REVISIN DE TEMA

Acta Colombiana de Cuidado Intensivo 2010; 10(4): 298-310.

Tromboprofilaxis en cncer
Mecanismos fisiopatolgicos relacionados con el cncer y el desarrollo de trombosis
Diego Alexander Guatibonza Rodrguez(1); Camilo Manrique Martnez(2); Oscar Senz Morales(3); Francisco Gonzlez Acosta(4); Alberto Mario Pereira Garzn(5); Erika Paola Vergara Vela(6)

Resumen

Revisamos la tromboprofilaxis en cncer, teniendo en cuenta los mecanismos fisiopatolgicos de la aparicin de trombosis en esta entidad. Se hace nfasis en la epidemiologa, los factores de riesgo propios del paciente, del cncer y del tipo de tratamiento antitumoral. Tambin en los diferentes biomarcadores liberados como la PCR, factor tisular, factores de coagulacin, correlacionando con las bases moleculares de la trombosis en cncer y la liberacin de factores procoagulantes, fibrinolticos, reactantes de fase aguda y citocinas proinflamatorias con activacin de la cascada de coagulacin y los diferentes mecanismos de angiogenesis. Con base en estas alteraciones se dan recomendaciones para la profilaxis y el tratamiento del tromboembolismo venoso en cncer, donde se incluyen las heparinas de bajo peso molecular.
PALABRAS CLAVE: fisiopatologa, cncer, tromboprofilaxis, citocinas, biomarcadores, factor tisular,

coagulacin, heparinas de bajo peso molecular.

Thromboprophylaxis in cancer Pathophysiological mechanisms linked to cancer and the development of thrombosis
Abstract

We review thromboprophylaxis in cancer, taking into account the pathophysiological mechanisms responsible for the appearance of thrombosis in these patients. We emphasize epidemiology, as well as risk factors dependent on the patient, on the cancer, and on antitumor treatments. Emphasis is also laid on biomarkers such as CRP tissue factor, coagulation factors, relating them , with the molecular basis of thrombosis in cancer and the release of procoagulant and fibrinolytic factors, acute phase reactants and inflammatory cytokines, together with the activation of the coagulation cascade and mechanisms of angiogenesis. On the basis of these alterations, recommendations are given for the prophylaxis and treatment of venous embolism in cancer, where a role is assigned to low-molecular-weight heparins.
KEY WORDS: pathophysiology, cancer, thromboprophylaxis, cytokines, biomarkers, tissue factor,

coagulation, low-molecular-weight heparins.

(1) (2) (3) (4) (5) Estudiantes del programa de Medicina, Universidad de Nario.San Juan de Pasto, Colombia. Fisioterapeuta, Especialista en Cuidado Crtico UCI, Fundacin Hospital San Pedro.San Juan de Pasto, Colombia. Coordinadora Fisioterapia y Terapia Respiratoria UCI, Fundacin Hospital San Pedro.San Juan de Pasto, Colombia. MD. Epidemiloga, Docente programa de Medicina, Universidad de Nario.San Juan de Pasto, Colombia. MD. Especialista en Medicina crtica y Cuidados Intensivos. Docente Universidad de Nario, Director UCI, Fundacin Hospital San Pedro.San Juan de Pasto, Colombia.

Correspondencia: Dr. Oscar Senz oasm15@yahoo.com Recibido: 05/11/2010 Aceptado: 15/11/2010

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Introduccin El tromboembolismo venoso es una complicacin conocida en pacientes con cncer. El riesgo de trombosis venosa sintomtica es 6 a 7 veces mayor en pacientes con cncer que en pacientes que no lo tienen (1). La trombosis es la segunda causa de muerte en pacientes con cncer, tanto en pacientes hospitalizados y ambulatorios, y aumenta en los tratados activamente con quimioterapia as como los que se encuentran en postoperatorio (3, 17, 18).

riesgo de trombosis (13). De esta manera, los pacientes que presentan cncer pueden desarrollar estados de hipercoagulabilidad que van desde anormalidades en las pruebas de coagulacin en ausencia de manifestaciones clnicas hasta la forma de tromboembolismo venoso (TEV) (4). Los episodios trombticos pueden preceder al diagnstico de malignidad por meses o aos y estar presentes en una de las siguientes formas: a) migratoria, b) trombosis venosa profunda idioptica y otras trombosis profundas; c) endocarditis trombtica no bacteriana; d) coagulacin intravascular diseminada; e) microangiopata trombtica, f) trombosis arterial (4).
Epidemiologa

La asociacin entre malignidad y trombosis data de mediados de 1800 cuando Armand Trousseau observ por primera vez la predileccin trombtica en pacientes que padecan cncer(1). En 1865 Trousseau describi la alta incidencia del tromboembolismo venoso con el carcinoma gastrointestinal; identific que los pacientes con cncer de pncreas presentaban trombosis, demostrndose que en ms de la mitad de las necropsias realizadas a pacientes con cncer se haban identificado hallazgos de enfermedad tromboemblica venosa. Muchos estudios clnicos y de necropsias posteriormente identificaron una gran serie de eventos tromboemblicos como trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, tromboflebitis migratoria, trombosis arterial, endocarditis trombtica no bacteriana y coagulacin intravascular diseminada (2). Desde entonces, se ha encontrado en las observaciones histopatolgicas depsitos de fibrina junto a los tumores slidos (7). Esta asociacin ha sido validada en estudios que han demostrado una alta tasa de eventos tromboemblicos en pacientes con cncer (6). La asociacin entre cncer y trombosis venosa profunda se evidenci inicialmente en pacientes con metstasis, pero actualmente tambin se ha descrito en pacientes con canceres ocultos, en donde la trombosis venosa profunda puede ser la primera manifestacin de la enfermedad (2). Hay un mayor riesgo de tromboembolismo venoso en pacientes con cncer ya sean mdicos o quirrgicos, adems de presentar un problema particular por el riesgo de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar y la tendencia a sangrar como consecuencia de la terapia anticoagulante. Los pacientes oncolgicos sometidos a ciruga tienen ms alto riesgo de desarrollar trombos en el periodo postoperatorio que los pacientes no oncolgicos, as mismo los pacientes con cncer metastsico que reciben quimioterapia corren un mayor

Estudios poblacionales han encontrado una prevalencia del 20% de malignidad en pacientes con diagnstico nuevo de trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar (14, 15). El cncer incrementa el riesgo de TEV de 4 a 6 veces. Entre los pacientes hospitalizados con cncer, el porcentaje de TEV vara de 0,6% a 2% por hospitalizacin, segn estudios reportados entre los aos 1988 a 1990 y 1979 a 1999, respectivamente. En estudios posteriores a la dcada de 1990 el porcentaje se incremento a 4% (4). En un estudio de frecuencia de tromboembolismo venoso en pacientes hospitalizados con cncer se identificaron factores de riesgo de TEV identificados por anlisis multivariable los cuales fueron: antecedentes de TEV, quimioterapia reciente y obesidad. La presencia de uno o ms de estos FR aumenta significativamente el riesgo de TEV (8).
Factores de riesgo

Los factores de riesgo relacionados con tromboembolismo venoso se pueden dividir en los relacionados con el paciente con cncer y los relacionados con el tratamiento. Respecto a los relacionados con el paciente estn la edad avanzada, gnero femenino, raza negra, comorbilidades y mutaciones protromboticas. En relacin con el tumor esta el tipo, sitio, estadio y duracin del cncer. Los relacionados con el tratamiento incluyen ambos agentes farmacolgicos (quimioteraputicos, hormonales, antiangiognicos y

Tromboprofilaxis en cncer Guatibonza y cols.

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agentes estimulantes de eritropoyesis) y las causas mecnicas como ciruga y catteres venosos centrales (3) (Tabla 1). El riesgo de trombosis es mayor con la presencia de metstasis distales y en los primeros meses posterior al diagnstico de malignidad. El riesgo de recurrencia, sangrado y muerte aumenta en pacientes con diagnstico de tromboembolismo previo (1). De acuerdo a la histologa del tumor vara el riesgo absoluto de tromboembolismo venoso, encontrndose de esta manera ms alta incidencia en pacientes con cncer cerebral primario, cncer pancretico, cncer de ovario, cncer seo, cncer gstrico y cncer pulmonar, al igual que pacientes con malignidades hematolgicas como linfoma, leucemia aguda y mieloma que est siendo tra-

tado con inhibidores de la angiognesis (1). Vale la pena alcarar que en cuanto a la estrategia teraputica utilizada en los pacientes, los diferentes grupos de agentes antineoplsicos tienen diferentes grados de riesgo para aumetar la aparicion de eventos tromboemblicos (Tabla 2). De igual manera, otros grupos de medicamentos utilizados en el manejo del cancer pueden influir en la aparicion de eventos trombticos venosos en los pacientes a los cuales se les administran (Tabla 3). El tipo de cncer influencia el sitio de aparicin de trombosis, por ejemplo pacientes con Janus Cinasa 2 ( JAK2) V617F sugestivo de neoplasia mieloproliferativa tiene una propensin para el desarrollo de trombosis de la vena

Tabla 1. Factores de riesgo para tromboembolismo venoso. Factores relacionadoscon el paciente. Edad ms avanzada - Origen africano - Comorbilidades - TEV previo - Recuento elevado de plaquetas antes de la quimioterapia (> 350.000) - Leucocitos mayores a 11.000 mm3 - Hemoglobina < 10 g/dL. - ndice de masa corporal >/= 35 kg/m2 - Mutaciones protromboticas hereditarias Factores relacionadoscon el cncer Ubicacin primaria del cncer. - 3 a 6 meses iniciales tras el diagnstico. - Enfermedad metastsica actual. - Muy alto riesgo (Estomago pncreas) Alto riego (Pulmon, Linfoma, Genitourinario excepto Prostata). Factores relacionadoscon el tratamiento. - Ciruga mayor reciente. - Hospitalizacin en la actualidad. - Quimioterapia. - Terapia hormonal. - Terapia antiangiognica. - Agentes estimulantes de la eritropoyesis. - Presencia de catteres venosos centrales. - Uso de agentes estimulantes de eritropoyesis

Modificado de Lyman GH et al. J Clin Oncol 2007; 25: 5490-5505.

Tabla 2. Grupos de antineoplsicos. Alto riesgo Antraciclinas Cisplatino Irinotecan Moderado riesgo Gemcitabina** Asparginasa Pegasprgesa Carboplatino Bajo riesgo* Fluoracil Paclitaxel Analogos de Pirimidina Bortezomib Oxaliplatino

*Aumento de riesgo en combinacion de estos medicamentos ** Mayor riesgo en combinacin con cisplatino

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esplcnica (1). Es importante en los pacientes con patologa oncolgica establecer el riesgo, y, as mismo, realizar la estratificacin de ste en cuanto a las mltiples variables que se han visto asociadas a la aparicion de eventos tromboemblicos venosos; para sto se han desarrollado herramientas que logran identificar a los pacientes con factores de riesgo para presentar eventos tromboemblicos venosos desarrollando modelos de riesgo para lograr una adecuada y ptima estategia de tromboprofilaxis en los pacientes que la requieran (32) (Tabla 4). Estratificando as al paciente en grupos de bajo, moderado y alto riesgo segn la puntuacion obtenida; 0 = bajo, 1-2 = moderado, 3 o ms = alto riesgo. Con sensibilidad del 40% y especificidad del 88% (32).
Marcadores

de leucocitos y plaquetas antes del inicio de tratamiento, que prometen como predictores, adems de la expresin del factor tisular, el estado inflamatorio con la PCR y marcadores de la activacin plaquetaria (3). Estudios publicados han demostrado las aparentes anomalas de laboratorio en pacientes con malignidad. Dentro de estos se incluyen trombocitosis, elevados productos de degradacin fibrina/fibringeno, reduccin del tiempo de tromboplastina parcial activado, los niveles elevados de protenas de la coagulacin (fibringeno, factores V, VIII, IX y XI). Sin embargo, estas pruebas de laboratorio no han probado ser predictores tiles de trombosis en pacientes con cncer (6). Nuevos biomarcadores de la activacin de la coagulacin como el complejo trombina antitrombina (TAT) y los segmentos 1+2 de protrombina han sido significativamente mayores en un grupo de pacientes con cncer que padecieron trombosis venosa profunda que en pacientes con cncer sin trombosis o pacientes con trombosis sin cncer (6) (Tabla 1).

Recientemente ha sido investigada la relacin de trombosis con cncer a travs de biomarcadores como conteos

Tabla 3. Grupos de antineoplsico. Cititxicos monoclonales RituximabBevacizumab Alemtuzumab Gemtuzumab Trastuzimab Agentes anti-angiognicos Talidomida Cetuximab Pantumumab Moduladores de citocinas Imatinib Lenalidomida Sunitinib Lapatinib Inhibidores de kinasa

Nilotinib Erlotinib

Tabla 4. Modelo de riesgo para tromboembolismo venoso.. Caractersticas del paciente Sitio del cncer - Muy alto riesgo: estmago pncreas - Alto riesgo: pulmn, linfoma, genitourinario excepto prstata - Recuento elevado de plaquetas antes de la quimioterapia (> 350.000). - Hemoglobina < 10 g/dL. Uso de agentes estimulantes de eritropoyesis - Leucocitos mayor a 11.000 mm3. - ndice de masa corporal >/= 35 kg/m2. Modificado de Alok A. Khorana et al. Blood 2008; 111: 4902-7.
Tromboprofilaxis en cncer Guatibonza y cols.

Puntaje

2 1 1 1 1 1

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La Sociedad Europea de Oncologa Mdica (ESMO), la Sociedad Americana de Oncologa (ASCO) y el NCCN en las ltimas guas (CULES GUIAS?) recomiendan el uso de anticoagulantes en los siguientes grupos: Todos los pacientes adultos hospitalizados mdicos o quirrgicos con sospecha o confirmacin de cncer, aunque la ESMO restringe esta consideracin slo a los pacientes confinados en cama. La ASCO adems sugiere uso de profilaxis ambulatoria a pacientes que reciben talidomida o lenalidomida con quimioterapia o dexametasona. Pacientes con cncer que se sometan a ciruga de cncer mayor. Pacientes con cncer y tromboembolismo venoso establecido para prevenir la recurrencia de eventos tromboemblicos (3).
Bases moleculares

de fibrina y el depsito y otros desordenes de la funcin plaquetaria (2). La quimioterapia y la terapia hormonal pueden alterar el balance hemosttico causando alteraciones de la pared de los vasos sanguneos y protenas reguladoras de la cascada de la coagulacin (2). Las clulas tumorales logran interactuar con todos los integrantes del sistema hemosttico, lo cual incluye: pared vascular, mecanismos de coagulacin, las plaquetas y el sistema fibrinoltico. La activacin de la coagulacin en pacientes con cncer contribuye a la morbilidad y mortalidad y juega un papel importante en la respuesta del husped a los tumores de crecimiento (2). As que las clulas tumorales pueden interactuar con el sistema hemosttico a travs de mltiples vas donde las dos principales vas de interaccin son: a) Capacidad de producir y liberar factores procoagulantes y fibrinolticos as como citocinas inflamatorias. b) Interaccin directa con otras clulas sanguneas como por ejemplo clulas endoteliales, plaquetas y monocitos (5). Las clulas tumorales pueden activar la cascada de la coagulacin por mecanismos directos o indirectos. El mecanismo directo es debido a la accin de dos sustancias: factor tisular y el procoagulante del cncer (2). Las propiedades procoagulantes son: promover la formacin de depsitos de fibrina en sitios de extravasacin y en el microambiente tumoral a nivel extracelular (5). Los pacientes con cncer tienen claramente alto riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso, particularmente durante la quimioterapia y la ciruga. Esta situacin se agrava con el uso de catteres venosos y por factores de crecimiento.
Factor tisular

Los mecanismos fisiopatolgicos por los cuales se origina trombosis venosa profunda en tumores slidos son descritos en la clsica triada de Virchow, lo cual incluye desrdenes de la coagulacin, alteracin en la pared de los vasos sanguneos y extasis venoso. Los mecanismos homeostticos pueden cambiar a un estado protrombotico en cncer a travs de diferentes vas. Aunque diferentes mecanismos, como las citocinas, dao en la pared vascular, activacin plaquetaria y de monocitos, puede contribuir a la activacin de la coagulacin, se considera un proceso inflamatorio como la va comn de estos diferentes estmulos (2). Las bases moleculares y celulares de la asociacin entre cncer y trombosis son inciertas. Se proponen causas para el alto riesgo de trombosis relacionada con cncer encontrando entre ellas una gran cantidad de sustancias producidas por clulas malignas que han sido descritas como activadoras de la cascada de coagulacin por el factor tisular, citocinas, un factor activador-X de la proteasa cistena, glicoprotenas mucinosas, activacin del oncogn MET y derivados de tumor circulantes y microparticulas de factor de soporte de tejido (6, 16). Es notable que el crecimiento local y la diseminacin metastsica de las malignidades son influenciadas por el sistema de coagulacin, especialmente por la formacin

El factor tisular es una glicoprotena transmembrana de 47 KDa formando un complejo con el factor VII, que ha sido identificada en pacientes con cncer de pulmn, prosttico, de coln, de seno y renal, en linfoma y leucemia promieloctica. El factor tisular activa el factor VII, formando un complejo que activa los factores IX y X e incrementa la formacin de trombina. La trombina activa los factores XI, V y VIII as como la protena C, con

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el fin de mantener la retroalimentacin de inhibicin de la cascada de la coagulacin. El efecto final del factor tisular es la produccin de fibrina y la activacin plaquetaria (2). En condiciones normales es producido por parte de clulas extravasculares (por ej: fibroblastos) en respuesta a estmulos proinflamatorios, pero las clulas tumorales lo producen constantemente. De esa manera, la sobreexpresin del factor tisular por parte de las clulas tumorales y clulas del sistema monocito-macrfago conlleva a la activacin del sistema de coagulacin y la subsecuente generacin de trombina y por ltimo de fibrina (9). Una directa correlacin entre la expresin del factor tisular y diferenciacin celular ha sido descrita (2) (Figura 1). La activacin directa o indirecta de la cascada de la coagulacin favorece a la diseminacin y metstasis, en parte

a travs del proceso de angiogenesis (2). La angiogenesis tumoral est influenciada por el sistema hemosttico importante para el crecimiento de tumores slidos. Se genera un ambiente tumoral procoagulante debido a la expresin del factor tisular por las clulas estromales tumorales. El factor tisular liberado por monocitos y macrfagos puede inducir la activacin del factor VII, adems el factor tisular expresado es procoagulante y directamente puede activar el factor X (3). La expresin del factor tisular en clulas cancergenas est correlacionada con la expresin de factor de crecimiento vascular endotelial y con aumento de la densidad microvascular lo cual est relacionado con angiognesis (3). El factor tisular tambin puede estimular la angiogenesis

FIGURA 1: Liberacin del factor tisular por las clulas tumorales. Trminos: factor VII (FVII), factor VII activado (FVIIa), factor X activado (FXa), calcio (Ca2+), fibrinopeptidos A y B (FPA y FPB), factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Figura adaptada de Lugassy G, Falanga A, Kakkar AK and Rickles FR. Thrombosis and Cancer: Tumor angiogenesis and blood coagulation. Edited by Taylor & Francis Group.2004; 6: 83. Tromboprofilaxis en cncer Guatibonza y cols.

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de 2 formas: directamente mediante la sealizacin a travs de colas citoplasmticas, e indirectamente a travs de la generacin de trombina y la interaccin con receptores de proteasa activados (3). El tromboembolismo venoso fue ms frecuente entre pacientes de altos niveles de factor de necrosis tumoral que aquellos con bajos niveles (26,3% vs 4,5% ; P: 0,04) (12). El procoagulante del cncer (PC) es una cistena proteasa de 68 KDa dependiente de calcio. El PC no se encuentra en tejidos bien diferenciados y ha sido detectado en clulas tumorales y en el tejido corioamnitico, pero no en tumores diferenciados. Esta presente en extractos celulares obtenidos de pacientes con mieloma, cncer de colon, pulmn, seno y renal y en pacientes con leucemia promieloctica El nico sustrato fisiolgico conocido para el PC es el factor X. El PC basa su mecanismo de accin en la activacin directa del factor X (sin requerir la accin del factor VII) al unirse a la cadena pesada del factor X en un sitio diferente a los otros activadores conocidos del factor X (5, 2). Molculas fibrinolticas Las clulas tumorales pueden expresar todo lo necesario para regular la va fibrinoltica en su superficie. Ellos poseen activador tipo uroquinasa (u-PA) y activador tisular del plasmingeno (t-PA) e inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1). El factor que ms se expresa es el activador de la uroquinasa dentro de las lesiones cancerosas. Las clulas tumorales tambin presentan receptores especficos para uroquinasa (u-PA) que facilita la activacin del sistema fibrinoltico (5). Las clulas tumorales pueden activar el sistema de la coagulacin indirectamente, por medio de la activacin de monocitos, linfocitos y clulas endoteliales. El estmulo de estas clulas se derivan de la produccin celular de interleucina 1, factor de crecimiento endotelial o factor de necrosis tumoral. La activacin de la cascada del complemento y la formacin de inmunocomplejo puede contribuir a la estimulacin de clulas endoteliales y monocitos, los cuales son capaces de producir factor de tejido procoagulante cuando son activados (2).

Las citocinas proinflamatorias y las protenas de fase aguda estn comnmente elevadas en el estado de malignidad, seguidas de la activacin de macrfagos o clulas endoteliales o de clulas tumorales directamente (6) (Figura 2). El factor de necrosis tumoral y el interferon alfa pueden inducir actividad procoagulante de clulas tumorales y monocitos in vitro. Esta actividad procoagulante se atribuye al incremento de la expresin del factor tisular endotelial o de clulas monociticas, o disminucin de la va anticoagulante de la protena C (6). Las clulas tumorales producen y secretan un nmero diferente de citocinas proinflamatorias, algunas de las cuales pueden afectar el sistema anticoagulante en el endotelio vascular como por ejemplo FNT alfa e IL-1B. Entre sus acciones destaca la expresin del factor tisular por parte de las clulas endoteliales, disminucin de la expresin de trombomodulina, protena que participa junto con la trombina en la activacin de la protena C, uno de los moduladores ms importantes del mecanismo de la coagulacin, as como estimulan la produccin por las clulas del inhibidor del activador del plasmingeno, lo que contribuye a la disminucin de la actividad fibrinoltica y al incremento del potencial protrombtico (5).
Angiognesis

La biognesis de la vasculatura es necesaria para el crecimiento tumoral. Esta generacin de vasos se realiza por un disbalance de influencias pro-angiognicas y antiangiognicas, tales como la trombospondina 1 y 2. Los nuevos vasos generados permiten la activacin de la coagulacin extravascular y el depsito de fibrina, la nueva malla de fibrina permite el depsito de nuevos vasos sanguneos (6). El factor tisular tambin involucrado en las vas de sealizacin por la unin de receptores de proteasa activados a protena G (6). Hay una unin entre la angiognesis tumoral y el estado de hipercoagulabilidad en neoplasia. La expresin del factor tisular ha sido mostrada por favorecer la expresin angiognica. De esa manera, algunas formas tumorales como el cncer de pncreas conocido por ser una variedad neoplsica devastadora y con pobre pronstico se asocian con la liberacin de factor de crecimiento del

Citocinas y reactantes de fase aguda

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endotelio vascular-C (VEGF-C) jugando as un papel importante en el desarrollo de vasos linfticos y promocin de metstasis linftica por accin del receptor VEGF Ade. ms, se ha demostrado que el factor de crecimiento del endotelio vascular induce la actividad procoagulante de los monocitos y las clulas endoteliales y que pueden desempear un papel importante en la neoangiognesis del tumor, por su accin sobre la funcin de los vasos de la microvasculatura en la proximidad del tumor (5, 10, 11).
Interaccin de las clulas tumorales y las clulas husped (5)

tumorales que se adhieren al endotelio y/o la matriz extracelular a travs de molculas de adhesin a membrana. - Plaquetas: en pacientes con cncer avanzado se ha demostrado una elevacin plaquetaria, volumen plaquetario disminuido y tiempo de sobrevida disminuido. Estudios de laboratorio han demostrado que los extractos celulares mitognicos, fragmentos de membrana celular y qumicos secretados de varios cnceres animales y humanos se pueden agregar directamente a plaquetas. Otras causas que elevan la activacin plaquetaria son generacin de trombina inducida por cncer, produccin de adenosina 5difosfato y una catepsina B similar a la cistena por clulas tumorales y niveles elevados del factor von Willebrand. De esa manera, la agregacin plaquetaria

- Endotelio: las clulas tumorales pueden interactuar con el endotelio vascular por mecanismos directos e indirectos. Los mecanismos indirectos incluyen las citocinas inflamatorias. Los mecanismos directos hacen alusin a la interaccin directa entre las clulas

FIGURA 2: Interaccin de las clulas tumorales, clulas monocticas-macrfago e interleucinas.

Figura adaptada de Lpez-Pedrera C, Barbarroja N y Velasco F. Patogenia de la trombosis asociada a enfermedad neoplasicas: implicaciones terapeticas. Med Clin (Barc) 2004;122(5): 192 Trminos: factor VII (FVII), factor VII activado (FVIIa), factor X (FX), factor X activado (FXa), factor XII (FXII), factor XII activado (FXIIa).
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es un mecanismo importante reconocido para formacin de trombos en muchas enfermedades, incluyendo el cncer. Monocitos-macrfagos: las clulas tumorales tambin tienen la capacidad de interactuar con el sistema monocitomacrfago y de inducir la expresin de factor tisular por estas clulas. Monocitos-macrfagos circulan en la sangre o se congregan en la superficie vascular en respuesta al estmulo inflamatorio. Los fagocitos mononucleares no expresan factor tisular bajo condiciones de reposo, como las clulas endoteliales, pero pueden generar procoagulante sobre su superficie en respuesta a varios estmulos incluyendo endotoxinas bacterianas, molculas inflamatorias, complemento, complejos inmunes y linfoquinas. Este mecanismo puede contribuir a la activacin del sistema hemosttico y el depsito de fibrina dentro del tumor tisular. Adems, los monocitos activados de los pacientes con cncer han sido demostrados por expresar actividad elevada del factor tisular.
Terapia de cncer y riesgo de trombosis

alcaloides vinca), 2) dao no agudo del endotelio (adriamicina), y 3) disminucin de los inhibidores naturales de la coagulacin, niveles disminuidos de protena C y S (con uso de ciclofosfamida, metotrexate y fluorouracilo) y niveles reducidos de antitrombina III (con L- asparaginasa) (2) (Tabla 5, Figura 3). La ciruga, la primera eleccin para tumores slidos en estadios tempranos, puede incrementar el riesgo de TE debido a la activacin del sistema hemosttico. El riesgo de trombosis postoperatorio es elevado en pacientes con cncer que aquellos que no tiene cncer. Un estudio sugiere que una evaluacin preoperatoria de marcadores para trombosis, por ejemplo niveles de antitrombina, pueden ser tiles en identificar a pacientes en riesgo de trombosis venosa profunda postoperatorio (19, 20). La quimioterapia puede elevar el riesgo de trombosis en pacientes con cncer. Esto ha sido mejor estudiado en pacientes con cncer de seno, donde tanto el tamoxifeno y la quimioterapia citotxica parecen elevar el riesgo de trombosis venosa en forma independiente. Este incremento en el riesgo parece ser mayor en paciente postmenopusicas. Igualmente, ha sido observado un elevado riesgo de trombosis arterial (19, 20) (Tabla 6).
Uso de heparinas en pacientes con cncer (5, 19, 20).

Tratamientos para el cncer incluyen ciruga, hormonoterapia, quimioterapia citotxica, terapias dirigidas y tambin la ubicacin de catteres venosos centrales, todos estos contribuyen al estado de hipercoagulabilidad y, por lo tanto, son factores de riesgo independiente para tromboembolismo venoso en pacientes con cncer (19, 20). La quimioterapia por s misma puede incrementar el riesgo de tromboembolismo por 3 mecanismos: 1) dao agudo en las paredes de los vasos (bleomicina, carmustina,

Es posible que los anticoagulantes puedan ejercer un impacto negativo en la angiognesis tumoral al interferir con la actividad de la trombina o FT/FVIIa. Una variedad de mecanismos han sido propuestos para

Tabla 5. Factores involucrados en generacin de tromboembolismo venoso en cncer. Factores de cncer especficos Localizacin del tumor Estado del tumor Tiempo desde diagnostico inicial. Factores del paciente especficos Edad Historia de trombosis venosa Comorbilidades mdicas Hospitalizacin/inmovilizacin Terapias de cncer Potenciales biomarcadores sP-Selectina Conteo plaquetario Dimero D Niveles de trombinaantitrombina Protena C reactiva

Ciruga Quimioterapia Catter venoso central Agente estimulante de eritropoyesis. Medicamentos antiangiogenicos (bevacizumab, talidomida, y lenalidomida) Tamoxifeno

Expresin de factor tisular

Modificada de Suman L. Sood. Cancer-associated thrombosis. Current Opinion in Hematology 2009, 16: 378-385

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explicar los efectos de las heparinas sobre los tumores, entre ellos se encuentran efecto antiangiognico y efecto modulatorio. El efecto antiangiognico lo logra gracias a que la heparina acta estabilizando los factores de crecimiento angiognico almacenados en la matriz extracelular. Los efectos de la heparina sobre la coagulacin incluyen inhibicin del factor IIa, inhibicin de la expresin del FT y la activacin del inhibidor del FT. Adems, la heparina promueve la liberacin del activador del plasmingeno tisular y PAI-1 de las clulas endoteliales facilitando la fibrinlisis. El estudio FAMOUS fue el primer ensayo placebo-controlado, aleatorizado para examinar el efecto de las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) sobre la sobrevida en 385 pacientes con cncer. De esa manera las conclusiones son claras, el uso de HBPM tiene un potencial beneficio sobre la sobrevida a largo plazo en pacientes con cncer.

Recomendaciones de la ASCO en 2007 efecto en la prctica clnica diaria

Recomendaciones del panel de la ASCO encargado de las directrices relacionadas con el TEV:

La heparina de bajo peso molecular es el agente preferido tanto para iniciar como para continuar el tratamiento de los pacientes oncolgicos con TEV establecido. Habra que plantearse ofrecer pro-laxis con anticoagulacin para el TEV a todos los pacientes oncolgicos hospitalizados en ausencia de hemorragias u otras contraindicaciones. No se recomienda la pro-laxis rutinaria con anticoagulantes para los pacientes oncolgicos ambulatorios. - Se tiene como excepcin los pacientes que estn recibiendo talidomida o lenalidomida.

Tabla 6. Incidencia (%) de tromboembolismo venoso in cncer de seno en pacientes quienes ha recibido quimioterapia coadyuvante para cncer de seno tempranamente (estadios I-II). Autor Estudio Rgimen Incidencia TEV (%) 2,1 0,8 4.9 8.8 0.5 0 3.5 6.3 5.4 13.6 2.6 1.2 4.2 4.5 0 3.6 0.03 0.015

Clahsen, et al(22) Levine, et al (23) BCSG (24) Weiss, et al (25)

Aleatorizado prospectivo Prospectivo Aleatorizado Prospectivo Aleatorizado Prospectivo Aleatorizado Prospectivo Aleatorizado Prospectivo Aleatorizado Prospectivo Aleatorizado Prospectivo Aleatorizado

Pritchard, et al (26) Fisher, et al (27)

Tormey, et al (28) Wils, et al (29)

FAC preoperatorio No tratamiento CMFVP+AT (12 semanas) CMFVP (36 semanas) CMF+AF periop. No tratamiento CMF (2 aos) CMFVP (2 aos) CMFbCG (2 aos) CMF+ T T Tamoxifeno MTF CMFT CMF CMFPT E+T T

F=5-?uorouracilo, C=ciclofosfamida, A=adriamicina, V=vincristina, P=Prednisona, T=tamoxifeno, AF=Acido folinico, M= metotrexate, E=epirubicina, bCG= bacilo de Calmette-Guerin. Tabla modificada de Mandal M, Ferretti G, et al. Venous thromboembolism and cancer: new issues for an old topic. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2003; 48: 65-80.
Tromboprofilaxis en cncer Guatibonza y cols.

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Los pacientes sometidos a ciruga mayor para la enfermedad maligna deberan considerarse para recibir trombopro-laxis farmacolgica. El impacto de los anticoagulantes en la supervivencia de los pacientes oncolgicos requiere un estudio adicional (13, 30).

Seguridad equivalente. Las heparinas de bajo peso molecular tienen mejor eficacia. Se considera que las heparinas de bajo peso molecular son el tratamiento estndar durante los primeros 3 a 6 meses en los pacientes oncolgicos.

Prolaxis y tratamiento del TEV: heparinas de bajo peso molecular frente a anticoagulantes orales

Ventajas de las heparinas de bajo peso molecular: Inyeccin subcutnea diaria. Los pacientes no experimentan problemas de falta de apetito y vmitos. Mayor efecto del anticoagulante debido a niveles plasmticos constantes. Posibilidad de un menor riesgo de hemorragias (13, 31).

Se considera que las heparinas de bajo peso molecular son el tratamiento estndar durante los primeros 3 a 6 meses del tratamiento a largo plazo en los pacientes oncolgicos.

Heparinas de bajo peso molecular frente a anticoagulantes orales como la warfarina (31):

FIGURA 3: Relacin entre las diversas vas de interaccin entre las clulas tumorales y el sistema homeosttico.

Figura adaptada de Lpez-Pedrera C, Barbarroja N y Velasco F. Patogenia de la trombosis asociada a enfermedad neoplasicas: implicaciones terapeticas. Med Clin (Barc) 2004; 122(5): 191 Trminos: factor tisular (TF), procoagulante de cncer (CP), receptor del factor V (FV-R), activador del plasmingeno tisular y tipo unocinasa (tPA y uPA), inhibidor del activador del plasmingeno tipo I (PAI), receptor soluble del activador del plasmingeno tipo urocinasa (uPAR), interleucina (IL) 1, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-?), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor VII activado (FVIIa), receptores del factor de crecimiento endotelial vascular 1 y 2 (VEGFR-1 y VEGFR-2).

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Directrices de la ASCO de 2007: prevencin de la recurrencia del TEV en los pacientes oncolgicos con TEV establecido El uso de heparina de bajo peso molecular es el enfoque preferido para el tratamiento anticoagulante tanto inicial (5 - 10 das) como a largo plazo (6 meses). Despus de 6 meses habra que considerar el uso de terapia anticoagulante de duracin indefinida para los pacientes con cncer activo. Se recomienda la anticoagulacin para los pacientes con tumores malignos del sistema nervioso central y para los pacientes ancianos. La monitorizacin de la anticoagulacin puede limitar el riesgo de complicaciones hemorrgicas. Habra que evitar la anticoagulacin en presencia de: Hemorragia intracraneal. Ditesis hemorrgica preexistente (trombocitopenia, coagulopata).

pacientes hospitalizados con cncer: Factores de Riesgo y Eficacia de la Tromboprofilaxis Farmacolgica. Seccin de Hematologa Hospital Clnico Universidad de Chile Congreso Sociedad Chilena de Hematologa 2008. 9. Donlo LE. Trombosis y cncer. Revista Bioanlisis 2007; VOLUMEN Y NUMERO DE LA REVISTA? 28-30. 10. Almagro D. Participacin del mecanismo de la coagulacin en el cncer. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2005; 21(2) PAGINAS???. 11. Guang C, Ji-xiang W, Qing-hua W. Low molecular weight heparin suppresses lymphatic endothelial cell proliferation induced by vascular endothelial growth factor C in vitro Chin Med J 2009; 122(13): 1570-4. 12. Khorana AA, Ahrendt SA, Ryan CK, et al. Tissue factor expression, angiogenesis, and thrombosis in pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2007; 13: 2870-5. 13. Peer View in Review. Guidelines on the prevention and treatment of cncer-associated thrombosis. VTE in cancer: importance of early profilaxis. 2009. 14. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based casecontrol study. Arch Intern Med 2000; 160: 809-15. 15. Cushman M,Tsai AW, White RH, et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Am J Med 2004; 117: 19-25. 16. Furie B, Furie BC. Mechanisms of Thrombus Formation. N Engl J Med 2008; 359: 938-49. 17. Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving out patient chemotherapy. J Thromb Haemost 2007; 5: 632-4. 18. Agnelli G, Bolis G, Capussotti L, et al. A clinical outcome-based prospective study on venous thromboembolism after cancer surgery: the @RISTOS project. Ann Surg 2006; 243: 89-95. 19. Griffiths GO, et al. A randomised phase III clinical trial investigating the effect of fragmin added to standard therapy in patients with lung cancer. BMC Cancer 2009, 9: 355. 20. Khorana AA, Sahni A, Altland O, Francis C. Heparin Inhibition of Endothelial Cell Proliferation and Organization Is Dependent on Molecular Weight Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 21105. 21. Lee A. Thrombosis and cancer: the role of screening for occult cancer and recognizing the underlying biological mechanisms. Hematology 2006; 2006: 438-43. 22. Clahsen PC, van de Velde CJ, Julien JP FloirasJL, Mignolet FY. , Thromboembolic complication safter perioperative chemotherapy In women with early breast cancer: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Breast Cancer Cooperative Group study. J Clin Oncol 1994; 12: 1266-71. 23. Levine MN, Gent M, Hirsh J, et al. The thrombogenic effect of Anticancer drug therapy inwomen with stage II breast cancer. New Engl J Med 1988; 318: 404-7. 24. Ludwig Breast Cancer Study Group. Prolonged disease-free survival after one course of perioperative adjuvant chemotherapy for node negative breast cancer. New Engl J Med 1989; 320: 491-6.
Tromboprofilaxis en cncer Guatibonza y cols.

El filtro de vena cava slo est indicado en pacientes con: Contraindicaciones para la terapia anticoagulante. TEV recurrente a pesar de terapia adecuada con heparina de bajo peso molecular a largo plazo (30).
Referencias
1. Suman L. Sood. Cancer-associated thrombosis. Current Opinion in Hematology 2009; 16: 378-85. 2. Mandal M, Ferretti G, et al. Venous thromboembolism and cancer: new issues for an old topic. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2003; 48: 65-80. 3. Khorana AA. Cancer and thrombosis: implications of published Guidelines for clinical practice. Annals of Oncology 2009; 20: 1619-30. 4. Ochoa F. Tromboprofilaxis en el paciente con cncer. Gamo 2009; 8(Supl 4): 1-2. 5. Caine G, Stonelakey P Lip G, Kehoez S. The Hypercoagulable , State of Malignancy: Pathogenesis and Current Debate. Neoplasia 2002; 4 (6): 465-73. 6. Zwicker JI, Furie BC, Furie B. Cancer-associated thrombosis. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2007;62: 126-36. 7. Martnez C. Modificaciones hemostticas en los pacientes con cncer. Rev Exacta 2009; 4: 4-7. 8. Figueroa G, Conte G. Frecuencia de tromboembolismo venoso en

309

25. Weiss RB, Tormey DC, Holland JF, Weinberg VE. Venous thrombosis during multimodel treatment of primary breast carcinoma. Cancer Treat Rep 1981; 65: 677-9. 26. Pritchard KI, Paterson AH, Paul NA, Zee B, Fine S, Pater J. Increased thromboembolic complications with concurrent tamoxifen and chemotherapy in a randomized trial of adjuvant therapy for women with breast cancer. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Breast Cancer Site Group. J Clin Oncol 1996; 14: 2731-7. 27. Fisher B, Dignam J ,Wolmark N, et al. Tamoxifen and chemoterapy

for lymphnode-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1673-82. 28. Tormey DC, Gray R, Taylor SG, et al .Postoperative chemotherapy and chemohormonal therapy in women with no depositive breastcancer. NCI Monogr 1986; 1: 75-80. 29. Wils JA, Bliss JM, Marty M, et al. Epirubicin plus tamoxifen versus tamoxifen alone in node positive postmenopausal patients with Breast cancer: a randomized trial of the International Collaborative Cancer Group. J Clin Oncol 1999; 17: 1988-98. 30. Lyman GH, et al. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 5490505. 31. Nishioka J, et al. Low-molecular-weight heparin in cancer-associated thrombosis: treatment, secondary prevention, and survival. J Oncol Pharm Pract 2007; 13: 109-117. 32. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lyman GH, Francis CW. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated trombosis. Blood 2008; 111: 4902-7.

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Acta Colombiana de Cuidado Intensivo Volumen 10 Nmero 4