Sunteți pe pagina 1din 71

STADIALIZAREA TNM DEFINITIE Sistemul TNM reprezinta expresia extensiei anatomice a bolii neoplazice si se bazeaza pe definirea a 3 componente: T extensia

sia tumorii primare; N absenTa sau prezenTa invaziei ganglionilor limfatici regionali; M absenTa sau prezenTa metastazelor la distanTa. GENERALITATI Realizata de AJCC The American Joint Committee on Cancer. Identica cu cea data de UICC International Union Against Cancer. Clasificarea TNM se bazeaza pe premisa ca neoplasmele cu aceeasi localizare anatomica si aceeasi histologie au acelasi model de crestere si acelasi prognostic. In viitor se vor include in clasificarea cancerelor markerii biologici si mutaTiile genetice; in prezent acestea sunt considerate elemente adiTionale (suplimentare) si nu in mod necesar componente ale stadializarii TNM. OBIECTIVELE STADIALIZARII TNM Selectarea tratamentului adecvat (primar si adjuvant). Estimarea prognosticului. Evaluarea raspunsului la tratament. Faciliteaza schimburile de informaTii intre diverse centre de tratament. ContribuTie in cercetarea neoplaziilor umane. REGULI GENERALE DE CLASIFICARE Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic pentru a fi stadializate TNM. In cazul in care nu exista biopsie sau citologie, tumora poate fi stadializata, dar trebuie analizata separat si nu trebuie inclusa in analizele statistice de supravietuire. Se descriu 4 clasificari: Clinica cTNM / TNM Patologica pTNM In cazul recidivei rTNM La autopsie - aTNM CLASIFICAREA CLINICA cTNM / TNM Se bazeaza pe date obTinute inaintea inceperii tratamentului. Nu se limiteaza la examenul clinic; utilizeaza si metode paraclinice (ex. imagistica, endoscopie, biopsie, explorare chirurgicala). Stadiul clinic se desemneaza inaintea inceperii oricarui tatament specific si nu se va modifica ulterior. Este esenTial in selectarea si evaluarea terapiei primare. Se incheie daca se decide sa nu se efectueze nici un tratament. CLASIFICAREA PATOLOGICA - pTNM Utilizeaza informaTii obTinute inainte de tratament si suplimentate sau modificate de datele achiziTionate in timpul intervenTiei chirurgicale si in mod deosebit de informaTiile date de examinarea histopatologica. Furnizeaza informaTii suplimentare utile pentru estimarea prognosticului. Extensia patologica a tumorii primare (pT) necesita o rezecTie larga, astfel incat sa poata fi apreciata cea mai mare categorie de pT. O evaluare completa si adecvata a extensiei in ganglionii limfatici regionali (pN) necesita inlaturarea unui numar suficient de mare de ganglioni pentru a aprecia cea mai mare categorie de pN. ExepTie tehnica ganglionului santinela. Daca analiza histopatologica a ganglionilor excizaTi nu deceleaza invazie neoplazica, dar numarul ganglionilor este mai mic decat cel sugerat util pentru disecTia ganglionara (pentru fiecare localizare in parte) se considera a fi pN0. Celulele tumorale izolate (ITC isolated tumor cells) sunt celule singure sau conglomerate de cateva celule cu diametrul maxim de 0,2 mm detectate de obicei prin imunohistochimie. PrezenTa ITC in ganglionii limfatici regionali sau la distanTa clasificata ca pN0, respectiv pM0.

Depistarea de celule tumorale izolate sau componente celulare neoplazice prin tehnici nonmorfologice (ex. flow-citometria, PCR) pN0, pM0. Aceste cazuri trebuie analizate separat si trebuie sa aiba reguli speciale de inregistrare in funcTie de localizarea anatomica. Clasificarea patologica a metastazelor la distanTa poate fi clinica sau patologica, cand categoria de T si/sau N intruneste criteriile pentru stadializarea patologica. CLASIFICAREA IN CAZUL RECIDIVEI - rTNM Realizata atunci cand e necesara continuarea sau reluarea tratamentului pentru o tumora care a recidivat dupa o perioada libera de boala. Biopsia de confirmare a recurenTei este utila, in masura in care este clinic posibila, dar nu indispensabila. CLASIFICAREA LA AUTOPSIE - aTNM Se realizeaza dupa moartea pacientului, in situaTia in care neoplazia nu era evidenta inaintea morTii. Cuprinde toate informaTiile patologice obTinute la momentul morTii.

DEFINIREA T, N, M TUMORA PRIMARA - T Tx tumora primara nu poate fi evaluata. T0 fara evidenTa tumorii primare. Tis carcinom in situ. T1,2,3,4 cresterea marimii si/sau invaziei locale a tumorii primare. GANGLIONII LIMFATICI REGIONALI - N Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaTi N0 fara invazie in ganglionii regionali. N1,2,3 afectarea progresiva a ganglionilor limfatici. Nota extensia directa a tumorii primare intr-un ganglion limfatic este clasificata ca metastaza limfatica. - invazia neoplazica a oricarui alt ganglion limfatic decat cei regionali se considera metastaza la distanTa. METASTAZE LA DISTANTA - M Mx metastazele la distanTa nu pot fi evaluate M0 fara metastaze la distanTa. M1 cu metastaze la distanTa. Nota pentru stadializarea patologica daca s-a obTinut suficienttesut pentru a evalua cea mai mare categorie de T, N- M1 poate fi stabilit clinic (cM1). Categoria M1 este ulterior specificata in funcTie de organul afectat ex. PUL, OSS, HEP, BRA, LYM, MAR, PLE, ADR, SKI, OTH. TIPUL HISTOPATOLOGIC Reprezinta o descriere calitativa a tumorii in funcTie detesutul normal sau tipul celular cu care se aseamana cel mai mult (ex. carcinom scuamos, osteosarcom, colangiocarcinom etc.). In general utila clasificarea histologica a tumorilor realizata de WHO (World Health Organisation). GRADUL HISTOLOGIC Este o apreciere calitativa a gradului de diferenTiere a tumorii exprimata ca fiind proporTia in care o tumora seamana cutesutul normal de origine. Este exprimat numeric G1 G4 (G1 bine diferenTiat, G4 nediferenTiat). Utilizat si in cazul altor parametrii predictori legaTi detesut gradul nuclear, indicele mitotic. Gx gradul de diferenTiere nu poate fi apreciat. G1 bine diferenTiat.

G2 moderat diferenTiat. G3 slab diferenTiat. G4 nediferenTiat. Sisteme de gradare histologica care sa includa gradul nuclear celular si activitatea mitotica in curs de evaluare. Daca intr-o tumora exista mai multe grade de diferenTiere cel mai puTin diferenTiat este considerat ca fiind gradul histologic al tumorii respective. NU se aplica pentru: carcinoamele tiroidiene carcinoamele pleoapei retinoblastoame tumori testiculare maligne melanoame cutanate. Unele tipuri histopatologice prin definiTie G4: carcinoame cu celula mica (indiferent de localizare) carcinom bronhopulmonar cu celula mare sarcom Ewing rabdomiosarcoame aletesuturilor moi. ELEMENTE DE DESCRIERE A STADIILOR TNM Sufixul m: Indica prezenTa de tumori multiple primare intr-un singur organ. Este notat intre paranteze T(m)NM ex. T2(m) sau T2(5). In cazul tumorilor multiple, simultane intr-un organ tumora cu cea mai mare categorie de T este cea selectata pentru clasificare si stadializare. Tumori simultane bilaterale in organe pereche se clasifica separat ca tumori independente in organe diferite. In unele situaTii (ex. neoplasm tiroidian, ovarian, hepatic) multiplicitatea este un criteriu de clasificare T. Prefixul y Indica acele situaTii in care clasificarea s-a realizat in timpul sau dupa un tratament multimodal specific iniTial. Se adauga prefixul y la prescurtarea cTNM sau pTNM ycTNM, ypTNM. Reprezinta extensia tumorii la momentul examinarii. NU este o estimare a extensiei bolii inaintea inceperii tratamentului. Prefixul r Indica o tumora recurenta, dupa un interval liber de boala. Se prescurteaza rTNM. Prefixul a Se foloseste atunci cand stadializarea TNM s-a realizat la autopsie. Invazia vasculara limfatica (L) Lx invazia vasculara limfatica nu poate fi apreciata. L0 fara invazie vasculara limfatica. L1 cu invazie vasculara limfatica. Invazia venoasa (V): Vx invazia venoasa nu poate fi apreciata V0 fara invazie venoasa V1 cu invazie venoasa microscopica V2 cu invazie venoasa macroscopica. Tumora reziduala (R): Indica prezenTa sau absenTa tumorii reziduale dupa terminarea tratamentului. Sufixul m Prefixele y, r, a Invazia vasculara limfatica (L) Invazia venoasa (V) Tumora reziduala (R)

Reflecta efectele tratamentului. InfluenTeaza modalitatea terapeutica ulterioara aleasa. Este un puternic factor prognostic. Rx prezenTa tumorii reziduale nu poate fi apreciata. R0 fara tumora reziduala. R1 tumora reziduala microscopica. R2 tumora reziduala macroscopica. GRUPAREA PE STADII Dupa stabilirea categoriilor cT, cN, cM si/sau pT, pN, pM acestea pot fi grupate in stadii. Atat clasificarea TNM, cat si stadiul odata stabilite, nu se modifica. Stadiile adoptate sunt pe cat posibil omogene in ceea ce priveste supravieTuirea. Daca exista dubiu in ceea ce priveste categoria de T, N sau M se ia in considerare categoria cea mai mica (mai puTin avansata); acelasi principiu se aplica si pentru gruparea pe stadii. ExcepTie CIS (carcinom in situ) prin definiTie el nu invadeaza nici o structura a organului care sa permita celulelor neoplazice sa disemineze in ganglionii limfatici regionali sau la distanTa se noteaza pTis cN0 cM0 stadiul 0. SUBSTADII TNM Categoriile TNM si stadiile pot fi divizate in subseturi in scop de cercetare, atata timp cat definiTiile iniTiale nu s-au modificat. Ex. orice clasificare T, N, M poate fi imparTita in subgrupuri pentru studiere daca sunt validate, acestea vor putea fi supuse spre aprobare AJCC sau Comitetului TNM al UICC. EXEMPLIFICARE NEOPLASMUL COLO-RECTAL Clasificarea clinica se bazeaza pe: istoric, examen clinic, colonoscopie cu biopsie; pentru evidenTierea metastazelor la distanTa investigaTii suplimentare: radiografie pulmonara, CT abdominal, ecografie abdominala, PET. Clasificarea patologica dupa intervenTia chirurgicala si analiza anatomopatologica a piesei rezecate. Categoria T: Tx tumora primara nu poate fi evaluata. T0 fara evidenTa tumorii primare. Tis carcinom in situ: intraepitelial sau cu invazia laminei propria. T1 tumora invadeaza submucoasa. T2 tumora invadeaza musculara proprie. T3 tumora invadeaza subseroasa sautesuturile pericolice sau perirectale neacoperite de peritoneu. T4 tumora invadeaza direct alte organe sau structuri si/sau perforeaza peritoneul visceral. Categoria N: Nx invazia ganglionilor limfatici regionali nu poate fi apreciata. N0 fara afectarea ganglionilor limfatici regionali. N1 metastaze in 1-3 ggl. limfatici regionali. N2 metastaze in 4 ggl. limfatici regionali. Categoria M: Mx metastazele la distanTa nu pot fi evaluate M0 fara metastaze la distanTa. M1 cu metastaze la distanTa.

Clasificare pe stadii: Stadiu 0 Tis N0 M0 Stadiul I T1 N0 M0 T2 N0 M0 Stadiul IIA T3 N0 M0 Stadiul IIB T4 N0 M0

Stadiul IIIA T1-T2 N1 M0 Stadiul IIIB T3-T4 N1 M0 Stadiul IIIC oriceT N2 M0 Stadiul IV oriceToriceN M1 Tipul histopatologic - pentru carcinoame (nu se aplica sarcoamelor, limfoamelor sau tumorilor carcinoide): Adenocarcinom in situ Adenocarcinom Carcinom medular Carcinom mucinos (tipul coloid) Carcinom cu celule in inel de pecete Carcinom epidermoid Carcinom adenoscuamos Carcinom cu celula mica Carcinom nediferenTiat. Gradul histologic: Gx gradul de diferenTiere nu poate fi apreciat. G1 bine diferenTiat. G2 moderat diferenTiat. G3 slab diferenTiat. G4 nediferenTiat. Tumora reziduala: R0 rezecTie completa, margini negative, fara tumora reziduala dupa rezecTie. R1 rezecTie incompleta, margini pozitive, tumora microscopica reziduala dupa rezecTia tumorii macroscopice. R2 rezecTie incompleta, margini pozitive sau tumora reziduala macroscopica dupa rezecTie. NOTIUNI DE INGRIJIRE PALIATIVA INGRIJIREA PALIATIVA DEFINITII SI DELIMITARI
una din cele mai vechi forme de ingrijire medicala in anii 60 recunoscuta oficial disciplina de ingrijiri paliative, care readuce in atentie latura psiho-

emotionala si spirituala pe langa aspectele fizice, ca parte integranta a tratamentului. INGRIJIREA PALIATIVA DEFINITII SI DELIMITARI
OMS
Ingrijirea Contolul

activa si totala a pacientilor a caror boala nu mai raspunde la tratament curativ. durerii si al simptomelor, asistenta psihologica, sociala si spirituala sunt esentiale. Scopul ingrijirii paliative este asigurarea calitatii vietii pacientului si familiei acestuia INGRIJIREA PALIATIVA DEFINITII SI DELIMITARI
Adulti
cancer

in faze avansate unele boli neurologice SIDA insuficiente de organ geriatrie INGRIJIREA PALIATIVA DEFINITII SI DELIMITARI
Copii
cancer malformatii distrofii

congenitale neuromusculare progresive insuficiente de organ SIDA

fibroza

chistica INGRIJIREA PALIATIVA DEFINITII SI DELIMITARI


alinarea suferintei fizice, psihice si spirituale. inlaturarea durerii. imbunatatirea calitatii vietii bolnavului terminal. suportul acordat familiei inainte si dupa decesul celui drag.

PRINCIPII DE INGRIJIRE PALIATIVA


Tratament paliativ- cat mai devreme
atitudini ingrijiri

Pacientul in centrul atentiei Calitatea vietii Familia ca unitate de ingrijire Parteneriat in ingrijire Ingrijire interdisciplinara, consecventa, coordonata, continua

PRINCIPII
Pacientul in centrul atentiei
respect

individual pentru fiecare pacient consideratii culturale, etnice respectarea dorintei pacientului ingrijire pe cat posibil acolo unde bolnavul isi doreste Calitatea vietii satisfactia subiectiva resimtita sau exprimata de individ echilibru intre asteptari si realitate DUREREA
30 40% la pacientii cu cancer la diagnostic 65 85% la cei cu boala avansata Unul din cele mai frecvente si de temut simptome Definitie = experienta senzoriala si emotionala neplacuta insotita de leziuni tisulare actuale / potentiale

sau descrisa in astfel de termeni. Este prin definitie subiectiva. Este ceea ce pacientul spune ca este. Durere totala simptome fizice + psihologic-emotionale + social + cultural + spiritual. Durerea in cancer Etiologie (1)
Invazie tumorala (70%)
Invazie

osoasa de organ sau ducte Ulceratii ale mucoaselor Obstructie sau invazie vasculara invazie sau compresie neurala Durerea in cancer Etiologie (2)
Obstructii

Asociata

tratamentului (20%) de diagnostic si stadializare Chirurgie Radioterapie (mucozita, enterita, nevrita) Chimioterapie (mucozita, nevrita) Sindroame datorate cancerului (<10%) Debilitate (constipatie, tenesme rectale sau vezicale) Nelegate de boala sau tratament (<10%) Durerea in cancer caracter temporal Acuta
Proceduri

Cronica

Debut Cauza Management Administrare Efecte adverse Durerea in cancer Fiziopatologie


Durere
Durere

bine definit determinabila tratament parenterala acceptabile

insidios indeterminabila preventie oral/transdermal inacceptabile

nociceptiva: excitarea nociceptorilor somatica Durere viscerala Durere neuropatica: lezarea tesutului nervos DUREREA Evaluare La sfarsitul evaluarii trebuie sa se poata preciza:
Daca este cauzata de cancer sau de o alta patologie Constituie un sindrom neoplazic specific Este nociceptiva, neuropatica sau mixta Este sau nu insotita de elemente de suferinta psihologica Are impact negativ asupra apartinatorilor

Principii de evaluare:
Pacientul Daca

trebuie crezut intotdeauna sunt mai multe focare fiecare durere se evalueza separat Trebuie incurajata discutia despre durerea lui; daca pacientul nu poate discuta ne orientam dupa elemente ajutatoare: observatiile apartinatorilor, semne verbale (gemete, suspine), expresii faciale sau posturi, modificarea unor valori fiziologice (TA), raspunsul la o doza test de analgetic Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST): Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST):
Factori care calmeaza sau accentueaza durerea, inclusiv antialgice utilizate Caracteristica durerii, cum e resimtita Iradierea Severitatea, intensitatea Variatii temporale (constanta/ intermitenta) si evolutia ei in timp
Durerea

unui pacient se masoara subiectiv, conventional, folosind scale. Scala trebuie folosita de catre bolnav nu de catre apartinator. Scalele pot fi unidimensionale (scara verbala, numerica, analog vizuala, scale faciale pentru copii sub 8 ani) sau multidimensionale (care evalueaza si calitatea durerii). Reevaluarea este absolut necesara, cu atat mai des cu cat durerea este mai severa. Probabilitatea ca tratamentul initial sa fie neadecvat creste cu intensitatea durerii. DUREREA Evaluare
0 4 = durere usoara 4 7 = durere medie 7 10 = durere severa

DUREREA Principii de abordare


plan

multidisciplinar (durerea totala) tratament adecvat stadiului bolii consecventa in tratament toate modalitatile de tratament potrivite trebuie luate in discutie (tratamente anticanceroase, tratamente locale, fizioterapie, psihoterapie) tratamentul durerii trebuie facut si in timp ce se fac investigatiile

obiective

realiste (primul = pe timpul noptii; al doilea = si in timpul zilei in repaus; al treilea = si in timpul miscarii, al activitatii) reevaluare frecventa Durerea nociceptiva Tratament
Etiologic
Chirurgie Radioterapie Chimioterapie

Simptomatic

Durerea nociceptiva Tratament simptomatic


Medicamentos:
Analgetic adjuvante

analgetice (coanalgetice) Tehnici neurodistructive Fizioterapie/ relaxare DUREREA Principii de tratament


per os de cate ori este posibil la intervale regulate (legate de

durata de actiune a medicamentului folosit) pentru prevenirea reaparitiei durerii respectand scara OMS doze individualizate, adecvate cu atentie la detalii (instructiuni clare, prevederea acutizarilor break trough) schema trebuie sa fie cat mai simpla si clara; pacientul si familia trebuie preveniti asupra efectelor adverse probabile DUREREA Scara OMS de terapia durerii I pana la VAS 4 durere usoara; tratament cu aspirina, paracetamol, AINS; +/- adjuvante II pana la VAS 7 durere moderata; se poate adauga la tratamentul de treapta I; opioid minor: codeina, dihidrocodeina, tramadolul; +/- adjuvante treapta III peste VAS 7 durere severa; se inlocuieste opioidul de treapta II; opioid major: morfina, hidromorfon, metadona, fentanyl; +/- adjuvante Durerea nociceptiva Analgetice
treapta treapta
Non-opioide:

Paracetamol Acid acetil-salicilic Opioide minore: Codeina Tramadol Opioide majore: Morfina Methadona Fentanyl Durerea nociceptiva Efecte adverse opioizi

Frecvente

constipatia greata si varsaturile sedarea si ameteala Ocazionale sindrom confuzional mioclonii xerostoma colici biliare

retentie acuta de urina transpiratii prurit depresie respiratorie. Durerea nociceptiva Efecte adverse opioizi

Strategii de reducere a efectelor adverse:


supraveghere pana la aparitia tolerantei la efectul secundar respectiv tratarea efectelor secundare schimbarea cu alt opioid reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicatii sau tratament non-farmacologic

Durerea nociceptiva Efecte adverse opioizi Dependenta fizica = aparitia sindromului de sevraj la reducerea brusca a dozei sau la administrarea unui antagonist.
Clinic

debuteaza cu anxietate, iritabilitate, frisoane alternand cu bufeuri, hipersecretie lacrimala, salivara, sudorala; simtomele apar la 6 12 ore de la intreruperea medicatiei sau mai repede la administrarea unui antagonist. La apogeu apar greturi, varsaturi, crampe abdominale, insomnii, la 24 72 ore de la intrerupere. Durerea nociceptiva Efecte adverse opioizi
Dependenta psihologica = sindrom psihologic si comportamental caracterizat prin dorinta

necontrolata de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel euforizant cat si comportamentul aberant legat de medicament: cautarea nestapanita a acestuia, utilizarea necontrolata, utilizarea lui in ciuda unor efecte negative. Durerea nociceptiva Efecte adverse opioizi
Toleranta = pierderea efectului farmacologic in utilizare indelungata (cresterea progresiva a dozelor

pentru obtinerea aceluiasi efect). In cancer dozele de morfina cresc de obicei datorita progresiei bolii. Poate fi un efect pozitiv de adaptare la efectele adverse. Durerea nociceptiva Opioide majore Mituri: Depresia respiratorie Addictie Toleranta Moarte Durerea nociceptiva
Coanalgezice = medicamente cu alta indicatie primara decat tratamentul durerii dar care in anumite

situatii au efect analgetic; la pacientii la care se asociaza cu un opioid pentru analgezie mai buna sau pentru reducerea dozei (efectelor secundare) de opioid. Durerea nociceptiva Coanalgezice
antidepresive, anticonvulsivante, corticosteroizi, anestezice locale, relaxante musculare, neuroleptice, psihostimulante, antibiotice, analgezice topice, bifosfonati, etc.

Durerea nociceptiva Corticosteroizi

Actiune: Inhibarea prostaglandinelor (edem) Indicatii: Neurologic: hipertensiune intracraniana, compresie medulara sau nervoasa Metastaze osoase Compresie capsulara: metastaze hepatice, viscerale Infiltrarea tesuturilor moi Obstructii vasculare: sindrom de vena cava Durerea nociceptiva Corticosteroizi Medicamente: Dexamethazona Metilprednisolon Efecte adverse: Generale: facies cushinoid, obezitate tronculara, pierdere musculara Gastrointestinale: sangerari Metabolice: hiperglicemie, diabet, retentie hidro-salina, hipoadrenalism Infectii: candidoza orala Dermatologice: atrofie cutanata, echimoze, cicatrizare vicioasa Psihologice: euforie, agitatie, disforie, depresie, psihoze Durerea nociceptiva AINS Actiune: Inhibarea sintezei de prostaglandine Indicatii: Durere osoasa si de parti moi Febra de boala Medicamente: inhibitori de cox 1 & 2: acetati, propionati, oxicami inhibitori de cox-2: celecoxib, rofecoxib Efecte adverse: Gastrointestinale: de tract digestiv superior: dispepsie, sangerare, eroziuni Hemostaza: Inhibita functiilor plachetare Renale: retentie de fluide, insuficienta renala, nefrita Hipersensitivitate: reactii alergice Cutanate: Rash Hematologice: Trombocitopenia, agranulocitoza, aplazie Durerea nociceptiva tehnici neurodistructive

iritatii

Bloc neurolitic:
Periferic Plex Maduva Cerebral Durerea

neuropatica Fiziopatologie Acumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi lezati Activare spontana datorita hiperexcitabilitatii
Expresia receptorilor adrenergici pe neuronii lezati

Sensibilitate la catecolaminele circulante

Hipertrofia axonilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din ganglionul dorsal Inhibarea

neuronilor descendenti inhibitori Senzatie de durere in loc de atingere Durerea neuropatica Tratament
Etiologic
Chirurgie Radioterapie Chimioterapie

Simptomatic

Durerea neuropatica Tratament simptomatic


Analgetice Co-analgetice:
Anticonvulsante Antidepresive Stabilizatori

triciclice de membrane Durerea neuropatica Anticonvulsante


Actiune:

Inhiba descarcarile neuronale spontane si hiperexcitabilitatea neuronala Durerea neuropatica cu caracter lancinat

Indicatii:

Medicamente:

Carbamazepina valproat de sodiu Clonazepam Gabapentin Durerea neuropatica Anticonvulsante


Efecte adverse:
Greata Sedare Ataxie

si varsaturi

si confuzie Durerea neuropatica Antidepresive


Actiune:
Blocarea

recaptarii serotoninei si noradrenalinei

Indicatii:
Durerea

neuropatica cu caracter de arsura

Medicamente:
Antidepresive

triciclice: amitriptilina Durerea neuropatica Antidepresive


Efecte

adverse: somnolenta Efecte anticolinergice Hipotensiune ortostatica Ameteli Ataxie CURS


Sedare,

Celula canceroasa, carcinogeneza

I. Celula neoplazica II. Factori care determina cresterea tumorilor umane III. Evolutia locala IV. Metastazarea V. Carcinogeneza

CELULA CANCEROASA (MALIGNA) Originea si selectia clonala Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile organismului are in mod obisnuit 3 etape: Diferentierea la forme mature Autoreplicarea Moartea Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de cele normale = celule transformate, sau celule maligne. Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de baza intr-o singura celula, care prin replicare da nastere unui clon celular, clon malign = teorie monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre cancere. In anumite situatii cancerele pot apare din mai multe celule transformate simultan, care produc mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin ca acestea ar fi cancerele de natura virala. MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT CU CELULA NORMALA Celula canceroasa caracteristici generale: Hipercromatism Modificari de forma si volum ale diverselor componente celulare Mai multe mitoze, indici mitotici anormali Independenta fata de factorii de crestere, cu proliferare anarhica Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii genomului cu diviziune asimetrica (permite selectia clonelor celor mai agresive) Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati naturale si de a metastaza la distanta CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI CANCEROASE 1. Transformarea 2. Alterarea inhibitiei de contact 3. Modificari ale membranelor celulare 4. Modificari antigenice 5. Modificari genice 6. Modificari cromozomiale 7. Modificari biochimice 1. TRANSFORMAREA = Modificare fenotipica celulara obligatorie, transmisibila celulelor descendente (progeni), tradusa prin modificari morfologice si capacitatea de a produce noi tumori daca celulele respective sunt transplantate la un primitor singenic. 2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT

Alterarea inhibitiei de contact a miscarii celulele canceroase nu se opresc la contactul cu


alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si se suprapun.

Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii la celulele normale diviziunea se opreste cand se


ajunge la o anumita densitate celulara, la cele canceroase cresterea este nelimitata; Celulele normale cresc numai in mediu solid, cele canceroase si in mediu lichid. 3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE Cancerul considerat boala a membranelor celulare modificari functionale alterari ale permeabilitatii si transportului transmembranar alterarile jonctiunilor intercelulare alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei celulare alterari ale enzimelor de suprafata alterari in compozitia membranelor 4. MODIFICARI ANTIGENICE Un cancer poate declansa un raspuns imun, exprimand antigene:

Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate pe celulele normale Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe celulele normale dar cu expresie redusa Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se gasesc in viata embrionara, dupa nastere
exprimarea lor fiind represata de anumite gene (alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic) Antigene virale, cand in procesul de cancerizare intervin anumite virusuri 5.MODIFICARI GENICE Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse) Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer se impart in trei categorii: gene de reparare a ADN-ului gene propriuzise ale cancerului oncogene gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni 6. MODIFICARI CROMOZOMIALE Celulele somatice umane contin 46 cromozomi, adica 23 perechi, adica un numar diploid de cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui numar multiplu de N (numarul de cromozomi ai unui gamet), caracterizeaza celulele normale. Dezordinile cromozomiale preced si predispun la aparitia unor forme specifice de cancer. Celula canceroasa poate prezenta Anomalii cromozomiale de numar si/sau Anomalii cromozomiale de structura 7. MODIFICARI BIOCHIMICE Perturbarile biochimice vizeaza in proportii variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si acizilor nucleici si mai putin metabolismul lichidelor si lipidelor. Celulele maligne au un metabolism glicolitic si anaerob (cresterea glicolizei este consecinta cresterii ratei diviziunii celulare). Exista in celula canceroasa o rata crescuta a sintezei de proteine, de ADN si ARN. MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI - Nucleul Modificari de forma sunt totdeauna prezente Modificarile dimensiunii cariomegalia Anomalii de distributie a cromatinei (heterocromatina) si hipercromazia nucleara Modificarile de numar NUCLEOLUL Modificari de forma cea mai sugestiva caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se sub aspectul neregularitatii; Modificari de dimensiuni dimensiuni crescute, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic defavorabil Modificari de structura vacuolizarea centrala a nucleolului Modificari de numar numarul nucleolilor creste, corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul defavorabil. MEMBRANA CELULARA Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri, cu pierderea unor parti din citoplasma = fragilitate celulara. CITOPLASMA Modificari de dimensiuni anizocitoza (polimorfism marcat). Modificari de forma Modificari functionale eliberarea unor produse: keratina, mucus, pigment melanic fagocitoza inglobarea unei celule maligne in citoplasma alteia (canibalism celular) Modificari biochimice sinteza sporita de proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica scazuta; modificari enzimatice ce intervin in procesul de invazie locala.

RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA In celulele normale este un raport variabil dar permanent subunitar; in celulele canceroase acest raport este crescut, corelat cu gradul de anaplazie celulara. EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI In general comuna mai multor cancere Determinata de: Factori carcinogenici Posibilitati de aparare ale gazdei Entitati morbide coexistente Celulele si tesutul de origine Factori imunologici Factori genetici CRESTEREA CELULARA NORMALA Cresterea celulelor poate fi: Numerica (cand este in exces = hiperplazie) In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie) Combinarea celor doua Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 105 celule. Numarul total de celule la maturitate este aproximativ constant. Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt inlocuite permanent Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv, endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un proces de inlocuire mai redus Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza CICLUL CELULAR fazele ciclului G1 de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza S S de sinteza a ADN; dureaza 8-30 ore atat pentru celulele normale cat si pentru cele neoplazice G2 sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si proteine continua; dureaza aproximativ o ora M faza de mitoza, dureaza 30-90 minute. Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea punctului de restrictie (carente in elemente nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai replica. Se degradeaza elementele acumulate si ramane in afara ciclului celular, in faza G0 (dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in ciclul celular Fiecare populatie celulara cuprinde trei subpopulatii: -Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau reinnoire) -Celule care ajung la diferentiere si maturitate si apoi mor -Celule in compartimentul nonproliferativ G0, care pot reintra in ciclul celular Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine reglat in celulele normale, variabil si relativ autonom in celulele canceroase (progene sau metastaze) Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte rapida, unele reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung (17 zile sarcom Ewing, 600 zile - adenocarcinoame colorectale) Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de proliferare (exista pierderi celulare unele celule mor fara a se divide, altele dau nastere la progene neviabile) EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR Initierea determina modificari ireversibile in celulele normale, de obicei in celulele stem Promotia determina transformarea celului normale in celula maligna Proliferarea (progresia) da nastere unui anumit tip de cancer Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala sau progresia biologica a cancerului

Faza preclinica perioada de latenta sau de inductie tumorala au loc fenomene moleculare si celulare intr-o ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.

Faza clinica 25% din durata; cancer clinic manifest, ce poate fi detectat prin metode specifice. Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate evidentia imagistic. Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot produce micrometastaze EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPE Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de dezvoltare determinate de modificari genetice si epigenetice: 1 Initierea 2 Cresterea 3 Promotia (promovarea) 4 Conversia (preschimbarea) 5 Propagarea 6 Progresia Invazie Metastazare 1 INITIEREA Eveniment pur genetic Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic, viral De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt ireversibile Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna (se transmite celulelor fiice) Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor alterate) Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori 2 CRESTEREA Mai putin studiata, informatii limitate Expansiune clonala selectiva a celulelor initiate, favorizata de agenti fizici, chimici, microbieni, virali 3 PROMOTIA Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra celulei initiate Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula neinitiata Este un fenomen epigenetic Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea clonala a acestora Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila Are evolutie lunga, poate evolua in trepte Depinde de doza prag a agentului promotor Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in celula maligna 4 CONVERSIA Informatii limitate Se presupune ca exista 10 1000 celule maligne care ar putea avea o evolutie reversibila; prin factori ce tin de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer manifest. Nu se poate detecta prin metode de analiza cantitativa sau calitativa Este putin dependenta de factori externi 5 PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA ETAPA DE CARCINOM IN SITU -Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine -Factorii externi au o influenta mica -Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali san, prostata) -Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani -Numarul celulelor creste de la 103 la 105 -Fara semne sau simptome de boala -Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala -Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune (tumora alba)

-La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul microscopic 6 PROGRESIA Modificari masurabile ale cariotipului, care concura la: Dezvoltarea masei celulare neoplazice Cresterea autonomiei celulare Cresterea capacitatii invazive si de metastazare Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic manifest exista faza de microcancer cu diagnostic de certitudine numai histologic (de la 105 la 109 celule) Cuprinde: Invazia locala metastazarea INVAZIA LOCALA Depasirea de catre celulele maligne a mebranei bazale Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea si distrucTiatesutului normal, fenomene datorate extensiei locale din aproape in aproape (contiguitate) prin permeaTie si embolizare. Tumora poate inlocui organul in totalitate si se poate extinde intesuturile vecine prin acelasi mecanism. Dezvoltarea locala depinde de: Timpul de dublare caracteristic tumorii Agresivitatea celulara Capacitatea de aparare a gazdei Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii (celule in repaus G0, celule in diviziune G1, S, G2, M si celule care mor datorita inegalitaTii de vascularizaTie). Etapele invaziei locale Scaderea adezivitaTii celulelor maligne Atasarea (ancorarea) celulelor maligne la membrana bazala si degradarea acesteia LocomoTia celulelor maligne InteracTia dintre celulele maligne sitesutul gazda. Dezvoltarea locala a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaza neoangiogeneza tumorala. ComplicaTii ale evoluTiei locale ComplicaTii directe Hemoragia ObstrucTia Fistulizare Compresiune de vecinatate ComplicaTii indirecte InfecTii Modificari de coagulabilitate Paraneoplazii METASTAZAREA Procesul de raspandire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primara in alte compartimente (organe,tesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ la alt organ sautesut cu care nu este in raport anatomic. Reprezinta migrarea celulelor maligne de la nivelul tumorii primare la distanTa unde se fizeaza si se dezvolta pe cont propriu. Etape ale metastazarii Desprinderea celulelor maligne din masa tumorala primara Patrunderea in vase sanguine sau/si limfatice Vehicularea in torentul circulator Oprirea in microcirculaTia organelor sau tesuturilor Extravazarea din microcirculaTie

Nidarea celulelor maligne intesutul sau organul respectiv Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale in noua locaTie Cai de metastazare Calea vasculara Calea limfatica Calea peritoneala Calea tubara Calea bronhogena Calea lichidului cefalo-rahidian Extensia de-a lungul tecii nervilor si a radacinilor nervoase Momentul aparitiei metastazelor Poate fi: In timpul prezentei tumorii Dupa indepartarea ei De obicei metastazarea apare dupa o perioada de evoluTie locala, dupa ce tumora a ajuns la un anumit volum Sunt situaTii cand apar precoce, incat constituie primul semn al uni cancer Uneori tumora primara nu se poate determina nici la necropsie. Dupa tratamentul local si regional al tumorii primare se admite ca exista o perioada critica de aproximativ 5 ani cand riscul de metastazare este maxim. De aici necesitatea controalelor periodice. Boala minima reziduala Sunt situaTii cand indepartarea tumorii primitive are intenTie de radicalitate, dar pot exista micrometastaze care nu pot fi decelate cu metodele imagistice PrezenTa lor poate fi suspicionata pe baza unor factori prognostici de agresivitate; de aici necesitatea tratamentului adjuvant. FACTORI GENETICI AI CARCINOGENEZEI

Genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara stabilita in momentul


fecundatiei

Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la nivelul locusului sunt identice individul este numit homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt diferite, individul este numit heterozigot. Frecventa cancerelor umane cu determinare genetica este apreciata intre 5 - 10%

In cadrul cancerelor determinate genetic se deosebesc forme ereditare si forme cu predispozitie familiala; cancerele ereditare propriuzise reprezinta doar 1 - 2% din totalitatea cancerelor. Caracteristicile principale ale cancerelor cu determinism genetic sunt: frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii aparitia la varste tinere caracterul multifocal sau bilateral In cadrul cancerelor ereditare deosebim: transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom) transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2) transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential ridicat de malignizare transmiterea de neoplazii endocrine multiple Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute in putine cazuri CANCERE FAMILIALE EREDITARE Caracteristici

Incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip histopatologic si cu aceeasi localizare primitiva varsta mica la momentul diagnosticului

frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase


cancere colonice familiale melanom multiplu atipic familial cancer de san ereditar sindroame familiale de tumori endocrine multiple cancere familiale pediatrice retinoblastomul ereditar nefroblastomul ereditar neurofibromatoza

Cancere colonice familiale Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor colonice Principalele sindroame ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal sunt: polipoza adenomatoasa familiala cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch) polipoza colica familiala juvenila sindromul Peutz-Jegers Melanom multiplu atipic familial

Se transmite autosomal dominant Agregare familiala de melanom malign si nevi displazici In aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si a neoplaziilor in general reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor

Cancer mamar ereditar Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din adenocarcinoamele mamare

Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential) Sindroame familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN)
Caracteristici: prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ tumorile sunt hipersecretante prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei transmitere autosomal dominanta Cancere familiale pediatrice - Retinoblastomul ereditar

tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale 20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale transmiterea este autosomal dominanta gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul 13q; copiii au risc ulterior de malignitate, in special osteosarcoame si melanoame dar si alte sarcoame, limfoame, leucemii, tumori cerebrale

Cancere familiale pediatrice - Nefroblastomul ereditar

incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom malformativ particular, sindromul WAGR: nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare + retard mental; sunt implicate mai multe gene situate pe cromozomul 11p

copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special leucemii sau limfoame

Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen

este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurofibroame multiple, pete caf au lait
si molluscum

gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q 10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar feocromocitom sau cancere cutanate
Neurofibromatoza tip II

maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza neurinom de acustic bilateral si meningioame gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q pacientii prezinta risc de tumori ale SNC
Sindromul Li-Fraumeni

transmitere autosomal dominanta aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe cromozomul 17p asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii, limfoame, cancer laringian, cancer
pulmonar si cancer suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule germinale, cancer pancreatic, prostatic Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian

CANCERE DE GRUP FAMILIAL - Caracteristici

Incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui grup familial riscul ar putea fi transmis autosomal dominant varsta precoce la momentul diagnosticului nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni exogeni

Exemple Cancere colonice caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica, dar poate la fel de bine sa fie determinat de factori exogeni riscul relativ fata de normal este 2 - 4 Adenocarcinom mamar riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de 2 - 4 in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian (se dubleaza) Alte adenocarcinoame cu agregare familiala adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine mamare, colice, ovariene si uterine PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (ANOMALII CONSTITUTIONALE SI/SAU CITOGENETICE)
adenocarcinoame

Anumite anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice se asociaza cu risc crescut de cancer, in special in copilarie dar si la varsta adulta Nu se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a anumitor cancere Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer

Anomalii de embriogeneza Genodermatoze neurofibromatoza von Recklinghausen boala von Hippel-Lindau Aberatii cromozomiale constitutionale Trisomia 21 (risc crescut de leucemii) Sindromul Klinefelter (risc crescut de cancer mamar si de disembrioame mediastinale) Sindroame de instabilitate cromozomiala Sindromul Bloom Anemia Fanconi Ataxie - teleangiectazie Xeroderma pigmentosum SISTEME GENICE Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse) Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest) Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii. Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala crescuta pentru cancer sunt Oncogene Antioncogene Alte sisteme genice

sisteme de reparare a leziunilor ADN gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni


Oncogene

Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin: punctiforma (frecvent in familia genelor ras) Translocatie Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc) Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida cronica fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl) Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene, activand-o)
Mutatie

Oncogenele au in general caracter dominant favorizand proliferarea celulara. Sunt forme aberante structural sau functional ale proto-oncogenelor. Au rol nu numai in aparitia celulei canceroase, ci si in evolutia locala si la distanta si concura la aparitia rezistentei la citostatice. Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea, proliferarea si diferentierea celulara normala. Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice) pentru aparitia fenotipului canceros De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai mute oncogene

Oncogene ce concura la aparitia unor cancere c-abl leucemie mieloida cronica c-erb B1 cancer epidermoid si glioblastoame c-erb B2 (neu) adenocarcinom mamar, ovar, stomac c-gip cancer ovarian si corticosuprarenalian c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian c-myc cancer pulmonar, san, col uterin

c-L-myc c-N-myc

cancer pulmonar cancer pulmonar, neuroblastom

Oncogene ce concura la aparitia unor cancere c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon c-N-ras leucemie acuta, cancer tiroidian c-ret - cancer tiroidian c-ros - glioame c-K-sam cancer gastric c-sis - glioame c-src cancer colonic c-trk - cancer tiroidian

Gene supresoare tumorale (antioncogene)

Principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare Au in general caracter recesiv Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate.

Antioncogene Principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele supresoare: cancer pulmonar cu celule mici gena p53 polipoza colica familiala gena FAP neurofibromatoza tip II gena NF2 tumori endocrine multiple tip I gena MEN I nefroblastomul ereditar gena WT1 cancer colorectal genele MCC (FAP) si OCC retinoblastom gena RB sindrom Li-Fraumeni gena p53 cancer mamar gena p53 Gena supresoare implicata in retinoblastom RB 1

Modificari ale genei RB1 au fost intalnite in: (40% se transmite ereditar recesiv) osteosarcom alte tumori: sarcoame de tesuturi moi, unele cancere pulmonare cu celule mici, un numar redus de cancere mamare si cancere genitourinare Gena p53
retinoblastom

A fost evidentiata la nivelul cromozomului 13q14.

Reprezinta paznicul genomului. Este situata pe cromozomul 17p13. Codifica o proteina care impiedica celulele sa intre in faza S a ciclului, intervine in reglarea transcriptiei dar are si alte functii: controlul sintezei de ADN in faza G1/S si controlul apoptozei.

Factorii de mediu (virali, fum de tigara, raze UV, aflatoxine) produc mutatii ale genei p53, cu inactivarea ei si aparitia unor cancere (colorectal, pulmonar, scuamoase, hepatic, de col uterin). Sisteme de reparare a leziunilor ADN Deficienta sistemelor de reparare a leziunilor ADN este la originea unui numar de boli asociate cu risc crescut de cancer (sindroamele de instabilitate cromozomiala) Daca sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile genetice se vor acumula rapid, crescand probabilitatea activarii unei proto-oncogene, care devine oncogena, sau inactivarii unei gene supresoare deci probabilitate mai mare de a face cancer Principalele sisteme de reparare a leziunilor ADN sunt: sisteme de excizie-reparare a leziunilor produse de agenti alchilanti sisteme de reparare a leziunilor induse de raze X reparare conformationala a ADN, in care intervin topoizomerazele Gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni

Carcinogenii chimici sufera in organism un metabolism complex, cu o faza de activare (oxidare prin citocrom p450, care duce la formarea carcinogenului activ) urmata de o faza de conjugare (sulfoconjugare sau glucozoconjugare) sub control enzimatic (transferaze), ceea ce faciliteaza eliminarea metabolitilor; Cand aceste mecanisme sunt insuficiente, metabolitii substantelor chimice pot transforma celula. Acesti factori pot contribui la aparitia unor cancere (de exemplu cancerul pulmonar mai frecvent la cei cu metabolizare rapida a debrisoquinei) Rolul factorilor genetici in cancer Cancerul boala genetica?
DA

la originea lui cancerul este o boala genetica reprezinta o alterare la nivelul informatiei genetice produse de agentii oncogeni S-au indentificat cel putin 4 categorii de gene implicate in aparitia bolii: Proto-oncogenele (in forma activa oncogene) Genele supresoare tumorale (antioncogenele) Genele aparatului de replicare si reparare a ADN si genele ciclului celular Genele senescentei si/sau apoptozei Pentru aparitia unei tumori maligne este necesara mai mult de o modificare genetica Evolutia cancerului este guvernata de combinatia dintre activarea proto-oncogenelor si inactivarea genelor supresoare tumorale. Consecintele biologice cele mai evidente ale acestor alterari genetice sunt: Proliferarea celulara autonoma Capacitatea de a activa formarea de noi vase sangvine Instabilitatea genetica exegerata consecutiva dereglarilor in repararea ADN-ului Posibilitatea de replicare nelimitata consecutiva diminuarii apoptozei Potentialul invaziv capacitatea invaziei locale si formarii de metastaze Bazele moleculare ale cancerului
Cancerul

ONCOGENE Fiecare etapa din cadrul transformarii maligne este determinata de un numar limitat de modificari genetice.
PROTO-ONCOGENA Semnalizarii Diferentierii Proliferarii Motilitatii

- o gena normala cu functii in controlul: intercelulare

celulare

celulare o gena a carei functie este activata in cancer Activarea proto-oncogenelor se realizeaza prin: Mutatii punctiforme - duc la activarea anumitor enzime Deletii - suprima regiuni reglatoare negative ale unor proteine Amplificari genice - cresterea exprimarii unor gene Translocatii cromozomiale Activare unei proto-oncogene cu aparitia unei oncogene e un mecanism dominant, adica modificarea unei singure alele este suficienta pentru initierea sau progresia unui cancer In ultimii 20 de ani au fost identificate aproximativ 60 de proto-oncogene. Majoritatea codifica proteine cu rol in transmiterea unor semnale in interiorul celulei. Gena SRC, prima oncogena identificata in 1976, reprezinta o versiune modificata a unei gene celulare incorporata in genomul unui retrovirus aviar ce determina sarcomul Rous. Oncogenele cel mai frecvent activate in cancerele umane sunt: ERBB2 - cancer ovar/san. Familia RAS - mai ales KRAS-pulmon, colon-rectal, pancreatic. MYC - cancer san, esofag, leucemii acute si cronice. Localizarea oncogenelor
ONCOGENA-

Supravietuirii

Proto-oncogena cERB-B2
Aparitia E

oncogenei este consecinta amplificarii genei normale situata pe cromozomul 17q21

Codifica

o proteina transmembranara cu structura de receptor pentru factorul de crestere epidermal. Domeniul intracelular al receptorului are activitate trozinkinazica Supraexprimarea genei determina activarea semnalului de fosforilare a tirozinei, favorizand cresterea. In 27% din cancerele mamare avansate gena este amplificata. Pentru blocarea actiunii cERB-B2 s-au sintetizat anticorpi neutralizanti si inhibitori specifici ai activitatii tirozinkinazei
TRASTUZUMAB

- HERCEPTIN e un anticorp monoclonal ce se leaga de domeniul extracelular al proteinei transmembranare codificate de cERBB2 Determina remisiuni complete si partiale in 13-20% din cancerele mamare metastatice Determina cresterea supravietuirii la 1 an si cresterea timpului pana la progresia bolii E bine tolerat Proto-oncogenele - RAS
Codifica Este

proteina p21: ancorata de suprafata citoplasmatica a membranei celulare printr-un fragment lipidic Transmite semnalele spre nucleu si alte componente celulare Au rol in determinarea formei celulei Interactioneaza indirect cu tironzinkinazele activate Se comporta ca amplificatori ce cresc forta semnalului generat de activarea receptorilor de la suprafata celulei. In forma activa proteinele ras se leaga de GTP catalizandu-i hidroliza in GDP, dupa care revin la forma inactiva. Au efect pro sau antiapoptoic in functie de proteinele cu care se cupleaza Oncogenele provenite din proto-oncogenele RAS prezinta frecvent mutatii non sens intr-un numar limitat de codoni in situsul de legare a GTP de enzima: astfel hidroliza GTP devine imposibila Prin activarea RAS celula este stimulata continuu In 15-30% din cancerele umane exista mutatii la nivelul genelor RAS Proto-oncogena c-MYC
Activarea

proto-oncogenei c-MYC se produce prin: regiunii continand gena de pe cromozomul 8 Translocatie cromozomiala in diverse forme de leucemie Codifica un factor de transcriptie ce se leaga specific de anumite nucleotide din ADN. Este implicata in controlul proliferarii celulare normale Promoveaza diviziunea celulara prin favorizarea tranzitiei celulelor din faza G0 in faza G1 Activeaza alte gene promitotice favorizand transcriptia lor Induce apoptoza in faza G1 si S a ciclului celular: Privarea celulei de factori de crestere induce apoptoza prin activarea proto-oncogenei c-MYC Oncogena c-MYC apare in limfomul Burkitt, cancer pulmonar, neuroblastom
Amplificarea

Proto-oncogena - BCL 2
Este

situata pe cromozomul 18q 21 la nivelul punctului de rupere al translocatiei 14-18 unei familii de gene: BCL-2, BCL-XL , BAX, BAD, BAK, BIK Genele BAX, BAD, BAK, BIK au rol proapoptoic Genele BCL-2 si BCL-Xl au rol antiapoptoic Esential este raportul dintre produsii proteici ai acestor gene Codifica o proteina capabila se prelungeasca durata de viata a unei celule impiedicand declansarea apoptozei Studiile biochimice au relevat ca aceasta proteina regleaza permeabilitatea memebranei mitocondriale Leziunile mitocondriale si revarsarea continutului mitocondrial in citoplasma reprezinta principalul semnal ce declanseaza apoptoza. Proteina Bcl2 mentine inchise canalele mitocondriale si astfel permite supravietuirea celulelor. Gena BCL2 e modificata in limfoame (limfomul nonHodgkin cu celule B) si in unele leucemii.
Apartine

GENE SUPRESOARE TUMORALE

Genele

supresoare tumorale sau antioncogenele au rol in controlul cresterii si diviziunii celulare lor in cursul procesului de carcinogeneza duce la pierderea unei functii esentiale pentru mentinerea proliferarii celulei normale. Pierderea functiei unei gene supresoare tumorale e in general un mecanism recesiv - ambele copii ale genei trebuie inactivate pentru a dezactiva functia corespunzatoare Inactivarea genelor supresoare tumorale se produce prin: Pierderea alelelor Insertii sau deletii care bruiaza citirea genei Diminuarea transcriptiei consecutiv alterarii regiunii promotoare Mutatii punctiforme ce schimba natura terminatiilor esentiale in activitatea proteinei corespondente Gene supresoare tumorale - Sunt impartite in 2 grupuri principale:
Modificarea

Gene paznici ai barierelor Produsii lor controleaza barierele ce se gasesc in puctele cheie ale proliferarii celulare Sunt reglatori negativi ai ciclului celular Actioneaza ca frane in controlul diviziunii celulare Gene portari Produsii lor controleaza precizia diviziunii celulare, mai putin durata si viteza ciclului celular Sunt implicate in repararea ADN-ului si controlul stabilitatii genomice Inactivarea lor nu stimuleaza diviziunea celulara in sine, ci sensibilizeaza celula, determinand-o sa acumuleze rapid alte modificari genetice
Genele

supresoare tumorale au fost identificate prin studiul virusurilor cu ADN si analiza sindroamelor tumorale familiale. In 1971 Knudson a propus ipoteza dublei lovituri pentru a explica caracterul ereditar al retinoblastomului. El a postulat ca intr-un mediu familial este posibil ca indivizii sa nu mosteneasca decat o singura copie normala a genei, cealalta alela fiind fie inactivata, fie pierduta, fie partial eficace. In consecinta acesti indivizi au nevoie de o singura mutatie suplimentara pentru a dezactiva copia restanta a genei, pierzind astfel in totalitate functia corespunzatoare Este posibil ca acest tip de cancer sa apara si sporadic. In acest caz sunt necesare doua evenimente mutagene consecutive pentru a inactiva cele 2 copii ale genei in aceeasi celula S-a elaborat conceptul de gena supresoare tumorala recesiva Virusuri cu ADN Multe virusuri ADN asociate cancerelor (HPV, EBV, HBV) codifica proteine virale complexe capabile sa sechestreze si inactiveze proteinele celulare.
Virusul

papilomului uman codifica doua proteine distincte: neutralizeaza pRb E6- neutalizeaza p53 S-a sugerat ca pRb si p53 ar putea avea functii similare si complementare cooperand la reglarea diviziunii celulare In cancerul colului uterin mutatiile genei p53 nu sunt frecvente, dar proteina p53 este inactivata prin cuplarea cu proteina virala E6 produsa de HPV, rezultand degradarea rapida si eliminarea p53.
E7-

Gena p53 - gardianul genomului


Este

situata pe cromozomul 17p13 o fosfoproteina ce se acumuleaza in mediul celular ca raspuns la diferite forme de stres, mai ales cosecutiv lezarii ADN. Proteina p53 Este localizata in nucleu Durata de supravietuire scurta aproximativ 15 min. In conditii normale este in cantitate foarte redusa Exista sub doua forme fosforilata si nefosforilata Este reglator al transcriptiei influentand exprimarea a zeci de gene ce intervin in: Controlul ciclului celular Inductia apoptozei Repararea ADN Controlul diferentierii Functiile proteinei p53:
Codifica

Factor de transcriptie Stimuleaza transcrierea genelor care contin la nivelul promotorului un situs de legare cu p53: Gena Mdm2 reglator negativ al p53 Gena Gadd45 Growth arrest DNA damage inducible Gena Waf-1 un inhibitor al CDK in G1 Inhiba transcriptia genelor c-Fas, c-Jun, Rb Inhibitor al replicarii ADN Prin interactiunea cu proteine cheie ale sintezei ADN Exemplu proteina RPA (replicator proteina A)
In

celulele supuse unor nivele tolerabile de stres genotoxic activarea p53 se traduce prin: ciclului celular Retragerea temporara a celulei din compartimentul proliferativ Inducerea diferentierii Daca celulele sunt confruntate cu nivele crescute de stres genotoxic, p53 induce apoptoza, astfel se elimina celulele ce prezinta alterari cu potential oncogen. Pierderea functiei p53 prin mutatie permite celulelor cu ADN modificat sa ramana in populatia proliferativa, eveniment indispensabil expansiunii unei clone celulare canceroase. Gena p53 - continuare
Oprirea

p53 este modificata prin mutatii punctiforme la nivelul zonei ce codifica domeniul de legatura a p53 cu ADN. Aceste mutatii impiedica plierea corecta a acestui domeniu proteic si perturba interactiunea p53 cu tintele sale specifice din ADN Proteinele mutante sunt extrem de stabile si se acumuleaza in mediu celulelor canceroase, facand posibila detectarea lor prin IHC in tumora primitiva sau metastaze In celulele normale degradarea p53 este reglata de proteina Mdm2. Amplificarea MDM2 este frecventa in osteosarcoame si in tumori cerebrale. MDM2 se comporta ca o oncogena tinand cont ca amplificarea sa determina inactivarea unei gene supresoare tumorare.

Gena CDKN2A Situata pe bratul scurt al cromozomului 9 (9p22) Inhiba kinaza ciclin dependenta 2 (CDK2) Este unica deoarece contine 2 cadre de lectura distincte, cu 2 promotori diferiti, acelasi ADN fiind utilizat pentru a sintetiza 2 proteine diferite: P16 reprezinta o frana a ciclului celular P16 este un inhibitor al CDK4 si CDK6, ce se asociaza ciclinei D1 in faza G1 a ciclului celular. Pierderea sa creste durata de viata a celulei cu evitarea apoptozei ARF P14 (ARF=Alternative Reading Frame) ARF Activarea P14 blocheaza Mdm2 avand drept consecinta acumularea si activarea p53 Locusul ocupat de CDKN2A este alterat prin: Pierderea unei alele Mutatii Hipermetilare

Gena DCC
Este

situata pe comozomul 18q Codifica o proteina cu rol de receptor pentru molecula NETRIN-1 (ghideaza orientarea axonului) Este similara N-CAM (molecule de adeziune celulara neurale) Reprezinta un substrat pentru caspaza 3 Induce apoptoza in celulele in care calea FAS/FASL e blocata Blocheaza apoptoza cand molecula NETRIN-1 e cuplata Pierderea expresiei genelor DCC este intalnita in mai multe tipuri de tumori. In cancerul colorectal metastazat s-au identificat mutatii la nivelul DCC, ceea ce sugereaza ca functia normala a proteinei codificata de DCC este importanta in prevenirea invaziei si/sau metastazarii. SINDROAME DE CANCERE FAMILIALE

Sunt transmise ca un caracter recesiv ce presupune mostenirea unei alele mutante si a unei alele normale a unei gene supresoare tumorale Exemple:
Retinoblastomul Polipoza

adenomatoasa familiala malign ereditar Cancerul mamar si ovarian familial Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar Tumora Wilms ereditara Sindromul Li Fraumeni Neoplaziile endocrine multiple Retinoblastomul
Melanomul Retinoblastomul Forma

poate apare atat in forma sporadica cat si familiala sporadica se dezvolta in primii 7 ani de viata si este in general unilaterala Forma familiala apare in primul an de viata si este bilaterala Gena responsabila de aparitia retinoblastomul familial a fost identificata pe cromozomul 13q14 si a fost denumita RB1 RB1 codifica o proteina nucleara ce se leaga de factorii de transcriptie si-i inactiveaza Proteina Rb1 se cupleaza cu ciclina D si E2F impiedicand tranzitia celulelor din faza G1 in faza S a ciclului celular Rb1 inhiba capacitatea E2F de a se lega de ADN si a initia transcriptia genelor necesare sintezei ADN Polipoza adenomatoasa familiala
Se

caracterizeaza prin dezvoltarea unor multiple adenoame intestinale care progreseaza intr-un procent de 100% spre cancer colorectal Este o boala sistemica in care pot apare si: Carcinoame sau adenoame duodenale, tumori desmoide, osteoame mandibulare, tumori epidermoide cutanate, hipertrofia congenitala a epitelului retinian pigmentar Este determinata de o mutatie a genei APC situata pe cromozomul 5q21 ce determina formarea unei proteine APC scurtate In celulele normale proteina APC induce degradarea beta-cateninei, o glicoproteina cu rol in adeziunea intercelulara si semnalizarea intracelulara Mutatii in gena APC au fost identificate in 80% din cancerele colorectale sporadice Melanomul malign ereditar
Gena

responsabila de aparitia acestei maladii este situata pe cromozomul 9p21 o proteina cunoscuta sub denumirea de p16 ce inhiba activitatea kinazelor ciclindependente Inhibitorii CDK moduleaza mecanismul prin care celulele strabat faza M a ciclului celular si replicarea ADN Genele ce codifica inhibitorii CDK actioneaza ca gene supresoare tumorale iar mutatiile la nivelul acestora favorizeza dezvoltare tumorala Cancerul mamar si ovarian familial
Codifica Au

fost identificate 2 gene asociate sindromului: cromozomul 17q21 BRCA2-pe cromozomul 13q12 In familiile cu incidenta crescuta a cancerului mamar (cel putin 4 membri) 50% din indivizii afectati au mutatii in gena BRCA1 si 30% in BRCA2 In familiile cu incidenta crescuta atat a cancerului mamar cat si ovarian 75% sunt atribuibile modificarilor BRCA1 si 23% BRCA2 BRCA2 este mai frecvent asociata cu cancerul mamar la barbat si cancerul prostatic Mostenirea unei mutatii in BRCA1 determina un risc de peste 80% de a face cancer mamar Functia proteinelor codificate de BRCA1 si BRCA2 nu este cunoscuta. Cancerul colorectal nonpolipozic ereditar
BRCA1-pe Diagnosticul Minim

se pune pe baza criteriilor Amsterdam: 3 membrii ai unei familii prezinta sindromul si unul dintre ei este ruda de gradul unu cu ceilalti

doi

Cancerul Cel

colorectal apare pe parcursul a cel putin 2 generatii putin o tumora este depistata sub 50 ani In aceste tumori apar mutatii in microsatelitii (secvente repetitive scurte de mono, di, trinucleotide interpuse in genomul normal) ADN-ului In peste 70% din cazuri se identifica mutatii in una din cele 4 gene ce repara imperecherea defectuoasa a nucleotidelor (MLH-1, MSH-2, PMS-1, PMS-2) Aceste gene codifica proteine ce recunosc, excizeaza si repara cuplarea inadecvata a nucleotidelor astfel prezervand integritatea genomului. Sindromul Li-Fraumeni ereditara a p53 determina aparitia sindromului familial Li-Fraumeni Li-Fraumeni se caracterizeaza prin aparitia unui spectru larg de tumori maligne: Osteosarcoame, Sarcoame de tesuturi moi Leucemii Tumori cerebrale Tumori mamare Tumori maligne adrenocorticale 50% din pacientii cu acest sindrom dezvolta o tumora maligna pana la varsta de 30 de ani, acest procent ajungand la 90% la 70 de ani. Terapia genica experimentala a demonstrat ca este posibila restaurarea functiei p53 in celulele care au pierdut gena. S-au sintetizat medicamente tinta pentru restaurarea functiei p53 mutante TELOMERI
Pierderea Sindromul

Reprezinta extremitatile cromozomilor eucariotelor. Sunt esentiali pentru mentinerea stabilitatii cromozomiale La vertebrate sunt alcatuiti dintr-o secventa repetitiva de nucleotide TTAGGG La fiecare diviziune celulara telomerii celulelor somatice normale se scurteza cu un numar variabil de nucleotide (50-150) Existenta telomerilor asigura replicarea completa a cromozomilor si previne degradarea capetelor terminale ale acestora Atunci cand telomerii unui cromozom ajung sub o lungime critica celula respectiva iese din ciclul celular, devine incapabila de replicare si imbatranita. Fossel a descris telomerii ca un ceas al imbatranirii replicative. Celulele normale au o capacitate limitata de proliferare ceea ce reprezinta o bariera pentru carcinogeneza. Telomeraza

Este

o enzima ce permite sinteza unui nou ADN telomeric, ce inlocuieste secventele pierdute in cursul diviziunilor anterioare. Lipseste din aproape toate celulele umane normale In 85% din cancere este supraexprimata Dozarea telomerazei: Nu face inca parte din practica clinica de rutina Suscita un interes considerabil in diagnosticul si prognosticul cancerului In sedimentul urinar poate fi utilizata in diagnosticul cancerului vezicii urinare Poate fi predictiva pentru evolutia neuroblastomului Manipularea genetica a subunitatilor catalitice ale telomerazei, hTERT, a determinat inhibitia activitatii acesteia in celulele canceroase cu: Limitarea proliferarii Moartea celulara Aparitia unei noi forme de tratament cu inhibitori de telomeraza Exista tumori la care procesul de conservare a telomerilor este independent de telomeraza fiind produs printr-o alungire alternativa a telomerilor APOPTOZA - definitie
Reprezinta

un proces fiziologic care are loc la nivelul celulei, Inscris in programul genetic al celulei, Se desfasoara cu consum energetic, Are mecanisme biochimice proprii,

Declansarea Nu

apoptozei duce la moartea celulei. e insotita de fenomene inflamatorii Este un mod de moarte celulara ce faciliteaza procese fundamentale:
Dezvoltarea Raspunsul

(suprimand tesuturile nedorite in cursul embriogenezei) imunitar (eliminand celulele T autoreactive)

Apoptoza vs Necroza Apoptoza etape . Se desfasoara in 3 etape: Etapa reglatoare: cuprinde toate caile de semnalizare ce angajeaza o celula in procesul mortii celulare. Are rol in controlul proliferarii, diferentierii celulare, raspunsului la stres, mentinerii homeostaziei Etapa efectoare: Au fost identificate 13 proteaze care induc descompunerea structurii celulare in cursul apoptozei: caspazele 1-13 Etapa de digestie: Are loc recunoasterea resturilor celulare si eliminarea prin digestie de celulele vecine Apoptoza etapa reglatoare S-au identificat 2 cai principale de semnalizare a apoptozei Calea intrinseca: Este initiata de: carenta in factori de crestere sau hormoni (corticosteroizi) Leziuni ADN induse de: Radiatii ionizante in doze mici si moderate Radiatii UV-stimuleaza apoptoza in tesutul cutanat Medicamente citotoxice: tamoxifen, etopozid, cisplatin, vinblastina Se realizeaza prin intermediul mitocondriilor Calea extrinseca: Depinde de modificarile conformationale ale anumitor receptori membranari dupa cuplarea cu liganzii specifici. Inducerea apoptozei prin alterarea ADN Apoptoza calea intrinseca
Medicamentele Modificari

citotoxice induc apoptoza prin: critice in mitocondrii. Translocarea Bax din citozol in mitocondrie cu eliberarea citocromului c. Prezenta citocromului c in citoplasma: Determina pierderea potentialului transmembranar. Activeaza caspaza 9, care la randul ei activeaza caspaza 3. Formeaza un complex cu Apaf-1 procaspaza 9 si ATP numit apoptozom. Bcl-2 si Bcl-xL suprima apoptoza: Impiedicand eliberarea citocromului c. Interferand cu activarea caspazelor prin citocromul c si Apaf-1. Apoptoza calea extrinseca
La

suprafata celulei exista receptori tanatogeni ce pot fi activati de molecule de semnalizare: Factori de crestere sau substante inrudite Receptorii tanatogeni cel mai bine caracterizati sunt: FAS si TNFR-1 Receptorii tanatogeni sunt alcatuiti dintr-un: Domeniu extracelular- de care se leaga ligandul specific Domeniu intracelular secventa omologa citoplasmatica numita domeniul mortii Domeniu intracelular al receptorilor FAS si TNFR-1 este aproape identic, avand rol in transductia semnalului apoptoic. Receptorii tip FAS sunt exprimati in numar mare pe celulele din:

Ficat,

inima, pulmon, ovar T umane activate Celulele T leucemice (HTLV-1) Foitele embrionare Activarea receptorului FAS de ligandul sau specific (FASL sau CD95L) determina: O modificare conformationala a receptorului Interactiunea domeniului mortii cu molecula adaptatoare FADD Activarea procaspazei 8 Sistemul FAS/FASL are un rol important in apoptoza fiziologica: Apoptoza limfocitelor T activate la sfarsitul raspunsului imun Distrugerea celulelor tinta infectate viral Distrugerea celulelor tumorale de limfocitele T citotoxice si celule NK Distrugerea celulelor inflamatorii din teritorii privilegiate imunologic - ochiul In anumite tipuri de celule apoptoza indusa de medicamente este asociata cu activarea Fas Radiatiile UV activeaza receptorul Fas in absenta ligandului. TRAIL (ligandul inductor al apoptozei legat de TNF-Apo-2L) induce moartea celulara numai in celulele transformate sau tumorale 28% din aminoacizii din TRAIL sunt identici cu cei din FasL
Limfocitele

Apoptoza etapa efectoare Caspazele reprezinta proteaze cu rol in descompunerea structurilor celulare in cursul apoptozei.
Sunt Se

secretate sub forma de zimogeni inactivi. impart in 2 categorii: Caspaze initiatoare 8, 9, 10 semnalizeaza apoptoza si activeaza caspazele efectoare Caspaze efectoare 3, 7 determina modificari morfologice celulare Se cunosc peste 60 de substraturi ale caspazelor (majoritatea clivate specific de caspaza 3): Componentii cheie ai citoscheletonului (actina, laminina, etc) Enzimele implicate in metabolismul si repararea ADN (poli-polimeraza si proteinkinaza dependenta de ADN) Kinazele implicate in controlul ciclului celular Apoptoza - implicatii terapeutice Pe modele animale s-a constatat ca supresia BCL-2 de o oligonucleotida antisens intarzie cresterea tumorala Acesta observatie face obiectul unor studii clinice

Se evalueaza posibilitatea utilizarii TRAIL recombinant pentru a induce apoptoza in celulele maligne reprezinta baza tratamentului leucemiei promielocitare cu acidul tout-trans retinoic Utilizarea unor inhibitori ai caspazelor in tratamentul bolilor degenerative caracterizate printr-o apoptoza excesiva Butiratul, un acid gras cu lant scurt produs prin fermentatia bacteriana a fibrelor alimentare, determina in vitro: Stimularea apoptozei, inhibarea cresterii, favorizarea diferentierii Posibil rol in prevenirea cancerului colorectal Ciclooxigenaza intervine in modularea apoptozei celulelor intestinale prin modificarea exprimarii BCL2 Innhibitorii ciclooxigenazei (aspirina si medicamente similare) pot stimula apoptoza si inhiba formarea tumorilor

TRAIL

Strategia terapeutica in cancer Diagnosticul in cancer: - precocitate - certitudine Cu cat chirurgia e mai putin extinsa, cu atat radiotererapia e mai scazuta, costurile mai mici. Tratamentul in oncologie e agresiv ceea ce implica reactii adverse importante.

Tratamentul nu se incepe pana cand diagnosticul nu e pozitiv. Etapele de tratament: 1. colectarea particularitatilor (elementelor specifice) cazului pentru a defini bine strategia 2. stabilirea scopului tratamentului: simptomatic, paliativ, curativ 3. planificarea primei secvente terapeutice 4. aplicarea tratamentului 1. - trebuie stiut stadiul clinic al bolii, istoricul bolii ce reprezinta un factor de decizie al terapiei - examenul histopatologic si imunohistochimic caracteristicile specifice ale bolii, agresivitatea ei, extensia locala, regionala, invazia vasculara, ganglionara etc. 2. Scopul tratamentului: - curativ - paleativ - in stari terminale - suportiv - simptomatic 3. Secventele terapeutice tratament complex multimodal 1. Tratamentul adecvat se stabileste prin trialuri clinice: o Tratament standard + un tratament care s-a dovedit bun 2. Trebuie obtinut consintamantul, explicate reactiile adverse, sfaturi legate de nutritie 3. Pe parcurs trebuie cuantificat raspunsul la tratament 4. Urmarirea postoperatorie se observa daca apar recidive sau diseminari la distanta 5. Tratamentul poate da alta neoplazie Rolul chirurgiei in oncologie timp indelungat a fost singurul tratament eficient s-a schimbat datorita aparitiei terapiei sistemice, locoregionala avansata pentru boala microreziduala o tehnica chirurgicala s-a perfectionat: termocauter, laparoscopii, crioscopie o intelegere mai buna a evolutiei istoriei bolii neoplazice Rolul chirurgiei este : o o o Preventia preventia diagnosticul tratamentul o o

1. plaja de leziuni intre benign si malign se numesc tumori border-line leziuni de granita cu comportament biologic incert - (ovar), in timp unele pot evolua spre cancer, altele nu. Aceasta transformare poate avea loc in ani de zile 2. extirpandu-le, punem diagnosticul si oprim evolutia realizand preventia o hiperplazia adenomatoasa ductala a sanului o polipomatoza intraductala hiperactiva o tumori filodes care pot ajunge la sarcom o hiperplazia adenomatoasa atipica endometriala o metaplazia pavimentoasa atipica bronsica o chistadenoame seroase si mucoase o chisturi ovariene o nevi jonctionali o papiloame hiperkeratozice 3. Conditii de precancer riscul in anumite cazuri e crescut: polipoza multipla colica colita ulcerativa polipoza multipla gastrica cancerurile familiale ale sanului, colonului si ovarului BRCA 1 SI 2 criptorhidia

o Diagnosticul

In aceste situatii se aplica chirurgia profilactica

1. de certitudine 2. de stadializare 1. - histopatologic biopsie

a. excizionala b. incizionala

- imunohistochimic - Biopsia excizionala - avantajul e ca examinam in totalitate tumora, limitele trec pe la distanta - nu se face tot timpul asa pentru ca: 1/ boala e avansata locoregional sau diseminata la distanta; atunci se face altceva: chimio sau radio. 2/ starea bolnavului nu permite. 3/ in tumori mari unde ar putea fi inestetice se face: - Biopsie incizionala (extirparea unui fragment): cancer de col uterin, tumori digestive, tumori ulcerate - punctie biopsie tumori profunde (extirparea unui cilindru tisular) - punctie cu ac subtire si examen citologic - amprenta- in tumorile ulcerate 2. stabilirea extensiei locale a bolii etapa exploratorie, se cauta metastaze hepatice in tumorile de col Rolul chirurgiei in tratament 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. curativ citoreductie de tip second look recidive + metastaze urgente paleativa de transplant hormono supresia chirurgicala de reconstructie

1. Curativa - de a vindeca 50% din bolnavi sunt vindecati daca boala este limitata: cancer in situ - cu intentie radicala extirparea in totalitate a tumorii, excizia trecand pe la distanta de marginea tumorii - diametrul tumorii - caracteristicile tumorii rezectie < sau > - organul in care exista - pentru a fi siguri ca nu exista diseminari la marginea piesei se face examen histopatologic pe loc. daca raman diseminari microscopice boala minima reziduala - extirparea ganglionilor locoregionali diseminarea tumorii in ggl dupa care se produce diseminarea sistemica. Se observa destule cazuri unde nu s-a produs vindecarea pentru ca erau metastazate - chirurgia are morbiditate si mortalitate importanta - tratament conservator / radical - chirurgia este asociata unor tratamente locale si sistemice - ganglionul santinela numai excizia unui ganglion care sa ateste histopatologic tumora ne spune modul de abordare chirurgical 2. Citoreductia si second look pentru ca cancerul ovarian e descoperit tarziu, disemineaza intraperitoneal si produce carcinomatoza peritoneala. Cancerul de ovar:

o o o

raspunde bine la chimioterapie (raspunsul e in functie de diametrul tumorii cu cat e mai mic, cu atat raspunsul e mai bun) se face chirurgia de citoreductie ramanand o masa tumorala mica recidiva frecventa tot in cavitatea peritoneala. Laparotomia in lipsa oricarui semn clinic, paraclinic se face la un an interventi controversata nu se poate face chirurgie radicala datorita metastazelor; se poate face operatie pentru a impiedica evolutia locala a bolii si imbunatatirea supravietuirii

Rezectia paleativa ex: tumora de colon cand nu se poate face o chirurgie radicala Operatie de bypass (ex: digestiva, biliara, vasculara) pentru a permite functionarea in parametrii normali Operatia de toaleta (mastectomii) a tumorii mari ulcerante, sangerande Interventii chirurgicale neurologice care intrrup caile durerii.

Chirurgia in urgentele oncologice Complicatii: - perforatii - peritonite - revarsate pleurale si pericardice - ischemie - compresie medulara In aceste situatii se efectueaza operatii pentru a rezolva urgenta interventii paliative Chirurgia recidivelor si metastazelor recidiva are indicatie chirurgicala - Locoregional recidive (6 luni 1 an) - Daca apar mai repede reprezinta continuarea evolutiei. - Unele abcese, granuloze mimeaza recidiva. Conditii: o o o o Tumora primara sa fie tratata cu succes sau sa fie stabilizata. Sa nu fie foarte multe Un organ accesibil chirurgical Sa existe o perioada lunga de timp intre tratarea bolii primare si aparitia metastazelor

Hormonosupresia chirurgicala scaderea nivelului a unui hormon: extirparea organului neoplasmul mamar avansat: femeile tineri cu receptori estrogenici ablatia chirurgicala a ovarelor neoplasm de prostata cu diseminari

Chirurgia de reconstructie frecvent: postmastectomie inacelasi timp operator / la distanta tesuturi autologe pediculate proteze expandare / fixe PREVENTIE SI DEPISTARE IN CANCER

NIVELURILE DE PREVENTIE IN CANCER


Preventia primordiala vizeaza impiedicarea aparitiei si stabilirii unor modele sociale,

economice si culturale de viata despre care se stie ca pot contribui la cresterea riscului de boala Preventia primara consta in controlul cauzelor si factorilor de risc (expunerea la carcinogenii cunoscuti ) avand ca scop scaderea incidentei cancerelor Preventia secundara consta in tratamentul starilor precanceroase, identificate prin actiuni de depistare sau prin diagnostic precoce.

Preventia tertiara este preventia sechelelor terapeutice, reinsertia sociala si profesionala a

bolnavilor tratati. DEPISTAREA DIAGNOSTIC PRECOCE Depistarea este descoperirea unui cancer inainte de aparitia semnelor clinice ale bolii. Anticipeaza diagnosticul obisnuit printr-un test care separa persoanele aparent sanatoase de cele care pot suferi de boala. Diagnosticul precoce este identificarea primelor semne clinice de boala prin autoexamen sau examen medical PRINCIPII SI STRATEGII DE DEPISTARE Ce este depistarea ? Depistare = screening = triaj Depistarea = identificarea unui cancer inaintea aparitiei semnelor clinice ale bolii Depistarea Diagnostic Diagnosticul = ansamblul de mijloace utilizate in stabilirea etiologiei precise, pornind de la un simptom Tipuri de depistare:

Depistare in masa = act de sanatate publica Se aplica populatiei dintr-o anumita arie geografica Scop: impartirea populatiei in 2 grupe - Grupa cu testul (-)

- Grupa cu testul (+): necesitatea altor investigatii pentru afirmarea sau infirmarea dg. de cancer

Depistare individuala (oportunista)- orientata de factori de risc - se limiteaza la pacientii care se adreseaza medicului pentru alt motiv, - este recomandata de medicul specialist

Criterii de indeplinit pentru instituirea unui program de depistare: Boala - grava dar curabila Prevalenta inalta in stadiu preclinic Istoria naturala a bolii este cunoscuta Perioada de timp indelungata intre primele semne de boala si boala declarata Testul de diagnostic: - sensibil si specific - simplu si ieftin

- lipsit de risc - sigur (fiabil)

Diagnostic si tratament: - Sa existe tratament eficient, acceptabil si lipsit de riscuri

- Tratamentul precoce trebuie sa fie mai eficient in reducerea mortalitatii sau morbiditatii decat tratamentul inceput dupa manifestarea evidenta a bolii TESTUL DE TRIAJ - Calitati impuse de OMS

Sensibilitate = numar mic de rezultate fals negative la bolnavi - probabilitatea ca un test sa fie (+) la persoanele bolnave Specificitate = numar mic de rezultate fals pozitive - probabilitatea ca un test sa fie (-) la persoanele care nu sunt bolnave Fiabilitate = rezultate valide; Clasificarea corecta a populatiei investigate in persoane cu/ fara boala

Acceptat de populatie, simplu, nedureros Valoare de predictie pozitiva: - probabilitatea ca persoana sa fie bolnava cand testul este pozitiv Valoare de predictie negativa: - probabilitatea ca persoana sa nu fie bolnava cand testul e negativ Randament bun: - Scaderea mortalitatii prin cancerele depistate in grupul populational in care a fost aplicat

PRINCIPALELE MIJLOACE DE DEPISTARE Clinice: autoexamen ; examenul clinic medical (+ dg.precoce) Ex.: autoexamenul si ex. clinic al sanului, tuseul rectal pentru cancerul de prostata, inspectia leziunilor cutanate

Metode radiologice: mamografia Metode endoscopice : eficacitate mare; acceptabilitate mica Metodele biologice - interes public mare; interes medical redus - Markerii biologici nu au nuvele crescute paralel cu stadiul evolutiv al bolii

Examenele citologice: - au permis realizarea celui mai fiabil test de depistare: ex.citologic cervico-vaginal in depistarea cancerului de col uterin - citologia exfoliativa c. bronsic, vezical, EVALUAREA (ECONOMICA) A ACTIUNII DE DEPISTARE

Dificil de facut un raport cost/ eficienta Mamografia a redus cu 37% mortalitatea prin cancer mamar Citologia cervico-vaginala a redus cu 90% mortalitatea prin cancer de col uterin

ATITUDINI PRACTICE DE PREVENTIE SI DEPISTARE IN PRINCIPALELE LOCALIZARI ALE CANCERELOR CANCERUL COLULUI UTERIN Incidenta: locul III (II la femei); Mortalitate: locul IV

Preventia primara: informatii legate de factorii de risc (Ex. Boli cu transmitere sexuala) Depistarea: Citologie exfoliativa cervico-vaginala Test Babes- Papanicolaou: - Ritm: intre 18 is 56 de ani, la 2-3 ani sau la indicatia medicului Rezultate: 5 clase de gravitate: - 1- normal; 2 benign; 3- suspect; 4- cel.maligne izolate; 5- cel. maligne in placard - Modern: displazie usoara, moderata, severa, cancere in situ Atitudine terapeutica: Clasa 3- se trateaza cauzele leziunilor benigne sau suspecte - se repeta testul; daca se mentine (+): biopsii dirijate prin colposcopie Clasa 4 si 5: biopsie dirijata

Preventia secundara: Tratamentul starilor precanceroase Cancerele in situ se trateaza conservator (conizatie)

CANCERUL MAMAR Incidenta: locul II; Mortalitate: locul III Procent de vindecari: 65%- 70% Preventia primara : - Recomandari dietetice:alimentatie bazata pe vegetale, limitarea grasimilor, dulciurilor, alcoolului, fumatului,mentinerea greutatii normale - chemopreventie ? Progesteron? Tamoxifen?

Diagnostic precoce = recunoasterea semnelor clinice de catre bolnava (autoexamen) sau medic (examen clinic al sanului) Autoexamenul sanului (autoinspectie, autopalpare) trebuie invatat - este util intre mamografii si ex. medicale - reducerea mortalitatii cu 10% -15%

Examenul clinic al sanului: reducerera mortalitatii cu 20%- 25%(?) - recomandat intre mamografii, de 2-3 ori/an peste 40 ani (peste 20 de ani?)

Mamografia cel mai important rol in depistarea cancerului mamar - cancerele depistate prin mamografii au invazie ggl.axilara in 25% din cazuri ( 45%- 55% in tumorile manifeste clinic)

- scaderea mortalitatii cu 30%- 55% - Ritm: la 1-2 ani intre 40-49 ani (?); la 1-2 ani intre 50 is 75 ani - Depistare in masa :conform unei metodologii riguroase: teste (+) = 5%- 10% (la un procent de participare de 65%) CANCERUL BRONHOPULMONAR Incidenta: locul I; Mortalitate: locul I Preventia este extrem de simpla (a nu fuma), dar greu de realizat Depistarea prin Rgr, este usor de realizat si acceptata de populatie, dar nu influenteaza rata mortalitatii Rgr pulmonara si examenul citologic al sputei nu reprezinta metode eficiente de screening Preventia prin lupta contra tabagismului trebuie sa fie o prioritate pentru toti medicii indiferent de domeniul in care lucreaza - Implicarea medicilor nu este suficienta daca actiunea nu este continuata in familie, societate si mediul educativ - Responsabilitatea puterii politice este mare : interzicerea fumatului in locuri publice, suprimarea reclamelor pentru tigari, cresterea pretului la tigari, reducerea cantitatii de gudron, etc. CANCERUL COLORECTAL Incidenta: locul V; Mortalitate: locul V

Rata de curabilitate globala: 40% (numar mare de cazuri inoperabile) Supravietuire la 5 ani: 80% in stadiul A-Dukes; 20% in stadiul D-Dukes Preventia primara: Recomandari dietetice si stil de viata: alimentatie bogata in fibre, cereale, fructe si legume, scaderea grasimilor saturate, consum moderat de alcool, evitarea prajelii si frigerii, greutate normala, activitate fizica Depistarea: Testul de depistare a sangerarilor oculte in scaun - 2% -5% teste (+) peste 45 ani - 6 teste (+): 2 polipi, 1 cancer, 3 fals(+) - reducerea mortalitatii cu 15%- 21% la 16- 18 ani (annual / bianual) - se recomanda peste 45- 50 ani annual/ bianual

Colonoscopia: depisteaza 100 cazuri cancere de colon la 1000 colonoscopii

- sigmoidoscopie = depistarea (si tratarea) polipozei intestinale in 55-75% din cazuri recomandata la 2-3 ani numai la persoanele cu risc
Preventia secundara: tratarea starilor premaligne: polipul adenomatos CANCERUL DE PROSTATA Incidenta: locul III; Mortalitate: locul III Incidenta in crestere in acord cu cresterea sperantei de viata

--

Preventia primara: necunoscuta Depistarea: Tuseul rectal: depistare individuala - anual la barbati intre 60-70 ani - poate depista tumori corespunzatoare unui stadiu B de cancer - in caz de suspiciune clinica: dozarea PSA, ecografie transrectala, biopsie prostatica transrectala

PSA Antigenul specific prostatic - marker biologic foarte sensibil - nu este specific cancerului de prostata - creste si in hipertrofiile benigne (75%) - nu poate fi utilizat in depistarea in masa

Ecografia transrectala: - nu poate fi utilizata ca metodaa de depistare in masa - utila pentru orientarea punctiei bioptice

CANCERELE CUTANATE Epitelioamele bazocelulare strict localizate Melanoamele tumora grava , curabilitate mica in std. metastazat

Preventia primara: - evitarea expunerii prelungite la soare, la ore cu nocivitate maxima a radiatilor UV, utilizarea cremelor cu factori de protectie - Examen clinic: recunoasterea leziunilor cutanate cu risc de malignizare

Preventia secundara: tratarea leziunilor precanceroase in formele lor incipiente Leziuni nevice preexistente (Melanom)

- Semne de malignitate: cresterea in dimensiuni, modificarea culorii, halou inflamator, neregularitati ale marginilor - Biopsia prohibita!! - Corect: Excizie chirurgicala = vindecare 100% din cazurile cu adancimea leziunii < 0,75 mm = vindecare 75% din cazurile cu adancimea de < 2 mm
Alunitele risc de malignizare, daca isi modifica caracterele sau sunt in zone expuse

traumatismelor mici si repetate URGENTE ONCOLOGIE

Urgente metabolice

Urgente determinate de leziuni ocupatoare de spatiu Urgente determinate de anomalii ale sangelui si vaselor de sange

Urgente determinate de leziuni ocupatoare de spatiu Sindromul de vena cava superioara Sd. de compresie spinala

Hiperleucocitoza
Urgente determinate de anomalii ale sangelui si vaselor de sange

Sd. de hipertensiune intracraniana

Hiperleucocitoza Leucopenia Coagulopatii Anemia

Accidente cerebrovasculare
Urgente metabolice Sd. de liza tumorala Hipercalcemia

Sindromul de vena cava superioara (vcs)

Cauza: tumori mediastin anterior(LNH, LH, Leucemii acute, neoroblastom, sarcoame) Simptomatologie: Ortopnee, cefalee, tumefactie faciala, vertij, lipotimii, paloare brusc instalata. Obiectiv:
Facies pletoric, edemul fetei si al gatului, distensia venelor jugulare, puls paradoxal, modificari ale tensiunii arteriale, paloare +/- Compresie traheala: tuse, dispnee, sete de aer wheezing Diagnosticul trebuie stabilit cu metode cat mai putin invazive ; colapsul circulator si respirator pot apare in cazul unai anestezii generale Biopsie medulara, biopsie ganglionara ( cu anestezie locala), pleuro/pericardocenteza Daca pacientul nu poate tolera anestezia generala se aplica tratament empiric Tratament:

Corticoterapie Radioterapie tratamentul de electie Chimioterapie


Corticoterapie, radioterpaia. Chimioterapia fac neinterpretabil exemanul anatomopatologic Sindrom de compresiune mediastinala Sd.de compresie spinala

5-10% din cancerele adultului 2-3% din cancerele copilului Adult: cancere mamare, plaman, prostata, renale, LNH, sarcom Ewing Copil: Sarcom Ewing, LNH, neuroblastom, T. cu celule germinale, RMS, sarcoame de tesuturi moi Patogeneza: extensie/ invazie a tumorilor paravertebrale:
- obstructie venoasa - edem al substantei albe - leziuni mielinice - scaderea fluxului sanguin la nivelul compresiei si caudal

Determina leziuni nervoase ireversibile: paralizii, anestezii, incontinente sfincteriene Clinic:


- Durere de spate localizata sau radiculara - deficite motorii: pareze, paralizii - deficite senzoriale

- Incontinente sfincteriene Diagnostic: IMR Tratament:

Corticoterapie: Dexametazona 1mg/kgc Laminectomie ( indepartarea arcului posterior al canalului spinal)


- in cazul tumorilor nediagnosticate anterior - cifoza progresiva si leziuni neurologice sechelare

Radioterapie: - in tumori radiosensibile, cunoscute Chimioterapie: - in tumorile chimiosensibile


Remisiune completa a simptomatologiei 50% din cazuri Instituirea precoce (48 ore) a tratamentului este esentiala. Hipertensiunea intracraniana (hic)

Cauza: tumori cerebrale


Clinic :

Sugar:- cresterea perimetrului cranian, modificarea comportamentului, pierderea achizitiilor


neurologice anterioare, convulsii, letargie Copilul mare - cefalee, varsaturi, +/- sd. Neurologic (diplopie, ataxie, hemipareza, tulburari de vorbire, letargie, coma Tratament - HIC

Aport hidric redus ( 75% ) Dexamethasone: 0,5- 1 mg/kg


CT craniu pentru diagnosticul cauzei

Diuretic: mannitol 20%: 1-2g/kg Acetazolamida: 5 mg/kg reduce producerea LCR Tratament anticonvulsivant Excizia chirurgicala a tumorii
Hiperleucocitoza

Clinic manifesta la : > 200 000/mm3 in ALL; > 300 000/mm3 in LAM; L agrega si formeaza trombi in venele mici :
-cerebrale: cefalee, convulsii, edem papilar - pulmonare: dispnee, hipoxemie, IVD - Altele: insuficienta renala, priapism Tratament

> 600 000/mm3 in LGC

Tratament specific antileucemic Coagulopatii Leucemii, limfoame, CID- sd. paraneoplazic

Hidratare Alcalinizare Leucafereza

Trombocitopenia : Sd. hemoragic: petesii, echimoze, hematoame, epistaxis, hemoragii interne Consumul sau alterarea producerii factorilor de coagulare: sangerari la locurile de punctie , accidente
cerebrovasculare Hipercoagulabilitate: tromboze venoase profunde si accidente vasculare cerebrale

Tratament:

Transfuzii trombocite + tratamentul cauzei Plasma, crioprecipitat (fibrinogen),vit K, Concentrat plachetar, heparina Heparina
Sd. de liza tumorala

Complicatie metabolica determinata ( spontan sau terapeutic) de necroza tumorala sau apoptoza
fulminanta Liza acuta a celulelor tumorale determina eliberarea rapida in circulatie de potasiu, fosfati, acizi nucleici Hiper K, hipo- Ca, acidoza, hiperuricemie, insuf renala Determina insuficiente multiple de organ si exitus. Limfom Burkitt, LLA cu celule T, hepatoblaston, neuroblastom Tratament

In cazul tumorilor mari, tratament citostatiac sau radioterapie cu doze mici, care cresc progresiv Preventiv, cand incepe tratamentul citostatic
- hidratare - alcalinizare

Corectarea dezechilibrelor hidroelectrolitice Reducerea ac. Uric allopurinol Diuretice: furosemid, manitol Dializa: hemodializa, dializa peritoneala, hemofiltrare continua
Paraneoplazii Complicatii indirecte ale cancerului Manifestari clinice si biologice la distanta de tumora primara. Patogenia este multifactoriala: producerea de substante polipeptidice cu activitate similara anumitor hormoni eliberarea unor prostaglandine, enzime sau antigeni oncofetali modificari ale imunitatii producerea unor receptori ectopici si/sau blocarea receptorilor normali de catre substante hormon-like secretate de tumora factori nedeterminati Sindroame paraneoplazice - clasificare Endocrine Hematologice Musculo-cutanate Neurologice Osteo-articulare Gastrointestinale Renale Altele: casecsia paraneoplazica, prurit CANCERUL LA COPIL CANCERELE COPILULUI

I - Hemopatii maligne: leucemii si limfoame


- Tumori cerebrale

II - Tumori specifice copilului


Nefroblastomul (Tumora Wilms) Neuroblastomul Retinoblastomul

Sarcoame osoase: - osteosarcomul


- sarcomul Ewing

Sarcoame ale tesuturilor moi


Date de epidemiologie

A doua cauza de deces Varsta de maxima frecventa : 0- 5 ani Incidenta : 6- 30/ 100 000 copii Variatii geografice (hepatom- SUA;
Uganda) Variatii legate de rasa: cancere testiculare si negri Sex ratio: 1,2baieti /1 fata 0- 10 ani: neuroblastom, retinoblastom, nefroblastom 11- 19 ani: LNH, osteosarcoame, tumori testiculare Ereditatea: afectiuni predispozante pentru cancer
Sd.

retinoblastom- India; limfom Burkittmelanomul - mai rare la

neurocutanate ereditare: - Neurofibromatoza: T. cerebrale, neuroblastom, nefroblastom - Scleroza tuberoasa Bourneville: T.cerebrale

Sd.

Cutanate: - xeroderma pigmentosum: melanom - sd. nevilor bazocelulari: carcinom bazocelular - sd. Werner: sarcom de - Sd. Down: leucemii, limfoame - Sd. Klinefelter: c.mamare, leucemii - Sd. 13q : retinoblastom

Sd.de

imunodeficienta ereditara: - A-gamaglobulinemia: limfoame, leucemii - Sd. Wiscott-Aldrich: limfoame

Sd. Intestinale: polipoza colica- cancere Malformatii congenitale:

colonice, Sd. Gardner- c. colon

- criptorhidia: cancere testiculare - hemihipertrofia: tumora Wilms - aniridie: tumora Wilms CANCERE GENETICE: CARACTERISTICI

Debut precoce Leziuni multifocale in organul afectat Afectare bilaterala in cazul organelor pereche Cancere primitive multiple
Principii de diagnostic in cancerele copilului

Diagnostic precoce: tratament complex, multidisciplinar, cu viza curativa Tipul de cancer Gradul de extensie al bolii Diagnosticul de certitudine:
- microscopie optica - microscopie electronica - imunohistochimie

(dg.dif. intre tumorile cu celule mici rotunde: neuroblastom, sarcom Ewing) - citogenetica, genetica moleculara SEMNE SI SIMPTOME DE ALARMA IN CANCERELE COPILULUI

limfom,

Tumora vizibila / palpabila Adenomegalia Hepato/ splenomegalia Cefaleea Semne neurologice Dureri osoase Sindrom hemoragipar Semne generale de boala: paloare, astenie, febra
CEFALEEA

Rara ; cea mai frecventa cauza: tulburari oculare de refracTie Cauza tumorala :
Tumori cerebrale (fosa posterioara)

Sindromul de hipertensiune intracraniana : cefalee + varsaturi +/- semne neurologice de focar (pareze/ paralizii de nervi cranieni, tulburari de echilibru) Cefalee - caracteristici clinice:
- recurenta matinala - intensitate mare - calmata de varsaturi ADENOPATIA

1. Tumori maligne metastazate ganglionar 2. Boli de sistem: leucemii, limfoame

( neuroblastom, t. de cavum, sarcoame )

Patologic: 10 mm Generalizata / izolata +/- hepatosplenomegalie Caracteristici clinice: dure, ferme, elastice IndicaTiile biopsiei ganglionare:
- adenomegalie care se menTine/ creste 12 saptamani - asociere cu febra si/sau hepatosplenomegalie - asociere cu anomalii Rx. de mediastin DUREREA OSOASA 1. Cancere osoase: Sarcomul Ewing, osteosarcom (80%) - intermitenta, creste in intensitate cu timpul - cedeaza la antalgice uzuale ( in fazele precoce) - + T. osoasa impotenTa funcTionala fenomene inflamatorii 2. Artrita leucemica: -30% din cazuri - aspecte radiologice neconcludente

+ anomalii hematologice 3. Metastaze osoase: - neuroblastom, nefroblastom, retinoblastom - rabdomiosarcom TUMORI ABDOMINALE
< 10 ani: nefroblastom, neuroblastom > 10 ani: limfom abdominal, leucemii Structuri anatomice palpabile la copil: splina, rinichii, sigmoidul, coloana Caracteristici clinice:

-T. intraperitoneale: se misca sub apasare manuala, isi modifica pozitia - T. retroperitoneale: fixate profund, au contact lombar, nu isi modifica pozitia
T.Wilms: contur regulat, mobila, nu depaseste linia mediana Neuroblastomul abdominal: contur nodular, fixat, depaseste linia mediana UIV: - T.Wilms: nefromegalie+ dezorganizarea sist. pielo-caliceal

- Neuroblastom: rinichi deplasat inferior si lateral - T. pelviabdominale: hidronefroza TUMORI MEDIASTINALE

Mediastin:
- anterior: T. limfoide, tiroidiene - mijlociu: adenopatii- limfoame - posterior: T. neurogene

Asimptomatice descoperire radiologica intamplatoare Simptomatologie data de compresiune de vecinatate: tuse, stridor, hemoptizie, sd. de vena cava
superioara, sd. recurential Limfom Hodgkin: adenopatiile mediastinale (asimptomatice) au fost descoperite cu ocazia investigatiilor pentru o adenopatie laterocervicala joasa Anomalii hematologice
Pancitopenie = Hb+L+Tr:

- debut in leucemii acute - prin inlocuirea maduvei cu celule maligne


Anemie: cronica, autoimuna

- in limfoame Hodgkin, non-Hodgkin


Trombopenie:

- PTI - limfom - CID rabdomiosarcom gigant, t. cerebrale


Leucocitoza: - leucemii

reactii leucemoide (infectii, parazitoze,alergii)


Indicatiile medulogramei:

- celule blastice anormale pe frotiul de sange periferic - depresia semnificativa a unei linii celulare - asocierea cu hepatosplenomegalie -absenta cauzei infectioase demonstrate

FACTORI DE PROGNOSTIC IN ONCOLOGIE Definitii

factor predictiv: variabila asociata cu raspunsul sau absenta raspunsului dupa o anumita terapie Rolul factorilor prognostici in oncologie

stabilirea unei prognoze de supravietuire a pacientilor si de predictie a raspunsului la tratament stabilirea conduitei terapeutice, identificarea unor subgrupe de pacienti (grupe de risc) cu evolutie particulara care sa beneficieze de o anumita terapie (individualizarea tratamentului) interpretarea studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenta rezultatele finale (limbaj comun intre diferitele centre) Minimalizarea efectelor secundare ale terapiei, prin aplicarea unor tratamente mai putin agresive la cei cu factori prognostici favorabili

factor prognostic: variabila clinica, biologica sau terapeutica existenta la momentul diagnosticului sau a tratamentului initial, care este asociata cu o influenta semnificativa statistic asupra supravietuirii generale sau a supravietuirii fara semne de boala

Factori de prognostic- Caracteristici

sa ajute la indicatia terapeutica Din punct de vedere didactic factorii de prognostic pot fi impartiti in:

sa fie semnificativ: valoare predictiva independenta, validata de teste clinice si biologice sa fie usor de determinat si reproductibil sa fie usor de interpretat

Factori legati de boala (tumora) Factori legati de gazda (bolnavul)

Factori legati de tratament (medicul) FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA Factori anatomopatologici stadiul histopatologic tipul histologic gradul de invazie gradul de diferentiere Factori clinici stadiu clinic (extensie locoregionala, sediu initial, extensie ganglionara, extensie la distanta) evolutia preterapeutica semne si simptome asociate Factori biologici - markeri tumorali Factori anatomopatologici(1) Apreciaza extensia reala anatomica a bolii si agresivitatea tumorii stadiul anatomopatologic - apreciaza extensia anatomopatologica a bolii, respectand in general aceleasi criterii ca si la stadializarea clinica dimensiunile tumorii - diametru, nivel de invazie in profunzime Status-ul ganglionilor regionali - numarul si dimensiunile ganglionilor invadati diseminarea la distanta - tipul si localizarea metastazelor tipul histologic - unul din cei mai importanti factori prognostici alaturi de stadializare pentru aceeasi localizare prognosticul difera in functie de tipul histologic; Factori anatomopatologici(2) gradul de invazie - infiltratrea tumorii in tesuturile adiacente = factor prognostic semnificativ Criteriu pentru unele sisteme de stadializare histologica (Dukes (colon), Clark, Breslow(melanom))

infiltrarea tumorii in tesuturile vecine invazia intralimfatica si intravasculara invazia neurala infiltrarea limfocitara peritumorala (considerata de unii marker de aparare a organismului gazda) ruperea capsulei ganglionare Factori anatomopatologici(3)

Gradul de diferentiere (G) reprezinta pentru unele localizari element prognostic principal, mai important chiar decat tipul histologic, fiind un factor de agresivitate a tumorii In unele localizari face parte din stadializare se apreciaza in functie de aspectul celulelor tumorale, indice mitotic, prezenta atipiilor G1 = bine diferentiat, G2 = moderat diferentiat, G3 = slab diferentiat, G4 = nediferentiat; prognosticul este cu atat mai nefavorabil cu cat tumora este mai slab diferentiata FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA Factori clinici Se obtin din: - anamneza, - examen clinic, -Ex. paraclinice, imagistice

Stadiu clinic - extensia bolii Se apreciaza in sistem international T (tumora) N (adenopatii) M (metastaze) reprezinta cel mai frecvent folosit factor prognostic si cel mai important apreciaza extensia locoregionala, ganglionara si la distanta Evolutia preterapeutica - poate sugera si evolutia ulterioara durata istoriei naturale a bolii in absenta tratamentului (intervalul dintre aparitia primului semn sau simptom si momentul diagnosticului si tratamentului) modul de evolutie in timp (timpul de dublare a volumului tumoral) Semne si simptome asociate semnele B (febra, transpiratii, scadere ponderala) in limfoame, scaderea ponderala, febra reprezinta factori de prognostic si in alte localizari (stomac, rinichi, plaman) de asemenea pot sugera afectarea altor organe, pot limita aplicarea unor tratamente Factori biologici Factori de prognostic de linia a II-a, sunt utili pentru aprecierea agresivitatii tumorale Principalii factori biologici de prognostic sunt: markerii tumorali receptorii hormonali indici de proliferare enzime oncogene, antioncogene, produsii acestora markerii tumorali - principalii markeri tumorali cu valoare prognostica sunt: imunoglobulinele monoclonale - in mielomul multiplu antigene oncofetale antigen carcinoembrionic (CEA) in cancere digestive alfa fetoproteina (AFP)- in hepatoame, tumori disembrioplazice alte antigene specifice tumorale CA 15-3 in cancerul mamar PSA in cancerul prostatei enzime serice LDH, si corelarea acesteia cu AFP si HCG - in cancere testiculare gama GT - in localizari hepatice hormoni HCG in coriocarcinom tiroglobulina - in cancere tiroidiene catecolamine - in tumori suprarenaliene serotonina - in carcinoide substante hormon-like - in sindroame paraneoplazice Factori biologici

dozarea receptorilor hormonali dozarea receptorilor estrogenici, progesteronici, androgenici - caracterul hormonorezistent (absenta receptorilor hormonali) reprezinta un factor de prognostic negativ citometria de flux - pentru aprecierea capacitatii proliferative a tumorii evaluand procentul de celule aflate in faza S si continutul celular de ADN (ploidia) aneuploidia si procentul crescut de celule aflate in faza S reprezinta factori de prognostic negativ de asemena sunt importante timpul de dublare al tumorii si durata ciclului celular dozarea unor enzime tumorale catepsina D - in cancerul mamar, orienteaza asupra capacitatii invazive activator de plasminogen-urokinaza - de asemenea marker de invazivitate

aprecierea calitativa a modifcarilor de expresie a unor oncogene (erbB, myc, ras, her2neu, BRCA), antioncogene (p53, RB) sau a produsilor acestora (receptorii factorilor epidermali de crestere, etc.) FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE GAZDA

Nu exista boli, ci bolnavi Principalii factori prognostici legati de pacient sunt: varsta sexul sarcina starea biologica factori psihologici factori socioeconomici Varsta in unele cancere varsta influenteaza evolutia ulterioara leucemiile acute sunt mai grave la varstnici limfoamele au evolutie mai severa la varstnici cancerele mamare au evolutie mai severa la tinere de asemenea varsta influenteaza statusul biologic si starea organismului, influentand astfel posibilitatile terapeutice si in consecinta evolutia Sexul are un rol prognostic mai redus, dar sunt unele forme de cancere in care prognosticul depinde de sex ( melanomul malign, unele hemopatii maligne au evolutie mai buna la femei Sarcina prin deprimarea imunitatii si limitarea posibilitatilor terapeutice sarcina este un factor de prognostic negativ factor de prognostic negativ in melanoame, cancere mamare sau de col uterin se recomanda evitarea sarcinii in primii 2 - 3 ani de la incheierea tratamentului Factori psihologici influenteaza acceptarea tratamentelor de asemenea influenteaza calitatea relatiei medic/pacient Nivel socio-economic influenteaza de asemenea acceptarea tratamentului, prezentarea la medic (educatie sanitara) si starea generala a organismului (nutritie, igiena)

Starea biologica se apreciaza dupa criteriul Karnofsky sau dupa scala OMS (ECOG) influenteaza semnificativ prognosticul in unele localizari ca de exemplu in cancerele gastrice, limfoame, cancer pulmonar starea de nutritie este un factor general de prognostic tarele de etilism sau tabagism influenteaza semnificativ evolutia unor tumori (cancerele sferei ORL) starea functionala a organismului influenteaza posibilitatea aplicarii anumitor tratamente si deci prognosticul bolii FACTORI PROGNOSTICI LEGATI DE TRATAMENT

Principalii factori iatrogeni care influenteaza prognosticul sunt:

precocitatea diagnosticului

corectitudinea tratamentului initial si tratamentul pluridisciplinar experienta personalului institutia de tratament calitatea relatiei medic - pacient posibilitatile de control si urmarire postterapeutica Precocitatea diagnosticului rapiditatea cu care se stabileste diagnosticul (din momentul prezentarii la medic) influenteaza evolutia ulterioara posibila in cazul tumorilor cu evolutie mai lenta corectitudinea tratamentului initial si tratamentul pluridisciplinar tratamentul oncologic este o munca de echipa pentru fiecare localizare si stadiu exista o anumita secventialitate a modalitatilor terapeutice (chirurgie, radioterapie, chimioterapie) care influenteaza esential evolutia ulterioara (doze, durata, amploarea interventiei) primul tratament aplicat influenteaza hotarator evolutia ulterioara experienta personalului experienta intregii echipe influenteaza evolutia (inclusiv experienta asistentelor) Ex. supraspecializarile medicale institutia de tratament influenteaza prognosticul prin posibilitatile tehnice disponibile dar si prin experienta personalului, rapiditatea secventelor terapeutice, conditii de tratament, medicamente disponibile calitatea relatiei medic - pacient poate influenta acceptarea de catre pacient a diferitelor tratamente posibilitatile de control si urmarire postterapeutica influenteaza evolutia prin depistarea precoce a unor eventuale recidive sau metastaze, sau a efectelor secundare tratamentelor

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul in boala canceroasa reprezinta procesul prin care se urmareste stabilirea certitudinii prezentei bolii si stabilirea cat mai exacta a extensiei bolii Anamneza, examinarea clinica, formularea ipotezelor, examenele de laborator, paraclinice si imagistice, diagnosticul patologic, stadializarea si evaluarea factorilor prognostici reprezinta pasii procesului diagnostic in oncologie In oncologie diagnosticul trebuie sa indeplineasca urmatoarele principii: certitudinea diagnosticului de cancer precocitatea diagnosticului formularea completa a diagnosticului

Certitudinea diagnosticului Diagnosticul de cancer este sugerat de anamneza precizeaza factorii de risc si manifestarile clinice susTinut de examenul clinic complet (general si locoregional) si de explorarile paraclinice si de laborator este confirmat de examenul histologic sau citologic. Diagnosticul de cancer se stabileste cu ajutorul examenului histopatologic, malignitatea afirmandu-se pe baza modificarii morfologiei celulare si a arhitecturii tisulare; este esentiala obtinerea corecta a materialului biologic uneori diagnosticul microscopic este dificil, fiind necesare examene suplimentare (imunohistochimice) Nu este permisa inceperea nici unui tratament specific bolii canceroase fara un diagnostic de certitudine Precocitatea diagnosticului

Precocitatea diagnosticului are repercursiuni asupra evolutiei ulterioare (supravietuire, eventuale handicapuri) In clinica se intelege prin diagnostic precoce stabilirea certitudinii de cancer in stadiile curabile ale acestuia

Diagnosticul precoce poate fi infraclinic, putand fi pus numai prin metode paraclinice si de laborator, de cele mai multe ori descoperire intamplatoare - stadiul 0 sau in situ clinic - cuprinzand in general stadiile I si II de boala Precocitatea diagnosticului

Principalii factori implicati in diagnosticul precoce sunt: bolnavul - conteaza adresarea precoce la medic, eventual in absenta simptomatologiei (controale periodice); educatia sanitara are un rol important medicul - la examinarea unui pacient trebuie avuta in vedere si posibilitatea existentei unui cancer; manifestarile precoce trebuie recunoscute; trebuie efectuat examenul clinic corect si complet

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER Formularea completa a diagnosticului Diagnosticul in oncologie parcurge aceleasi etape ca si in alte specialitati:

diagnosticul biologic PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER Diagnosticul clinic Cuprinde anamneza, examenul fizic al aparatelor si sistemelor si examenul locoregional Corect efectuat trebuie sa ridice suspiciunea, sa sustina prezenta bolii si sa determine care organ este afectat. Trebuie sa rezulte factorii de risc, semnele si simptomele care sugereaza diagnosticul, data debutului, data primului examen medical Un examen clinic corect orienteaza asupra tipului de investigatii de laborator si imagistice necesare si stabileste ordinea efectuarii lor Caracter limitat - nu poate preciza diagnosticul in fazele infraclinice; nu poate stabili diagnosticul cert si complet PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER Diagnosticul clinic Semne directe de cancer prezenta unei formatiuni tumorale - aceasta poate fi tumora primara - in cazul organelor accesibile palparii sau in stadii avansate tumora metastatica adenopatie - cel mai frecvent (in 60 - 70% din cazuri) ulceratia Diagnosticul clinic Semne indirecte de cancer scurgeri anormale (seroase, sanguinolente, purulente) semne de compresiune extrinseca la nivel pelvi-abdominal - tulburari de tranzit, icter, dispnee, polakiurie, nicturie la nivel mediastinal - disfagie, dispnee, tuse, sughit, sindrom de vena cava superioara la nivel medular - semne neurologice semne de stenoze sau obstructii (intrinseci) sindroame paraneoplazice

diagnosticul clinic diagnosticul imagistic

manifestari generale: pierdere ponderala, prurit, febra, apetit selectiv, alterarea starii generale Diagnosticul clinic

Societatea americana de cancer a elaborat o lista de 7 manifestari precoce sau de alarma:

modificarea tranzitului intestinal, tulburari functionale digestive sau urinare modificari aparente ale leziunilor cutanate congenitale plaga care nu se vindeca, tumefactie care nu dispare hemoragii (digestive, urinare, hemoptizii, metroragii) nodul palpabil sau induratie (san, parti moi) tulburari permanente de deglutitie persistenta disfoniei, tuse iritativa, modificarea caracterului tusei Examenul locoregional pentru fiecare localizare sunt reguli precise de examinare care trebuie sa precizeze sediul leziunii, numarul leziunilor din acelasi organ, forma, dimensiunile exacte, consistenta, limitele, sensibilitatea, raporturile cu structurile vecine. Se examineaza obligatoriu ariile ganglionare

Caseta oncologica obligatorie pentru toti pacientii cuprinde examenul clinic oncologic al cavitatii bucale, tegumentelor, ganglionilor limfatici, sanilor, tuseul rectal cu examenul prostatei la barbatii peste 40 ani si examen genital cu citologie Papanicolau la toate femeile Diagnosticul imagistic si paraclinic

Nici un examen imagistic nu permite decat interpretarea unor imagini, fara sa inlocuiasca examenul anatomopatologic Odata diagnosticul confirmat imagistica joaca un rol foarte important in stabilirea extensiei bolii Metode invazive ; metode neinvazive Alegerea mijloacelor imagistice difera in functie de organ, tipul de tumora, extensia clinica Prin metode imagistice se pot depista stadii infraclinice in unele localizari

examen radiologic radiografii sau radioscopii simple, cu sau fara substanta de contrast (radiografie pulmonara, mamografie, radiografii de oase, tranzit baritat, irigografie, urografie, angiografii, etc.) radiografii marite radiografie digitala radiografie stereotaxica (apreciere tridimensionala) tomografie TAC tomografie cu emisie de pozitroni (metabolism tumoral)

metode radioizotopice scintigrafie (osoasa, hepatica, tiroidiana, limfatica, renala) scintigrafie computerizata scintigrafie cu anticorpi monoclonali legati de izotopi radioactivi ecografie ecografie externa (mamara, abdominala, pelvina) sau endocavitara (transrectala, transvaginala, transesofagiana) cu sau fara doppler rezonanta magnetica nucleara metode endoscopice permit explorarea directa, recoltarea de material pentru examen histopatologic sau citologic se pot folosi endoscoape rigide sau flexibile cistoscopie, fibrogastroscopie, bronhoscopie, rectoscopie, laparoscopie, mediastinoscopie laparotomia si toracotomia cand alte metode nu pot confirma diagnosticul iar suspiciunea de cancer nu poate fi infirmata

Diagnosticul biologic determinari hematologice - hemoleucograma, VSH determinari enzimatice - pot oferi date despre agresivitatea tumorala, sunt markeri prognostici in anumite cazuri determinari antigenice - antigene oncofetale sau antigene tumorale, mai importanti pentru urmarirea postterapeutica (AFP, CEA, PSA, CA 15-3, CA 125, CA 19-9) determinari hormonale - HCG, tiroglobulina, catecolamine, serotonina, hormoni ectopici proteine serice sau urinare modificate - proteina Bence-Johnes, raport hidroxiprolina/creatinina modificari de expresie a unor oncogene sau antioncogene - her2neu, p53, BRCA determinari imunologice Metode de laborator care certifica diagnosticul de malignitate Ex.citologic citologie exfoliativa - Papanicolau, secretii (suc gastric, secretie bronsica, urina), lichid pleural, ascita amprenta tumorala citologie prin punctie aspirativa cu ac fin din tumori solide Biopsia punctie cu ac gros biopsie incizionala biopsie excizionala Examenul anatomopatologic SUPRAVEGHEREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC

Scop: depistarea si tratarea recidivelor locale sau metastazelor la distanta descoperirea si tratarea efectelor adverse ale tratamentului Perioade: perioada imediat postterapeutica - din prima zi de tratament, pana la doua luni dupa tratament; se
urmaresc reactiile adverse acute ale tratamentului, recuperarea organismului dupa tratament perioada de risc - cuprinsa intre doua luni si cinci ani de la terminarea tratamentului; reprezinta intervalul in care frecventa recidivelor si metastazelor este maxima; tot in aceasta perioada are loc recuperarea si reintegrarea sociala perioada de securitate relativa - dupa cinci ani de la incheierea tratamentului; riscul de deces prin cancer se reduce progresiv Ritmicitate: In primii trei ani control la trei luni Urmatorii doi ani control la sase luni Apoi control annual CUANTIFICAREA RASPUNSULUI TUMORAL

VINDECAREA
statistic supravietuirea grupului tratat devine identica cu supravietuirea populatiei din care a fost selectat clinic risc de deces prin tipul de cancer de care a fost tratat este identic cu acela al unei persoane de aceeasi varsta si sex din populatia generala individual probabilitatea ca decesul sa se produca prin alta cauza decat cancerul ESECUL TERAPEUTIC: Esec tumoral evolutia tumorii primare se datoreaza ineficientei tratamentului locoregional Esec ganglionar evolutia adenopatiei regionale se asociaza de obicei cu persistenta tumorii primare, dar si independent Esec metastatic evolutie la distanta reprezinta principala cauza de esec RASPUNSUL LA TRATAMENT Raspuns obiectiv:

Remisiune completa disparitia completa a tuturor leziunilor observate, mentinuta cel putin 4 saptamani Remisiune partiala diminuarea cu > sau cel putin 50% a leziunilor observate (timp de celputin 4 saptamani), fara aparitia altor leziuni Boala stationara reducerea cu mai putin de 50% a leziunilor existente, sau cresterea cu mai putin de 25% a acestora,fara aparitia de noi leziuni Boala evolutiva cresterea cu cel putin 25% a leziunilor existente sau aparitia de leziuni noi Raspuns subiectiv: se apreciaza cu ajutorul: Indice de performanta evolutia favorabila a IP fata de evaluarea precedenta indica raspuns pozitiv Curba ponderala ascendenta exprima de asemenea evolutie favorabila Complianta sau acceptabilitatea tratamentului proportia de bolnavi care au efectuat tratamentul conform planului initial Calitatea vietii se apreciaza fizic, psihologic, spiritual si social Criteriu economic Evaluarea raportului cost-beneficiu Epidemiologia cancerului

Epidemiologia cancerului se ocupa cu studiul imbolnavirilor prin cancer, studiul dinamicii imbolnavirilor de cancer raportate la populatia unei tari / regiuni. Include si studiul factorilor de risc. Etapele diagnosticului sunt: - suspiciunea punerea in evidenta a factorilor de risc - confirmarea - certitudinea Exista 3 subdiviziuni: - epidemiologia descriptiva se ocupa de studiul prognosticului si al deceselor - analitica studiul unor loturi din populatie - experimentala studiul efectelor factorilor de risc Indicatorii sunt: extensivi de greutate specifica, descriu structura fenomenului intensivi indici de frecventa sau de intensitate Indicatorii intensivi: 1. Incidenta numarul de cazuri noi de cancer intr-o perioada de timp, intr-o comunitate, intr-o tara raportat la 100.000 de locuitori 2. Prevalenta numarul de cazuri noi si vechi de cancer care exista la un moment dat intr-o populatie, raportat la 100.000 de locuitori 3. Mortalitatea numarul de decese prin cancer intr-o populatie pe an raportat la 100.000 de locuitori 4. Fatalitatea procentul deceselor prin cancer din populatia cu cancer Sursele acestor indicatori: - carnetele de sanatate ale bolnavilor - registrele intraspitalicesti - Registrul National de Cancer - Certificatele de deces RNC e alimentat de fisa Onc 1 (nume, prenume, ocupatie, data nasterii si diagnosticul clinic). Fisa Onc 2 este fisa de consultatie. 1980 fisele Onc. Infiintarea sistemului de declarare obligatorie a cancerului Obiectivele RNC: incidenta si localizarea tendintele de evolutie determinarea supravieturii

Anchetele

prospective determina cat cancer apare intr-o populatie cu factori de risc retrospective reevaluarea cazurilor deja diagnosticate

Problema factorilor de risc: etiologie multifactoriala etape de initiere aceeasi celula suporta o modificare, de promotie pacientul si amploarea fenomenului factorii de risc - exogeni fizici chimici alimentari virali - endogeni genetici imunologici hormonali raspunsul la stres constitutionali Factorii exogeni: 1. fizici radiatii ionizante, UV, microtraumatismele, campul electromagnetic Radiatiile ionizante de tip electromagnetic: fotonii de tip corpuscular: electronii, fotonii, particule , nucleii grei Produc ionizari in materia vie. Pacientele cu TBC pulmonar, care sunt expuse in mod repetat la radiografii, fac mai mult cancer decat populatia neexpusa.

Radiatiile UV

A B produc cancere de piele

Aceste cancere apar mai ales in tari cu expunere crescuta la soare, la populatia ce isi desfasoara activitatea in aer liber: pescari, marinari. Apar pe zonele mai frecvent expuse la soare. Xeroderma pigmentosum creste riscul aparitiei cancerului de piele. Traumatismele mici si repetate. De exemplu: nevii pigmentari Campul electromagnetic de-a lungul liniilor de inalta tensiune. 2. chimici industriali organici hidrocarburi aromatice, policiclice amine aromate hidrazide pesticide (+ ierbicide = cancer hepatic) insecticide anorganici cromul si nichel cancer al cavitatii bucale, nazale, cancere pulmonare arsenic cancere pulmonare, hepatice azbest mezotelioame

medicamente

- citostatice (ciclofosfamida acroleina (produs de metabolism) dau cancer de vezica urinara) - cloramfenicolul hemopatii maligne - fenacetina cancer renal - hormonii dietilsilbestrol etinilestradiol cancer mamar si de col testosteron cancer de prostata - derivati de rezerpina cancer mamar

alte substante:

tuburile de plastic uleiuri minerale alcool fumatul micotoxinele produsi chimici, metaboliti ai unor mucegaiuri (alfatoxinele) ce contamineaza faina de arahide cancere hepatice

3. factori alimentari:

- regimuri alimentare bogate in grasimi alimentare si dulciuri cancer mamar - proteine si dulciuri cancer de colon - nitrozamide conservarea mezelurilor

4. factori virali virusuri cu ADN si cu ARN. Integrarea ADN-ului liral in celula gazda. Exemplu: cancerul de col uterin v herpes simplex. Fenomenul se transmite genetic. Factori endogeni 1. genetici sunt citate doua feluri de cancere care au un motiv genetic: tumora renala bilaterala Wilms la copilul mic si retinobrastomul bilateral. Se pot transmite afectiuni cu caracter crescut de malignizare: - polipoza rectocolonica familiala - neurofibromatoza - sindromul de instabilitate cromozomiala

2. imunologici

- hiperplazii - displazii - tumori benigne

stari precursoare

3. factori constitutionali: sexul si varsta Peste 80 de ani cancer prostatic, e aproape regula. 30-39 seminom Cancerul osos la adolescent este primar, la o persoana in varsta este metastaza. Chimioterapia Este o modalitate de a trata cancerul Scopul chimioterapiei combate macro sau micrometastazele 1. paliativ in cancerele diseminante cand exista un beneficiu biologic o imbunatatire a calitatii vietii

2. de reconvertire la operabilitate trebuie sa fie redusa tumora (extinsa local) pentru a fi operabila 3. chimioterapie adjuvanta sau de consolidare a rezultatului obtinut in operatie dupa extirpare. Nu orice cancer operat se preteaza in acest scop. Se face cand exista markeri histopatologici pozitivi (invazia intralimfatica si intravasculara). De exemplu: - pentru o tumora de colon se face chimioterapie doar postoperator, se observa daca a strapuns seroasa - cancer mamar 4. chimioterapie neoadjuvanta in cancerul aparent initial neoperabile; se face in cancerele agresive (evaluate dupa timpul de dublare). Cancerul mamar (determinarea catepsinei D cantitate crescuta e semn de agresivitate) std 1 si 2 15% din pacienti mor dupa primul an de la operatie si acestea se preteaza la CHTP neoadjuvanta. 5. chimioterapia curativa cancere perfect controlabile prin citostatice, acestea raspund foarte bine la radioterapie. Cancerele care cedeazala chimioterapie, cedeaza si la radioterapie si la tratamentul chirurgical Exemplu: seminom testicular, coriocarcinom placentar Trebuie folosite substante care nu induc alt cancer. Modalitati de raspuns a. durata de supravietuire fara semne de boala - daca ajunge sa depaseasca 10 ani de la controlul tumoral obtinem o vindecare iar riscul de a face cancer este egal cu cel al populatiei generale b. masurarea dimensiunilor tumorale 2 diametre perpendiculare timpul cat se mentin acele diametre ale tumorii. Exista trepte - tumora ideala - remisiunea completa pana la cel putin 4 saptamani - remisiunea partiala scadere la cel putin 50% ale tumorii - stabilizare scaderea cu minim 25% c. cresterea tumorii sub tratament Criterii subiective de urmarire a tratamentului: starea biologica a bolnavului (nevoia de repaus a bolnavului, durere, numarul de ore de somn) - cand a aparut clinic primul semn/simptom - varsta bolnavului Se folosesc niste parametrii pentru starea biologica a bolnavului: scara OMS treapta v - ideal (sanatos) nu prezinta durere treapta ii - imobilizat la pat are aceeasi activitate treapta i - coma are aceleasi ore de somn treapta 0 - exitus isi face singur toaleta - scara Karnofsky 100 puncte 100 perfect 40 imobilizat 20 coma superficiala 10 coma profunda 0 deces Tumorile la sanul contralateral evolueaza mai prost decat la sanul tratat initial. Bazele teoretice ale chimioterapiei Toxicitatea relativ selectiva se adreseaza cu precadere tesutului malign. Nu exista tratament citostatic fara toxicitate, cel potin la nivel gastric. Parametrii ce influenteaza toxicitatea a. farmacologici b. biologici a/ Farmacologici -

calea de administrare a citostaticului poate fi intraarteriala (cel mai bine dar nu se mai practica) si venos. Administrarea orala pentru substatele usor absorbabile, conditia este ca ele sa nu fie eliminate prin bile decat dupa ce si-au facut efectul antitumoral transportul proteine plasmatice metabolizarea citostaticului, cardul, eliminarea functionala toxicitatea intrinseca a tuturos substantelor imediata. Actioneaza asupra tesuturilor cu rata rapida de multiplicare Exemplu: epiteliul folic pilor alopecie, dupa intreruperea tratamentului creste la loc. epiteliul digestiv toxicitate digestiva se trateaza greata, anorexia, varsaturile incoercibile, perforatiile gastrointestinale tratament antiemetic central sau periferic

tardiva. De exemplu antraciclinele antitumorale (doxorubicina, farmorubicina) dau toxicitate cardiaca (IC ireversibila). Nu apare imediat ci la o doza cumulata. Orice substanta folosita in tratamentul cancerului poate produce un al doilea cancer. - toxicitatea hematologica se monitorizeaza la 2 saptamani de la administrare dearece atunci manifestarea toxica asupra maduvei se manifesta periferic: Numarul de leucocite (3000), trombocite (100.000), hemoglobina 12g. sub aceste valori nu se fac tratamente obisnuite. Se poate interveni cu sange sau cu componente ale sangelui: masa trombocitara, eritrocitara, factori de cresteri (eritropoietina), stimulare a granulocitelor (macrofage), megacariocitului. Tratamentul se face secvential serii la 3-4 saptamani (pentru ca la 2 saptamani cade maduva, o saptamana se reface) b/ Factori biologici inomogenitatea tumorala: celule active, celule dormande, detritus, celule de sustinere, celule in diviziune ceea ce determina o crestere inegala a tumorii - Modalitatea de crestere a tumorii: cancerele hematologice au o crestere lineara iar cele solide - Tumora ideala este aceea la care toate celulele se divid - 109 celule = 1 cm - 105 celule - tumora in situ - 1012 celule = 1 kg tumora gazda moare - In portiunea infraclinica, raspunsul la tratament e mai bun - Distructia tumorala sub chimioterapie distrugerea unui procent din celula - Ciclu celular: Impartirea citostaticelor in functie de cum actioneaza pe fazele ciclului celular: Specifice de faza. Ex: metrotrexatul: activ pe faza S, de sinteza a acizilor nucleici Specifice de ciclu, nespecifice de faza (sa fie celula in diviziune, in orice faza). Ex: antibioticele Nespecifice de faza, nespecifice de ciclu: pot fi active in G0. sunt mai toxice decat altele si sunt foarte putine. Ex: derivatii din nitrozuree (trec bariera hemato-encefalica avand structura hidro si lipofila) si sunt folositi pentru tumorile cerebrale. Ultima celula nu poate fi distrusa crin CHTP! Ultima celula e distrusa de organism. In tratamentul cu citostatice e necesara mentinerea functiei imune intacte. PRINCIPIILE RADIOTERAPIEI DEFINITIE, SCOP -

Radioterapia este specialitatea clinica ce se ocupa cu tratamentul cancerului (si nu numai) folosind
efectul citotoxic relativ selectiv al radiatiilor ionizante.

Scopul tratamentului este distrugerea celulelor tumorale prin administrarea in volumul tinta definit a
unei doze eficiente de radiatii cu asigurarea unor efecte negative minime pentru tesuturile sanatoase din jur.

1cm3 de T contine 10 milioane de celule viabile. Pt distrugerea T (sterilizarea T) fiecare celula trebuie sa devina incapabila de reproducere SCOPUL RADIOTERAPIEI RT poate asigura eradicarea tumorii, cresterea supravietuirii in conditiile unei bune calitati a vieTii; RT poate fi un tratament paliativ eficient prin oprirea sau incetinirea evolutiei locale, prin efectul asupra simptomatologiei dureroase sau compresive. Scop curativ-cand exista probabilitatea unei supravietuiri indelungate dupa terminarea tratamentului. .Eft scd ale terapiei trebuie sa fie acceptabile. Scop paliativ- cand speranta de viata este redusa: se utilizeaza in scopul ameliorarii simptomatologiei si imbunatatirii calitatii vietii.Se folosesc doze mari care sa poata asigura controlul bolii pe perioada de supravietuire. 60% din pts oncologici beneficiaza de tratament RT in cursul evolutiei bolii; 50% scop curativ (ca met unica sau asociata celorlalte), 50% in scop paliativ. ISTORIC

Prima aplicatie terapeutica a radiatiilor ionizante; 29 ianuarie 1896, la 60 de zile de la comunicarea


descoperirii de catre Roentgen. CLASIFICARE

RADIOTERAPIE EXTERNA

(TELEIRADIERE sau TELERADIOTERAPIE) sursa de radiatii este exterioara corpului; iradiere transcutanata. BRAHITERAPIE (CURIETERAPIE) sursa radioactiva vine in contact direct cu tesutul. IRADIERE METABOLICA (injectare subst radioactive cu tropism pt. an. tesuturi; ex iod rad. pt tum tiroidiene radiocaptante) ELEMENTE DE FIZICA RADIATIILOR

RadiaTii fenomenele sau agenTii fizici care transporta energie dintr-o regiune a spaTiului in alta; in
conTinutul acestei noTiuni sunt cuprinse atat radiaTiile electromagnetice, cat si cele corpusculare. Conform modelului fizic actual energia este cuantificata alcatuita din cuante sau particule in miscare: pentru radiatiile electromagnetice fotoni ; pentru radiaTiile corpusculare neutroni, protoni, electroni sau fragmente nucleare diverse: particule , mezoni , neutroni etc. ELEMENTE DE FIZICA RADIATIILOR

RadiaTiile electromagnetice cuprind: unde radio, radiaTia vizibila, radiaTiile calorice, microundele,
radiaTii ultraviolete, radiaTii X si . In tratamentul antitumoral intereseaza numai radiaTiile X si . RadiaTiile corpusculare Utilizate in mod curent fasciculele cu electroni. Protonii si neutronii folosiTi in centre cu resurse financiare corespunzatoare. Particulele , mezonii si ionii grei (produsi si studiaTi doar in cateva centre din SUA, Europa,Japonia). INTERACTIA RADIATIILOR ELECTROMAGNETICE CU MATERIA

InteracTii la nivel fizic InteracTii la nivel chimic InteracTii la nivel celular. InteracTii la nivel tisular.
INTERACTII LA NIVEL FIZIC

Fotonii X si radiaTii indirect ionizante; nu produc prin ele insele leziuni chimice sau

biologice;fenomenul fundamental interacTia cu electronii orbitali pe care ii mobilizeaza expulzandui de pe orbitalul energetic (ionizare) sau trimitandu-I pe niveluri energetice superioare din interiorul atomului sau moleculei.(excitare). INTERACTII LA NIVEL CHIMIC Etapa chimica consta din totalitatea efectelor chimice,fizico-chimice produse prin coliziunile dintre particulele incarcate si moleculele din mediu. Moleculele din mediul traversat, ionizate sau excitate au un surplus de energie care poate fi expulzat prin ruperea legaturilor covalente din molecule si formarea de radicali liberi.(efectul direct al rad. Incidente) Efectul indirect este al radicalilor liberi. Se produce radioliza apei, radioliza macromoleculelor intracelulare, radioliza membranelor celulare.Apare cresterea activitatii proteinkinazei C membranare, cu activarea unor gene implicate in declansarea apoptozei. INTERACTII LA NIVEL CHIMIC Radioliza ADN

Leziuni ADN:
Ruptura unuia sau ambelor lanTuri ce alcatuiesc dublul helix. Alterari ale bazelor. Distrugeri ale dezoxiribozelor. Formarea de dimeri. Celula este prevazuta cu sisteme enzimatice extrem de eficace de reparare a leziunilor ADN. Capacitatea de reparare a ADN-ului este mai marcata la celulele normale decat cele tumorale, de unde si efectele diferentiate pe care radiaTiile ionizante le au asupra acestora.

INTERACTII LA NIVEL CHIMIC Radioliza cromozomilor

o o o o o

Alterari cromozomiale: DeleTii TranslocaTii Inversii Formarea de cromozomi inelari Formarea de cromozomi dicentrici.

Numarul de anomalii cromozomiale proporTional cu doza primita; sunt necesari 0,5-2Gy (in funcTie de tipul celular) pentru a apare in medie o aberaTie cromozomiala / celula. INTERACTII LA NIVEL CELULAR Iradierea poate fi urmata, cateva ore mai tarziu, de moartea celulei afectate moarte imediata (nu se produce de obicei decat la doze extrem de mari, superioare celor utilizate in RT). O celula lezata prin iradiere isi pierde integritatea reproductiva In timpul diviziunii celula lezata poate urma mai multe cai: Poate muri in timpul incercarilor de diviziune. Poate produce forme neobisnuite, ca rezultat al incercarilor aberante de divizare. Poate ramane asa cum este, incapabila de diviziune, dar funcTionala (din punct de vedere fiziologic) pentru o perioada lunga de timp. Se poate divide, dand nastere uneia sau mai multor generaTii de celule fiice, inainte ca unele sau chiar toate sa devina sterile. Alterari minore. INTERACTII LA NIVEL CELULAR

In mod obisnuit o anumita intarziere in diviziune se poate produce si la celulele care nu sunt lezate letal.
Se poate defini moartea celulara intarziata ca fiind pierderea capacitaTii de multiplicare cvasinedefinita si are mai multe consecinTe clinice: Viteza de regresie (a unei tumori dupa iradiere) reprezinta durata necesara pentru atingerea morTii efective a descendenTilor celulari; este in mod esenTial legata de activitatea mitotica a tumorii. Pentrutesuturile sanatoase faptul ca dispariTia celulara este intarziata prin moarte tardiva evita o depleTie celulara brusca. Se considera supravieTuitoare celulele iradiate a caror descendenTa a depasit net a cincea generaTie (ceea ce nu exclude prezenTa anomaliilor cromozomiale compatibile cu supravieTuirea). INTERACTII LA NIVEL CELULAR

Radiosensibilitatea tumorala este definita ca fiind susceptibilitatea celulelor la acTiunea letala a


radiaTiilor. Iradierea acelorasi celule in condiTii diferite a prezentat unele deosebiri, ceea ce a dus la apariTia a doua noTiuni: Radiosensibilitatea inerenta (esenTiala), intrinseca Radiosensibilitatea aparenta (condiTionata), extrinseca Radiosensibilitatea inerenta (esenTiala) acea radiosensibilitate determinata de constituTia celulara, respectiv de conTinutul in ADN; este practic identica pentru toate celulele mamifere, indiferent daca sunt tumorale sau normale; variaza cu fazele ciclului celular. Radiosensibilitatea aparenta (condiTionata) determinata de condiTiile in care se efectueaza iradierea (concentraTia de oxigen, calitatea radiaTiei, factori radiosensibilzatori). INTERACTII LA NIVEL CELULAR

Radiosensibilitatea-susceptibilitatea celulelor la actiunea letala a radiatiilor. Raspunsul la iradiere reprezinta aparenTa clinica de regresie tumorala dupa o anumita doza de radiaTii.

Radiocurabilitatea se refera la controlul local al tumorii prin iradiere, indiferent de ritmul ei de regresie. INTERACTII LA NIVEL CELULAR Fenomene care influenTeaza radiosensibilitatea tumorii "cei 4 R ai radioterapiei:

Repararea RedistribuTia Repopularea Reoxigenarea.


ELEMENTE DE DOZIMETRIE SI UNITATI DE MASURA

Doza absorbita (D) este o masura a cantitatii de energie transferata unitatii de masa a substantei
iradiate si care este responsabila de efectele semnificative din punct de vedere biologic produse de catre radiaTia ionizanta. Unitatea veche de masura Rad (radiation absorbed dose) reprezinta absorbTia unei energii de 100 erg per gram de material absorbant. 1Rad = 100erg/g = 10-2 J/kg. Unitatea de masura actuala in S.I. Gy (Gray). 1Gy = 1J/kg=100 Rad (frecvent folosita centiGray (cGy): 1cGy= 1Rad.) IMPLICATII CLINICE ALE RADIOBIOLOGIEI

Raspunsul unei tumori la acTiunea radiaTiilor ionizante este rezultatul interacTiunii unui complex de
factori care aparTin organismului, tumorii si tehnicii de iradiere. Factorii caretin de tehnica de iradiere: Doza absorbita,timpul de iradiere, volumul iradiat. ToTi acTioneaza in stransa interdependenTa cunoscuTi in mod obisnuit ca raport doza-timp-volum.

BAZELE PENTRU PRESCRIEREA RADIOTERAPIEI

Evaluarea extensiei tumorale (stadializare) Cunoasterea caracteristicilor patologice ale tumorii. Definirea scopului tratamentului (curativ sau paliativ). Selectarea modalitaTilor de tratament optime (iradiere singura sau combinata cu chimioterapia si/sau
chirurgia). Determinarea dozei optime de iradiere si a volumului de tratat, in concordanTa cu localizarea anatomica, tipul histopatologic, stadiul, invazia ganglionilor limfatici regionali, alte caracteristici tumorale,tesuturile normale invecinate. BAZELE PENTRU PRESCRIEREA RADIOTERAPIEI

Evaluarea statusului de performanTa al pacientului la inceputul tratamentului si controale periodice pe parcursul iradierii (aprecierea toleranTei tratamentului, apariTia efectelor secundare petesuturile normale, raspunsului tumoral).

REALIZAREA PLANULUI DE TRATAMENT Etape: bolnavului (+ realizarea imaginilor CT in prezent, utilizand tehnicile moderne, cu reconstrucTie 3D) Delimitarea tumorii, volumuluitinta si structurilor critice. Stabilirea dozei. Stabilirea fascicolelor, formelor si dimensiunilor campurilor. Calcularea dozei. Optimizarea planului si evaluarea lui. Verificare.
PoziTionarea

DELIMITAREA TUMORII, VOLUMULUItINTA SI STRUCTURILOR CRITICE

Volumultinta este imparTit in 3 componente:


Volumul tumoral primar (gross tumor volume GTV) masa tumorala, determinata prin palpare sau tehnici imagistice. Se folosesc noTiunile de GTV primar si GTV ganglionar. Volumul tumoral clinic (clinical tumor volume CTV) volumul tisular ce conTine GTV si/sau formaTiuni maligne microscopice subclinice. In specificarea CTV, radioterapeutul trebuie sa aiba in vedere extensia microscopica in vecinatatea tumorii si caile naturale de extensie. Volumul tumoral de plan (planning tumor volume PTV) se specifica marginile care trebuie adaugate in jurul volumuluitinta clinic pentru a compensa miscarile inerente ale pacientului, ale organelor si tumorii. ASOCIERI TERAPEUTICE RADIOTERAPIA PREOPERATORIE Scop elimina boala microscopica de la marginile tumorii, scade potenTialul de diseminare in momentul intervenTiei chirurgicale, diminua volumul tumoral rata mai mare de rezecabilitate. Dezavantaje poate interfera cu procesele normale de vindecare si cicatrizare postoperatorii. RADIOTERAPIA POSTOPERATORIE Scop elimina tumora reziduala, distruge focarele subclinice. Dezavantaje intarziere in inceperea iradierii pana la vindecarea completa postoperatorie; modificari vasculare postoperatorii pot influenTa efectul iradierii.

Inaintea iradierii reduce volumul tumoral. Concomitent cu iradierea interfera cu tratamentul local efect aditiv si chiar supraaditiv + cu efect pe
boala subclinica metastatica. COMPLICATIILE IRADIERII 1. ACUTE 2. TARDIVE

RADIOTERAPIA SI CHIMIOTERAPIA

1. Tegumente 1 - radiodermita, radioepitelita 2 - fibroza, scleroza, necroza 2. Mucoase 1 - radiomucita, ulceratii 2 - xerostomie

3. Tub digestiv1 - greata, varsaturi 2 - gastrite, ulcere, enterite, fistule, fibroze 4. Organe hematopoietice 1 - limfopenie, trombopenie, plazie medulara 5. Plaman 1 - pneumonita ( pneumonia) radica 2 - fibroza, scleroza 6. Vezica urinara 1 - cistita radica 2 - cistita hemoragica, fistula vezico-vaginala

NOTIUNI DE INGRIJIRE PALIATIVA INGRIJIREA PALIATIVA DEFINITII SI DELIMITARI una din cele mai vechi forme de ingrijire medicala in anii 60 recunoscuta oficial disciplina de ingrijiri paliative, care readuce in atentie latura psihoemotionala si spirituala pe langa aspectele fizice, ca parte integranta a tratamentului. OMS Ingrijirea activa si totala a pacientilor a caror boala nu mai raspunde la tratament curativ. Contolul durerii si al simptomelor, asistenta psihologica, sociala si spirituala sunt esentiale. Scopul ingrijirii paliative este asigurarea calitatii vietii pacientului si familiei acestuia Adulti cancer in faze avansate unele boli neurologice SIDA insuficiente de organ geriatrie

Copii cancer malformatii congenitale distrofii neuromusculare progresive insuficiente de organ SIDA fibroza chistica alinarea suferintei fizice, psihice si spirituale. inlaturarea durerii. imbunatatirea calitatii vietii bolnavului terminal. suportul acordat familiei inainte si dupa decesul celui drag. PRINCIPII DE INGRIJIRE PALIATIVA Tratament paliativ- cat mai devreme atitudini ingrijiri Pacientul in centrul atentiei Calitatea vietii Familia ca unitate de ingrijire Parteneriat in ingrijire Ingrijire interdisciplinara, consecventa, coordonata, continua

DUREREA 30 40% la pacientii cu cancer la diagnostic 65 85% la cei cu boala avansata Unul din cele mai frecvente si de temut simptome

Definitie = experienta senzoriala si emotionala neplacuta insotita de leziuni tisulare actuale / potentiale sau descrisa in astfel de termeni. International association for the Study of Pain, 1992 Este prin definitie subiectiva. Este ceea ce pacientul spune ca este. Durere totala simptome fizice + psihologic-emotionale + social + cultural + spiritual. Durerea in cancer Etiologie (1) Invazie tumorala (70%) Invazie osoasa Obstructii de organ sau ducte Ulceratii ale mucoaselor Obstructie sau invazie vasculara invazie sau compresie neurala Etiologie (2) Asociata tratamentului (20%) Proceduri de diagnostic si stadializare Chirurgie Radioterapie (mucozita, enterita, nevrita) Chimioterapie (mucozita, nevrita) Sindroame datorate cancerului (<10%) Debilitate (constipatie, tenesme rectale sau vezicale) Nelegate de boala sau tratament (<10%) Durerea in cancer caracter temporal Acuta Cronica Debut Cauza Management Administrare Efecte adverse Durerea in cancer Fiziopatologie Durere nociceptiva: excitarea nociceptorilor Durere somatica Durere viscerala bine definit determinabila tratament parenterala acceptabile insidios indeterminabila preventie oral/transdermal inacceptabile

Durere neuropatica: lezarea tesutului nervos DUREREA Evaluare La sfarsitul evaluarii trebuie sa se poata preciza: Daca este cauzata de cancer sau de o alta patologie Constituie un sindrom neoplazic specific Este nociceptiva, neuropatica sau mixta Este sau nu insotita de elemente de suferinta psihologica Are impact negativ asupra apartinatorilor Principii de evaluare: Pacientul trebuie crezut intotdeauna

Daca sunt mai multe focare fiecare durere se evalueza separat Trebuie incurajata discutia despre durerea lui; daca pacientul nu poate discuta ne orientam dupa elemente ajutatoare: observatiile apartinatorilor, semne verbale (gemete, suspine), expresii faciale sau posturi, modificarea unor valori fiziologice (TA), raspunsul la o doza test de analgetic Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST): Anamneza trebuie detaliata urmarind toate caracteristicile durerii (PQRST): Factori care calmeaza sau accentueaza durerea, inclusiv antialgice utilizate Caracteristica durerii, cum e resimtita Iradierea Severitatea, intensitatea Variatii temporale (constanta/ intermitenta) si evolutia ei in timp Durerea unui pacient se masoara subiectiv, conventional, folosind scale. Scala trebuie folosita de catre bolnav nu de catre apartinator. Scalele pot fi unidimensionale (scara verbala, numerica, analog vizuala, scale faciale pentru copii sub 8 ani) sau multidimensionale (care evalueaza si calitatea durerii). Reevaluarea este absolut necesara, cu atat mai des cu cat durerea este mai severa. Probabilitatea ca tratamentul initial sa fie neadecvat creste cu intensitatea durerii. 0 4 = durere usoara 4 7 = durere medie 7 10 = durere severa DUREREA Principii de abordare plan multidisciplinar (durerea totala) tratament adecvat stadiului bolii consecventa in tratament toate modalitatile de tratament potrivite trebuie luate in discutie (tratamente anticanceroase, tratamente locale, fizioterapie, psihoterapie) tratamentul durerii trebuie facut si in timp ce se fac investigatiile obiective realiste (primul = pe timpul noptii; al doilea = si in timpul zilei in repaus; al treilea = si in timpul miscarii, al activitatii) reevaluare frecventa Durerea nociceptiva Tratament Etiologic Chirurgie Radioterapie Chimioterapie Simptomatic Durerea nociceptiva Tratament simptomatic Medicamentos: Analgetic adjuvante analgetice (coanalgetice) Tehnici neurodistructive Fizioterapie/ relaxare DUREREA Principii de tratament per os de cate ori este posibil la intervale regulate (legate de durata de actiune a medicamentului folosit) pentru prevenirea reaparitiei durerii respectand scara OMS doze individualizate, adecvate cu atentie la detalii (instructiuni clare, prevederea acutizarilor break trough) schema trebuie sa fie cat mai simpla si clara; pacientul si familia trebuie preveniti asupra efectelor adverse probabile

DUREREA Scara OMS de terapia durerii treapta I pana la VAS 4 durere usoara; tratament cu aspirina, paracetamol, AINS; +/adjuvante treapta II pana la VAS 7 durere moderata; se poate adauga la tratamentul de treapta I; opioid minor: codeina, dihidrocodeina, tramadolul; +/- adjuvante treapta III peste VAS 7 durere severa; se inlocuieste opioidul de treapta II; opioid major: morfina, hidromorfon, metadona, fentanyl; +/- adjuvante Durerea nociceptiva Analgetice Non-opioide: Paracetamol Acid acetil-salicilic Opioide minore: Codeina Tramadol Opioide majore: Morfina Methadona Fentanyl Durerea nociceptiva Efecte adverse opioizi Frecvente constipatia greata si varsaturile sedarea si ameteala Ocazionale sindrom confuzional mioclonii xerostoma colici biliare retentie acuta de urina transpiratii prurit depresie respiratorie. Durerea nociceptiva Efecte adverse opioizi Strategii de reducere a efectelor adverse: supraveghere pana la aparitia tolerantei la efectul secundar respectiv tratarea efectelor secundare schimbarea cu alt opioid reducerea dozelor prin asocierea unei alte medicatii sau tratament non-farmacologic Dependenta fizica = aparitia sindromului de sevraj la reducerea brusca a dozei sau la administrarea unui antagonist. Clinic debuteaza cu anxietate, iritabilitate, frisoane alternand cu bufeuri, hipersecretie lacrimala, salivara, sudorala; simtomele apar la 6 12 ore de la intreruperea medicatiei sau mai repede la administrarea unui antagonist. La apogeu apar greturi, varsaturi, crampe abdominale, insomnii, la 24 72 ore de la intrerupere. Dependenta psihologica = sindrom psihologic si comportamental caracterizat prin dorinta necontrolata de a avea un opioid pentru inducerea unui efect psihic cum este cel euforizant cat si comportamentul aberant legat de medicament: cautarea nestapanita a acestuia, utilizarea necontrolata, utilizarea lui in ciuda unor efecte negative. Toleranta = pierderea efectului farmacologic in utilizare indelungata (cresterea progresiva a dozelor pentru obtinerea aceluiasi efect). In cancer dozele de morfina cresc de obicei datorita progresiei bolii. Poate fi un efect pozitiv de adaptare la efectele adverse.

Durerea nociceptiva Opioide majore Mituri: Depresia respiratorie Addictie Toleranta Moarte Durerea nociceptiva Coanalgezice = medicamente cu alta indicatie primara decat tratamentul durerii dar care in anumite situatii au efect analgetic; la pacientii la care se asociaza cu un opioid pentru analgezie mai buna sau pentru reducerea dozei (efectelor secundare) de opioid. Durerea nociceptiva Coanalgezice antidepresive, anticonvulsivante, corticosteroizi, anestezice locale, relaxante musculare, neuroleptice, psihostimulante, antibiotice, analgezice topice, bifosfonati, etc. Durerea nociceptiva Corticosteroizi Actiune: Inhibarea prostaglandinelor (edem) Indicatii: Neurologic: hipertensiune intracraniana, compresie medulara sau nervoasa Metastaze osoase Compresie capsulara: metastaze hepatice, viscerale Infiltrarea tesuturilor moi Obstructii vasculare: sindrom de vena cava Durerea nociceptiva Corticosteroizi Medicamente: Dexamethazona Metilprednisolon Efecte adverse: Generale: facies cushinoid, obezitate tronculara, pierdere musculara Gastrointestinale: sangerari Metabolice: hiperglicemie, diabet, retentie hidro-salina, hipoadrenalism Infectii: candidoza orala Dermatologice: atrofie cutanata, echimoze, cicatrizare vicioasa Psihologice: euforie, agitatie, disforie, depresie, psihoze Durerea nociceptiva AINS Actiune: Inhibarea sintezei de prostaglandine Indicatii: Durere osoasa si de parti moi Febra de boala Medicamente: inhibitori de cox 1 & 2: acetati, propionati, oxicami inhibitori de cox-2: celecoxib, rofecoxib Efecte adverse:

Gastrointestinale: iritatii de tract digestiv superior: dispepsie, sangerare, eroziuni Hemostaza: Inhibita functiilor plachetare Renale: retentie de fluide, insuficienta renala, nefrita Hipersensitivitate: reactii alergice Cutanate: Rash Hematologice: Trombocitopenia, agranulocitoza, aplazie Durerea nociceptiva tehnici neurodistructive Bloc neurolitic: Periferic Plex Maduva Cerebral

Acumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi lezati Activare spontana datorita hiperexcitabilitatii Expresia receptorilor adrenergici pe neuronii lezati Sensibilitate la catecolaminele circulante

Hipertrofia axonilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din ganglionul dorsal Inhibarea neuronilor descendenti inhibitori Senzatie de durere in loc de atingere Durerea neuropatica Durerea neuropatica Fiziopatologie Acumularea canalelor de sodiu la nivelul neuronilor nociceptivi senzitivi lezati Activare spontana datorita hiperexcitabilitatii Expresia receptorilor adrenergici pe neuronii lezati Sensibilitate la catecolaminele circulante Hipertrofia axonilor simpatici din apropierea neuronilor senzitivi din ganglionul dorsal Inhibarea neuronilor descendenti inhibitori Senzatie de durere in loc de atingere

Durerea neuropatica Tratament Etiologic Chirurgie Radioterapie Chimioterapie Simptomatic Durerea neuropatica Tratament simptomatic Analgetice Co-analgetice: Anticonvulsante Antidepresive triciclice

Stabilizatori de membrane Durerea neuropatica Anticonvulsante Actiune: Inhiba descarcarile neuronale spontane si hiperexcitabilitatea neuronala Indicatii: Durerea neuropatica cu caracter lancinat Medicamente: Carbamazepina valproat de sodiu Clonazepam Gabapentin Efecte adverse: Greata si varsaturi Sedare Ataxie si confuzie Durerea neuropatica Antidepresive Actiune: Blocarea recaptarii serotoninei si noradrenalinei Indicatii: Durerea neuropatica cu caracter de arsura Medicamente: Antidepresive triciclice: amitriptilina Durerea neuropatica Antidepresive Efecte adverse: Sedare, somnolenta Efecte anticolinergice Hipotensiune ortostatica Ameteli Ataxie Principii si metode de diagnostic in cancer Diagnosticul in boala canceroasa reprezinta procedeul prin care se urmareste stabilirea certitudinii prezentei bolii si stabilirea cat mai exacta a extesiei bolii. Anamneza, examenul clinic, formularea ipotezelor, examenele de laborator, examenele paraclinice si imagistice, diagnosticul patologic, stadializarea si evolutia factorilor prognostici reprezinta pasii procesului diagnostic in oncologie. In oncologie, diagnosticul trebuie sa indeplineasca urmatoarele principii: - certitudinea diagnosticului - precocitatea diagnosticului - formularea completa a diagnosticului A/ Certitudinea diagnosticului e sugerat de anamneza, precizeaza factorii de risc si de manifestarile clinice e sustinut de examenul clinic complet (general si locoregional) si de explorarile paraclinice si de laborator - e confirmat de examenul histopatologic/citologic - diagnosticul de cancer se stabileste cu ajutorul examenului histopatologic, malignitatea se afirma pe baza modificarilor morfologice ace celulelor si a arhitectonicii tisulare; astfel e esentiala obtinerea corecta a materialului biologic. Uneori diagnosticul microscopic e dificil de stabilit. B/ Precocitatea diagnosticului are repercusiuni asupra exolutiei ulterioare, a supravietuirii, eventuale handicapuri in clinica se intelege prin diagnostic precoce stabilirea certitudinii de cancer in stadiile curabile ale acestuia

diagnosticul precoce poate fi infraclinic, putand fi pus numai prin metode paraclinice si de laborator, de cele mai multe ori descoperit intamplator stadiul 0, in situ principalii factori implicati in diagnostic precoce sunt: o bolnavul conteaza adresarea precoce la medic, eventual in absenta simptomatologiei (control periodic), educatia sanitara avand un rol important o medicul la examenul unui pacient trebuie avut in vedere si posibilitatea existentei unui cancer, manifestarile precoce trebuie recunoscute

C/ Formularea completa a diagnosticului Diagnosticul oncologic parcurge aceleasi etape: dg clinic/ dg imagistic si paraclinic / dg biologic Dg Clinic cuprinde anamneza, examenul fizic al aparatelor si sistemelor si examenul locoregional daca este efectuat corect trebuie sa ridice suspiciunea, sa sustina prezenta bolii si sa determine care organ este afectat trebuie sa rezulte factorii de risc, semne si simptome care sugereaza diagnosticul, data debutului, data primului examen medical un examen clinic corect orientat asupra tipului de investigatie de laborator si imagistic necesar si stabilirea ordini efectuarii lor are caracter limitat Semne directe de cancer o Prezenta unei formatiuni tumorale. Aceasta poate fi: Tumora primara in cazul organelor accesibile palparii sau in stadii avansate Tumori metastatice Adenopatii cele mai frecvente in 60-70% din cazuri o Ulceratia Semne indirecte de cancer o Scurgeri anormale (seroase, sangvine, purulente) o Semne de compresiune La nivelul pelvisului, abdomenului tulburari de tranzit intestinal, icter, polakiurie, dispnee La nivel mediastinal La nivel medular o Semne de stenoze/obstructii o Sindroame paraneoplazice o Manifestari generale: scadere ponderala, prurit, febra, apetit selectiv Societatea Americana de Cancer a elaborat o lista de 7 manifestari precoce de alarma 1. modificarile tranzitului intestinal, tulburari functiei digestive/urinare 2. aparitia leziunilor cutanate congenitale 3. plaga care nu se vindeca, tumefactia care nu dispare 4. hemoragii digestive, urinare, hemoptizii, metroragii 5. nodul palpabil/induratie san, parti moi 6. tulburari permanente de deglutitie 7. persistenta difoniei, tuse iritativa, modificarea caracterului tusei Examenul locoregional o Pentru fiecare localizare sunt regiuni precise de examinare care trebuie sa precizeze sediul leziunii, numarul leziunilor din acelasi organ, forma, dimensiunile exacte, consistenta, limitele, sensibilitatea, raportul cu structurile vecine o Se examineaza obligatoriu ariile ganglionare Caseta oncologica o Obligatoriu pentru toti pacientii o Cuprinde examenul clinic oncologic al cavitatii bucale, tegumentelor, ganglionilor limfatici, sanilor, tuseu rectal cu examenul prostatei la barbatii peste 40 de ani si examen genital cu citologie Papanicolau (examen corpoginecologic) la toate femeile

Dg Imagistic si Paraclinic Nici un examen imagistic nu permite mai mult decat interpretarea unor imagini fara sa inlocuiasca examenul clinic Odata diagnosticul confirmat, imaginea joaca un rol foarte important in stabilirea extensiei bolii Sunt metode invazive si metode neinvazive Alegerea mijloacelor imagistice in functie de organ, tip de tumora, extensie Examenul radiologic concora cu diagnosticul real in 90% din cazuri o Radiografii/radioscopii simple, cu/fara substanta de contrast o Ragiografii marite o Radiografie digitala o Radiografie stereostatica (apreciere tridimensionala) o Tomografie o TAC o Tomografie cu emisie de pozitroni (metabolismul tumoral) Metode radioizotopice o Scintigrafie osoasa, hepatica, tiroidiana, limfatica, renala (cu 6 luni inaintea imaginii Rx) o Scintigrafie cumputerizata o Scintigrafie cu antic monoclonali leg de izotopi radioactivi Ecografia o externa mamara, abdominala, pelvina o Endocavitara trans anorectal, transvaginal, trans esofagian cu/fara Doppler RMN Metode endoscopice o Permite explorarea directa, recoltarea de material pentru examenul histopatologic/citologic o Se pot folosii endoscoape rigide/flexibile o Citoscopie, fibrogastroscopie, bronhoscopie, rectoscopie, laparoscopie, mediastinoscopie Laparoctomia si toracotomia

Dg Paraclinic si Biologic Determinari hematologice - hemoleucograma, VSH Determinari enzimatice pot oferi date despre agresivitatea tumorii, sunt markeri de prognostic in anumite cazuri Determinari antigenice Ag oncofetale sau Ag tumorali, mai importanti pentru urmarirea postterapeutica (AFP, CEA, PSA, CA 15-3, CA 125, CA 19-9) Determinari hormonale HCG, tiroglobulina, CA, serotonina, hormonii ectopici Procente serice/urinare modificate prct Benee-Jchnes hidroxiprolina/creatinina Modificari de expresie a unor oncogene/antioncogene p53, BRCA Determinari imunologice Examen citologic o Citologia exfoliativa Papanicolau, secretii (suc gastric, secr bronsica, urina, lichid pleural, acita) o Amprenta tumorala o Citologie prin punctie aspirativa cu ac fin din tumorile solide Biopsia o Punctie cu ac gros (rec de fragmente tumorale) o Biopsie invazionala o Biopsie excizionala (inlaturarea tumorii cu maqrginile de tesut sanatos) Examenul anatomopatologic Complicatiile indirecte ale cancerelor = Paraneoplazii Sunt manifestari clinice si biologice la distanta de tumora primara Patologie e multifactoriala: o Producerea de substante polipeptidice cu activitate similara anumitor hormoni o Eliberarea unor PG, enzime/antigene oncofetale o Modificari ale imunitatii o Producerea unor receptori ectopici si/sau blocarea unor receptori normali de catre substante hormon-like secretate de tumora o Afectari nedeterminate

Clasificare a paraneoplaziilor: 1. endocrine 2. hematologice 3. musculo-cutanate 4. neurologice 5. osteoarticulare 6. gastro-intestinale 7. renale 8. casexie paraneoplazica 9. prurit paraneoplazic Urgente in oncologie Sunt complicatii ale cancerelor sau ale tratamentelor acestora ce pun in pericol viata sau duc la modificari ireversibile. Pot aparea la momentul diagnosticului in timpul tratamentului tardiv in istoria naturala a bolii ca rezultat al evolutiei acesteia Principalele urgente: cardiovasculare (tamponada cardiaca) respiratorii renale metabolice gastro-intestinale neurologice sdr de hipertensiune intracraniana (apar metastaze sau tumori primitive in cap sau compresie in caz de metastaza osoasa) Supravegherea - depistarea si tratarea recidivelor locale si a metastazelor la distanta - descoperirea si tratarea efectelor adverse ale medicamentelor Perioade: imediat postoperator intre prima zi si 2 luni de tratament se urmaresc efectele adverse ale medicamentelor - perioada de risc 2 luni 5 ani de la terminarea tratamentului se urmaresc recidivele si metastazele. Areloc recuperarea bolnavului - perioada de securitate relativa dupa 5 ani de la incheierea tratamentului. Riscul scade progresiv Ritmicitatea - primii 3 ani la 3 luni - urmatorii 2 ani la 6 luni - apoi control anual Cuantificarea raspunsului tumoral: Vindecare statistic = supravietuirea grupului tratat devine identica cu supravietuirea pupulatiti din care a fost selectionat - clinic = riscul de deces prin tipul de cancer de care a fost tratat e identic cu acela al unei persoane de aceeasi varsta si sex din populatia generala - intelectual = probabil decesul prin alta cauza decat cancer Esec terapeutic esec tumoral inf tratament loco-regional esec ganglionar evolutia adenopatiilor regionale se asociaza cu persistenta tumorilor primare/indepartate - esec metastatic evolutie la distanta principala cauza de esec Raspunsul la tratament Raspuns obiectiv -

remisiune completa disparitia completa a tuturos leziunilor observate, mentinuta cel putin 4 saptamani - remisiune partiala reducerea cu cel putin 50% a leziunilor observate (timp de cel putin 4 saptamani) fara aparitia altor leziuni - boala stationara leziunile existente s-au redus cu mai putin de 50% sau au crescut cu pana la 25% dar nu au aparut leziuni noi - boala evolutiva leziunile existente au crescut cu mai mult de 25% sau au aparut leziuni noi Raspuns subiectiv se apreciaza cu o indici de performanta o curba ponderala o complianta/acceptabilitatea tratamentului = proportia de bolbavi care au urmat tratamentul o calitatea vietii: psihic, spirit, social o criterii economice: evolutia cost/beneficiu TERAPIA BIOLOGICA IN CANCER

Definitie Utilizarea unor materiale biologice, celule sau produsi celulari care actioneaza direct asupra proliferarii sau diferentierii celulelor maligne sau modifica raspunsul organismului fata de tumora. Metoda ce foloseste produsi cu efecte antiblastice Poate avea efecte citotoxice sau citostatice sau poate stimula sau creste numarul celulelor efectoare ale organismului Clase de produsi Antiproliferative alfa si beta interferon factor de crestere tumorala beta inhibitori ai celulelor suse oncostatin Produsi imunoactivi limfocite interleukine gama interferon factor de necroza tumorala anticorpi monoclonali Factori de crestere hematopoetici eritropoetina factor de stimulare a coloniilor granulocitare factor de stimulare a coloniilor granulocitar-macrofagice celule stem hematopoetice Antimetastatice si antiangiogenice inhibitori de colagenaze factor plachetar 4 trombospodin fumagillin Variante Imunoterapia activa specifica nespecifica (locala sau sistemica) pasiva anticorpi celule efectoare indirecta Terapia genica IMUNOTERAPIA Raspunsul imun Componenta aferenta - limfocitele T si B care recunosc anumite antigene caracteristice celulelor maligne Centrul imun - organele limfoide

Componenta eferenta celule efectoare: limfocite T helper, T citotoxice, celule NK, limfocite killer activate, limfocite infiltrative tumorale, macrofage anticorpi produsi de limfocitele B citokine sintetizate de limfocite si monocite Imunoterapia activa Se refera la imunizarea organismului afectat de boala maligna determinand in final o reactie imuna capabila sa elimine sau sa incetineasca cresterea tumorii rezultatele depind de volumul si imunogenitatea tumorii si de imunocompetenta gazdei Imunoterapia activa nespecifica Locala urmareste inducerea unui raspuns imun celular imediat sub actiunea unor substante diverse cel mai frecvent utilizate sunt bacteriile si produsii bacterieni numiti adjuvanti imuni care sunt mai eficienti in contact direct cu tumora (BCG, C. parvum) alti modificatori ai raspunsului biologic utilizati sunt citokinele sistemica stimulari sistemice cu adjuvanti imuni Imunoterapia activa specifica Vaccinuri preparate din celule tumorale autologe sau heterologe asociate de obicei cu adjuvanti imuni cu rolul de a creste capacitatea macrofagelor de a recunoaste antigenele tumorale si de a declansa raspunsul imun Antigenicitatea celulelor tumorale este foarte importanta pentru acest tip de imunoterapie Primele experimente in cazul cancerelor cu etiopatogenie virala Imunoterapia pasiva Administrare de anticorpi sau celule cu actiune antitumorala Administrarea de celule imunocompetente capabile sa medieze un raspuns antitumoral se mai numeste si imunoterapie adoptiva Imunoterapia pasiva - anticorpi Se folosesc anticorpi monoclonali sau policlonali Reprezinta o modalitate de terapie tintita Celulele tumorale cuplate cu anticorpi sunt distruse apoi prin sistemul complementului sau prin citotoxicitate celulara anticorp-dependenta Anticorpii pot fi cuplati cu citostatice, toxine sau radioizotopi Imunoterapia celulara adoptiva Se folosesc celule efectoare Initial s-au utilizat limfocite killer activate, recoltate de la pacient prin afereza, crescute in culturi stimulate cu interleukine si apoi reintroduse pacientului In prezent sunt studii si cu limfocite infiltrative tumorale, care ar fi atrase specific de catre celulele tumorale Imunoterapia indirecta Cresterea gradului de imunocompetenta prin indepartarea factorilor supresori Citokinele Proteine de reglare produse de celulele normale Tipuri interleukine se foloseste interleukina 2 in cancerul renal, melanom, alte tumori (limfoame, sarcoame, NSCLC, colorectal) interferoni se foloseste interferon alfa in cancer renal, melanom, leucemii (HCL, LMC), limfoame, carcinoid, Kaposi factori de necroza tumorala se folosesc in melanoame, sarcoame factori de crestere se foloseste eritropoietina, factori de stimulare a coloniilor granulocitare, granulocitar-macrofagice sau macrofagice, trombopoetina Anticorpii monoclonali Se leaga de antigenele tumorale de suprafata si pot duce la distrugerea celulelor tumorale Pot fi folositi ca vectori directionanti spre tinta a radioizotopilor, toxinelor, citostaticelor (toxicitate sistemica redusa) Se folosesc: Trastuzumab (cancer mamar her2neu+), Rituximab (limfoame CD20+), Bevacizumab (cancer colorectal)

Obstacole: antigenicitate tumorala heterogena legare redusa de tumora (incapacitatea de a penetra tumori mari) legare de antigene circulante dezvoltare de anticorpi impotriva lor TERAPIA GENICA Definitie Tehnica de tratament in care o gena functionala este inserata in genomul unui pacient modificand genomul celulelor neoplazice pentru a corecta o eroare genetica implicata in carcinogeneza Modalitati de realizare Activarea selectiva a prodrogurilor prin inserarea in celulele tumorale a unor gene sensibile la respectivul medicament, numite gene suicidare transferul unor gene supresoare tumorale sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens transferul unor gene raspunzatoare de producerea de citokine anularea expresiei unor gene prin intermediul ribozomilor

S-ar putea să vă placă și