europeni n procent de 9 10 %. Dintre tulburrile enzimatice cu repercusiuni asupra oxidrii amintim cele determinate de: c.1. Existena de forme polimorfe ale hidroxilazelor c.2. Polimorfismul alchilazelor 2. Manifestri idiosincrazice de tip farmacodinamic Reaciile adverse de acest tip au manifestri farmacotoxicologice care pot fi: - reacii adverse diferite de cele specifice ale medicamentului respectiv; - reacii adverse diferite din punct de vedere cantitativ, manifestate prin frecven i intensitate crescut chiar la administrarea unei doze mici dintr-un anume medicament etc. Principalele enzimopatii care implic manifestri de ordin farmacodinamic. a) Reacii adverse de tip idiosincrazic rezultate prin deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) Sunt cunoscute aproximativ 80 de variaii polimorfe ale acestei enzime. Incidena indivizilor avnd aceast enzimopatie este mai ales n zona n care este rspndit malaria, apariia acestei deficiene poate fi o modalitate de aprare mpotriva parazitului. Acest deficit enzimatic este ntlnit la aproximativ 3 % din populaia globului. Hemoliza rezultat n deficit enzimatic poate fi redus sau de proporii, rezultnd anemie grav, uneori chiar cu consecine letale. Manifestarile clinice a deficienelor ar fi urmtoarele: - anemie acut hemolitic; - anemie cronic; - icter fiziologic provocat la nou-nscut etc. b) Reacii adverse de tip idiosincrazic manifestate prin deficit de uridin-difosfat-glucuroniltransferaz (UDPglucuroniltransferaza) Substanele medicamentoase care sufer glucuronoconjugare sunt: sulfamide, barbiturice, morfinomimetice, analgeziceantipiretiece, hormoni steroizi etc. c) Acatalazia Eritrocitele conin catalazo-enzime care catalizeaz reacii de transformare a apei oxigenate (H2O2) n ap. Din punct de vedere al procentului n care se gsete enzima la diferite persoane, exist: - indivizi acatalazici; - indivizi hipocatalazici;indivizi normali etc. d) Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de NADH-methemoglobin-reductaz n lipsa acestei enzime nu are loc reducerea methemoglobinei la hemoglobin, consecinele fiind creterea methemoglobiei la valori cu 20 50 de ori mai mult dect la indivizii normali. Dintre methemoglobinizante amintim: derivai de anilin din categoria analgezice-antipiretice (paracetamol, fenacetin), sulfamide, antimalarice etc. e) Reacii adverse de tip idiosincrazic produse prin deficit de inducie de -ALA sintetaza hepatic Excesul enzimei este determinat genetic i este responsabil de apariia porfiriilor hepatice acute. Aceste suferine sunt rezultat al dereglrii metabolismului porfirinic, iar ca manifestri pot fi: diferite tulburri gastrointestinale dureroase sau diferite tulburri neurologice (nevrite periferice), tulburri psihice, fotodermatoze cutanate etc. Exemple de medicamente inductoare enzimatice sunt: - alcool etilic; - hipnotice barbiturice, glutetimida etc.; - sulfamide, antidiabetice (tolbutamid); - benzodiazepine (clordiazepoxid); -

- anticonvulsivante (fenitoina); - analgezice-antipiretice (aminofenazona); - contraceptive orale; - antimicotice (griseofulvina) etc. f) Hemoglobinopatii Hemoglobina normal este format din 4 lanuri peptidice 2 lanuri si 2 lanuri Exist hemoglobinopatii n care apar hemoglobine anormale cu toate implicaiile fiziologice i fiziopatologice care deriv din aceast stare patologic. g) Reacii adverse de tip idiosincrazic ca rezultat al deficienei genetice de fenilalanil-4-hidroxilaz.Fenomenul este datorat deficienei unei cantiti adecvate de mediatori. h) Rezistena la medicament pe fondul unei condiionri genetice.Exemple de afeciuni care se ncadreaz n aceast grup: - rahitismul rezistent la vitamina D, boal care presupune administrarea de doze superioare celor terapeutice uzuale; - rezistena la anticoagulantele cumarinice, care de asemenea se caracterizeaz prin absena efectului anticoagulant la administrarea dozelor uzuale terapeutice etc. i) Glaucomul cortizonic.La unii bolnavi, prin administrarea de corticosteroizi, n sacul conjunctival poate rezulta o cretere intens a presiunii intraoculare, conducnd chiar la apariia glaucomului. Mecanismul de producere a bolii nu este bine cunoscut. j) Hipertermia malign.Aceast suferin poate aprea n cursul anesteziei generale,avnd ca manifestri: hiperpirexie, rigiditate muscular etc.,avnd drept cauz modificarea capacitii de legare a ionilor de calciu de ctre musculatura striat. B. Intolerana dobndit Reaciile adverse care sunt ncadrate n aceast grup sunt numite n exprimarea curent alergii i apar ca rezultat al unei hipersensibiliti produse de anumite substane medicamentoase, avnd un caracter temporar sau permanent. Producerea reaciilor alergice presupune un mecanism imunologic care const n: - contactul organismului cu un medicament alergizant, n urma cruia rezult anticorpi (imunoglobuline), sau produce o sensibilizare a limfocitelor; - i un contact ulterior al organismului cu aceeai substan, contact care poate duce la declanarea reaciei alergice. Substanele care determin formarea anticorpilor sunt: - antigeni complei: macromolecule proteice, polizaharide etc.; - i antigeni incomplei (haptene), care pot forma antigeni complei dup legarea de proteine etc. n continuare se vor prezenta cteva substane din a II-a categorie (haptene) care sunt implicate n generarea de reacii de tip alergic, i anume: peniciline (ampicilina), cefalosporine, sulfamide, procaina, acid acetilsalicilic, barbiturice, dextrani etc. Exist situaii n care se poate produce hipersensibilizarea ncruciat (co-sensibilizare), ca de exemplu paracetamolul, care poate induce hipersensibilizare fa de sulfamide antibacteriene, procain etc. Apariia reaciilor alergice poate depinde de anumii factori care favorizeaz acest tip de reacii adverse, ca de exemplu: - factori dependeni de medicament (potenial alergic intrinsec al medicamentului i frecvena contactului cu organismul; - factori dependeni de organism, n care putem aminti: reactivitatea individual (mai intens la femei), calea de administrare cu inciden crescut la preparatele administrate topic pe piele i mucoase etc. Reaciile alergice au cteva particulariti distincte i anume: - absena relaiei gradate doz/efect (doze foarte mici pot produce alergii grave); - organismul sensibilizat prezint un coninut ridicat de anticorpi, ca de exemplu: imunoglobulina E (IgE), anticorpi ce pot fi pui n eviden prin teste cutanate sau reacii serologice etc. 1.7.2.2. Tipuri de reacii alergice Reaciile alergice se mpart, n funcie de mecanismul imunologic implicat, n patru categorii, i anume: a) Reacii alergice de tip I (tip anafilactic) Aceste reacii fac parte din categoria alergiilor de tip imediat i au la baz cuplarea antigenului cu IgE, de pe suprafaa granulocitelor bazofile, mastocitelor, declannd eliberarea unor mediatori ai inflamaiei, ca de exemplu: histamina, prostaglandina, serotonina etc. Aceti mediatori eliberai vor aciona pe receptorii specifici situai la nivelul diferitelor organe, rezultnd: - alergii minore ca: rinite alergice, prurit, urticarie, edem Quinque etc. - sau alergii majore ca astmul bronic sau ocul anafilactic etc. Medicamentele care pot determina reacii alergice de tip I sunt: penicilinele, dextroza, anestezice locale, acid acetilsalicilic etc. b) Reacii alergice de tip II Acest tip de reacii alergice de tip imediat apar n urma formrii de anticorpi IgG sau IgH care acioneaz mpotriva unor componente tisulare, efectul principal fiind citotoxic. Manifestri clinice rezultate n urma reaciilor alergice de tip II sunt: - anemia hemolitic imun (produs de penicilin, rifampicin, sulfamide, fenacetin etc.); - trombocitopenie imun, produs de: sulfamide, rifampicin, tiazide diuretice etc.; - granulocitopenie (produs de peniciline, sulfamide, aminofenazo- n, hipoglicemiante, fenilbutazon etc.).

Tot n aceast categorie pot fi ncadrate i hepatita cronic imun produs de: metildopa, fenilbutazon sau lupusul eritematos produs de antimalarice etc. c) Reacii alergice de tip III [9] Sunt tot reacii alergice de tip imediat, rezultate n urma formrii unor complexe circulante ntre antigeni i anticorpii IgG i IgH, complexe care se fixeaz n vasele mici, producnd inflamaii ale acestora. Manifestrile clinice ale acestor procese sunt: - boala serului, care poate fi produs de peniciline (forma retard), sulfamide etc.; - eozinofilie pulmonar, care poate fi produs de: sulfamide, furazolidon etc.; - glomerulonefrit cronic poate fi produs de srurile de aur; d) Reacii alergice de tip IV [9] Sunt alergii ntrziate datorate sensibilizrii limfocitelor T, care elibereaz limfokina, substan generatoare de infiltrate monocelulare. Manifestrile clinice a acestui tip de reacii alergice sunt: - dermatite de contact, care pot fi produse de aminoglicozide ca: gentamicina, neomicina etc.; - eritem polimorf, care poate fi produs de: sulfamide, peniciline, barbiturice, izoniazid, acid acetilsalicilic etc. e) Reacii alergice autoimune [9] Din aceast categorie avem urmtoarele tipuri de manifestri de tip alergic: - hepatite autoimune pot fi produse de sulfamide, izoniazid, fenotiazine etc.; - miastenii autoimune pot fi produse de D-penicilamina; - anemie hemolitic autoimun poate fi produs de -metildopa etc. f) oc alergic medicamentos [9] Este mai frecvent la persoane cu polimedicaie sau avnd diferite suferine, ca: nevroze, tulburri endocrine etc. ocul alergic medicamentos este cea mai grav reacie alergic, cu o frecven de manifestare n continu cretere. ocul alergic poate fi de mai multe feluri, dar are n general un debut rapid, o simptomatologie alarmant, evoluie rapid i un sfrit care poate fi exitus (moarte) sau restabilire prin intervenie de urgen asupra pacientului. Modaliti profilactice de investigare i tratament a manifestrilor de tip alergic Pentru a preveni manifestrile alergice iatrogene, se propun cteva msuri de ordin profilactic, i anume: - utilizarea cu mult discernmnt a medicamentelor cu potenial alergizant ridicat; - evitarea utilizrii topice, cutanate sau pe mucoase a medicamentelor foarte alergizante, ca de exemplu: peniciline, sulfamide etc. Ca metode de investigare a manifestrilor de tip alergic, exist urmtoarele modaliti: - anamneza atent a bolnavilor; - teste in vitro (test de hemaglutinare pasiv etc.); - teste cutanate (intradermoreacie etc.) Ca mod de tratament al manifestrilor de tip alergic se indic: - oprirea urgent a administrrii medicamentului; - utilizarea de medicamente antialergice (antihistaminice H1, adrenalin sau corticosteroizi administrate i.v. lent). 8. Reacii adverse produse de medicamente imunosupresive Reaciile adverse de acest tip constau n deprimarea capacitii de aprarea a organismului mpotriva diferitelor particule cu rol antigenic. n terapie se utilizeaz medicamente cu rol de modulare a sistemului imunitar. Mecanismele implicate n producerea reaciilor adverse imunosupresive pot fi diferite, i anume: - mecanism farmacodinamic secundar; - mecanism toxic; - mecanism imunoalergic. Tipuri de reacii adverse produse de imunosupresive - agranulocitoza, cu manifestri clinice acute, cu o evoluie rapid spre exitus; - deficiena imunitar latent, o form cronic latent care poate conduce la: infecii foarte grave sau tumori maligne. 1.Agranulocitoza Agranulocitoza poate fi declanat de numeroase medicamente, de exemplu: - analgezice-antipiretice (pirazolona, anilide etc.); - antiinflamatoare nesteroidiene; - sulfamide, antibiotice i chimioterapice (peniciline, cefalosporine, cloramfenicol); - anestezice generale; - antiepileptice (carbamazepin, fenitoin etc.); - neuroleptice fenotiazinice; - antiaritmice (propranolol); - antihistaminice H1 i H2; - antitiroidiene;

- antidepresive triciclice; - antihipertensive (alfa-metildopa etc.). Viteza de instalare a bolii este dependent de mecanismele implicate n producerea ei, mecanismul imuno-alergic avnd evoluie foarte rapid.De exemplu: - metamizolul poate provoca, prin mecanism imunologic la pacient nesensibilizat, boala n 7-10 zile; - metamizolul poate declana boala prin mecanism imunologic la persoan sensibilizat n 6-10 ore; Pentru tratamentul agranulocitozei se impun urmtoarele msuri: - oprirea imediat a tratamentului; - spitalizare si izolare n camer steril; - tratament de urgen cu antibiotice n doze mari; - transfuzie de granulocite; - transplant medular, n cazul n care aplazia este ireversibil. 2. Deficiena imunitar latent Aceast suferin poate avea cauze diverse, i anume: - infestri virale (HIV); - substane toxice; - diferite stri careniale; - medicamente. Medicamente care produc deficien imunitar latent prin diferite mecanisme, i anume: a. Medicamente ca sulfamidele, fenotiazinele, antitiroidienele, cloramfenicolul, pot produce aceast boal prin aciune hipoplazic-medular pe seria alb sau general. b. Medicamente ca: alcool, anestezice generale, neuroleptice feno-tiazinice, tranchilizante benzodiazepinice, antibiotice (tetraciclina, rifam-picina, eritromicina, cotrimoxazol, digoxina pot produce aceast deficien- imunitar prin deprimarea imunitii celulare. c. Medicamente ca: anestezice generale,neuroleptice fenotiazinice,antiepileptice(fenitoina),nicotina n exces,streptomicina produce deficien imunitar latent prin deprimarea imunitii umorale (scderea sintezei de anticorpi). d. Antiinflamatoarele nesteroidiene, glucocorticoizii i citostaticele, pot induce aceast suferin prin inhibarea sintezei proteice, n limfocite etc. Modaliti de profilaxie a reaciilor adverse de tip imunodepresiv Reaciile adverse imunosupresive sunt foarte grave, datorit evoluiei care se poate derula precum s-a artat: rapid, iminen de moarte rapid, n cazul ocului toxiinfecios; sau lent, cnd pot rezulta tumori maligne sau alte suferine grave. innd cont de cele afirmate, se impun, n primul rnd, msuri profilactice, ca de exemplu: o bun cunoatere a medicamentelor cu potenial farmacotoxicolo-gic imunodepresiv; limitarea utilizrii medicamentelor care pot produce acest tip de reacii adverse; utilizarea cu mult pruden a antibioterapiei profilactice n chirurgie; limitarea pe ct posibil a antibioterapiei n perioada copilriei, perioad n care se dezvolt sistemul imunitar; utilizrea antibioticelor sau sulfamidelor numai dup efectuarea antibiogramei; asocierea medicamentelor cu potenial imunodepresiv cu imunostimulante la bolnavii cu risc.

Reacii adverse rezultate la ntreruperea farmacoterapiei

Cnd se ntrerupe brusc administrarea unui medicament dup o administrare ndelungat, pot rezulta reacii adverse, uneori cu manifestri clinice grave.La ntreruperea brusc a unui tratament medicamentos pot aprea urmtoarele tipuri de reacii adverse:

efectul rebound(efectul de ricoseu)-reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu antagoniti farmacologici;

sindromul de retragere- reacii adverse rezultate prin ntreruperea unui tratament cu agoniti farmacologici; - reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale. 1. Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului cu antagoniti farmacologici Acest tip de reacii se dezvolt pe fondul receptorilor antagonizai de anumite substane medicamentoase, sensibilizare produs n urma unui proces de externalizare a receptorilor respectivi. Ca exemple de reacii adverse rezultate printr-un astfel de meca-nism amintim:

reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu antihistaminice H2 (ranitidin, cimetidin etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-intestinal pn la perforare; reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu -adrenolitice (propranolol), care pot conduce la hipertensiune arterial sau angin pectoral;

reacii adverse rezultate la ntreruperea tratamentului cu anticolinesterazice centrale (atropin, trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulburri extrapiramidale etc. Mecanismul implicat n producerea reaciilor adverse de acest tip este creterea numrului de receptori disponibili prin externalizarea lor la suprafaa membranei n urma blocrii acestor tipuri de receptori timp ndelungat i fixarea agonistului fiziologic pe un numr masiv de recep-tori n momentul ntreruperii medicaiei blocante, rezultnd astfel efecte exagerate. Mecanismul producerii este prin sensibilizarea receptorilor. 2. Reacii adverse rezultate prin ntreruperea tratamentului cu agoniti farmacologici Acest tip de sindrom apare ca rezultat al ntreruperii administrrii (n urma unui tratament de lung durat) cu substane medicamentoase din categoria agoniti ai receptorilor farmacologici aparinnd unui sistem modulator sau inhibitor al unei alte neurotransmisii. Ca exemple de agoniti din aceast categorie amintim: - medicamente morfinomimetice care sunt agoniti ai receptorilor opioizi i k, i care moduleaz neurotransmisia adrenergic; - medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agoniti ai neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru neurotransmisia glutamatergic sau adrenergic. La ntreruperea administrrii acestui tip de agoniti apare sindromul de abstinen, de retragere, manifestat prin suprastimularea neurotransmisiilor modulate de ctre medicamente. Mecanismul implicat n acest sindrom este urmtorul: medicamentele de tip agonist (morfin etc.) stimuleaz receptorii din sistemul modulator sau inhibitor, n cazul morfinei sistemul opioid sau sistemul GABA. n urma stimulrii receptorilor modulatori n sistemele amintite, este deprimat eliberarea mediatorului la nivelul heterosinapsei n sistemul modulat adrenergic sau glutamatergic. Compensator, n sistemul modulator are loc externalizarea receptorilor cu o cretere a cmpului receptorilor prin mecanism hetero upregulation. n momentul ntreruperii medicaiei agoniste, pe sistemul modulator are loc o exacerbare a funcionrii sistemului modulator, avnd consecinele clinice ale agonizrii acestuia de ctre neurotransmitorul endogen. 3. Reacii adverse rezultate pe fondul unei insuficiene funcionale Acest tip de reacii adverse pot aprea pe fondul unor insuficiene funcionale ale unei glande endocrine, rezultate n urma administrrii de hormoni pe cale exogen. Funcionarea glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este coordonat de concentraia sanguin a produsului final de lan metabolic (hormoni corticosteroizi) prin retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, n urma aciunii acestora la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus i hipofiz. Pe baza concentraiei sanguine de hormon circulant, hipotalamusul secret neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au rol de control a funcionrii endocrine a corticosuprarenalei. n urma administrrii de corticosteroizi timp ndelungat, se reduce secreia de corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind dirijat prin feed-back negativ de lanul hipotalamo-hipofizar. La ntreruperea brusc a administrrii corticosteroizilor, apare fenomenul de insuficien, fenomen manifestat pn la repunerea n funcie a glandei periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelai mecanism, de ctre centrii nervoi care controleaz funcionarea glandei. Pentru perioada de timp necesar pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiii, apare fenomenul de insuficien funcional, caracterizat prin reacii adverse caracteristice carenei hormonale. Medicamente care declaneaz tulburri la oprirea brusc a administrrii lor Din aceast categorie putem aminti: medicamente antiepileptice (barbiturice, benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (cloni-dina), antiastmatice (2 adrenomimetice), antianginoase (2 adrenolitice), antiulceroase prin mecanism antihistaminice H2, anticolinergice centrale, corticosteroizi, opioide etc. Medicamentele din aceast clas nu se ntrerup niciodat brusc, ci ntreruperea tratamentului are loc dup reducerea treptat a dozelor administrate. Medicamente care pot provoca tulburri la oprirea brusc Din acest grup putem aminti: - medicamente neuroleptice; - tranchilizante (benzodiazepine); - hipnotice (glutetimid); - simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante nazale); - sedative (bromuri) etc. i la acest grup de medicamente este bine ca dozele s se reduc treptat. Medicamente care se presupune c ar determina tulburri la oprirea brusc Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.

i la ntreruperea tratamentului cu medicamentele menionate este important s fie luate toate msurile pentru a ndeprta posibilele reacii adverse de acest tip.