Sunteți pe pagina 1din 8

Transplantul cu celule steam Transplantul de celule stem este modalitatea de inlocuire a celulelor stem ale primitorului In functie de sursa

celulelor stem avem 2 tipuri de BMT: Autolog Allogeneic Celula stem hematopoietica (HSC) este definita ca o celula cu abilitatea de a reconstitui ambele linii mieloide si limfoide Caracteristicile necesare: reinnoire si pluripotenta Unitatile formatoare de colonii: Units Colony-forming (CFU) nu pot reconstitui hematopoieza CFU granulocyte-monocyte CFU megakaryocyte CFU erythroid, burst-forming unit (BFU) erythroid Antigenul CD34 este o proteina transmembranara de tipul 1, inalt O-glicozilata Exprimata in primul rand de catre celulele hematopoietice progenitoare, si de endoteliul vascular. Expresia la suprafata a CD34 este reglata in cursul dezvoltarii, si invers proportionala cu stadiul de diferentiere Expresia CD34 este pierduta dupa stadiul de progenitor angajat Semnificatia functionala a CD34 pe celulele progenitoare hematopoietice nu este cunoscuta CD34 in endoteliul vascular se leaga de L-selectin Caracteristicile celulelor stem umane (HSC) Expresia antigenelor de suprafata Pozitiv CD34-pozitiv CD133-pozitiv Slab pozitiv Thy 1 (CDw90), c-kit (CD117) Negativ CD38, CD33, markerii celulelor T si B, CD71, HLA-DR Rolul HLA in HSCT Compatibilitatea tisulara este determinata genetic prin genele din complexul major de histocompatibilitate (MHC) La om se numeste sistemul HLA, fiind codat la nivelul genelor cr 6, lantul scurt Antigenele HLA sunt exprimate codominant 1. Clasa I -A, -B, -C 2. Clasa II -DR, -DQ, -DP 1

Rolul de a prezenta peptidele antigenelor celulelor T, deci in imunitatea specifica mediata celular

Clasa I Lantul alfa codat de MHC cr 6 Lantul beta-2-mg codat de cr 15 Clasa II Sunt heterodimeri din lant alfa si beta Subregiunea DR prezinta un nivel aditional prin gena DRB rezulta 12 antigene Sistemul HLA este: Cel mai polimorfic locus din genomul uman Rolul de a pastra diversitatea extrem de mare necesara recunoasterii antigenelor de catre sistemul imun: 1. Clasa I prezinta Ag catre limfocitele T supresor citotoxice CD8+ CD3+ 2. Clasa II prezinta antigenele de catre celulele prezentatoare de Ag (APC): celule dendritice, celule B, celule T activate, macrofage limfocitelor T helper CD4+ CD3+ Tipizarea HLA 1. Metoda serologica Rezolutie slaba Identificarea cu alloser monospecific a antigenelor de tip A si B Necesita limfocite viabile 2. Metoda moleculara Identificarea prin PCR a secventelor de nucleotide din ADN Se efectueaza in doua etape: de rezolutie mica si de rezolutie mare Sursele pentru HSC: Maduva osoasa a fost considerata istoric ca principalul rezervor de HSC si o sursa accesibila pentru celule stem neangajate Sangele periferic constituie in acest moment principala sursa pentru HSC o concentratie mare de HSC angajate Cordonul ombilical principala sursa de viitor pentru HSC BMT din M.O.: 10 to 15 ml/kg sau 2.5 (0.3 - 12.0) 108 celule/kg recipient/donator BMT din sange periferic: 2.5 106 celule/kg recipient/donator BMT din cordon ombilical: 100 ml (42 - 282 ml) sau 5.2 107 celule/kg recipient/donator BMT autolog Reprezinta inlocuirea celulelor stem cu celule stem proprii selectionate dupa tratamentul de conditionare Celulele stem sunt crioprezervate dupa colectare Aplicatii: leucemii acute, limfoame, mielom multiplu, tumori solide BMT allogeneic: 2

Reprezinta inlocuirea celulelor stem cu celule stem non-self, de la donator compatibil HLA Donatorii pot fi: Inruditi Neinruditi incidenta dubla a GVHD Surse: Maduva osoasa in special la boli nonmaligne Sange periferic revenire mai rapida a numarului de neutrofile, dar se asociaza cu incidenta crescuta a GVHD cronica; se prefera la boli maligne Cordon ombilical incidenta scazuta a GVHD dar reconstituire tarzie a hematopoiezei; se prefera la pacienti cu compatibilitate scazuta fata de donator neinrudit Conditionarea in BMT: 1. Chimioterapie doze inalte (busulfan, ciclofosfamida, melphalan, fludarabina, etc.) +/1. Radioterapie totala a corpului Single dose 7,5-8 Gy Doza fractionata 3 zile total 10-14 Gy Doza hiperfractionata 4 zile total 14-15 Gy Obiective majore: 1. Realizarea spatiului liber 2. Imunosupresia 3. Eradicarea bolii Tipuri de condtionare: Mieloablativ Nonmieloablativ Succesul transplantului depinde de eficienta cu care celule stem circula, cresc si migreaza catre nisa. Dupa transplantul autolog, este necesar un numar minim de celule CD34+ pentru a preveni regenerarea intarziata a neutrofilelor si plachetelor Dupa transplantul allogenic, imunosupresia adecvata este necesara pentru prevenirea rejetului de grefa Imunosupresia se poate realiza folosind regimuri mieloablative sau nonmieloablative. Administrarea precoce a limfocitelor T de la donator este esentiala pentru prevenirea rejetului de grefa, chiar atunci cand este administrat un numar mare de celule CD34+. Fixarea (engraftment) cu succes a unei grefe este definita prin prezenta in sangele periferic a unui numar de neutrofile peste 0.5 109/L. Rata de succes depinde de: Numarul de celule stem (mai ales continutul in celule CD34+)

Modalitatea de obtinere a maduvei in cazul transplantului autolog Folosirea sau nu a factorilor de crestere Folosirea sau nu a MTX pentru prevenirea bolii grefa-contra-gazda Esecul transplantului poate fi datorat urmatorilor factori: Administrarea unui numar insuficient de celule stem Toxicitate medicamentoasa Infectii (CMV) Pentru tranplantul allogenic rejetul de grefa Oprirea medicamentelor si tratarea infectiilor poate uneori restaura functia grefei. Rejetul de grefa este rar (sub 1-2%) dupa transplatul allogen de la donator inrudit HLA-compatibil. Riscul de rejet depinde de: Depletia de limfocite T in grefa Compatibilitatea HLA incompleta Intensitatea regimului de conditionare si de imunosupresie posttransplant Imunizarea gazdei pretransplant impotriva alloantigenelor donatorului Numarul de celule stem prezente in grefa Toxicitatea regimurilor medicamentoase de conditionare Depinde de: Intensitatea regimului mieloablativ folosit Starea medicala a pacientului (pretransplant) Folosirea posttrasnplant a unor imunosupresoare de tip: MTX, CSP, amfotericina B. Desi in prezent se studiaza beneficiile potentiale ale transplantului nonmieloablativ (cu toxicitate mai redusa), pentru pacientii cu risc redus, pot fi obtinute rezultate mai bune cu regimuri mieloablative. Mucozita orala apare la peste 90% din cazuri, si de cele mai mute ori este nevoie de analgezie cu narcotice iv continuu. Remisia survine dupa 2-3 saptamani, cand se reface functia medulara. Severitatea depinde de intensitatea regimului mieloablativ si de folosirea MTX. Complicatiile potentiale pot fi obstructia cailor aeriene superioare sau penumonie de aspiratie. Gastroenterita indusa de chimioterapie si iradiere determina greata, varsaturi, diaree, care pot persista 2-3 saptamani dupa transplant. Este necesara montarea de linii venoase centrale pretransplant pentru administrarea de fluide, droguri, hiperalimentare in perioada de mucozita si gastroenterita.

Disfunctia renala apare frecvent dupa transplantul de celule stem. Unii factori pot favoriza aparitia insuficientei renale severe care necesita dializa: Hiperbilirubinemia Retentia hidrica semnificativa dupa transplant, Administrarea de amfotericina B Nivelul creatininei pretransplant peste 0.7 mg/dl. Ciclosporina poate contribui direct la disfunctia renala. Functia pulmonara poate limita cresterea dozei terapiei mieloablative: Pnemonita interstitiala idiopatica apare in 8 - 18% din cazuri. Clinic, apar: dispnee, tuse uscata, hipoxemie, infiltrate pulmonare difuze. Toxicitatea este cel mai probabil datorata TBI, dar pot contribui si dozele mari de CFS, BU, bischloroethyl-nitrosourea. Pacientii cu infiltrate pulmonare difuze pot prezenta boala ocluziva venoasa pulmonara, cu raspuns favorabil la corticosteroizi. Tratamentul pneumonitei interstitiale consta in suplimentarea aportului de oxigen si suport ventilator Supravietuirea este redusa (3%), in special in cazurile care necesita intubatie si ventilatie mecanica peste 48h Disfunctia hepatica prin boala veno-ocluziva este cea mai frecventa cauza de hiperbilirubinemie, care apare in primele 20 de zile de la transplant. Incidenta bolii veno-ocluzive este de circa 50%, iar in 15% din cazuri, forma este severa. Histologic, apare distructia endoteliului vascular si a hepatocitelor din zona a 3a a acinului hepatic. Factorii de risc pentru boala veno-ocluziva severa sunt: Hepatita pretransplant, cu enzime hepatice crescute Intensitatea regimului de conditionare: TBI >13 Gy Folosirea Busulfanului Limitarea administrarii CFS si BU scade incidenta bolii veno-ocluzive severe. In studii necontrolate s-au raportat rezultate favorabile folosind activatorul tisular al plasminogenului. Totusi, riscul de sangerare poate uneori depasi beneficiul potential. S-au observat raspunsuri favorabile si la pacientii care au defibrotide, un compus polideoxiribonucleotidic cu activitate fibrinolitica si antitrombotica. Complicatiile tardive ale terapiei mieloablative pot include si: Neoplazii secundare Sterilitate Hipotiroidism Cataracta.

Dupa transplantul autolog de celule stem, se intregistreaza un risc crescut de sindrom mielodisplazic. La copii pot apare deficite de crestere si dezvoltare.

Boala grefa contra gazda (GVHD) Apare atunci cnd sunt transferate limfocite diferite genetic intr-o gazda compromisa imunologic, incapabila sa resping transplantul de la donator Stadiile iniiale implica recunoaterea antigenelor minore si majore de histocompatibilitate de ctre limfocitele T in transplantul donatorului Boala grefa contra gazda acuta afecteaza in principal trei organe: Pielea Tractul gastrointestinal Ficatul Stage Skin Liver Gut 1 2 3 4 I II III IV Rash <25% body Bilirubin 35 50mol/L Rash 2550% Bilirubin 51 body 100mol/L Rash >50% body Bilirubin 101 250mol/L Generalised Bilirubin erythroderma >250mol/L Stage 12 Stage 3 or Stage 4 or None Stage 1 or Stage 23 or Stage 4 or Diarrhoea >0.5L/d or persistent nausea Diarrhoea 1 1.5L/d Diarrhoea >1.5L/d Severe abdominal with bullae pain ileus None Stage 1 Stage 2-4 Stage 4

Prevenire: Imunosupresie farmacologica: ciclosporina +/- metotrexat pana in ziua 180 Depletie celule T ambele tratament: corticosteroizi (methylprednisolon sau prednison, 2 mg/kg/zi) este tratamentul standard ATG, daclizumab, rapamycin, mycophenolate mofetil, ABX-CBL (CD147specific mAb), si visilizumab psoralen si iradiere ultraviolet A pentru piele beclomethasone orala neabsorbabila pentru tractul gastrointestinal sau analog de somatostatina - octreotide acetate 6

GVHD cronica 50 - 60 zile pana 400 zile dupa transplant Se coreleaza cu: gradul de compatibilitate primitor donator: 33% frati HLA-identici 49% inruditi HLA-nonidentici 64% compatibili noninruditi Istoric de GVHD acuta Profilaxia GVHD cu corticoterapie Subclinical. Histological evidence on screening biopsies without clinical signs or symptoms Limited Extensive low risk Localised skin or single organ involvement not requiring systemic therapy. Platelet count >100 109/Land extensive skin disease or other organ involvement requiring systemic therapy. Platelet count <100 109/L and extensive skin disease or other organ involvement requiring systemic therapy.

Extensive high risk

Tratament Prednisone 9 - 12 luni ciclosporina si prednison Iradiere cu psoralen si ultraviolet A, photophereza extracorporeala acid ursodeoxycholic pentru GVHD la ficat Talidomida ineficienta Tratamentul complicatiilor infectioase Complicatii infectioase gram-positivi, streptococcus sau enterococcus, cca 60% dintre infectii post BMT Bacili gram-negativi Pacientii cu GVHD intestinal au risc de bacteriemii Germeni rari oportunisti: Legionella (e.g., L. pneumophila si L. micdadei), Nocardia, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacteria atipice Prevenire prin administrare zilnica de peniciline sau trimethoprimsulfamethoxazole pana la intreruperea imunosupresorului Infectii micotice Candida albicans 71% Candida krusei, Torulopsis glabrata, si Aspergillus Tratament cu: Fluconazole, amfotericina B voriconazole, posaconazole, si caspofungin 7

Pneumocystis 6.8% - TMP-SMX Toxoplasmoza 1-2% CYTOMEGALOVIRUS apare la 70% dintre recipienti CMV-seropositivi si 32% CMV-seronegativi Ganciclovir Herpes virusi: mucosita orala, infectii cutanate, esofagite, genital herpes, si pneumonia - acyclovir