Comprendre la peau Histologie et histophysiologie de la peau et de ses annexes

Ann Dermatol Venereol 2005;132:8S5-48

Structure de la peau
Ce cours, certaines iconographies et schmas peuvent tre vus sur Internet ladresse suivante : http://www.histo-moleculaire.com. dans les chapitres : piderme, jonction dermo-pidermique, derme, tissu conjonctif et annexes, Afin den faciliter la lecture, les connaissances de base de ce cours ont t signales par un filet bleu.

a structure de la peau est complexe. Elle comprend, avec ses annexes, tous les tissus histologiques, sauf les tissus osseux et cartilagineux. Elle se subdivise en 4 rgions superposes qui sont de la superficie vers la profondeur lpiderme, la jonction dermo-pidermique, le derme et lhypoderme (fig. 1). Lpiderme la superficie est un pithlium non vascularis. La jonction dermo-pidermique comme son nom lindique spare lpiderme du derme. La complexit de sa structure et son importance fonctionnelle en font une zone part entire. Le derme se poursuit en profondeur par lhypoderme sans limite franche. Tous les deux sont des tissus conjonctifs richement vasculariss suivant une systmatisation trs prcise. Les annexes de la peau qui sont dorigine pidermique, sont situes dans le derme et lhypoderme. Par convention, une peau est dite paisse ou fine suivant lpaisseur de son piderme ; seules les paumes et les plantes ont une peau paisse ainsi dfinie. Il nempche que lpaisseur de lhypoderme est aussi trs variable : minimum au niveau des paupires, des oreilles et des organes gnitaux mles, maximum au niveau des fesses, des hanches et des cuisses chez la femme ou au contraire au niveau de labdomen et du cou chez lhomme.

la cohsion de lpiderme en rapport avec le cytosquelette et les systmes de jonction des kratinocytes entre eux, une fonction de barrire entre les milieux intrieur et extrieur en rapport avec la diffrenciation terminale des kratinocytes en cornocytes, la protection contre les radiations lumineuses en rapport avec les mlanosomes de stade IV quils ont phagocyts. Laltration de ces fonctions correspond trois grands groupes de pathologie qui sont respectivement les maladies bulleuses intra-pidermiques, les ichtyoses et les albinismes. Microscopie optique Les kratinocytes de lpiderme se rpartissent dans 4 couches qui sont bien visibles en microscopie optique et dnommes de la profondeur la superficie : couche basale, couche spineuse, couche granuleuse et couche corne (compacte, puis desquamante). Cette nomenclature dsute correspond des signes vus en microscopie optique : les pines qui hrissent le contour des kratinocytes dans la couche spineuse, des grains basophiles dans la couche granuleuse... Lpaisseur des couches est variable suivant lge de lindividu et les rgions du corps ; elle est maximum en peau paisse, cest--dire au niveau des paumes et des plantes (fig. 3). Cette stratification correspond aux changements de forme et daspects des kratinocytes lorsquils migrent en se diffrenciant de la profondeur vers la superficie de lpiderme. La couche basale de lpiderme est forme de lensemble des kratinocytes directement en contact avec la jonction dermo-pidermique (JDE) sur laquelle ils saccrochent. Ils forment une seule assise de cellules cylindriques, relativement claires, au cytoplasme et au noyau allongs avec un grand axe perpendiculaire la jonction dermo-pidermique. Les kratinocytes basaux comprennent 3 populations indistinguables morphologiquement, mais diffrentes fonctionnellement : les cellules souches de lpiderme, particulirement abondantes au niveau des crtes pidermiques interpapillaires, les cellules amplificatrices se divisant avant dentrer dans le compartiment de diffrenciation, les cellules post-mitotiques qui restent en position basale. Les kratinocytes qui ont quitt la couche basale deviennent polygonaux, tandis que leur noyau sarrondit et leur cytoplasme devient plus fonc ; la rtraction du cytoplasme due des artfacts de prparation en microscopie optique 8S7

Lpiderme
Lpiderme est un pithlium de revtement, stratifi, pavimenteux et orthokratosique. Il est normalement constitu de 4 types cellulaires (fig. 2). Les kratinocytes reprsentent 80 p. 100 de lensemble de ses cellules. Ce sont eux qui en migrant, donnent lpiderme ses caractristiques morphologiques : stratification en plusieurs couches et cellules superficielles pavimenteuses et anucles. Les 20 p. 100 dautres cellules de lpiderme sont disperses entre les kratinocytes. Elles sont mal vues sur les prparations histologiques standard. Ce sont les mlanocytes, les cellules immunocomptentes (cellules de Langerhans et lymphocytes ) et les cellules de Merkel. LES KRATINOCYTES Les kratinocytes, dorigine ectoblastique, cellules principales de lpiderme assurent trois grandes fonctions, en rapport avec des structures morphologiquement individualisables :

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standard, donne un aspect pineux ces kratinocytes, do le nom de couche spineuse (fig. 4A et 5A). Les pines correspondent aux desmosomes qui accrochent les kratinocytes entre eux (cf. infra). Progressivement, le cytoplasme et le noyau des kratinocytes sapplatissent, leur grand axe devenant parallle la jonction dermo-pidermique. Cest lapparition de granulations basophiles dans le cytoplasme des kratinocytes qui dfinit la couche suivante, dite couche granuleuse (fig. 4B et 5B). Finalement, les kratinocytes perdent brutalement leur noyau ; ils deviennent des cornocytes, cellules part entire qui constituent la couche corne, compacte en profondeur au contact de la couche granuleuse, desquamante en superficie. Normalement, la migration dun kratinocyte travers lpiderme se fait en 3 semaines ; ce temps est raccourci dans certains processus pathologiques, comme le psoriasis. Microscopie lectronique La microscopie lectronique rvle des marqueurs ultrastructuraux cytoplasmiques et membranaires, caractristiques de la diffrenciation des kratinocytes de la peau : les mlanosomes IV, les tonofilaments, les hmidesmosomes et les desmosomes et surtout dans la couche granuleuse les grains de kratohyaline, les kratinosomes et dans la couche corne lenveloppe corne. Les mlanosomes de stade IV, sont phagocyts en grand nombre par les kratinocytes basaux (fig. 6), partir des mlanocytes o ils ont t produits (cf. infra). Progressivement, ils disparaissent du cytoplasme des kratinocytes des couches supra-basales : cette disparition est rapide dans les peaux claires, lentes dans les peaux fonces ou bronzes. Les tonofilaments sont des filaments intermdiaires de 10 nm de diamtre rassembls en trousseaux. Ils sont peu denses dans la couche basale (fig. 6), plus denses dans la couche spineuse (fig. 7) et la couche granuleuse (fig. 8) expliquant la plus forte colorabilit du cytoplasme des kratinocytes supra-basaux. Ils disparaissent dans la couche corne (fig. 9 et 10) o ils sont remplacs par un rseau de filaments intermdiaires vu en ngatif au sein de la matrice cytoplasmique. Rappelons que les filaments intermdiaires constituent avec les microfilaments et les microtubules, le cytosquelette des cellules. Dans les kratinocytes, ces derniers sont mal vus en microscopie lectronique standard, contrairement aux filaments intermdiaires. Les hmidesmosomes et les desmosomes sont les systmes de jonction sur lesquels saccrochent les tonofilaments : les hmidesmosomes accrochent les kratinocytes basaux la matrice extracellulaire (fig. 6), alors que les desmosomes accrochent les kratinocytes entre eux. Ces derniers sont peu nombreux au niveau de la couche basale et au contraire trs nombreux au niveau de la couche spineuse au niveau des interdigitations de la membrane cytoplasmique des kratinocytes, expliquant les pines vues en optique (fig. 7). lls sont encore trs nombreux au niveau de la couche granuleuse (fig. 8 et 9). Ils deviennent des cornodesmosomes avec une ligne dense trs paisse au niveau de la couche corne (fig. 10). 8S8

Rappelons que les desmosomes se prsentent toujours comme des structures symtriques avec de part et dautre dune ligne dense extracellulaire, une zone claire aux lectrons dnomme desmoglie, la membrane cytoplasmique des kratinocytes et une plaque accole la face interne de cette membrane sur laquelle saccrochent des filaments intermdiaires (fig. 11). Les macula adhaerens, autre systme de jonction diffrent des desmosomes et initialement dcrit dans les entrocytes, se prsentent comme une rigidit et un paississement irrgulier de la membrane cytoplasmique en regard de microfilaments en amas ; elles sont difficiles voir en microscopie lectronique standard, mais ont t identifies avec certitude dans lpiderme en immmunohistochimie, grce aux molcules spcifiques quelles contiennent (cf. infra). Enfin, il existe de nombreuses jonctions gap dans lpiderme, mais elles ne sont bien vues quen microscopie lectronique balayage aprs cryofracture ou en immunohistochimie (cf. infra). Les grains de kratohyaline et les kratinosomes sont caractristiques et spcifiques des kratinocytes de la couche granuleuse de lpiderme (fig. 8). Ils disparaissent dans la couche corne. Les grains de kratohyaline, trs denses aux lectrons, grands, toils, correspondant aux grains basophiles vus en microscopie optique ; fort grossissement, ils apparaissent amorphes sans membrane limitante. Les kratinosomes sont petits et trop petits pour tre visibles en microscopie optique ; ils sont ovalaires, entours dune membrane et prsentent une alternance de lamelles sombres et claires. Ils migrent progressivement de la rgion prinuclaire proximit de lappareil de Golgi vers la membrane cytoplasmique avec laquelle ils fusionnent dversant alors leur contenu dans lespace extracellulaire (fig. 9). Ainsi, les kratinosomes sont lorigine du cment entre les cornocytes. Lenveloppe corne est caractristique des cornocytes. Elle apparat alors que le noyau des kratinocytes et tous les organites cytoplasmiques disparaissent, sous forme dun paississement de 15 20 nm dpaisseur la face interne de la membrane cytoplasmique (fig. 10). Finalement, le cytoplasme des cornocytes devient floconneux en mme temps que se lysent le cment intercellulaire et les cornodesmosomes, ce qui aboutit la desquamation des cornocytes les plus superficiels. noter une exception cette description : en peau paisse, une tape intermdiaire entre le kratinocyte de la couche granuleuse et le cornocyte peut tre saisie, le noyau apparat alors apoptotique. Au total, la microscopie lectronique montre que : la couche granuleuse est la couche o apparaissent les marqueurs de la diffrenciation terminale de lpiderme, la couche corne est un ensemble de cellules sans noyau, dites mortes, mais fonctionnelles, runies entre elles par un cment, lensemble donnant lpiderme sa fonction de barrire.

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1 3 2

4 5
Fig. 1. Les 4 rgions de la peau 1 = piderme 2 = jonction dermo-pidermique 3 = derme 4 = hypoderme 5 = aponvrose 6 =tissu musculaire Peau ftale (plante) 22SG trichrome

B 1 3

2 4
Fig. 2. Les 4 populations cellulaires de lpiderme 1 = kratinocytes 2 = mlanocytes 3 = cellules immunocomptentes 4 = cellules de Merkel Fig. 5. Peau fine A. couche spineuse avec pines ( ) B. couche granuleuse avec grains ( ) Histologie standard - HE

3 2

B
Fig. 3. Les 4 couches de lpiderme 1 = couche basale 2 = couche spineuse 3 = couche granuleuse 4 = couche corne Peau paisse - coupe semi-fine - bleu de toluidine/safranine

1
Fig. 4. Peau paisse A. couche spineuse avec pines ( ) B. couche granuleuse avec grains ( ) Coupe semi-fine - bleu de toluidine/ safranine

8S9

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3 1
1 2

2 3
2

1 2 1 4 3

7 10 6 9 8

1 2

Fig. 6. Les kratinocytes de la couche basale de lpiderme en microscopie lectronique 1 = tonofilaments 2 = desmosomes 3 = hmidesmosomes 4 = mlanosomes IV Fig. 7. Les kratinocytes de la couche spineuse de lpiderme en microscopie lectronique 1 = desmosomes 2 = tonofilaments 3 = interdigitations de la membrane cytoplasmique Fig. 8. Les kratinocytes de la couche granuleuse de lpiderme en microscopie lectronique 1 = grains de kratohyaline 2 = tonofilaments 3 = kratinosomes 4 = desmosomes Fig. 9. Interface couche granuleuse/couche spineuse de lpiderme en microscopie lectronique 1 = couche granuleuse 2 = couche corne 3 = fusion des kratinosomes avec la membrane cellulaire Fig. 10. Cornocytes de lpiderme en microscopie lectronique 1 = filaments de kratine 2 = enveloppe corne 3 = cornodesmosomes

8S10

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Immunohistochimie Les molcules composant les structures que nous venons de voir comme tant caractristiques de la diffrenciation kratinocytaire dans la peau, sont de mieux en mieux connues et trs nombreuses. Voici celles dont labsence ou lanomalie est lorigine dune pathologie cutane frquente ou exemplaire et celles dont lexpression est tudie en routine titre diagnostique. Les molcules des tonofilaments qui sont des filaments intermdiaires, sont comme dans tous les pithliums, des kratines presque toujours associes en paires (fig. 12). Il sagit de la paire K5 - K14 et K15 dans la couche basale comme dans la couche basale de tous les pithliums malphigines et des paires K1 - K10 et K2e - K 11 spcifiques de lpiderme dans les couches supra-basales. Les molcules des desmosomes se rpartissent principalement en molcules transmembranaires et en molcules des plaques (fig. 13). Les principales molcules transmembranaires sont les desmoglines Dsg1, Dsg2 et Dsg3 qui appartiennent la famille des cadhrines desmosomales, tablissant entre elles des liaisons homophiliques. Les desmocollines Dsc1, Dsc2 et Dsc3 font aussi partie de la famille des cadhrines desmosomales. La Dsg2 et la Dsc2 ne sont prsentes que dans la couche basale. La Dsg3 et la Dsc3 sont prsentes dans les kratinocytes basaux et immdiatement suprabasaux de lpiderme ; elles disparaissent ensuite progressivement alors quapparaissent les Dsg1 et Dsc1 dont lexpression devient maximum au niveau de la couche granuleuse de lpiderme (fig. 14). Les principales molcules des plaques sont les desmoplakines DP1 et DP2, lenvoplakine, la priplakine, la plakoglobine et les plakophillines PP1 et PP2. Un troisime type de molcule qui nest ni une molcule transmembranaire ni une molcule des plaques, a t mise en vidence : la cornodesmosine. Elle apparat la partie suprieure de la couche spineuse, dans le cytoplasme des cellules, puis au niveau de la ligne dense extracellulaire des desmosomes de la couche granuleuse et persiste au niveau de la ligne dense paissie des cornodesmosomes. Les molcules des macula adhaerens sont diffrentes des molcules des desmosomes. Comme pour les desmosomes, on distingue les molcules dadhrence proprement dites transmembranaires et les molcules des plaques qui servent de pont entre les molcules dadhrence et les microfilaments dactine. Les molcules transmembranaires des jonctions adhaerens sont des cadhrines dites classiques par opposition aux cadhrines des desmosomes. Dans lpiderme, il sagit des cadhrines E et P. Les principales protines de liaison entre ces cadhrines et les filaments dactine sont dnommes catnines. Ce sont les catnines , et (catnines = plakoglobine). Parmi les autres protines des plaques, il faut insister sur la vinculine car elle est spcifique des macula et zonula adhaerens. La molcule des grains de kratohyaline de la couche granuleuse est la profilagrine. Dans la couche corne, la

profilagrine se transforme en filagrine pour former la matrice cytoplasmique des cornocytes (fig. 15). La profilagrine est forme de multiples copies de filagrine, flanques dun domaine C-terminal et dun domaine N-terminal. Dans la couche corne, la profilagrine se transforme en filagrine pour former la matrice cytoplasmique des cornocytes tandis que le domaine N-terminal de la profilagrine migre transitoirement dans les noyaux en apoptose de la couche intermdiaire. Comme lindique son nom, la filagrine est capable dagrger des filaments : elle est responsable du passage de lorganisation en trousseaux des filaments intermdaires de kratines dans les tonofilaments, une organisation en rseau o les filaments forment entre eux des ponts disulfures ; il en rsulte une diminution du poids molculaire des kratines extraites de la couche corne. La filagrine est ensuite protolyse en acides amins polaires libres, en acide urocanique (UCA) et en acide pyrrolidone carboxylique (PCA) qui font partie des facteurs hydratant naturels (NMF) de la peau et assurent lhydratation de la couche corne en surface. Cette eau est ncessaire au fonctionnement des enzymes impliques dans la desquamation. Les molcules des kratinosomes sont de 2 types. Les bandes claires contiennent des lipides polaires. Plus prcisment, ces lipides polaires sont des phospholipides, du cholestrol et des glucosylcramides (en particulier lacylglucosylcramide) qui vont se transformer en cramides, cholestrol, sulfate de cholestrol et acides gras libres qui reprsentent respectivement 45 50 p. 100, 25 p. 100, 5 p. 100 et 10 15 p. 100 des lipides du cment intercornocytaire (fig. 15). Les bandes fonces contiennent des protines : peut-tre le prcurseur de la cornodesmosine, des enzymes impliqus dans le mtabolisme des lipides, des protases et des antiprotases. Parmi les enzymes impliques dans le mtabolisme des lipides, il faut citer la strode sulfatase qui est capable de transformer le sulfate de cholestrol en cholestrol libre et est implique dans les ichtyoses lies au sexe et la glucocrbrosidase dficitaire dans la maladie de Gaucher (cf. infra). La protine LEKTI implique dans la maladie de Netherton (cf. infra), fait probablement partie des antiprotases prsentes dans les kratinosomes. Les molcules de lenveloppe corne des cornocytes sont trs nombreuses. Parmi elles, les plus connues et les plus tudies sont la loricrine et linvolucrine (fig. 15). Toutes ces molcules forment lenveloppe corne en sassociant par des ponts di-sulfures et surtout des liaisons N ( glutamine) lysine grce des transglutaminases TG k/e dont lactivit catalytique ne se manisfeste que dans la couche granuleuse. La loricrine et linvolucrine sont prsentes et dtectables en immunohistochimie dans le cytoplasme des kratinocytes de la couche granuleuse de lpiderme interfolliculaire, mais elles ne sont associes aucune structure morphologiquement individualisable. La proportion relative de ces molcules est maintenant chiffre : la loricine reprsente elle seule 70 p. 100 des molcules de lenveloppe corne et est donc trs largement la plus abondante, alors que linvolucrine ne reprsente que 2 p. 100. 8S11

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K1 1 5

K2

4 3

K5, K14-15 K1-K10, K2e-11

11A 11B 12A 12B 13
Fig. 11. Desmosomes A = schma B = microscopie lectronique 1 = ligne dense extracellulaire 2 = desmoglie 3 = membrane cytoplasmique 4 = plaque 5 = tonofilaments K1 = kratinocytes 1 K2 = kratinocytes 2 Fig. 12. Les molcules des tonofilaments des kratinocytes de lpiderme interfolliculaire A = distribution kratines basales/supra-basales B = immuno-marquage en peroxydase des kratines suprabasales (anticorps KL1) Fig. 13. Schma des molcules desmosomales 1 = cadhrines desmosomales (Dsg 1, Dsg 2, Dsg 3, Dsc2, Dsc 3) 2 = molcules des plaques (desmoplakines I et II, plakoglobine (ou -catnine), plakophilines PP1, PP2, PP3, PP4, envoplakine, priplakine) 3 = filaments de kratine

8S12

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Dsg1/Dsc1

Couche granuleuse

Pemphigus foliac : anticorps anti-Dsg1

Couche spineuse Pemphigus vulgaire : anticorps anti-Dsg3

Couche basale

Dsg3/Dsc3 3c

3b

3a

14A 14B 15 14C

Fig. 14. Les molcules desmosomales A = gradient de distribution des desmoglines Dsg1/Dsg3 et des desmocollines Dsc/Dsc3 dans lpiderme. B = marquage immunohistochimique en peroxydase de la Dsc3 dans lpiderme C = marquage immunohistochimique en peroxydase de la Dsc1 dans lpiderme Fig. 15. Les molcules de la diffrenciation pidermique terminale 1 = profilagrine ( ) et filagrine ( ) 2 = filaments de kratine en trousseaux ( ) et en rseau ( ) 3a = lipides polaires dans kratinosomes (phospholipides, cholestrol, glucosylcramides) 3b = lipides du cment intercornocytaire (cramides, sulfate de cholestrol, acides gras libres) 3c = cornodesmosine * involucrine dans cytoplasme

C
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Les autres molcules de lenveloppe corne sont llafine (anciennement dnomme cysteine rich protein) 6 p. 100, les SPRs (small proline rich proteins, SPR1, SPR2, SPR3 anciennement cornifins ou pancornulins) 5 p. 100, la cystatine 5 p. 100. ces molcules, il faut rajouter 8 p. 100 de filagrine, 2 p. 100 de filaments intermdaires de kratine, les desmoplakines et lenvoplakine. Linvolucrine sert damorce la fixation des autres molcules de lenveloppe corne. Elle est aussi lie de mme que lenvoplakine aux lipides du cment intercellulaire par des liaisons covalentes (cf. infra). La transglutaminase TG k/e1 intervient dans les premires tapes de la formation de lenveloppe corne et sa fixation aux lipides extracellulaires, alors que la TG k/e 3 intervient dans les tapes ultrieures. LES MLANOCYTES Les mlanocytes constituent la deuxime grande population cellulaire de lpiderme. Ils proviennent des crtes neurales et ne colonisent que secondairement lpiderme o, terme, ils sont exclusivement situs dans la couche basale de lpiderme (contrairement aux mlanocytes embryonnaires et ftaux et aux mlanocytes tumoraux). Leur fonction est la synthse des mlanines : phomlanines et eumlanines, dans des organites spcialiss, les mlanosomes qui sont ensuite transfrs aux kratinocytes. Les mlanines ont leur tour deux fonctions : (1) elles donnent la peau sa couleur (pigmentation constitutive), les phomlanines tant des pigments jaunes-rouges et les eumlanines, des pigments brun-noirs ; la pigmentation constitutive soppose la pigmentation facultative communment appele bronzage qui apparat aprs irradiation par les ultraviolets ; (2) les eumlanines ont un rle photoprotecteur. En revanche, sous laction des radiations lumineuses, les phomlanines sont carcinognes. La rpartition entre les phomlanines et les eumlanines varie suivant les individus et conditionne leur phototype cutan. Par convention, en fonction de la couleur constitutive de la peau et de ses capacits dvelopper une pigmentation sous leffet des rayons ultraviolets, on distingue 6 phnotypes cutans (tableau I). La synthse des mlanines La synthse de toutes les mlanines (fig. 16) commencent par lhydroxylation de la tyrosine en DOPA sous laction dune tyrosinase, puis loxydation de la DOPA en dopaquinone sous laction de cette mme enzyme. Ainsi, la DOPA raction estTableau I. Les six phototypes cutans.
Type I peau blanche brle toujours ne bronze jamais Type II peau blanche brle facilement bronze peu et avec difficult Type III peau blanche brle peu bronze progressivement Type IV peau mate brle peu bronze toujours bien Type V peau brune brle rarement bronze intensment Type VI peau brun fonc noire ne brle jamais bronze intensment et profondment

elle une raction histochimique spcifique des mlanocytes. Elle se fait sur tissu congel. Elle ne doit pas tre confondue avec la raction de Fontana qui met en vidence tous les mlanosomes argentaffines, cest--dire aussi bien ceux des mlanocytes, que ceux des kratinocytes ou des macrophages. La poursuite de la synthse se fait vers la voie des phomlanines et/ou la voie des eumlanines. La dopaquinone entre dans la voie des phomlanines si elle rencontre une grande quantit de cystine ; sinon, elle soriente dans la voie des eumlanines o une enzyme de la mme famille que la tyrosinase, la TRP2 (tyrosine related protein 2), intervient avant la TRP1 (une autre TRP dcouverte avant la TRP2). Microscopie optique La morphologie des mlanocytes varie avec la technique de prparation des chantillons. Aprs fixation et coloration standard (fig. 17), les mlanocytes apparaissent le plus souvent comme des cellules arrondies et claires, noyau rond et dense, situes entre les kratinocytes basaux de lpiderme et faisant souvent saillie dans le derme. Les dendrites ne sont pas vus. Dans le cas particulier des mlanocytes des peaux de phototypes V ou VI, la pigmentation supranuclaire est visible sur les prparations standards. Aprs conglation et DOPA raction, les mlanocytes apparaissent comme des cellules dendritiques, avec un corps cellulaire situ entre les kratinocytes basaux de lpiderme (1 mlanocyte pour 10 kratinocytes basaux) et des prolongements entre les kratinocytes supra-basaux, lensemble formant une unit de mlanisation (1 mlanocyte pour 36 kratinocytes basaux et suprabasaux). Ces mlanocytes de morphologie dendritique nont rien voir avec les cellules dendritiques prsentatrices dantignes, en particulier avec les cellules de Langerhans de lpiderme. Plusieurs ractions immunohistochimiques, ralisables sur coupes en paraffines, ont t dveloppes pour le diagnostic des tumeurs mlaniques ; le marquage obtenu est un marquage cytoplasmique du corps cellulaire et des dendrites (fig. 18) : lanticorps anti-protine S100 est trs sensible, mais peu spcifique, lanticorps HMB 45 est spcifique, mais peu sensible, les anticorps A103 et T311 sont trs spcifiques et plus sensibles que lAC HMB45. Lanticorps T311 est dirig contre la tyrosinase, lanticorps HMB45 contre la protine Pmel 17/ gp 100/ protine du silver locus et lanticorps AC 103 contre mlan A (produit du gne MART 1). Ces deux derniers antignes sont aussi la cible de lymphocytes cytotoxiques prsents dans les mlanomes et ils sont lorigine dessais dimmunothrapie dans les mlanomes mtastass. Les tudes histochimiques et immunohistochimiques ont montr que le phototype cutan ne dpend pas de la densit en mlanocytes : les mlanocytes apparaissent avec une densit identique chez tous les individus pour une zone cutane donne, mais avec une densit plus forte au niveau du visage (2 000/mm2), du cuir chevelu et des zones gnitales quailleurs (1 000/mm2).

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Fig. 16. La synthse des mlanines

Microscopie lectronique En microscopie lectronique faible grossissement, comme en microscopie optique, les mlanocytes apparaissent entre les kratinocytes basaux comme des cellules claires, sans tonofilaments, faisant saillie dans le derme. fort grossissement, les mlanocytes prsentent des filaments intermdiaires de vimentine, un abondant REG, un appareil de Golgi bien dvelopp et surtout des organites pathognomoniques : les mlanosomes diffrents stades de maturation (fig. 19 et 20). Les mlanocytes ntablissent ni desmosomes avec les kratinocytes avoisinants, ni hmidesmosomes avec la matrice extracellulaire. En revanche, ils prsentent des contacts focaux apparaissant comme des densifications de leur membrane cytoplasmique basale. Quatre stades de maturation des mlanosomes sont dcrits morphologiquement aussi bien pour les mlanosomes eumlanines que pour les mlanosomes phomlanines (fig. 20). Les stades I et II correspondent la synthse de lorganite, qui contient la tyrosinase non active. Le stade III la synthse des mlanines aprs activation de la tyrosinase.

Le stade IV un mlanosome compltement mlanis o la tyrosinase nest plus active, ce qui explique la ngativit de la DOPA raction dans les kratinocytes. Les mlanosomes eumlanine et phomlanines diffrent morphologiquement (fig. 19 et 20). Les premiers sont ovodes et contiennent des lamelles allonges dans le sens de leur longueur qui vont progressivement se charger en mlanine et devenir ainsi denses aux lectrons. Les deuximes sont des vsicules arrondies contenant en elles de plus petites vsicules qui se chargent progressivement en mlanines et deviennent de plus en plus denses aux lectrons. Les mlanosomes sont au stade IV compltement mlaniss quand la membrane les limitant nest plus visible. Cest ce stade quils peuvent tre phagocyts par les kratinocytes. Les mlanosomes de stade I proviennent de la voie des endosomes prcoces. Ils se transforment en mlanosomes stade II, puis III en acqurant des molcules provenant de lappareil de Golgi. Il est maintenant tabli que le Pmel 17 (ou gp 100) qui est lantigne reconnu par lanticorps HMB 45 et les lymphocytes cytotoxiques des mlanomes est un consti8S15

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2 1 6

7
Fig. 17. Les mlanocytes de lpiderme interfolliculaire 1 = couche basale 2 = mlanocyte 3 = couche spineuse 4 = couche granuleuse 5 = couche corne 6 = jonction dermo-pidermique 7 = derme Histologie standard en HE Fig. 18. Immunomarquage en peroxydase des mlanocytes par lAC HBM45 Mise en vidence des dendrites ( ) Peau ftale

Fig. 19. Schma de la biogense des mlanosomes

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tuant des lamelles qui apparaissent dans les mlanosomes eumlanine de stade II. La tyrosinase et la TRP1 en revanche sont des molcules de la membrane limitante des mlanosomes qui deviennent actives au stade III de la mlanogense. Les mlanosomes de stade IV migrent le long des dendrites des mlanocytes en 2 tapes : dabord, ils migrent le long des microtubules grce la kinsine comme les vsicules dans les axones des neurones, puis ils migrent le long des microfilaments dactine sous-membranaires grce 2 molcules : la myosine Va et Rab 27a. Kinsine, myosine Va et Rab 27a ont t localises sur la membrane limitante des mlanosomes. La scrtion des mlanosomes est aussi analogue celle des vsicules prsynaptiques dans les terminaisons axonales. Comme elle, elle se fait grce un complexe molculaire associant une SNARE vsiculaire (VAP2), une SNARE cible (SNAP 23) et une molcule Rab (Rab 3). Suivant le phototype des individus, la taille des mlanosomes et leur mode de captation par les kratinocytes varient : les mlanosomes sont de petite taille et capts sous forme de complexe dans les peaux blanches, alors quils sont gros et capts isolment les uns des autres dans les peaux noires (tableau II). Le bronzage correspond une augmentation de synthse des eumlanines, suivie dune augmentation du nombre des mlanosomes (qui gardent la mme morphologie) et de leur persistance dans les couches superficielles de lpiderme (tableau III). Finalement, lorsque lexposition solaire se prolonge, le nombre des mlanocytes augmente.
Tableau II. Les diffrents phototypes cutans en microscopie lectronique*.
Phototype I/II III/IV Mlanocytes Kratinocytes basaux Kratinocytes Mlanophages superficiels Non Non

Les UV nagissent pas directement sur les mlanocytes, mais agissent indirectement par lintermdiaire des kratinocytes qui scrtent en particulier de l-MSH (scrtion paracrine) capable de se fixer sur le rcepteur MC1-R des mlanocytes. Une mutation sur le gne codant pour ce rcepteur a t dmontre chez les sujets de phototype I ; elle empche lactivation de la voie des eumlanines ce qui aboutit une synthse des phomlanines par dfaut. LES CELLULES DE LANGERHANS Les cellules de Langerhans, troisime population cellulaire de lpiderme, reprsentent 3 8 p. 100 des cellules pidermiques. Elles appartiennent au groupe des cellules dendritiques prsentatrices dantignes aux lymphocytes T, transpithliales. En effet, les cellules de Langerhans sont dabord produites au niveau des organes hmatopotiques ; elles peuvent aussi tre produites in vitro partir de prcurseurs CD34+ de la moelle hmatopotique, en prsence de GMCSF et de TNF ou de monocytes circulants, en prsence de GM-CSF, dIL4 et de TGF. Elles vont ensuite migrer vers lpiderme, sy installer, y acqurir leur morphologie dendritique et un phnotype spcifique. L, dans lpiderme, la fonction des cellules de Langerhans est de capturer les exoantignes par la voie des endosomes, de les apprter et de les rexprimer en surface avec les molcules de classe II du CMH. Les cellules de Langerhans migrent ensuite travers lpiderme, puis le derme vers le systme lymphatique o dans la lymphe elles prennent laspect de cellules voiles. Enfin, elles gagnent le cortex profond des ganglions lymphatiques o elles prennent le nom de cellules interdigites. Cest l quelles prsentent lantigne sous forme de peptides associs aux molcules de classe II du complexe majeur dhistocompatibilit, prfrentiellement aux lymphocytes T CD4+ de type Th1. Ce sont les seules cellules prsentatrices dantignes, capables de prsenter un antigne un lymphocyte T naf. Microscopie optique Aprs fixation et coloration standard, les cellules de Langerhans apparaissent comme des cellules claires, noyau encoch, situes le plus souvent au niveau de la couche granuleuse de lpiderme (fig. 21). Aprs conglation et immunohistochimie des antignes membranaires, les cellules de Langerhans apparaissent comme des cellules dendritiques avec un corps cellulaire situ le plus souvent au niveau de la couche granuleuse et des prolongements entre les kratinocytes supra-basaux (fig. 22). Microscopie lectronique faible grossissement, les cellules de Langerhans apparaissent tout dabord comme des cellules claires qui contiennent un rseau peu dense de filaments intermdiaires (vimentine), mais pas de tonofilaments (fig. 23). Elles ntablissent pas de desmosomes avec les kratinocytes avoisinants. plus fort grossissement, elles se caractrisent par un REG et un appareil de Golgi trs dvelopps et surtout la prsence pathognomonique de granules de Birbeck en raquettes (encart fig. 23). Ces granules de Birbeck disparais8S17

Mlanosomes Quelques Pas de phomlanine mlanosomes** mlanosomes Mlanosomes eumlanine, peu nombreux, petits Mlanosomes eumlanine, gros, nombreux Mlanosomes en paquets Pas de mlanosomes

V/VI

Mlanosomes isols

Persistance de mlanosomes

Oui

*Les gnes lorigine de ces diffrences ne sont pas connus chez lhomme, sauf pour le phototype 1. **Sauf au niveau des phlides.

Tableau III. Histologie des bronzages.

Lumire Dbut/ disparition Mlanine Tyrosinase Mlanosomes Mlanocytes Bronzage immdiat UVA (320-400 nm) lumire visible Immdiat pendant lexposition, disparition rapide Photooxydation de la mlanine prforme Pas daugmentation de son activit Pas daugmentation de leur nombre Pas daugmentation de leur nombre Bronzage retard UVB (290-320 nm) moins les UVA Retard, 48 72 h aprs lexposition, disparition lente en plusieurs semaines Nouvelle synthse Augmentation intense de son activit Augmentation de leur nombre et de leur transfert Multiplication

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III

I IV

I II III IV

II

4a 3

20A 20B 21 22 23

Fig. 20. Les diffrents mlanosomes en microscopie lectronique A = mlanosomes eumlanine de stade I, II, III et IV B = mlanosomes phomlanine de stade I, II, III et IV

4b

1 5a Kr

Fig. 21. Les cellules de Langerhans Cellules claires noyau encoch ( Coupe semi-fine - bleu de toluidine

Fig. 22. Immunomarquage en peroxydase des cellules de Langerhans de lpiderme faible et fort grossissement Mise en vidence des prolongements ( ) Fig. 23. Cellule de Langerhans en microscopie lectronique 1 = noyau encoch de la cellule de Langerhans 2a, 2b et encart = granules de Birbeck 3 = prolongement de la cellule de Langerhans 4a et 4b = noyaux des kratinocytes avoisinants 5a et 5b = mlanosomes IV dans les kratinocytes

5b

2a

2b

8S18

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sent quand les cellules de Langerhans migrent dans le derme, si bien que ni les cellules voiles, ni les cellules interdigites nen contiennent. Immunohistochimie Les cellules de Langerhans de lpiderme possdent des marqueurs spcifiques que nont pas les autres cellules dendritiques : le skin homing antigen CLA, la E-cadhrine, la langerhine et lantigne Lag (associ aux granules de Birbeck). Elles expriment beaucoup dautres marqueurs au premier rang desquelles les molcules de classe II (et I) du CMH, le CD1a, la protine S100 et la NSE utiliss en routine pour les identifier. Les principaux autres marqueurs sont CD1c, CD4 (rcepteur au VIH), CD33, CD40, CD45, CD74, CD83, LFA3(CD58), ICAM-1, B7-1/B7-2 (CD80/CD86), les rcepteurs aux immunoglobulines Fc RI, Fc RII(CD23), Fc RII (CD32), les intgrines 1-6/1(CD18)-2(CD29)... LES CELLULES DE MERKEL Les cellules de Merkel constituent la quatrime population cellulaire de lpiderme. Ce sont des cellules neuro-pithliales, drivant des cellules souches de lpiderme ftal, qui ont pour fonctions celles de mcanorcepteurs adaptation lente de type I et/ou des fonctions inductives et trophiques sur les terminaisons nerveuses priphriques et les annexes cutanes (poil, ongle, glandes sudorales). Les cellules de Merkel sont irrgulirement rparties dans lpiderme interfolliculaire ; elles sont particulirement abondantes au niveau des lvres, des paumes, de la pulpe des doigts et du dos des pieds. Parfois, plusieurs cellules de Merkel sont regroupes en amas de 10 80 cellules et forment un disque (disque de Pinkus ou corpuscule tactile ou corpuscule de Merkel), en particulier au niveau des lvres et de la pulpe des doigts. Microscopie optique Les cellules de Merkel ne sont pas visibles en microscopie optique standard. Microscopie lectronique faible grossissement, les cellules de Merkel de lpiderme interfolliculaire apparaissent en rgle comme des cellules isoles, situes entre les kratinocytes basaux, au contact dune terminaison nerveuse. Ce sont des cellules ovalaires, grand axe souvent parallle la jonction dermo-pidermique, noyau dense, contourn ou indent (fig. 24A). fort grossissement, elles prsentent dans leur cytoplasme de trs nombreuses vsicules cur dense : vsicules de 80 100 nm de diamtre, centre trs dense aux lectrons, entour dun halo clair de 8 10 nm (fig. 24B). Ces vsicules sont regroupes un ple de la cellule, en gnral proximit dune terminaison nerveuse, alors que lappareil de Golgi associ de nombreuses vsicules claires, est de lautre ct du noyau. Les cellules de Merkel tablissent avec les kratinocytes avoisinants, des desmosomes, trs courts, sur lesquels sin-

srent les filaments intermdiaires. Dans le cytoplasme de la cellule, ces filaments intermdiaires sont particulirement denses autour du noyau o ils sorganisent parfois en trousseaux comme dans les kratinocytes. Les vsicules cur dense sont capables de fusionner avec la membrane cytoplasmique et de librer leur contenu en dehors de la zone directement en contact avec la terminaison nerveuse. Typiquement, la terminaison nerveuse directement en contact avec la cellule de Merkel contient de nombreuses mitochondries et des vsicules claires. La prsence de synapses ou de structures ressemblant des synapses entre la cellule de Merkel et la terminaison nerveuse est discute. Lexamen attentif montre que la membrane de la cellule de Merkel envoie de fins et courts prolongements rigides, dnomms suivant les auteurs pines, cornes ou microvillosits, senfonant dans le cytoplasme des cellules avoisinantes, sans former de desmosomes avec elles (fig. 24B). Laxe de ces microvillosits contient des microfilaments. Ces microvillosits sont trs diffrentes des dendrites des mlanocytes et des dendrites des cellules de Langerhans qui sont de longs prolongements sinsinuant entre les kratinocytes. Histo et immunohistochimie Les cellules de Merkel expriment des marqueurs la fois des cellules nerveuses et des cellules pithliales et en particulier la kratine K20, mais les rsultats prcis des tudes histo et immunohistochimiques varient considrablement en fonction de lespce, du sige des prlvements et de lge de lhomme ou de lanimal prlevs. Les marqueurs des cellules nerveuses Chez lhomme adulte, il a t montr en immunomicroscopie lectronique que les granules cur dense contiennent de la chromogranine A et des neuropeptides (parfois plusieurs dans une mme cellule) : du VIP (vasoactive intestinal polypeptide), de la CGRP (calcitonine gene related proteine), de la bombesin et de la pancreastatin. Les cellules de Merkel expriment aussi la synaptophysine au niveau de la membrane des vsicules claires (probable deuxime voie scrtoire), la NSE (neuron specific enolase), le PGP (protein gene product) 9,5, lEMA (lepithelial membrane antigen), le rcepteur au NGF. Lexpression des molcules N-CAM est discute. Enfin, les cellules de Merkel possdent des canaux calciques voltage dpendants. Les marqueurs de cellules pithliales Les filaments intermdiaires des cellules de Merkel contiennent une association trs particulire de cytokratines : la kratine K8 (PM 52,5 kDa), de type II basique et 3 kratines acides de type I, la kratine K18 (PM45 kDa), la K19 (PM 40 kDa) et surtout la kratine K20 (PM 46 kDa). La dtection de la kratine K20 sur coupe en paraffine permet le diagnostic anatomo-pathologique des tumeurs de Merkel, tumeur maligne de pronostic redoutable. Trs rcemment, il a t montr au niveau du palais dur du rat, que les microvillosits qui hrissent la surface des cellules de Merkel contiennent de la villine comme les 8S19

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7 4 3a 3a 4

5 1 3b

5 2

A B C

Fig. 24. Cellules de Merkel en microscopie lectronique 1 = noyau de la cellule de Merkel, 2 = jonction dermo-pidermique, 3a et 3b = granules cur dense, 4 = desmosome, 5 = microvillosit, 6 = vsicules claires, 7 = tonofilaments

microvillosits intestinales. Les cellules de Merkel montrent une faible expression des desmoplakines 1 et 2 et de la plakoglobine et labsence dexpression de la vinculine, des desmoglines, des desmocollines et de la E-cadhrine. Les cellules de Merkel ne contiennent pas damines biognes (pas de catcholamines, pas de srotonine) et nexpriment ni la protine S100 ni lantigne natural killer.

acantholyse, la sparation des kratinocytes entre eux par rupture des desmosomes, pathognomonique des pemphigus ; elle est diffrente de la spongiose vue dans les eczmas qui est seulement un largissement des espaces extracellulaires par ldme. Ces termes histologiques sont utiliss dans les comptes rendus danatomopathologie dune biopsie cutane. LES CARCINOMES BASO-CELLULAIRES Les carcinomes baso-cellulaires sont des tumeurs cutanes en rapport avec une prolifration des kratinocytes de la couche basale de lpiderme, exprimant les kratines K5 et K14 ; ils sont diffrents cliniquement et histologiquement des carcinomes spino-cellulaires o les kratinocytes subissent une diffrenciation et exprimant les kratines des couches supra-basales de lpiderme. LES DERMATOSES BULLEUSES INTRA-PIDERMIQUES Les altrations des structures assurant la cohsion de lpiderme aboutissent en rgle gnrale des dermatoses bulleuses intra-pidermiques, dorigine gntique ou auto-immune.

Quelques exemples de pathologies de lpiderme

Par convention, on appelle : hyperkratose, un paississement de la couche corne ; elle est orthokratosique lorsque les cornocytes ne prsentent pas de noyau et parakratosique lorsque ces derniers sont prsents, agranulose, labsence de couche granuleuse (diffrente de lagranulocytose : absence de granulocytes dans la moelle hmatopoitique) et hypergranulose, lpaississement de la couche granuleuse, hyperacanthose, lpaississement de la couche spineuse, hyperpapillomatose, laccentuation des ondulations de la jonction dermo-pidermique avec allongement des papilles dermiques et des crtes pidermiques, 8S20

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Les dermatoses bulleuses intra-pidermiques hrditaires, sont en rapport avec des anomalies gntiques des cytokratines, dont les plus frquentes sont les pidermolyses bulleuses hrditaires (EBH) simples par mutation sur les gnes des kratines K5 ou K14. La maladie des conscrits est une EBH simple transmission dominante trs frquente se traduisant par la formation inhabituelle dampoules au niveau des pieds au dcours de marches prolonges. Elle est en rapport avec des mutations sur les gnes des kratines K5 ou K14. Il existe dautres formes cliniques dEBH simple, en particulier la forme de Dowling Meara. Les maladies touchant les kratines K1, K2e, K6a, K6b, K9, K10, K16, K17 sont beaucoup moins frquentes. Ce sont : les rythrodermies ichtyosiformes bulleuses (EIB), en rapport avec des mutations sur les gnes codant pour les kratines K1 ou K10, lichtyose bulleuse de Siemens par mutation sur le gne de la kratine K2e, la KPP pidermolytique de Vrner par mutation sur le gne de la kratine K9, lichtyose hystrix de Curth Macklin et lichtyose cyclique avec hyperkratose pidermolytique galement par mutation sur le gne de la kratine, la pachyonychie congnitale de type 1 (atteinte de K6a ou K16), la pachyonychie congnitale de type 2 (atteinte de K6b ou K17), la kratodermie palmoplantaire non pidermolytique de Thost Unna (atteinte de K9), la kratodermie palmoplantaire non pidermolytique focale (atteinte de K16). Les dermatoses bulleuses intra-pidermiques, dites autoimmunes, sont en rapport avec la fixation dauto-anticorps dirigs contre les molcules des desmosomes. Ce sont les pemphigus. Le pemphigus vulgaire, qui est relativement frquent en France et touche la peau et toutes les muqueuses malpighiennes, est secondaire la formation danticorps dirigs contre la desmogline Dsg3. Il est diffrent des pemphigus foliacs trs rares en France o les anticorps sont dirigs contre la desmogline Dsg1 et des pemphigus paranoplasiques o les anticorps reconnaissent principalement des molcules des plaques des desmosomes. Les pathologies hyperkratosiques Plus rcemment, des anomalies des molcules de la cohsion pidermique ont aussi t dmontres dans des pathologies hyperkratosiques (avec ou sans lsion bulleuse associe) : la dysplasie ectodermique avec fragilit cutane, par mutation sur le gne de la plakophiline 1, les kratodermies palmoplantaires stries, par mutation sur le gne de la desmoplakine DPI ou de la desmogline Dsg1, la maladie de Carjaval Huerta par mutation sur le gne de la desmoplakine DPI, la maladie de Naxos par mutation sur le gne de la plakoglobine.

Ichtyoses non syndromiques et kratodermies loricrine Laltration des molcules de la diffrenciation pidermique terminale est lorigine de certaines ichtyoses non syndromiques et des kratodermies loricrine. Toutes ces maladies de la diffrenciation pidermique terminale ont en commun la formation dune couche corne anormale et paissie, se traduisant cliniquement par des lsions hyperkratosiques et fonctionnellement par des altrations de la barrire cutane. Lichtyose vulgaire est une maladie gntique trs frquente secondaire un dficit en profilagrine (et donc filagrine) se traduisant morphologiquement par une agranulose. Elle appartient aux groupes des ichtyoses non syndromiques, par rtention. Labsence des facteurs hydratants drivant normalement de la filagrine explique la peau trs sche de ces patients et labsence de desquamation. Elle est diffrente de lichtyose acquise paranoplasique dans laquelle il ny a pas dagranulose ; des icthyoses lies au sexe en rapport avec un dficit de la desquamation par absence de strode sulfatase ; de la maladie de Netherton en rapport avec des mutations sur le gne SPINK5 codant pour lanti-protase LEKTI et des autres icthyoses dites par prolifration o il existe une hypergranulose. Les albinismes oculo-cutans Les albinismes oculo-cutans sont la consquence danomalies dans la mlanogense. Les plus graves devant tre dpists le plus tt possible sont les albinismes tyrosinase ngatif dans lesquels il existe une accumulation de mlanosomes de stade II dans les mlanocytes ; aucun mlanosome de stade III ou IV nest observ dans les mlanocytes et, a fortiori, dans les kratinocytes. Dautres anomalies sont possibles, comme une absence de migration des mlanosomes IV dans les dendrites.

La jonction dermo-pidermique
HISTOGENSE Des papilles dermiques dites primaires sont prsentes ds le 3e mois de la vie intra-utrine. Secondairement leur sommet, lpiderme prolifre et senfonce dans la papille, crant une crte pidermique au sommet de laquelle dbouche un canal excrteur de glande sudoripare, entoure de deux papilles dermiques secondaires. MICROSCOPIE OPTIQUE En microscope optique, la jonction dermo-pidermique nest pas individualise aprs une coloration de routine ; elle nest vue quaprs colorations spciales : PAS, coloration argentique ou Giemsa lent sur coupes semi-fines. Elle apparat entre les kratinocytes basaux et le derme papillaire comme une ligne ondule, fine et homogne, de 0,5 1 dpaisseur, o alternent les saillies de lpiderme dans le derme dites crtes pidermiques et les saillies du derme dans lpiderme dites papilles dermiques. Au niveau de la peau fine, les papilles dermiques sont distribues au hasard 8S21

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et leur prsence ne se traduit pas au niveau de la surface de lpiderme. Au niveau de la peau paisse (paumes et plantes), les papilles dermiques se traduisent en surface par les dermatoglyphes. La jonction dermo-pidermique se prolonge sans solution de continuit autour des annexes cutanes, follicules pilosbacs et glandes sudoripares (cf. infra). MICROSCOPIE LECTRONIQUE En microscopie lectronique, la structure de la jonction dermopidermique est beaucoup plus complexe que ne le laisse supposer la microscopie optique. Examine de lpiderme vers le derme, elle comprend : (1) la membrane cytoplasmique des cellules basales de lpiderme (kratinocytes, mlanocytes et cellules de Merkel), (2) la lamina lucida claire aux lectrons de 20 40 nm dpaisseur, (3) la lamina densa dense aux lectrons, dpaisseur variable avec lge (30 60 nm) (fig. 25A). En plus de cette ultrastructure basique, similaire celle des autres lames basales de lorganisme, la jonction dermopidermique prsente au niveau des kratinocytes basaux des complexes dancrage de lpiderme sur le derme, constitus par un hmidesmosome, des filaments dancrage, un paississement de la lamina densa, des fibrilles dancrage et des plaques dancrage dermiques (fig. 25A et 25B). Malgr son nom, la morphologie fine dun hmidesmosome nest pas celle dun demi desmosome. En effet, les hmidesmosomes, dune longueur de 200 nm, prsentent une plaque dense intracytoplasmique, de 15 25 nm dpaisseur, ddouble avec une partie externe accole la membrane cytoplasmique des kratinocytes et une partie interne sur laquelle se fixent les tonofilaments. La ligne dense extracellulaire de 7 9 nm dpaisseur, parallle la membrane cytoplasmique, est spare delle par un espace de 10 nm dpaisseur. noter que les autres cellules basales de lpiderme ne prsentent pas dhmidesmosome : les mlanocytes prsentent des systmes dadhsion focale alors que les cellules de Merkel prsentent des densifications de leur membrane au contact de la terminaison nerveuse qui leur est associe, ressemblant des synapses. Des systmes dadhsion focale ne sont observs au niveau de la membrane cytoplasmique des kratinocytes, quen culture. La lamina lucida est traverse en regard des hmidesmosomes et perpendiculairement la membrane cytoplasmique des kratinocytes par les filaments dancrage de diamtre 5 7 mm. Au niveau des cellules de Merkel, la lamina densa fusionne avec celle qui entoure la terminaison nerveuse au contact de la cellule de Merkel. Les fibrilles dancrage naissent perpendiculairement de la lamina densa et plongent dans le derme sur une longueur en moyenne de 340 nm. Elles senchevtrent parfois leurs extrmits formant ainsi des boucles allant dune partie lautre de la lamina densa. Ailleurs, elles se terminent sur des structures dermiques dites plaques dancrage. Elles ont une paisseur de 20 60 nm slargissant leur extrmit. Leur partie mdiane prsente des bandes de priodicit irrgulire : denses paisses et claires fines. 8S22

Les fibres de rticuline, constitues de collagne III striation priodique, restent distance de la lamina densa (cf. infra). Elles correspondent au matriel PAS positif observ en microscopie optique. En revanche, entre la lamina densa et les fibres dlaunine situes la jonction du derme papillaire/ derme rticulaire sont tendues des microfibrilles correspondant aux fibres oxytalanes du rseau lastique cutan vues en microscopie optique (cf. infra). Une tude morphomtrique a montr que : la lamina densa est plus fine chez la femme que chez lhomme, alors que la lamina lucida est dpaisseur identique dans les deux sexes, lamina densa et lamina lucida sont plus fines en regard des mlanocytes quen regard des kratinocytes, le nombre des hmidesmosomes et des vsicules de pinocytose est constant quel que soit lge, le sexe, la rgion et lindividu. Grossirement, il existe 60 70 hmidesmosomes pour 40 de jonction dermo-pidermique, le nombre des fibrilles dancrage est trs variable entre individu et dune rgion lautre ; il est particulirement bas au niveau des bras, le nombre de trousseaux de microfibrilles diminue avec lge ; ceci est en accord avec la disparition bien tablie des fibres oxytalanes au cours du vieillissement cutan intrinsque. IMMUNOHISTOCHIMIE Les tudes immunohistochimiques ont montr quil existait au niveau de la jonction dermo-pidermique des constituants spcifiques, diffrents des constituants universels des membranes basales, particulirement importants dans le maintien de lintgrit dermo-pidermique (fig. 26) : lantigne BP 230 au niveau de la plaque dancrage des tonofilaments des hmidesmosomes, lintgrine 6 4 et lantigne BP 180 (ou collagne XVII), molcules transmembranaires des hmidesmosomes, la laminine 5 et la laminine 6 au niveau des filaments dancrage, le collagne VII au niveau des fibrilles dancrage.

Quelques exemples de pathologies de la jonction dermo-pidermique

Les anomalies dorigine gntique des molcules entrant dans la composition de la jonction dermo-pidermique sont lorigine dEBH diffrentes des EBH simples dcrites prcdemment, alors que les anomalies dorigine immunologique aboutissent aux dermatoses bulleuses auto-immunes sous-pidermiques. LES PIDERMOLYSES BULLEUSES HRDITAIRES (EBH) En microscopie optique, les bulles observes cliniquement correspondent toujours un clivage sous-pidermique. En revanche, les tudes en microscopie lectronique ont montr quil existait 2 diffrents niveaux de clivage au sein

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3 4 5 6 2

25A 25B 26A 26B

Fig. 25. La jonction dermo-pidermique A. Microscopie lectronique faible grossissement 1 = piderme, 2 = derme, 3 = membrane cytoplasmique, 4 = lamina lucida, 5 = lamina densa, 6 = zone des fibrilles dancrage B. Schma des complexes dancrage dermo-pidermiques LL = lamina lucida, LD = lamina densa, zFA = zone des fibrilles dancrage, TF = tonofilaments, pA des HD = plaque dancrage des hmidesmosomes, ldec = ligne dense extracellulaire, fA = filaments dancrage, FA = fibrilles dancrage, pA dermique = plaques dancrage dermiques Fig. 26. Les molcules de la jonction dermo-pidermique impliques dans les pathologies bulleuses A. Marquage en immunofluorescence B. Localisation schmatique des diffrentes molcules 1 = antigne BP 230, 2 = chane bta4 de lintgrine alpha 6-bta 4, 3 = antigne BP 180 (collagne XVII), 4 = laminine 5, 5 = collagne VII

8S23

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de la jonction dermo-pidermique, correspondant 2 formes cliniques diffrentes : dans la lamina lucida, dans les EBH jonctionnelles, sous la lamina densa, dans les EBH dystrophiques. Les tudes en immunohistochimie et en gntique ont montr que : les EBH jonctionnelles sont le plus souvent la consquence dune mutation sur un des gnes codant pour les molcules entrant dans la composition des filaments dancrage : soit 1 des 3 chanes de la laminine 5, soit plus rarement lantigne BP180 ou les chanes 6 ou 4 de lintgrine 64, les EBH dystrophiques sont la consquence dune mutation sur le gne du collagne VII qui constitue les fibrilles dancrage. LES DERMATOSES BULLEUSES AUTO-IMMUNES Elles ont toutes en commun de se manifester cliniquement par des bulles, correspondant histologiquement un clivage sous-pidermique, lui-mme secondaire au dpt anormal dimmunoglobulines (IgG, IgA C3) sur la jonction dermopidermique, pouvant tre mis en vidence en immunofluorescence en utilisant des anticorps dirigs contre les immunoglobulines humaines IgG. Il existe en fait plusieurs dermatoses bulleuses autoimmunes sous-pidermiques dont les tableaux cliniques sont diffrents : la pemphigode bulleuse, la plus frquente, la pemphigode cicatricielle, lpidermolyse bulleuse acquise, le lupus rythmateux vsiculo-bulleux, la dermatose IgA linaire et la dermatite herptiforme. Les tudes immunologiques rcentes ont montr que les diffrences observes cliniquement entre ces dermatoses bulleuses auto-immunes sous-pidermiques pouvaient en partie tre expliques par diffrents antignes cibles des auto-anticorps : la pemphigode bulleuse est en rapport avec des anticorps dirigs contre lantigne BP 180 (portion extracellulaire proximale) et/ou lantigne BP 230, la pemphigode cicatricielle est le plus souvent en rapport avec des anticorps dirigs contre lantigne BP 180 (portion extracellulaire distale) ou plus rarement la laminine 5 ou lintgrine 64, lpidermolyse bulleuse acquise et le lupus rythmateux vsiculo-bulleux sont en rapport avec des anticorps dirigs contre le collagne VII.

Le derme se continue par lhypoderme sans limite franche ; ce dernier stend jusquaux plans aponvrotiques (fig. 1) ou priosts, sauf au niveau des paupires, des oreilles et des organes gnitaux masculins, o il ny a pas dhypoderme. ORGANISATION ARCHITECTURALE Le derme comporte deux rgions dont seule la premire a une individualit histophysiologique : la zone superficielle (fig. 27) entre les crtes pidermiques ou derme papillaire forme de tissu conjonctif lche renferme tout dabord des fibres collagnes, fines, isoles et orientes le plus souvent perpendiculairement ou obliquement par rapport au plan de la membrane basale et larborisation terminale du rseau lastique, mais aussi les anses capillaires terminales et les terminaisons nerveuses, la zone plus profonde ou derme rticulaire est forme dun tissu conjonctif dense o les fibres de collagne plus paisses en faisceaux et les fibres lastiques sentrecroisent dans toutes les directions dans des plans grossirement parallles la surface cutane. Le derme rticulaire contient aussi de petites artrioles et veinules, des petits nerfs, des follicules pilo-sbacs (sauf au niveau des paumes et des plantes) et les canaux excrteurs des glandes sudorales (cf. infra) (fig. 28). Lhypoderme est constitu de lobes eux-mmes subdiviss en petits lobules graisseux spars par des septums interlobulaires conjonctivo-lastiques servant de passage aux vaisseaux et nerfs destins au derme (fig. 29A). Labondance du tissu adipeux varie avec les habitudes alimentaires, mais aussi les rgions du corps et le sexe : chez lhomme, il se situe prfrentiellement en position abdominale, alors que chez la femme, il est prdominant sous la ceinture, au niveau des hanches, des cuisses, des fesses ou de la partie basse de labdomen. Cette subdivision du derme et de lhypoderme en plusieurs rgions nest pas artificielle. Elle correspond diffrents phnomnes physiologiques et physiopathologiques eux-mmes sous-tendus par la vascularisation trs systmatise de la peau (cf. infra) (fig. 29B). LE TISSU CONJONCTIF DU DERME ET DE LHYPODERME On trouve dans le derme et lhypoderme tous les lments du tissu conjonctif : Le rseau lastique Le rseau lastique du derme et de lhypoderme comprend 3 sortes de fibres : les fibres oxytalanes, les fibres dlaunine et les fibres lastiques proprement dites, matures. En microscopie optique, seules les fibres oxytalanes et les fibres lastiques matures sont vues en utilisant des colorations spciales, comme lorcine. Les fibres oxytalanes sont situes dans le derme papillaire. Elles forment de fines arborisations perpendiculaires la jonction dermo-pidermique, visibles uniquement si la coloration par lorcine a t prcde dune oxydation lozone, do leur nom.

Le derme et lhypoderme
Ce sont des tissus conjonctifs avec tous leurs constituants habituels, richement vasculariss et innervs. Ils ont pour origine le msoblaste intra-embryonnaire. Lpaisseur moyenne du derme est de 1 2 mm. Il est particulirement fin au niveau des paupires et du prpuce (0,6 mm) ; en revanche, il est trs pais au niveau des paumes et des plantes (3 mm). Il est globalement plus fin la face ventrale qu la face dorsale du corps et chez la femme que chez lhomme. 8S24

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2
Fig. 27. Le derme 1 = derme papillaire avec capillaires 2 = partie superficielle du derme rticulaire Histologie standard en HES

1 2

5b 4
Fig. 28. Derme, hypoderme et annexes pidermiques 1 = piderme 2 = follicule pilo-sbac 3 = derme 4 = hypoderme 5 = glandes sudorales eccrines (5a = portion scrtrice, 5b = portion excrtrice) Immunomarquage en peroxydase, de la bta-catnine

5a

8 7 10 5 11 9 3
29A 29B
Fig. 29. Vascularisation du derme et de lhypoderme A = artriole de moyen calibre ( ) dans un septum interlobulaire de lhypoderme B = schma 1 = plexus anastomotique sous-cutan 2 = artre septale traversant lhypoderme (= 3) 4 = plexus la jonction hypoderme/derme rticulaire (= 5) 6 = artre traversant le derme rticulaire 7 = plexus la jonction derme rticulaire/derme papillaire (= 8) 9 = collatrales pour le bulbe pileux 10 = collatrales pour la glande sbace 11 = glomus anastomotique

6 4 2 1

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Les fibres lastiques sont situes au niveau du derme rticulaire, des septa interlobulaires de lhypoderme, avec un renforcement autour des follicules pileux, des glandes sbaces et des glandes sudorales ; elles se prsentent comme des faisceaux onduls, parfois anastomoss, situes entre les fibres de collagne (fig. 30). En microscopie lectronique, on peut voir les 3 sortes de fibres du rseau lastique (fig. 31). Les fibres lastiques matures du derme rticulaire et de lhypoderme (fig. 31C) comprennent : - en leur centre une vaste plage amorphe, claire aux lectrons, - autour de cette plage, un fin manchon de microfibrilles, trs denses aux lectrons, sans striation priodique qui sont en fait des tubes dun diamtre denviron 12 nm, - au sein de la plage amorphe, de petites zones denses aux lectrons galement constitus de microfibrilles, Les fibres oxytalanes du derme papillaire (fig. 31A) sont exclusivement constitues de microfibrilles. Les fibres dlaunine (fig. 31B) forment un plexus souspapillaire parallle la jonction dermo-pidermique anastomos avec les fibres lastiques matures et les fibres oxytalanes. Ce sont des fibres lastiques immatures, plus courtes et moins larges que les fibres lastiques matures et avec des plages amorphes moins dveloppes que les zones fibrillaires. Biochimiquement, les plages amorphes des fibres lastiques matures et des fibres dlaunine sont constitues dlastine, alors que les microfibrilles qui leur sont associes et les microfibrilles des fibres oxytalanes, sont principalement constitues de fibrilline 1 et 2. Les fibres de collagne En microscopie optique, les fibres communment appeles fibres de collagne sont bien vues aprs coloration standard par hmatine-osine-safran (HES) ou un autre trichrome, comme le trichrome de Masson (fig. 32). Elles apparaissent en trousseaux, longs, sinueux et rubans, jaune-orangs en HES, verts ou bleus en trichrome, dune longueur indfinie et dun diamtre de 0,5 40 microns, les trousseaux les plus fins tant trouvs au niveau du derme papillaire et les plus pais au niveau du derme rticulaire profond. La microscopie lectronique, faible grossissement, retrouve lorganisation en trousseau des fibres de collagne (fig. 33A). fort grossissement en coupe transversale (fig. 33B), le diamtre de ces fibres organises en larges trousseaux, est mesur en moyenne 50 nm. fort grossissement en coupe longitudinale (figure 33C), ces fibres organises en larges trousseaux sont de longueur variable, mais prsentent toujours une striation transversale, due lalternance de bandes claires et de bandes sombres, suivant une priodicit de 67 nm. Les fibres de collagne ainsi dfinies histologiquement sont constitus de collagnes qui dans la grande famille des collagnes toujours constitus dune triple hlice (fig. 34), appartiennent au groupe des collagnes fibrillaires striation priodique (fig. 35). Ce groupe comprend les colla8S26

gnes I, II, III, V, VI, XII ou XIV. Parmi eux, le derme et lhypoderme contiennent du collagne I, III et V. Le collagne I reprsente 60 80 p. 100 des collagnes du derme et de lhypoderme, le collagne III 15 25 p. 100 et le collagne V 2 5 p. 100. Le derme contient aussi du collagne VI proximit des lames basales vasculaires et les collagnes FACIT XII et XIV. Les fibres de rticuline Les fibres de rticuline mises en vidence en microscopie optique par des techniques dimprgnation argentique, correspondent en fait au rseau des fibres isoles de collagne III, au niveau des lames basales de la jonction dermo-pidermique, des vaisseaux, des nerfs et des cellules adipeuses (fig. 36). Les cellules Les cellules sont plus abondantes au niveau du derme papillaire que du derme rticulaire. Elles englobent (1) des cellules fixes et (2) des cellules mobiles dorigine hmatopotique. Les premires sont les fibroblastes (fig. 37) et les adipocytes vsicule uniloculaire des lobules graisseux (fig. 38). Les secondes sont les mastocytes (fig. 39), les macrophages (fig. 40) et en faible proportion dans les conditions physiologiques des plasmocytes, des lymphocytes et des granulocytes. La substance fondamentale La substance fondamentale est essentiellement constitue de mucopolysaccharides acides, en particulier dacide hyaluronique (mise en vidence par le bleu Alcian et la raction mtachromatique au bleu de toluidine pH acide). LES AUTRES LMENTS CONSTITUTIFS DU DERME
ET DE LHYPODERME

En plus des constituants du tissu conjonctif (cf. infra), le derme contient des vaisseaux (fig. 27 et 29), des nerfs (fig. 41 et 42) et du tissu musculaire : tissu musculaire lisse des muscles arrecteurs des poils (fig. 43) et des plexus musculaires des aroles mammaires, du pnis, du prine et du scrotum, tissu musculaire stri squelettique au niveau du visage, expansion des muscles peauciers.

Quelques exemples de pathologies du derme et de lhypoderme

Parmi les pathologies des fibres lastiques qui affectent la peau, mais aussi souvent les autres organes riches en fibres lastiques, on distingue : les pathologies en rapport avec les microfibrilles (constitues de fibrilline 1 et de fibrilline 2), au premier rang desquelles se placent le syndrome de Marfan et le vieillissement cutan intrinsque. Ce dernier doit tre distingu du vieillissement extrinsque d au tabac ou au soleil qui ne relve pas du mme mcanisme, les pathologies affectant les plages amorphes dlastine au premier rang desquelles se situent les cutis laxa.

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1
2

1 1

3
30A 30B 31A 31B 31C
Fig. 31. Rseau lastique en microscopie lectronique 1 = piderme 2 = jonction dermo-pidermique 3 = derme = microfibrilles = lastine * et ** = trousseaux de fibres de collagne A = microfibrilles du derme papillaire B = fibres dlaunine la jonction derme papillaire/rticulaire C = fibres lastiques matures du derme rticulaire

Fig. 30. Fibres lastiques matures en microscopie optique, aprs coloration par lorcine sans oxydation lozone. A = faible grossissement 1 = derme papillaire sans fibre lastique mature (fibres oxytalanes non visibles) 2 = derme rticulaire avec fibres lastiques matures rouge-brique ondulant entre les fibres de collagne B = fort grossissement 1 = fibres lastiques matures bifurques 2 = fibres de collagne

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Fig. 32. Fibres de collagne en microscopie optique Trousseau de fibres de collagne ( ) ondulant du derme rticulaire Coupe semi-fine - bleu de toluidine

Fig. 33. Fibres de collagne en microscopie lectronique A = faible grossissement montrant lorganisation en trousseaux, dans diffrentes directions de lespace Simple astrisque blanche (*) = coupe transversale Double astrisque blanche (**) = coupe longitudinale B = coupe transversale fort grossissement permettant dvaluer le diamtre des fibres de collagne (50 nm en moyenne) C = coupe longitudinale fort grossissement montrant la striation priodique 67 nm des fibres de collagne ( ) Simple astrisque noire (*) = fibre lastique, = microfibrilles

33A 33B 33C

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Fig. 35. Le groupe des collagnes fibrillaires striation priodique Les molcules de tropocollagne sassemblent latralement par des liaisons covalentes entre la queue dune molcule et la tte dune autre molcule, en laissant un espace dans le sens de la longueur entre 2 molcules de collagne o se logent les substances utilises pour contraster les coupes ultra-fines (do la striation)

1 2 3

34A 36A 34B 36B 34C

Fig. 36. Les fibres de rticuline A = faible grossissement Fibres de rticuline organises en petit trousseau (*) et fibres de rticuline isoles ( ) proximit de la jonction dermo-pidermique 1 = piderme 2 = jonction dermo-pidermique 3 = derme B = fort grossissement Striation priodique ( ) des fibres de rticuline microfibrilles du rseau lastique

Fig. 34. La superfamille des collagnes A = chane alpha, compose dune succession de triplets Gly-X-Y, enroule en hlice gauche ( ) B = super enroulement en hlice droite ( ) C = triple hlice, constitue de 3 chanes alpha (1, 2, 3) qui peuvent tre de composition chimique diffrente

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N
2
Fig. 37. Fibroblastes en microscopie lectronique Corps cellulaire avec noyau (N) et trs longs prolongements ( entre les trousseaux de collagne (*) ) de fibroblastes,

Fig. 38. Adipocytes A = coupe en conglation colore par red oil B = coupe semi-fine colore par bleu de toluidine/safranine, aprs post-fixation lacide osmique Fig. 39. Mastocytes A = microscopie optique Granulations cytoplasmiques mtachromatiques au bleu de toluidine ( B = microscopie lectronique N = noyau unique central, = granulations, = microvillosits

37 39A 38A 39B 38B 40B 40A

Fig. 40. Macrophages A = microscopie optique = macrophages pricapillaires du derme papillaire B = microscopie lectronique Mlanophage = macrophage ayant phagocyt des mlanosomes ( ) N = noyau encoch, 1 = appareil de Golgi dans lencoche nuclaire, 2 = microvillosits

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1 3

1 4

41A 43 41B 42A 42B

2 3
B = fort grossissement Noyau dune cellule de Schwann (*) encerclant une fibre nerveuse amylinique (1) et cytoplasme dune cellule de Schwann (**) formant une gaine de myline (2) Fig. 43. Cellule musculaire lisse dun muscle arrecteur de poil en microscopie lectronique 1 = membrane basale, 2 = corps dense cytoplasmique, 3 = organites cellulaires dans lespace prinuclaire, 4 = terminaison nerveuse, (*) = myofibrilles

Fig. 41. Terminaisons nerveuses en microscopie optique A = petites terminaisons nerveuses amyliniques (1) et mylinises (2) entoures de cellules prineurales (3) dans le derme rticulaire B = corpuscule de Pacini Fig. 42. Terminaisons nerveuses en microscopie lectronique A = faible grossissement Petites terminaisons nerveuses amyliniques (1) et mylinises (2) entoures de cellules prineurales (3) dans le derme rticulaire

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Ainsi, devant une suspicion de maladie du tissu lastique, ltude en microscopie lectronique du rseau lastique dans la peau permet souvent dorienter les tudes gntiques ; en revanche, sauf anomalies majeures, les tudes en microscopie optique aprs coloration par lorcine sont rarement contributives. Les syndromes dEhlers Danlos (SED) font rfrence un groupe htrogne de maladies hrditaires du tissu conjonctif caractriss par une hyperlasticit cutane, une hyperlaxit articulaire et une fragilit des tissus : neuf

formes cliniques ont t reconnues. La majeure partie dentre elles sont des maladies des collagnes fibrillaires. Parmi elles, il est maintenant tabli que les formes I/II, III/IV et VII sont en rapport avec des mutations sur les gnes codant respectivement pour les collagnes fibrillaires (collagne V, III et I) qui entrent dans la composition des fibres de collagne striation priodique. Les SED de type IV, en rapport avec des mutations sur les gnes codant pour le collagne III sont particulirement graves, avec risque de rupture artrielle, de perforations intestinales et utrines, engageant le pronostic vital.

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