Sunteți pe pagina 1din 17

4.

Pulberile (Pulveres)

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

4.1. INTRODUCERE Farmacopeea Romn, ediia X, d urmtoarea definiie: Pulberile sunt preparate farmaceutice solide alctuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor substane active, asociate sau nu cu substane auxiliare i care sunt folosite ca atare sau divizate n doze unitare. Pulberile sunt printre cele mai vechi forme de administrare a medicamentelor, iar preparrile de pulberi i mprirea lor n doze constituie una dintre cele mai uzuale operaiuni din officina (ocupnd 20-25% din totalul formelor prelucrate). Aceste preparate provin din substane chimice sau produse vegetale aduse la un grad de diviziune corespunztor pentru a asigura omogenitatea i a facilita administrarea. Dintre operaiunile cele mai importante pentru obinerea pulberilor enumerm: pulverizarea, cernerea i amestecarea. Pulberile se pot administra pe cale oral sau se pot aplica pe piele sau pe mucoase (pudrele). Sub aspect fizico-chimic, pulberile sunt definite ca sisteme disperse heterogene de substane solide n mediu gazos, caracterizate prin structur solid i prin sisteme capilare nchise de particulele substanei solide. Gradul de finee al pulberilor este dependent de forele de coeziune intermoleculare rezultate din structura substanelor care se iau n lucru i de modul de preparare. Din punct de vedere static, pulberile sunt conglomerate de particule cu stare de agregare solid, de forme i dimensiuni caracteristice, din cauza forelor de adeziune care acioneaz asupra particulelor ct i datorit spaiilor capilare nchise ntre particulele conglomeratelor. n funcie de umplerea cu aer a spaiilor capilare, pulberea se poate caracteriza printr-o afnare mai mic sau mai mare. O mare importan prezint forma particulelor pulberii, care determin proporia volumelor dintre substana solid i aerul interpus ntre particule. Astfel: formele sferice, sferoide i de plcu a particulelor sunt optime pentru mpachetarea dens, compact; formele aciculare sau de bastona se vor dispune neordonat, rezultnd o mas relativ spongioas, poroas. Prin ncrcarea electrostatic de acelai semn spongiozitatea va crete; n cazul ideal al pulberilor homodisperse (fiecare particul are forme i dimensiuni identice, ex. cub, sfer) proporia particulelor solide exprimate n volum procentual este de maxim 74%, iar spaiile de umplere cu aer de 26%; n cazul pulberilor polidisperse (situaia cea mai obinuit n practic), proporia particulelor solide poate fi mai mare. Din punct de vedere cinetic, pulberile prezint unele asemnri fizice cu lichidele, deoarece au un caracter mobil, fluid determinat de mrimea, forma, umiditatea i capacitatea de adeziune a particulelor. Suprafeele comune de contact dintre particule se pot deplasa dup capacitatea de frecare i adeziunea existent. Acest caracter mobil al pulberilor se evideniaz n cazul operaiunilor de: amestecare, transvazare, divizare i ambalare. Din punct de vedere fizico-chimic pulberile pot forma, n funcie de mrimea particulelor, natura lor i aciunea reciproc cu mediul de dispersie: dispersii grosiere; dispersii macroeterogene; macrodispersii; dispersii coloidale
119

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

ntr-o pulbere, n mod obinuit, particulele nu au aceeai mrime ci ele pot fi de la ordinul micrometrilor pn la dimensiuni de ordinul milimetrilor, prezentnd o mare distribuie granulometric. Gradul de finee i mrimea particulelor sistemului dispers reprezentat de pulberi, dimensiunea particulelor substanelor medicamentoase a cptat o mare importan n cadrul noii ramuri biofarmacia, care (ncepnd din deceniul al cincilea al acestui secol) a relevat influena esenial a gradului de dispersie a unei pulberi asupra resorbiei i eficacitii terapeutice a unor substane medicamentoase. De exemplu: griseofulvina mrunit ultrafin (micronizat cu o suprafa specific de 1,3-1,6 m2/g) permite vindecarea unor micoze ale pielii, folosind doar jumtate din doza utilizat (n cazul griseofulvinei standard); fenotiazina mrunit la 1-2 m a avut o activitate antihelmintic superioar n experimentele pe ovine, n comparaie cu fenotiazina uzual; cloramfenicolul influeneaz n funcie de mrimea cristalelor concentraiile sanguine proprii la aproape toate speciile de animale. S-a constatat c, diferitele feluri de cloramfenicol sunt deosebite ajungndu-se la concluzia c rata absorbiei acestui medicament este influenat de raportul dintre suprafaa cristalului utilizat i masa acestuia; sulfamidele sub form de pulberi foarte fine se resorb mult mai repede n cazul administrrii orale. n cazul sulfadiazinei de exemplu, doza se poate reduce semnificativ n cazul administrrii de pulberi micronizate cu un diametru egal cu 1/350 din dimensiunea uzual a particulelor; cortizonul cu o mrunire grosier va avea o aciune de 20 de ori mai lent dect cel fin micronizat; acetatul de medroxiprogesteron folosit micronizat (cu o suprafa specific de 7,4m2/g) i nemicronizat (1,2 m2/g) a avut o rat de eliminare renal a metaboliilor de 2,23 ori mai mare n cazul produsului micronizat fa de cel nemicronizat (P.I. Stoian, 1979); acidul acetilsalicilic poate produce hemoragii gastrointestinale n funcie de mrimea particulelor administrate. Astfel s-a constatat c acidul acetilsalicilic administrat n particule grosiere (1680m) determin hemoragii gastrointestinale mult mai frecvent i mai puternice dect acelai medicament pulverizat fin (125m); glicodiazinul (un antidiabetic care poate fi folosit la cine) obinut sub form de pulbere (cu suprafaa de 2,46 m2/g) a determinat o scdere a glicemiei de 1,5 - 2 ori comparativ cu pulberi avnd 0,26 i 1,07 m2/g ca i suprafa specific. Dac n general un grad de dispersie avansat al pulberilor este avantajos pentru resorbia i eficacitatea produselor medicamentoase exist i situaii cnd nu se indic mrimea redus a particulelor pulberilor. Astfel: nitrofurantoina cu particulele de 10 m dup administrare poate provoca vertij i vom. Dimensiunea recomandat pentru evitarea acestor fenomene este de 75-180 m. sulfatul de bariu, adus sub form de particule foarte fine poate provoca iritaie stomacal (datorit granuloamelor ce se formeaz); sulful coloidal fin pulverizat poate fi absorbit masiv ducnd la intoxicaii. Pulverizarea avansat poate duce chiar la schimbarea activitii unor medicamente. De exemplu: hidroxipropiofenona utilizat ca substan inhibant a hormonului gonadotrop, printr-o pulverizare foarte fin capt caliti estrogenice. Din punct de vedere tehnologic, reducerea prea avansat a mrimii particulelor unei pulberi poate duce la anumite inconveniente: scderea solubilitii prin formarea unor agregate care se dizolv greu (datorit unei puternice ncrcturi electrostatice care mpiedic i amestecarea i omogenizarea pulberilor);
120

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

modificarea proprietilor reologice ale pulberilor, ceea ce influeneaz exactitatea dozrii n cazul comprimrii, divizrii, etc.; absorbia umiditii este favorizat fiind proporional de obicei cu gradul de pulverizare; stabilitatea substanelor se reduce mult n funcie de fineea pulverizrii. De aceea, lund n considerare punctele de vedere enunate, gradul de finee al pulberilor se va alege: n funcie de tipul formei farmaceutice de administrare. De exemplu pulberile: cu rol absorbant i de uz intern greu solubile se vor aduce la un grad ridicat de finee; de uz intern solubile se vor aduce la un grad de diviziune mediu (sub form de pulberi semifine); destinate unguentelor oftalmice tip suspensie se vor aduce la un grad de diviziune ridicat (10-20m); destinate unguentelor dermice dimensiunea particulelor poate fi mai mare (60-100m); n cazul drogurilor vegetale, destinate de a fi supuse unor procedee extractive, se va alege o dimensiune grosier. n cazul preparrii unor aerosoli cu resorbie transpulmonar sub form de aerosuspensii, mrimea particulelor este esenial (aprox. 5m). 4.1.1. Avantajele i dezavantajele pulberilor ca form medicamentoas Avantaje: Administrarea sub form de pulberi ofer multe posibiliti de asociere a substanelor medicamentoase i asigur o dozare relativ precis a acestora. Cele mai importante caliti sunt: permit obinerea unui amestec intim i omogen a dou sau mai multe componente; stabilitatea acestei forme farmaceutice este mai mare, comparativ cu preparatele lichide, unde reaciile chimice dintre componente se pot produce mult mai rapid; dizolvarea rapid n fluidele corpului (a pulberilor fine solubile) i o aciune mai prompt dect n cazul altor forme solide (comprimatele sau drajeurile); micorarea iritaiei mucoasei tractului digestiv datorit trecerii rapide n soluie a pulberilor pt. uz oral; substanele aduse sub form de pulbere permit o extracie superioar a principiilor; sunt mai uor de nghiit i amestecat cu furajele pulberile de uz oral. pulberile de uz intern pot fi amestecate nainte de ingerare cu lapte, ceai, ap sau alte lichide potrivite administrrii; datorit suprafeei mrite de contact faciliteaz aciunea terapeutic. Dezavantaje Sunt reprezentate n principal de: alterarea mai uoar a principiilor activi sub aciunea agenilor atmosferici i a microorganismelor acest fapt determinnd o stabilitate i conservabilitate mai redus (datorit suprafeei de contact mari); gustul neplcut i efectul iritant pentru mucoase, care determin condiionarea multor pulberi n comprimate i drajeuri. 4.2. CLASIFICAREA I PROPRIETILE PULBERILOR 4.2.1. Clasificarea pulberilor Pulberile se clasifica dup: Compoziie: pulberile simple, constituite dintr-o singur substan sau drog; pulberile compuse (sau amestecuri) constituite din dou sau mai multe substane active sau droguri.
121

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

Acestea se pot clasifica la rndul lor in:


pulberi cu substane puternic active sau toxice; pulberi cu substane higroscopice i delicvescente; pulberi cu substane eutectice; pulberi cu sruri i ap de cristalizare; pulberi cu extracte (lichide sau hidroalcoolice); pulberi cu substane oxido-reductoare; pulberi cu chimioterapice; pulberi cu antibiotice (fig. 4.1.); pulberi cu substane colorante, etc.

Fig. 4.1. Pulberi cu antibiotice


Lekomycin A (Lek), Conine: lincomicin i gentamicin. Amoxicilav 62,5% (Lek), Conine: amoxicilin.

Mod de ntrebuinare: pulberi de uz intern, care se administreaz pe cale oral (fig. 4.2.); pulberi de uz extern, care se aplic pe piele sau mucoase (pudrele) sau cu scop dezinfectant (fig. 4.3.);

Fig. 4.2. Pulberi orale.


Enerlac (Virbac) utilizat n rehidratare post enterite neonatale la viei. Lactolyte (Gifavet) utilizat n rehidratare post enterite neonatale la viei.

Fig. 4.3. Pulbere dezinfectant solubil Virkon (Antec).

122

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

Mod de dozare: pulberi nedivizate (nedozate), presupun cntrirea cantitii prescrise i eliberarea ca atare, o singur dat; pulberi divizate (dozate), presupun pregtirea, cntrirea cantitilor prescrise i mprirea n numrul de doze solicitat; Astfel: - dozarea prin metoda divizat n care se cntrete cantitatea prescris i se mparte dup ochi, folosind fie o linguri de dozat pulberi, fie presrnd pe cartele doze ct mai egale, fie modelnd pulberea ntr-o form geometri-c ce mai apoi se mparte egal. Aceast metod se poate folosi numai pt. substanele aparintoare grupului Anodina, formularea fiind Div. p. aeq. N. (Divide in partes aequales N.). Eroarea admis n aceast situaie este 8-15%. - dozarea prin metoda dispensat impune cntrirea fiecrei doze n parte. Este o metod precis i se aplic la toate substanele din grupa Separanda i Venena, formularea fiind D.t.d.N. (Dentur tales doses N.). Acest mod de dozare este mult mai riguros, dar operaiunea necesit timp mai ndelungat.
Exemple de reete de pulberi:
Pulbere simpl nedozat: Rp/.
Natrii bicarbonici 200,0 D.S.int. la vac n indigestie

Pulbere compus nedozat: Rp/.


Iodophormium Tanophormium Sulphathiazoli pulv. aa 3,0 Zinci oxidati 5,0 Talc a.s. ad 30,0 M.f. pulv. D.S. ext. n dermatit exsudativ

Pulbere dozat metoda divizat): Rp/.


Saloli Bismuthi subnitrici aa 12,0 M.f. pulv. Div.p.aeq. N VI D.S.int. 3x1/zi la viel n enterit

Pulbere dozat (metoda dispensat): Rp/.


Theophilini 0,25 Fol. Digitalis pulv. 0,10 Lactosae 0,65 M.f. pulv. D.t.d. N IX S.int. 2x1/zi la cine n nefrit cronic

Natura prescripiei:

pulberi oficinale, preparate dup indicaiile farmacopeei; pulberi magistrale, preparate dup indicaiile reetei; pulberi tipizate, preparate de industrie. pulberi coloidale (impalpabilis); pulberi extrafine, care trec prin sita Nr. IX; pulberi foarte fine (subtillissimus), care trec prin sita Nr. VIII; pulberi fine (subtilis), care trec prin sita Nr. VII pulberi mijlocii, care trec prin sita Nr. VI pulberi groscioase (grossus), care trec prin sitele Nr. IV-V. pulberi de natur mineral pulberi de natur vegetal pulberi de natur animal pulberi din produi de sintez. 123

Gradul de finee:

Origine:

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

4.2.2. Proprietile pulberilor Pulberile pot fi considerate sisteme disperse n care faza dispersat este att de concentrat nct particulele se ating reciproc, dar acest contact este destul de relativ. Particulele componente pot fi deplasate relativ uor, de aceea se vorbete de curgerea pulberilor. Pulberile sunt constituite din particule solide, fine, care i pstreaz caracterele proprii. Particulele individuale pot diferi ca form i dimensiuni. Prin particul se nelege: unitatea cea mai mic a unei pulberi, particulele care nu pot fi micorate ulterior dect prin ruperea legturilor cristaline sau moleculare sunt denumite particule primare. Particulele pot fi: substane individuale sau substane amorfe. n pulberi se pot gsi agregate de particule care iau natere din particule individuale (prin procese ca: sinterizarea sau creterea cristalelor). De asemenea, se mai pot gsi i aglomerate constituite din mai multe particule asociate la care forele de legtur sunt de natur diferit (sarcini electrice, adeziune, frecare etc.). Spre deosebire de agregate, aglomeratele pot fi uor desfcute prin cernere, triturare sau agitare. n general, un sistem pulverulent este constituit att din particule primare ct i din agregate i aglomerate, cu dimensiunile particulelor diferite (a cror limit maxim este 100 m). Forma i dimensiunile unei particule sunt dependente de procesul prin care au fost obinute i de forele intramoleculare de coeziune. Proprietile specifice pulberilor sunt: proprietile dimensionale, forma, dimensiunea i mrimea suprafeei specifice influennd calitatea produselor medicamentoase. Deoarece cel mai adesea forma particulelor este neregulat nu este posibil precizarea mrimi absolute a particulelor, pentru aceasta folosindu-se aa-numitul diametru echivalent al particulei; proprietile superficiale; la suprafaa particulelor se gsete un cmp de fore ce atrag vaporii sau gazele determinnd absorbia acestora. Absorbia vaporilor de ap este important mai ales n cazul substanelor higroscopice sau a celor care se descompun n prezena apei. Pulberile fine (cu suprafa specific mare) pot absorbi cantiti apreciabile de ap, ceea ce poate influena nefavorabil stabilitatea i conservabilitatea preparatelor. n funcie de tipul lor, aceste fore pot fi: de natur fizic (Van der Waals) i de natur chimic (chemosorbia). proprietile reologice, curgerea pulberilor poate fi asemnat cu comportarea fluidelor, care prezint capacitatea de deformare plastic. Curgerea este influenat de: forma i mrimea particulelor, de coeziunea dintre particule i de gradul de umiditate. proprietile farmaceutice, cele mai importante sunt cele care pot influena dozarea corect, conservabilitatea, stabilitatea i eficacitatea, care la rndul lor pot influena promptitudinea efectului terapeutic. 4.3. PREPARAREA PULBERILOR n prepararea pulberilor se folosesc o serie de operaiuni generale de tehnic farmaceutic (uscare, mrunire, pulverizare. cernere, clasarea, amestecare i dozare), care au fost prezentate deja n capitolul anterior. De aceea se va insista asupra aspectelor specifice. 1. Uscarea pulberilor Indiferent de natura lor, substanele (cu unele excepii) se pulverizeaz mai bine dac sunt uscate. Modul cel mai simplu de uscare este expunerea la aer liber (n cazul substanelor care nu sunt influenate de factorii externi). n acest scop, substanele se ntind n strat subire, pe coli de hrtie sau plci de sticl, ntr-un spaiu ferit de umiditate. Pentru a grbi procesul de uscare, substana se amestec din cnd n cnd, iar ncperea se ventileaz. Substanele termostabile se pot usca la: etuv, dulapurile i camerele usctoare, radiaiile calorice. n cazul n care substanele sunt termolabile se poate apela la exicatoarele simple sau cu vid.
124

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

Umiditatea materialelor poate fi legat prin: forele capilare, n microcapilarele materialului cu un diametru mai mic de 10-5 mm, se formeaz discuri concave, deasupra crora tensiunea de saturaie fiind mai sczut produce condensarea vaporilor. ndeprtarea apei legate n acest fel este dificil, deoarece temperatura necesar evaporrii trebuie s fie suficient de mare (astfel ca s asigure ca tensiunea de saturaie a capilarelor s depeasc tensiunea de vapori a aerului ambiant; absorbie (prin fore Van der Waals i fore electrostatice); osmoz, mai ales n cazul substanelor cu caracter coloidal avnd proprieti de gelificare; mecanic, format din apa condensat n capilarele i suprafaa porilor. Factorii care influeneaz uscarea: La uscarea unei substane solide i compacte trebuie s se in seama de : - viteza de difuziune intern a apei n material; - viteza vaporizrii la suprafa. Relaia lui Dalton exprim legtura ntre viteza uscrii, cantitatea de lichid vaporizat n unitatea de timp i factorii care influeneaz vaporizarea, dup relaia:
S (F-f) V = K -----------P
unde: V -viteza de vaporizare (numrul de molecule gazoase volatilizate n unitatea de timp) exprimat n kg/h; K - constant (dependent de natura substanei de uscat i condiiile de lucru) S - suprafaa de vaporizare, exprimat n m2 F - tensiunea vaporilor saturai la temp. la care se afl suprafaa substanei de uscat, exprimat n mm Hg f -tensiunea vaporilor existeni n atmosfera de deasupra substanei de uscat, n mmHg P - presiunea ambiant total.

Din relaia de mai sus se pot preciza factorii cu care se poate interveni practic pentru mrirea vitezei de vaporizare: nclzirea (crete valoarea lui F), prin curent de aer (reduce valoarea lui f), mrind diferena F-f, prin reducerea presiunii P cu ajutorul unui dispozitiv de reducere a presiunii. Diferena F-f mai poate fi mrit i prin utilizarea substanelor deshidratante (silicagel, oxid de calciu, clorur de calciu, pentaoxid de fosfor etc.). n realizarea practic a operaiei de uscare este foarte important durata uscrii exprimat cu ajutorul relaiei:
G (u -u ) T= -----------------AxUxS
unde: G - cantitatea de substan ce rezult din uscare, exprimat n kg u1-u2 - diferena dintre umiditatea iniial i final a materialului raportat la un kg substan uscat, exprimat n kg A - coeficient U - viteza de uscare, n kg/m2 h S - suprafaa total a materialului, n m2
1 2

Viteza de uscare este factorul cel mai important n acest proces umiditatea descrescnd continuu, pe msur ce materialul se usuc. Practic n prima jumtate a timpului de uscare, materialul cedeaz circa 90% din umiditatea lui, iar la jumtatea a doua, restul de 10%, punctul de trecere ntre cele dou perioade fiind denumit punct critic, iar umiditatea materialului n acest moment umiditatea critic. n practic nu se caut realizarea unei uscri complete (care teoretic nici nu este posibil) ci se urmrete atingerea umiditii de echilibru (a crei valoare difer dup natura substanei considerate), cu alegerea metodei de uscare pe lng cunoaterea acestui parametru se va avea n vedere grosimea stratului de substan, amestecarea materialului pe timpul uscrii, starea higrometric a aerului etc.

125

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

n industria de medicamente uscarea se realizeaz cu ajutorul usctoarelor. n fig. 4.4. sunt redate diferite tipuri de usctoare.

Fig. 4.4. Diferite tipuri de usctoare industriale.


(Sursa: P.I. Stoian, 1974)

Oricare ar fi procedeele de uscare, acestea au dezavantajul de a folosi cldura, care influeneaz negativ calitatea pulberilor. n cazul n care uscarea se realizeaz la temperaturi inferioare lui 0C, datorit congelrii fazei lichide din pulberi, riscurile unei alterri sunt eliminate, substanele active putndu-se pstra n starea lor originar. Aceast tehnic modern de uscare poart denumirea de criodesicare. Schema principiului criodesicrii este redat n figura 4.5.

Fig. 4.5. Schema principiului criodesicrii.

2. Mrunirea i pulverizarea Se realizeaz prin metode galenice sau, n industria medicamentelor, prin operaiile de: tiere, cu ajutorul foarfecilor sau a dispozitivelor de tiere. Produsele vegetale friabile ca: frunzele, florile, ierburile se umezesc nainte de mrunire, prin stropire cu ap, pentru a deveni mai flexibile i pentru a nu se sfrma dup care se usuc imediat. raderea i rzuirea cu ajutorul rztoarelor, sfrmarea sau concasarea cu ajutorul concasoarelor, dezintegrarea cu ajutorul dezintegratorului i a morilor, pulverizarea i porfirizarea (prin lovire, triturare, prin intermediu, integral i cu reziduu) cu ajutorul mojarelor sau morilor. Pentru a se putea caracteriza gradul de mrunire se apeleaz la termenul de grad de mrunire.
126

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

Gradul de mrunire (n) este dat de raportul:


D n = ------d
unde: D = dimensiunea medie iniial a produsului, anterior mrunirii; d = dimensiunea medie final, la sfritul operaiunii de mrunire.

3. Cernerea i clasarea pulberilor Aceast operaiune este necesar pentru a se obine particule de mrime egal, randamentul operaiunii fiind influenat de: construcia sitei, condiiile de lucru, proprietile materialului i grosimea stratului de cernut, mprirea produsului pulverizat n fraciuni cu domenii nguste ale mrimii particulelor (cu limitele inferioare i superioare cunoscute) determinnd clasarea sau sortarea pulberilor. 4. Amestecarea pulberilor Amestecarea are ca scop omogenizarea ct mai uniform a tuturor componentelor dintrun amestec compus, n executarea acestei operaiuni inndu-se cont de proporia componentelor i de proprietile lor fizico-chimice. n farmacie amestecarea se face de obicei n mojar sau n cutii rotunde sau cilindrice care conin bile i se pornete de la componentele cu grad de mrunire fin i cu mrimea particulelor ct mai unitar, respectndu-se urmtoarele reguli practice: pulberile s aib acelai grad de finee, adugarea componentelor se face n ordinea descrescnd a greutii lor, la cantitatea cea mai mic de substan se adaug o cantitate egal din cea urmtoare i apoi, treptat, se adaug i restul, continundu-se amestecarea pn la o dispersie ct mai omogen, n cazul unor densiti diferite, substanele se adaug n ordinea descrescnd a densitii, timpul de amestecare este n funcie de cantitatea de substane i posibilitile de uniformizare (pentru cantiti de pulberi de peste 10 g, acestea trebuind s fie cernute), uniformitatea amestecului este bun cnd la apsarea puberii cu pistilul, suprafaa rmne neted i uniform, amestecarea se execut ntr-un mojar cu o capacitate de 4-5 ori mai mare dect volumul pulberii, o uniformizare optim a unui amestec de pulberi cu grad mare de finee necesit circa 15 minute. n cazul unor substane puternic active care se pot administra sub form de pulberi de va recurge la diluarea cu ajutorul unor pulberi inerte n proporie de 1:10; 1:100 sau 1:1000, mai rar obinndu-se aa numitele pulberi titrate, care permit s se realizeze o dispersare mai uoar a medicamentelor n doze foarte mici. Cel mai adesea la astfel de diluri este folosit lactoza, zaharoza, amidonul, glucoza sau pulberea de lemn dulce etc. 5. Dozarea pulberilor Sunt situaii cnd pulberile se administreaz n mai multe doze. Divizarea pulberilor se face, aa cum s-a vzut, conform indicaiilor medicului veterinar de pe ordonana medical (la Subscriptio). Pulberile care conin substane puternic active sau toxice se vor doza i diviza pentru administrare prin cntrire riguroas. Pentru evitarea erorilor rezultate din pierderile de pulberi prin aderen s-a propus siliconarea platanelor i a recipientelor. Metodele de divizare a pulberilor de la Anodina sunt:

127

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

divizarea prin apreciere vizual, prin compararea dozelor sub form de conuri cu ajutorul cartelelor de divizat pulberi, care sunt confecionate din celuloid, colorate i elastice, avnd imprimate cercuri concentrice, gradaii etc. (fig. 4.6.).

Fig. 4.6. Cartele speciale de divizat pulberi.

Formarea conurilor de pulbere care prezint doze unitare este influenat de: - forma particulelor i sistemul capilar dintre particule (n general, particulele sub form de ace i lamelare nu permit o curgere uniform a masei pulberii), acesta prezentnd dimensiuni dependente de gradul de tasare, avnd ca rezultat obinerea unor doze care nu au o form strict conic; - modul de executare a divizrii. Datorit acestor factori variabili, aprecierea egalitii dozelor de pulbere este dificil i analizele efectuate la persoane cu puin experien n aceast operaie pun n eviden erori sem-nificative. Pentru a micora erorile, se impune cntrirea cantitii de pulbere prealabil divizrii pentru 5 maxim 10 doze. divizarea dup volum se efectueaz cu ajutorul unor dispozitive reglate n prealabil la un volum egal cu doza unitar (fig. 4.7.).

Fig. 4.7. Dispozitiv de dozare a pulberilor dup volum.

Un dispozitiv simplu de diviziune dup volum este linguria de divizat la care volumul de pulbere este reglabil, excesul fiind eliminat prin intermediul unei prghii acionat de un arc. Utilizarea acestei lingurie este necesar n cazul divizrii unei cantiti mari de pulbere n numeroase doze unitare.n industria farmaceutic unde se dozeaz mari cantiti de pulberi se utilizeaz dispozitive de dozat de capacitate mare (fig. 4.8.).

Fig. 4.8. Dozator industrial de pulberi industrial.

128

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

Multe dintre aceste dispozitive pe lng dozare mai efectueaz simultan i ambalarea dozelor ntre dou folii de material plastic (care se deruleaz de pe cei doi cilindri) care, prin intermediul a dou valuri de nchidere, sudeaz foliile i nchide pachetul, un cuit detand n final pachetele unul de cellalt. Aceste metode de divizare sunt supuse erorilor legate de precizie, datorit faptului c indic greutate - volum, aderen, ncrcare electric a particulelor, compresibilitate etc. poate fi variabil la aceeai substan. 6. Eliberarea pulberilor Eliberarea pulberilor se face n ambalaje de hrtie, folii etc. a cror confecionare este foarte simpl, denumirea, calea de administrare (intern, extern) i modul de administrare se va trece obligatoriu pe ambalaj (fig. 4.9.).

Fig. 4.9. Eliberarea pulberilor individual i instalaie industrial de eliberat flacoane cu antibiotic.

Pulberile se pot elibera i n capsule (amilacee, operculate). n industria farmaceutic operaiunile de uscare, mrunire, pulverizare, cernere i ambalare sunt executate cu ajutorul unor instalaii speciale, de mare capacitate (fig. 4.10.).

Fig. 4.10. Aspect dintr-o secie de prelucrare i eliberare a pulberilor medicamentoase.

4.3.1. Pulberile pt. uz extern (Pudrele) Acestea sunt preparate de uz extern avnd n coninut una sau mai multe substane medicamentoase asociate cu diferite substane ajuttoare, care se aplic pe piele i mucoase. Pulberea cu grad avansat de finee i rolul de: a absorbi secreiile; a rcori; a usca (sicativ); a exercita o aciune local: antiseptic, antiinflamatorie, antimicotic etc. 4.3.1.1. Substanele auxiliare Substanele auxiliare care se folosesc la prepararea pudrelor trebuie s ndeplineasc o serie de condiii, cele mai importante fiind: o bun toleran; un grad avansat de finee (particule sub 100m); compatibilitate cu medicamentele asociate;
129

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

indiferen fizico-chimic i stabilitate. Substanele active cele mai frecvente sunt: antisepticele, acidul salicilic, sulfamidele, antibioticele, antimicoticele i vitaminele, ca baze de pudre cel mai frecvent folosite cunoscndu-se: Amidonul natural (amylum) obinut cel mai adesea din cariopsele plantei Triticum aestivum sau din cariopsele plantei Zea mays (Amylum maydis amidonul de porumb) sau amylum solani (amidonul de cartofi), obinut din tuberculii de Solanum tuberosum i amidonul de orez (Amylum orhyzae). Amidonul este inert fiziologic, incolor, absoarbe apa i lichidele hidrofile, are o bun capacitate de curgere i alunecare. Se utilizeaz n pudre n asociere cu componente organice. Datorit dezavantajelor (umectarea rapid, dificultatea de sterilizare, atacul rapid al microorganismelor) s-a trecut la utilizarea derivaiilor de amidon care sunt sterilizabili i resorbabili: - ANM (Amylum non mucilaginosum) - produs rezultat din reacia dintre amidon i tetrametilacetilen diuree, cnd se obine o pulbere alb. Pulberea este rezistent la aciunea vaporilor de ap n timpul sterilizrii prin autoclavare i prezint un grad de degradare fermentativ mult diminuat; - Amidonurile sterilizabile sunt cele mai moderne amidonuri. Modificate prin diferite esterificri au stabilitate superioar la nclzire chiar i n prezena apei; - Caolinul (H2Al2Si2O8 .H2O) pulbere alb care se poate aduce la granulaie extrem de fin. Prezint bun capacitate de absorbie i mare putere de aderare i acoperire. Folosirea lui reclam sterilizarea; - Talcul (talcum) are bun capacitate de aderare i de absorbie a secreiilor grase, dar are dezavantajul c nu poate lega apa. Este uor de impurificat, de aceea este necesar sterilizarea. Se utilizeaz n pudre care se aplic pe pielea intact. Este contraindicat utilizarea talcului pe plgi deschise, deoarece particulele cristaline de talc produc iritare de durat a esuturilor, cu apariia aa numitelor granuloame de talc; - Oxidul de zinc (ZnO) este o pulbere amorf care absoarbe att apa ct i uleiurile, are capacitate de curgere mo-derat, nefiind adeziv. Este un dezinfectant i un astringent slab, mprumutnd apei pH alcalin; - Bioxidul de titan (TiO2) are mare capacitate de acoperire, este foarte alb, avnd bun capacitate de curgere i de aderare. Este indiferent din punct de vedere clinic i confer dispersiilor apoase pH neutru. - Aerosilul are bun capacitate de curgere, mprtiere, absorbie bun a apei i uleiurilor, chiar i n cantiti mari. - Stearatul de aluminiu {[CH3 (CH2)16 - COO]3Al} alturi de stearatul de zinc i stearatul de magneziu este folosit pt. a spori capacitatea de aderare a pudrelor. Alegerea i asocierea unor componente auxiliare pentru a obine baze de pulberi ct mai corespunztoare depinde de scopul terapeutic urmrit i de locul aplicrii. Pudrele puternic absorbante nu se aplic pe suprafee care secret cantiti mari de fluide deoarece se pot forma cruste tari. Uneori unele medicamente pot fi aplicate pe piele ca atare fr alte adaosuri. Cea mai modern administrare a pulberilor este sub form de aerosoli (se va studia la Aerosoli). 4.4. CONTROLUL PULBERILOR Controlul calitii pulberilor include: controlul organoleptic, unde se verific gustul, mirosul i aspectul. Gustul se verific punnd pe limb o mic cantitate de pulbere. n cazul substanelor toxice sau cu un gust puternic amar sau acru se va prepara o soluie de 0,10g n100 ml ap n care se va mbiba o fie de hrtie de filtru, aceasta atingndu-se cu limba. Mirosul se controleaz mirosind de la 2-4 cm o pulbere cu suprafaa de 20 2 cm (aproximativ 2 g).
130

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

controlul omogenitii care se face prin examinare cu lupa (x 4,5). controlul mrimii particulelor care se poate efectua prin diferite metode: - metoda microscopic, cu micrometre oculare etalonate adaptate la microscop; - metoda cernerii; - metoda sedimentarii; - metoda difraciei razelor X; - metoda condometriei, cu ajutorul contorului Coulter. controlul suprafeei specifice care se face prin metodele: - friciunea gazelor sau a fluidelor de suprafee, prin strbaterea unei probe compactate poros, sau procedeul de permeabilitate; - absorbia luminii prin iradierea unei suspensii sau procedeul fotometric, preparat din pulberea cercetat ntr-un fluid transparent; - adsorbia de ioni sau molecule de ctre suprafee. controlul variaiei de greutate, acest control n farmacopee se face individual pentru pulberile nedivizate i divizate. pentru pulberile nedivizate se admit urmtoarele variaii:
Limita (g) Eroare admis (%) 5 3 10 2,5 50 2 100 1 peste 100 0,5 pentru pulberile divizate: Limita (g) Eroarea admis (%) 0,2 15 0,5 12 1,0 10 peste 1,0 8 pentru pulberile din officina: Cantitatea (g) Eroarea admis(%) pn la 0,20 15 0,21 - 0,50 12 0,51- 1,0 10 1,01 - 5,0 7,5 5,01 - 10,0 4 10,01 - 50,0 2 50,01 - 100,0 1 peste 100 0,5

controlul chimic al pulberilor include: - reacii de identificare a componentelor; - determinri cantitative a principiilor activi. n cazul pulberilor nedivizate substana activ se determin pe cantitatea de pulbere menionat n monografia din farmacopee, fiind admise urmtoarele variaii de la cantitatea de substan activ prescris:

Substana activ (g) Eroarea admis (%) pn la 0,10 10 de la 0,11 - 1,0 6 de la 1,01 - 5,0 5 de la 5,01 - 10,0 4 peste 10,0 3

n cazul pulberilor divizate se utilizeaz un amestec de cel puin 5 doze, din care se ia n lucru cantitatea prevzut i se raporteaz la greutatea prescris, admindu-se variaiile:
Substana activ/doz pn la 0,10 10 peste 0,0 5 Eroarea admis (%)

131

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

4.5. CONSERVAREA PULBERILOR Pulberile simple i compuse sunt supuse acelorai alterri ca materiile prime. n farmacie, pulberile se prepar la nevoie, conservndu-se n flacoane bine nchise, ferit de lumin i umiditate. F.R. indic pentru unele pulberi sicative (oxidul de calciu), silicagelul. Pulberile pot fixa, de asemenea, dioxid de carbon sau alte gaze prezente ntmpltor n atmosfera locului de pstrare, aprnd modificri ale proprietilor fizicochimice. Oxigenul atmosferic asociat cu prezena luminii (reacii fotochimice) i a temperaturilor ridicate poate provoca degradri importante ale substanelor active prin reacii de oxidoreducere. Pulberile compuse pot pierde n timp din calitile lor de omogenitate. Substanele cu greutate specific mai mare se vor stratifica n partea inferioar a ambalajului, aceasta reclamnd o nou operaiune de cernere. 4.5.1.Higroscopicitatea pulberilor Pulberile sunt influenate de umiditatea atmosferic. Coninutul de vapori de ap din atmosfer poate fi exprimat dependent de umiditatea relativ sau absolut. Pulberile higroscopice sunt cele care absorb umiditatea din aer. Substanele solide au structur intern datorit existenei de pori, canale sau fisuri. Apa din atmosfer poate influena substanele din punct de vedere fizic sau chimic. Dintre substanele care absorb umezeala din aer cele mai importante sunt: - bromurile, - clorurile, - iodura de sodiu, - nitritul de sodiu, - pepsina, - piperazina, - fenobarbitalul, - sulfatul de sodiu i de magneziu, - fosfatul de sodiu, etc. Higroscopicitatea depinde de umiditatea relativ a aerului care este raportul dintre greutatea vaporilor de ap coninui ntr-un anumit volum de aer i greutatea maxim posibil la aceai temperatur. Substanele anorganice au capacitatea de a adsorbi apa reversibil. De exemplu: silicaii (de aluminiu, magneziu) pot absorbi apa n straturile reelelor prin mrirea intervalurilor dintre acestea i cedeaz apa la aer uscat. Majoritatea substanelor macromoleculare leag apa la suprafaa extern i intern i, parial, n spaiile micelare. Prin absorbia apei, pulberile devin umede, scade capacitatea de curgere i stabilitatea. Unele substane higroscopice au capacitatea de a absorbi cantiti mari de vapori, transformndu-se n produse lichide. Acestea sunt denumite pulberi delicvescente1. Un fenomen opus delicvescenei este eflorescena pulberilor cnd se produce pierderea parial sau total a apei de cristalizare. n acest caz, tensiunea de vapori pe suprafaa cristalelor este mai mare dect cea a mediului ambiant. Din aceast categorie enumerm: - sulfatul de aluminiu, - sulfatul de sodiu, - boraxul, - carbonatul de sodiu, - sulfatul de zinc.
1

Pentru a evita acest neajuns, dup desigilarea ambalajelor se vor dilua la concentraii cunoscute (20%, 30%, 50%, 75%). Ambalarea acestor substane se face n hrtie cerat, parafinat sau n staniol, pstrarea fcndu-se n borcane bine nchise.

132

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

Dintre substanele puternic active menionm: - codeina (2,59 % ap) i - clorhidratul de morfin (14,59 % ap). Aceste substane se vor menine n condiii corespunztor pentru a se mpiedica eflorescena Amestecurile eutectice sunt asocieri ale unor substane care au punct de topire mai sczut dect a fiecrui component n parte. Atunci cnd punctele de topire ale acestor amestecuri sunt mai sczute dect temperatura camerei, pulberile respective se umezesc sau lichefiaz. O metod de a evita acest neajuns este prepararea pulberilor care dau amestecuri eutectice prin adugarea de pulberi absorbante: - amidon, - lactoza, - fosfat de calciu, - bicarbonat i oxid de magneziu, - talc, - acid silicic, etc., sau prin separarea componentelor i administrarea unei doze din fiecare. Dintre substanele care tind s acioneze n acest fel la condiionarea pulberilor n farmacie enumerm: - acetanilida, - acidul acetilsalicilic, - amidopirina, - camforul, - cloralhidratul, - salolul, - mentolul, - fenacetina, - fenolul, - timolul etc. ncorporarea lichidelor cu pulberea se face uneori n cazul pulberilor compuse, n cantiti limitate. Lichidul se tritureaz cu o cantitate egal de pulbere, apoi se adaug restul de pulbere n mai multe poriuni i se continu triturarea. n cazul n care este necesar, se poate utiliza i o pulbere inert absorbant, pentru a mri capacitatea de ncorporare. Tincturile i extractele fluide pot fi supuse unui tratament prealabil. Pentru a se reduce volumul de lichid se evapor pe baia de ap pn la o consisten siropoas sau se continu evaporarea i triturarea cu lactoz.

133

Cap. 4

Pulberile (Pulveres)

Bibliografie
Balaci, P., Sttescu, C. (1976) Farmacologie i receptur veterinar, Lito. Inst. Agr. N. Blcescu, Bucureti. Bonefoi M., Burgat V., Petit C. (1991) - Pharmacie galenique, Ec. Nat. Vet. Toulouse. De Boer,A.G., Junginger, H.E. (1987) - The Use of Microporous Polymeric Powders for Controlled Release Drug Delivery Systems in Controlled drug Delivery, Ed. by B.W. Mller Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft GmbH Stuttgart, 226-237. E.N.V. Toulouse (1990) - Chimie pharmaceutique. Cristina R.T. (2006) Introducere n farmacologia i terapia veterinar. Ed. Solness Timioara. Fica, Cornelia (1970) - Tehnic farmaceutic pentru asistenii de farmacie, Ed. Medical. Bucureti. Grecu I., Monciu D. (1975) - Polimorfismul i activitatea medicamentelor, Ed. Medical, Bucureti. Grecu, I., Enescu, L. (1967) - Ghidul farmacistului practician, Ed. Medical, Buc. Ionescu, Stoian, P., Ciocnelea, V., Adam, L., Rub-Saidac, A., Ban, I., Georgescu, Elena, Savopol, E. (1974) - Tehnic farmaceutic, ed. a II-a rev., Ed. Did. i Pedag., Bucureti. Leucua S.E. (1975) - Introducere n bio-farmacie, Ed. Dacia, Cluj-Napoca. Licperta, E., Bogdan, Elena (1963) Farmacologie veterinar, Ed. Agro-Silvic, Bucureti. Negoi, S., Mroiu, Gh. (1962) Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Prvu D. (1996) - Introducere n chimia suprafeelor i coloizilor, Ed. Eurobit, Timioara. Prvu, Dorel (1995) - Chimie fizic, Lito, U.S.A.M.V.B., Timioara. Stnescu, V. (1983) - Tehnic farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. Zotta V. (1985) - Chimie farmaceutic, Ed. Medical, Bucureti. *** (1965) - Farmacopeea Romn Ed. VIII, Ed. Medical, Bucureti. *** (1976) - Farmacopeea Romn Ed. IX, Ed. Medical, Bucureti. *** (1992) - A.V.M.A. Drug Compounding Task Force. Guidelines for pharmaceutical compounding. J.A.V.M.A., vol. 200, p.172-173. *** (1993) - Farmacopeea Romn Ed. X, Ed. Medical, Bucureti.

134