Anexa

Recomandrile Societii Europene de Oncologie Medical (ESMO) pentru diagnosticul, tratamentul i urmrirea post terapeutic, n afeciunile oncologice.

Actualizare dup ediia Annals of Oncology 2009; Vol 20, Suppliment 4. Revista oficial a Societaii Europene de Oncologie Medical i a societii Japoneze de Oncologie Medical Revista Publicat de Oxford University Press, Great Clarendon Street Oxford OX2 6DP, UK

Comitetul de Traducere Ciprian Aldea Rodica Anghel Tudor Ciuleanu Adina Croitoru Stefan Curascu Mircea Dediu Alexandru Grigorescu Anca Lupu Laurentia Minea Viorica Nagy Gabriela Rahnea Membri ai Comisiei Nationale de Oncologie a Ministerului Sntii

Traducere efectuat cu permisiunea Oxford University Press, Great Clarendon Street Oxford OX2 6DP, UK si European Society of Medical Oncology, Education Department, Via L. Taddei 4, CH-6962 Lugano, Switzerland

Recomandri clinice Cancerul mamar Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv10iv14, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp114
V. Kataja1 & M. Castiglione2 Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
Departmentul de Oncologie, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland; Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland
2 1

Epidemiologie n 2006, incidena anual ajustat n funcie de vrst a cancerului mamar n Uniunea European (date din 25 de ri) a fost de 110,3/100.000 femei, iar mortalitatea anual prin cancer mamar a fost de 25/100.000 femei. Incidena crete din cauza introducerii screening-ului prin mamografie i creterii speranei de via a populaiei. Rata mortalitii a sczut, mai ales n subgrupul pacientelor tinere, datorit depistrii precoce i mbuntirii opiunilor terapeutice. Cu toate acestea, la femeile europene cancerul mamar este nc principala cauz de mortalitate prin cancer. Diagnosticare Stabilirea diagnosticului se bazeaz pe trei componente majore: examinarea clinic, imagistic i anatomopatologic. Examinarea clinic include palparea bimanual a snilor i a limfoganglionilor locoregionali. Examinarea imagistic implic efectuarea mamografiei bilaterale i a ecografiei ambilor sni i a limfoganglionilor locoregionali. Rezonana magnetic nuclear nu este o procedur de rutin, dar poate fi luat n considerare n cazul n care exist incertitudini privind diagnosticul, ca de exemplu n cazul investigrii unui esut mamar cu densitate mare, sau atunci cnd exist ganglioni axilari dar nu se poate obiectiva tumora primar de la nivelul snului. Diagnosticul anatomopatologic trebuie s se bazeze pe biopsia obinut sub ghidaj manual sau preferabil ultrasonografic sau stereotactic. nainte de orice intervenie chirurgical trebuie efectuat biopsia sau, dac acesta nu este posibil, mcar aspiraia citologic cu ac subire, pentru confirmarea diagnosticului de carcinom. Diagnosticul patologic final ar trebui stabilit n conformitate cu clasificarea WHO i TNM, dup examinarea complet a tuturor specimenelor tisulare prelevate. Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea clinic a bolii include obinerea unei anamneze complete, a antecedentelor familiale de cancer mamar, ovarian sau cu alt localizare, examenul fizic complet, evaluarea statusului de performan, hemoleucograma complet, teste funcionale hepatice i renale, fosfataza alcalin, calcemia. Determinarea prezenei/absenei menopauzei este deosebit de important; dac exist incertitudini, se recomand efectuarea dozrilor hormonale. Stadializarea preoperatorie a bolii include clasificarea clinic TNM, examinarea anatomopatologic a biopsiei, care include tipul histopatologic, gradul de difereniere, i trebuie s cuprind suficient esut ct s permit determinarea receptorilor estrogenici (ER), progesteronici (PgR) i statusul HER2 prin IHC sau FISH/CISH [III, B]. 2

Cnd se preconizeaz iniierea unui tratament sistemic preoperatoriu (neoadjuvant) trebuie s se exclud prezena bolii metastatice, prin investigaii suplimentare cum ar fi radiografia toracic, ecografia abdominal, scintigrafia osoas. Aceste investigaii sunt recomandate de asemenea la pacienii cu stadiu clinic avansat (tumori mari sau ganglioni limfatici decelabili la palpare) sau atunci cnd valorile analizelor sau simptomatologia indic prezena metastazelor chiar i atunci cnd nu este preconizat tratamentul neoadjuvant [III, B]. Dup intervenia chirurgical, raportul anatomopatologic trebuie s includ: numrul de tumori decelate n esutul mamar rezecat, diametrul maxim al celei mai mari tumori (adic T), tipul i gradul histologic al tumorii evaluarea marginilor de rezecie, inclusiv marginea minim exprimat n milimetri i direcia anatomic a acesteia; numrul total de limfoganglioni extirpai, numrul limfoganglionilor pozitivi, extinderea invaziei ganglionare (ITC, micrometastaze, metastaze) (adic N). Efectuarea biopsiei ganglionului santinel este indicat pentru stadializarea ganglionilor axilari la paciente cu tumori stadiu clinic I sau II. Raportul anatomopatologic trebuie s includ i evaluarea imunohistochimic a ER i PgR folosind metodologia standard (de exemplu Allred sau scorul H) i determinarea prin IHC a expresiei HER2. Determinarea gradului de amplificare al genei care codific HER2 se poate face direct din orice tumor folosind tehnica hibridizrii in situ (FISH sau CISH) sau atunci cnd rezultatul imunohistochimic este incert (2+). Trebuie raportat de asemenea i invazia limfovascular sau vascular. Exist trei grupe de risc sczut, intermediar i crescut bazate pe calcularea riscului de recuren; acesta ine cont de vrst, dimensiunea tumorii, gradul histologic, invazia vascular, invadarea limfoganglionilor axilari, statusul ER/PgR i HER2 (Tabelul 1). Rolul profilului genetic/molecular pare promitor, dar necesit validri prospective nainte de a fi implementat n utilizarea de rutin. Planificarea tratamentului Discuiile n comisii multidisciplinare formate din oncolog medical, chirurg specializat n chirurgia snului, radioterapeut i anatomopatolog trebuie s duc la o strategie terapeutic care s integreze tratamentul local i terapia sistemic i s stabileasc secvena optim a acestora [III, B]. Trebuie luat n considerare i componenta ereditar a cancerului mamar, iar unde este cazul trebuie discutate msurile profilactice ce decurg n urma sfatului genetic i testrii genetice a pacientei [IV, B]. Tratamentul local Carcinomul non-invaziv Carcinomul intraductal (carcinomul ductal in situ DCIS) poate fi tratat prin excizie limitat (intervenie chirurgical conservatoare) dac se pot obine margini de siguran cu esut sntos. Nu exist consens n ceea ce privete noiunea de margini negative sigure. Cu toate acestea, marginile > 10 mm sunt considerate adecvate, iar cele <1mm sunt considerate inadecvate. Radioterapia adjuvant dup intervenia chirurgical conservatoare scade rata recurenelor locale, dar nu are impact pe supravieuire [I, A]. Aceast reducere a riscului de recuren local este evident la toate subtipurile de DCIS. Unele paciente cu DCIS, ncadrate n grupa de risc sczut (tumor < 10 mm, grad nuclear sczut sau intermediar, margini de rezecie adecvate) au riscul de recuren local dup excizie att de sczut nct la aceste paciente omiterea radioterapiei poate fi o obine terapeutic. Mai ales n cazul pacientelor DCIS ER+ se poate lua n considerare tratamentul cu tamoxifen dup intervenia chirurgical conservatoare (cu sau fr radioterapie) [II, A]. Mastectomia radical cu margini de siguran este curativ pentru pacientele cu DCIS, iar n aceast situaie nu se recomand radioterapie. La aceste paciente se poate administra tamoxifen profilactic cu scopul de a reduce riscul de cancer la snul controlateral [II, B]. Carcinomul lobular in situ (LCIS) este un factor de risc pentru apariia carcinomului invaziv n ambii sni (RR 5,4-12). 3

Carcinomul invaziv Intervenia chirurgical n cazul carcinomului invaziv const n excizie limitat (chirurgie conservatoare) sau mastectomie, ambele combinate cu biopsia limfoganglionului santinel (BGS) ca unic modalitate de intervenie sau urmat de disecia ganglionilor axilari sau doar de disecia ganglionilor axilari fr BGS, n funcie de stadiul clinic al boli. BGS nu este indicat dect n cadrul studiilor clinice atunci cnd clinic se deceleaz adenopatii axilare, n caz de tumori mari T2-T4 (> 3-4 cm), tumori multicentrice, la paciente cu antecedente de intervenii chirurgicale n axil sau biopsii axilare extinse, dup reconstrucie mamar sau implanturi protetice, n timpul sarcinii sau alptrii, sau dup tratament neoadjuvant. Contraindicaii ale interveniei limitate sunt tumorile multicentrice, tumorile relativ voluminoase (> 3-4 cm, la femei cu sni mici, mai ales cnd pacienta nu a urmat chimioterapie neoadjuvant), cnd exist margini pozitive dup rezecie, n cazul cancerului mamar cu fenomene inflamatorii, sau dac pacienta dorete mastectomie radical. Radioterapia postoperatorie este clar indicat la pacientele care au suferit intervenii limitate [I, A]. Radioterapia reduce cu dou treimi riscul recurenelor locale i crete supravieuirea. La pacientele cu vrsta peste 70 ani cu tumori ER pozitive, pT1N0, cu margini de siguran libere radioterapia poate fi substituit de tratamentul cu tamoxifen [II, B]. Tabelul 1. Definiia categoriilor de risc pentru pacienii cu cancer mamar operat Risc sczut Fr invazie limfoganglionar i ndeplinirea tuturor criteriilor de mai jos: Risc intermediar pT 2 cm Grad 1 Absena invaziei vaselor peritumorale ER i PgR pozitivi HER2 negativ Vrst 35 ani Fr invazie limfoganglionar i ndeplinirea a cel puin unul din criteriile de mai jos: pT> 2 cm Grad 2 sau 3 Prezena invaziei vaselor peritumorale ER i PgR absent HER2 supraexprimat sau amplificat Vrst < 35 ani 10-50% Riscul de recuren estimat la 10 ani (%) <10

SAU

Risc crescut

Invazia a 1-3 limfoganglioni I HER2 negativ I ER i/sau PgR prezeni Invazie a 1-3 limfoganglioni i HER2 pozitiv I ER i PgR abseni HER2 supraexprimat sau amplificat Invazie a 4 limfoganglioni SAU SAU > 50

Radioterapia post-mastectomie este recomandat ntotdeauna pacienilor cu patru sau mai muli ganglioni axilari invadai [II, B], sau cu tumori T3-T4 indiferent de statusul ganglionar [III, B]. 4

Radioterapia post-mastectomie poate fi luat n considerare i n caz de tumor T1 i 1-3 limfoganglioni invadai la pacieni tineri, tumor T2 sau mai mare, tumori situate central, care prezint semne de agresivitate (ER/PgR negative, G3, HER2 pozitive, cu activitate de proliferare crescut, ex. Ki-67 crescut). Tratamentul sistemic neoadjuvant (primar) Tratamentul sistemic neoadjuvant este indicat n cazul tumorilor mamare local avansate (stadiile IIIA-B), inclusiv boala inflamatorie [III, B], sau la pacientele cu tumori de dimensiuni mari, operabile per primam, n scopul reducerii dimensiunilor tumorale pentru a permite rezecia limitat [I,A]. nainte de iniierea tratamentului sistemic neoadjuvant se recomand efectuarea unei biopsii pentru a determina tipul histologic i a putea evalua factorii predictivi. Mai mult, la aceast categorie de paciente, la care riscul este mai mare, este necesar efectuarea stadializrii clinice complete pentru a exclude prezena leziunilor metastatice. Poate consta n chimioterapie sau tratament hormonal, alegerea bazndu-se pe factorii predictivi precum n cazul tratamentului adjuvant. Trastuzumabul trebuie s fie luat n considerare pentru pacientele cu tumori HER2 pozitive. Dac este posibil, acest tratament ar trebui urmat de operaie, radioterapie i tratament sistemic adjuvant. Tratamentul sistemic adjuvant Tratamentul este iniiat cu scopul de a obine o reducere a riscului de recuren calculat, care poate fi obinut cu toxiciti legate de tratament acceptabile. Expresia receptorilor hormonali i a HER2 reprezint cei mai relevani factori predictivi n ceea ce privete diferitele strategii terapeutice. Tumorile cu grad nalt sau intermediar de expresie a ER i/sau PgR sunt considerate responsive la tratamentul hormonal. Pacienii la care nu se poate detecta expresia ER sau PgR sunt considerai rezisteni la acest tratament. Responsivitatea la tratamentul hormonal este considerat incert atunci cnd nivelul de expresie al ER i PgR este redus, PgR nu sunt exprimai, tumora este G3, markerii de proliferare (ex. Ki 67) sunt crescui, exist supraexpresie HER2, sau exist expresie de uPA i PAI-1. La pacientele cu tumori sensibile la tratamentul hormonal se poate administra numai acest tip de tratament (Tabelul 2), sau acesta poate fi asociat cu chimioterapia. Tumorile cu responsivitate incert se trateaz de obicei prin ambele metode. Pacientele ale cror tumori sunt neresponsive obin beneficii mai mari de la chimioterapie i nu ar trebui s primeasc tratament hormonal. Pe lng aceste dou tipuri de tratament, la pacientele cu tumori care exprim HER2 (supraexpresie sau amplificare genic) ar trebui luat n considerare tratamentul adjuvant cu trastuzumab (vezi mai jos). Tabelul 2. Alegerea modalitilor terapeutice n conformitate cu Consensul de la St Gallen 2007 (Goldhirsch A et al., 2007) Receptori pozitivi Rezultat incert Receptori negativi a HT (se poate lua n CT HT (se poate lua n considerare asocierea considerare asocierea CT n funcie de CT n funcie de categoria de risc) categoria de risc)b Pozitiv HT + Trastuzumab + HT + Trastuzumab + Trastuzumab+ CT CT CT a Hormonoterapia este eficace pentru prevenia carcinomului ductal in situ i de aceea poate fi luat n considerare la pacientele cu neoplasm mamar invaziv cu risc foarte sczut Statusul HER2 Negativ

La pacientele hormonoresponsive sau cu rspuns incert, necesitatea asocierii chimioterapiei se face n funcie de expresia receptorilor steroidieni, i de categoria de risc n care este ncadrat pacienta HT, tratament hormonal; CT, chimioterapie. n fiecare caz, la alegerea tratamentului adjuvant trebuie inut cont de beneficiile poteniale, efectele secundare posibile i preferinele pacientei. Pentru facilitarea comunicrii ntre medic i pacient, n vederea alegerii tratamentului adjuvant, au fost puse la punct mai multe instrumente specializate. Tratamentul hormonal De acest tratament ar trebui s beneficieze pacientele cu tumori hormono-sensibile sau cu sensibilitate incert (Tabelul 2). . La femeile n premenopauz este indicat asocierea dintre ablaia funciei ovariene i tamoxifen, sau numai tratament cu tamoxifen (20 mg/zi timp de 5 ani). Extirparea sau iradierea ovarelor reprezint metode de ablaie ireversibil a funciei ovariene. Analogii hormonului eliberator de gonadodropin (analogi GnRH) produc de obicei supresie ovarian reversibil. Acetia ar trebui administrai cel puin 2 ani, ns durata optim pentru acest tip de tratament nu a fost stabilit [III, D]. n prezent nu se recomand folosirea ca tratament adjuvant a asocierii ntre analogi GnRH i inhibitori de aromataz (AI) sau a inhibitorilor de aromataz ca monoterapie. La femeile n premenopauz analogii de GnRH pot fi iniiai concomitent cu chimioterapia, ceea ce conduce la o instalare rapid a amenoreei. n postmenopauz, tratamentul timp de 5 ani cu tamoxifen nc reprezint o alternativ viabil la anumite categorii de pacieni. n ceea ce privete inhibitorii de aromataz, cele mai utilizate strategii sunt introducerea acestora dup 2-3 ani de tamoxifen sau chiar de la nceput [I, A]. Iniierea tratamentului cu AI este opiunea preferabil la pacientele cu risc crescut de recidiv (tumori de dimensiuni mari, ganglioni pozitivi, tumori HER2 pozitive). Pentru pacientele care au ncheiat 5 ani de tratament cu tamoxifen, se poate lua n considerare administrarea AI nc 2-3 ani, n special la cele cu limfoganglioni invadai [I, A]. Durata total optim a tratamentului hormonal este de 5 pn la 10 ani, 5 ani de tratament cu tamoxifen fiind considerat tratamentul standard. Hormonoterapia trebuie administrat mai curnd secvenial dect concomitent cu chimioterapia [II, A]. Nu este clar dac AI trebuie iniiai concomitent sau secvenial chimioterapiei. Trebuie luate n considerare efectele secundare osteoarticulare pe termen lung ale inhibitorilor de aromataz. Femeile tratate cu inhibitori de aromataz ar trebui s primeasc suplimente cu vitamina D i calciu. Nu exist dovezi clare care s susin utilizarea bisfosfonailor ca tratament adjuvant, concomitent cu inhibitorii de aromataz. n acest sens, exist n derulare cteva studii randomizate care urmeaz s comunice rezultatele. naintea iniierii tratamentului cu AI ar trebui determinat densitatea mineral osoas (BMD) prin DEXA i s primeasc tratament cu bisfosfonai dac scorul T este mai mic de -2,5 SD, ceea ce semnific osteoporoz. Chimioterapia Chimioterapia adjuvant este n general indicat pacientelor cu risc intermediar sau crescut. Exist o multitudine de regimuri terapeutice acceptate pentru tratamentul chimioterapic adjuvant (tabelul 3). Se recomand administrarea antraciclinelor tuturor pacienilor dar mai ales pacienilor cu HER2 amplificat. Cu toate acestea, la unii pacieni (vrstnici, cu contraindicaii cardiace) se pot administra regimuri care nu conin antracicline (CMF). Durata optim a tratamentului nu este cunoscut. Cu toate acestea trebuie administrare cel puin patru cicluri (16 sptmni), intindu-se spre administrarea a 6-8 cicluri (18-24 sptmni). Folosirea taxanilor poate fi limitat numai la pacientele cu risc crescut. Folosirea chimioterapiei cu densificare de doz i administrare profilactic de G-CSF este controversat, n timp ce folosirea terapiei n doze mari ce necesit administrarea de celule stem periferice nu este recomandat. Chimioterapia cu 6

durat mai scurt (12-16 sptmni) poate fi administrat pacienilor vrstnici, la care rolul chimioterapiei nu este clar stabilit. Pacientele n premenopauz pot beneficia n timpul primului an de tratament de administrarea la 3-6 luni a unei perfuzii cu bisfosfonai, pentru combate scderea densitii osoase asociat cu modificrile hormonale definitive sau temporare din timpul tratamentului adjuvant [II, B]. Tabelul 4. Regimuri de chimioterapie adjuvant Tipul regimului Numr de cicluri Durata unui ciclu (sptmni) 6 4 CMF 4 4 (-8) 34 A CMF 6 4 CEF 6 4 CAF 44 33 AC T 44 22 AC T (G-CSF) 6 3 DAC 33 33 FEC D 6 3 FEC100 333 334 A D CMF 4 3 DC A, doxorubicin; C, ciclofosfamid; D, docetaxel; E, epirubicin; F, fluorouracil; G-CSF, filgrastim; M, metotrexat; T, paclitaxel. Trastuzumabul Pacientele ale cror tumori supraexprim HER2 (3+) sau prezint amplificare a genei HER2 pot obine beneficii n urma tratamentului adjuvant cu trastuzumab. Nu exist dovezi referitoare la eficacitatea trastuzumabului la pacientele fr invazie limfoganglionar i cu tumori mici ( < 1 cm) HER2 pozitive, mai ales n cazul tumorilor responsive la tratamentul hormonal. Pe baza analizelor de farmacocinetic, administrarea o dat la 3 sptmni (6 mg/kg) este considerat echivalent cu administrarea sptmnal (2 mg/kg). Durata standard a tratamentului cu trastuzumab nu a fost nc stabilit, n prezent fiind acceptat intervalul de 1 an. Administrarea de trastuzumab poate fi nceput concomitent cu cea de taxani, dar nu se recomand asocierea cu antracicline. Chiar i atunci cnd se administreaz dup regimuri care includ antracicline trastuzumabul are efecte cardiotoxice, astfel nct funcia cardiac ar trebui monitorizat de rutin. Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia, fr chimioterapie nu este susinut de dovezi din studiile clinice. Este important s se evite administrarea trastuzumabului la pacieni cu fracie de ejecie a ventriculului stng sczut (<50%) Monitorizare Nu exist dovezi din studii randomizate care s stabileasc secvena optim i protocolul monitorizrii pacienilor. Scopurile monitorizrii sunt diagnosticarea precoce a recurenelor locale sau la snul controlateral, evaluarea posibilelor complicaii legate de tratament (cum ar fi simptomele produse de menopauz sau osteoporoz) i tratarea lor, precum i oferirea suportului psihologic i a informaiilor necesare rentoarcerii la o via normal dup cancerul mamar. Indiferent de coninutul protocolului de monitorizare sau de frecvena vizitelor, la fiecare control periodic trebuie medicul trebuie s efectueze anamnez complet, interogarea simptomelor cele mai frecvente i examen fizic. De asemenea, se recomand efectuarea mamografiei ipsilaterale (dup practicarea exciziei limitate) i controlaterale la intervale de 1 an n cazul femeilor n premenopauz i la 1-2 ani la femeile n postmenopauz [D]. 7

Nu exist date care s susin c efectuarea de rutin a urmtoarelor investigaii, n cazul pacienilor asimptomatici: hemogram, biochimie, radiografie toracic, scintigrafie osoas, ecografie hepatic, tomografie toracic i abdominal, dozarea markerilor tumorali (ex. CA15-3, CEA) produce un avantaj n supravieuire [I, A]. Trebuie efectuat DEXA la femeile la care menopauza se instaleaz prematur (naintea vrstei de 45 ani) i la cele care urmeaz tratament cu AI avnd scorul T < -1 SD; evaluarea BMD trebuie repetat la 2 ani. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581592. 2. Veronesi U, Paganelli G, Viale G et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 546553. 3. Goldhirsch A, Wood WC, Gelber RD et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol 2007; 18: 11331144. 4. Hughes L, Wong M, Page D et al. Five year results of Intergroup study E5194: local excision alone (without radiation treatment) for selected patients with ductal carcinoma in situ (DCIS). San Antonio Breast Cancer Symposium; 2006 Abstr 29 5. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 16871717. 6. Howell A, Cuzick J, Baum M et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completion of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005; 365: 6062. 7. The Breast International Group (BIG) 1-98 Collaborative Group. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 27472757. 8. Jakesz R, Kaufmann M, Gnant M et al. Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after 2 years adjuvant tamoxifen: combined results of ABCSG trial 8 and the ARNO 95 trial. Lancet 2005; 366: 455462. 9. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al. A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004; 350: 10811092 [erratum, N Engl J Med 2004; 351: 2641]. 10. Goss PE, Ingle JN, Margino S et al. Randomized trial of letrozole following tamoxifen as extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG Ma.17. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 12621271. 11. Winer EP, Hudis C, Burstein HJ et al. American Society of Clinical Oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status 8

report 2004. J Clin Oncol 2005; 23: 619629. 12. https//www.adjuvantonline.com/breast.jsp. 13. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Breast Cancer. http:// www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdf. 14. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 16591672. 15. Romond EH, Perez EA, Bryant J et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 16731684. 16. Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P-L, Bono P et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006; 354: 809820. 17. Reid DM, Doughty J, Eastell R et al. Guidance for the management of breast cancer treatment-induced bone loss: A consensus position statement from a UK Expert Group. Cancer Treat Rev 2008; 34 (Suppl 1): S3S18. 18. Hershman DL, McMahon DJ, Crew KD et al. Zoledronic acid prevents bone loss in premenopausal women undergoing adjuvant chemotherapy for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 47394745.

Cancerul mamar recurent local sau metastatic Recomandri clinice pentru diagnosticare, tratament i urmrire
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv15iv18, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp115 F. Cardoso1 & M. Castiglione2 Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
Department of Medical Oncology, Jules Bordet Institute, Brussels, Belgium; 2Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland
1

Inciden n multe ri, neoplasmul mamar este cea mai frecvent neoplazie la femei. Incidena anual a cancerului mamar n Uniunea European este 109,9/100.000 femei, iar mortalitatea anual prin cancer mamar este 38,4/100.000 femei. Din 1990, incidena neoplasmului mamar a crescut anual cu 1,5% . Datorit progreselor nregistrate att n depistarea precoce ct i n tratamentul adjuvant, rata mortalitii prin neoplasm mamar a sczut constant n cele mai multe ri vest europene, nc de la nceputul anilor 1990. Cu toate acestea, reprezint nc principala cauz de mortalitate prin cancer n rndul femeilor. Aproximativ 6% dintre femeiile cu neoplasm mamar se prezint la medic n stadiul metastatic, iar rata de supravieuirea la 5 ani n rndul acestora este de 21%. Dup cel mai sumbru scenariu, n funcie de factorii de pronostic, 30% din pacienii fr invazie ganglionar i 70% din pacientele cu invazie ganglionar vor avea recderi. Prevalena bolii metastatice este mare, deoarece multe femei supravieuiesc timp ndelungat dup diagnosticarea bolii. Diagnostic n caz de suspiciune clinic a prezenei unei metastaze ar trebui obinut confirmarea prin evaluri imagistice, scintigrafie i analize sanguine. Cnd este posibil este bine a se obine confirmare histopatologic, mai ales n situaia n care nu exist dect o singur leziune metastatic. Markerii biologici importani n luarea deciziilor terapeutice cum ar fi statusul receptorilor, statusul HER2, trebuie evaluai de fiecare dat cnd este posibil. Stadializare i evaluarea riscului Trebuie realizat o anamnez detaliat, cu determinarea prezenei/absenei menopauzei i a comorbiditilor; trebuie obinut istoricul tumorii primare, caracteristicile biologice ale acesteia, tratamentul utilizat i date despre ultima monitorizare nainte de progresie. (Tabelul 1). Trebuie realizat o examinare fizic complet i determinat statusul de performan. Analizele recomandate sunt hemogram, teste funcionale hepatice i renale, FAL, calcemie, markeri tumorali (CA 15-3). Pentru identificarea leziunilor secundare de la nivel visceral se utilizeaz radiografia sau tomografia computerizat toracic i ecografia sau tomografia computerizat abdominal. Leziunile identificate prin scintigrafie osoas ar trebui confirmate prin TC sau RMN. Evaluarea SNC prin TC sau RMN este indicat numai n caz de simptomatologie specific. 10

 PET/PET-CT se poate dovedi util pentru identificarea recidivelor, mai ales atunci cnd metodele imagistice convenionale sunt echivoce sau discordante. Poate fi de asemenea util n cazul pacienilor cu leziuni metastatice izolate, aceti pacieni beneficiind de un tratament mai agresiv, multidisciplinar. Atunci cnd este posibil este indicat determinarea expresiei ER, PgR i HER2, precum i a markerilor de proliferare la nivelul leziunilor secundare, n special dac aceast determinare nu s-a realizat pentru tumora primar. Tabelul 1. Factori care trebuie luai n considerare pentru stabilirea riscului i stabilirea deciziilor terapeutice la pacientele cu cancer mamar metastatic Factori care in de boala Interval liber de boal lung Tipul i rspunsul la tratamentul utilizat anterior Factori biologici (Statusul receptorilor hormonali i HER2) ncrcarea tumoral (numrul i localizarea metastazelor) Necesitatea iniierii rapide a unui tratament adresat bolii sau simptomatologiei Terapiile disponibile n ara pacientului Tratament Recurenele loco-regionale izolate ar trebui tratate la fel ca i tumorile primare, cu intenie curativ, utilizndu-se inclusiv tratamentul adjuvant (atunci cnd este cazul) [II, B]. Tratamentul cancerului mamar metastatic (CMM) trebuie s fie decis de o echip multidisciplinar (medic specialist de medicin intern, radioterapeut, chirurg, imagist, oncolog, specialist n ngrijiri paliative, psiholog), iar pacientul trebui s primeasc sprijin psihosocial adecvat i tratament adecvat n funcie de simptomatologie. Exist puine standarde de tratament n managementul CMM, ceea ce face ca studiile bine concepute, independente, prospective, randomizate, s fie o prioritate. Marea majoritate a CMM sunt incurabile, ceea ce face ca scopul principal al tratamentului s fie paliaia pentru pstrarea/ameliorarea calitii vieii, i posibil pentru prelungirea supravieuirii. Scopurile realiste ale tratamentului trebuie discutate de la nceput cu pacienta i cu familia acesteia, iar pacienta trebuie ncurajat s participe activ la luarea tuturor deciziilor. Trebuie inut cont mereu de preferina pacientei. Opiunile terapeutice sistemice pentru CMM sunt tratamentul hormonal, chimioterapia i tratamentul cu ageni biologici cum ar fi trastuzumabul sau lapatinibul [I, A]. Radioterapia reprezint o component integral a tratamentului paliativ. n caz de leziuni secundare n numr mic, bine localizate, se poate lua n considerare tratamentul chirurgical. Bifosfonaii sunt eficace pentru tratamentul hipercalcemiei i pentru ameliorarea simptomatologiei, reducnd totodat riscul de apariie al evenimentelor produse de metastazele osoase clinic manifeste [I, A]. Momentul i durata optime ale administrrii de bifosfonai nu sunt clar stabilite. Pacientele cu neoplasm mamar tip luminal (cancerul mamar cu receptori pozitivi) Tratamentul hormonal este opiunea terapeutic preferabil, cu excepia situaiilor n care evoluia agresiv a bolii impune obinerea rapid a unui rspuns terapeutic sau exist dubii 11 Factori care in de pacient Preferinele pacientei Vrsta biologic Statusul menopauzal Comorbiditile asociate i statusul performan Factori socio-economici i sociali

de

privind eficacitatea tratamentului hormonal. Clasele de medicamente disponibile sunt prezentate n Tabelul 2. Alegerea agentului terapeutic utilizat trebuie s fie individualizat, n funcie de profilul de siguran, comorbidiile asociate i caracteristicile biologice ale tumorii. Tratamentul hormonal de ntreinere dup chimioterapie nu este standardizat, dar reprezint o abordare rezonabil. Nu este recomandat administrarea concomitent a chimioterapiei i hormonoterapie Tabelul 2. Tratamente hormonale utilizate la pacientele cu cancer mamar metastatic Clasele de medicamente Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici Ageni care scad expresia receptorilor estrogenici (down-regulator) Analogi al hormonului eliberator de hormon luteinizant Inhibitori de aromataz de generaia a treia - Nesteroidieni - Steroidieni Progestine Androgeni Steroizi anabolici (nandrolone, decanoat) Tamoxifen, toremifen Fulvestrant Goserelin, leuprorelin, - Anastrozol, letrozol - Exemestane Medroxiprogesteron acetat, megestrol acetat

Pacientele n premenopauz. Dac nu au primit anterior tamoxifen, sau administrarea acestuia a fost ntrerupt n urm cu > 12 luni, se poate administra din nou tamoxifen:acesta n asociere cu ablaie ovarian (realizat prin administrarea de analogi ai hormonului eliberator de hormon luteinizant sau intervenie chirurgical) reprezint cea mai bun opiune [I, B] . n caz contrar pot fi luai n considerare inhibitori de aromataz de generaia a treia, dup sau concomitent cu ablaia ovarian. Pacientele n postmenopauz. Dac nu s-au administrat inhibitori de aromataz de generaia a treia (anastrozol, letrozol, exemestan), acetia reprezint opiunea terapeutic preferat atunci cnd sunt utilizai n prima linie de tratament, deoarece sunt superiori fa de tamoxifen n ceea ce privete rata de rspuns, timpul pn la progresia bolii i n cazul letrozolului supravieuirea globale la 2 ani [II, A]. n cazuri selectate tamoxifenul rmne o alternativ acceptabil ca tratament de prim linie. Tratamentul hormonal de linia a doua poate include tamoxifen, anastrozol, letrozol, exemestan, fulvestrant, megestrol acetat i androgeni. Nu pot fi oferite recomandri clare referitoare la ordinea optim de utilizare a diferitelor clase de medicamente hormonale i mai ales nu se cunoate care este cea mai bun opiune terapeutic n cazul progresiei dup inhibitori de aromataz. La pacientele la care tumora pare a fi rezistent la tratamentul hormonal ar trebui iniiat chimioterapia sau aceste ar trebui nrolate n studii clinice.

12

Pacientele cu neoplasm mamar tipul bazal (cancer mamar cu receptori negativi)

Pacientele ale cror tumori nu exprim receptori hormonali sunt candidate pentru chimioterapie citotoxic. Agenii i regimurile disponibile sunt prezentate n Tabelul 3. Singurul standard terapeutic cu nivel de eviden I este folosirea regimurilor terapeutice care includ taxani, ca tratament de prim linie la pacientele care progreseaz dup tratamentul adjuvant cu antracicline [I, A]. Alegerea regimului i a agentului chimioterapic trebuie individualizat i trebuie inut cont de factorii listai n Tabelul 1. Pentru marea majoritate a pacienilor, supravieuirea dup utilizarea secvenial a unui singur agent chimioterapic este echivalent cu cea dup utilizarea unei combinaii, dar este asociat cu toxicitate mai redus i calitate mai bun a vieii pacientei. Aadar, n absena necesitii obinerii rapide a unui rspuns semnificativ aa cum se impune pentru controlul simptomatologiei sau n situaii amenintoare de via, se prefer administrarea secvenial a unui singur agent citotoxic. Cu toate acestea, foarte puine studii clinice au tratat corect aceast problem, ceea ce face s fie necesar apariia unor studii clinice, prospective, randomizate pentru a compara tratamentul monochimioterapic secvenial, cu combinaiile de chimioterapice n prima linie de tratament la pacientele cu CMM. Nu exist o abordare standard pentru pacientele care necesit linia a doua de tratament din moment ce nu exist date care s ateste superioritatea vreunui regim. Durata fiecrui regim i numrul de regimuri care pot fi utilizate trebuie individualizate n cazul fiecrui pacient. Continuarea dup linia a treia de tratament poate fi justificat la pacieni cu status bun de performan i care au beneficiat de chimioterapia anterioar. Nu se recomand administrarea de regimuri n doz mare (high-dose chemotherapy). Tabelul 3. Cteva din regimurile/agenii chimioterapici utilizai la pacientele cu cancer mamar metastatic Regimuri care nu conin antracicline - Ciclofosfamid/metotrexat/fluorouracil (CMF) - Combinaii pe baz de sruri de platin (ex Cisplatin + 5Fluorouracil) - Capecitabin - Vinorelbin - Capecitabin+vinorelbin - VinorelbinGemcitabin - Ciclofosfamid oral cu sau fr metotrexat (chimioterapie metronomic) Regimuri care conin antracicline - Epirubicin monochimioterapie (sptmnal sau la 3 sptmni) - Doxorubicin/ciclofosfamid sau epirubicin/ciclofosfamid - Doxorubicin lipozomal cu sau fr ciclofosfamid - Fluorouracil/doxorubicin/ciclofosfamid - Fluorouracil/epirubicin/ciclofosfamid Regimuri care conin taxani - Paclitaxel sptmnal (monochimioterapie) - Docetaxel la 3 sptmni sau sptmnal (monochimioterapie) - Doxorubicin/taxan (paclitaxel sau docetaxel) - Epirubicin/taxan (paclitaxel sau docetaxel) - Docetaxel/capecitabin - Paclitaxel/gemcitabin - Paclitaxel/vinorelbin - Paclitaxel/carboplatib 13

Noi ageni citotoxici - Ixabepilone - Abraxane (nab-paclitaxel) Pacientele ale cror tumori supraexprim HER2/neu Pacientele cu cancer mamar metastatic care supraexprim HER2 ar trebui s primeasc trastuzumab ca monoterapie sau n asociere cu un regim de chimioterapie. Trastuzumabul trebuie oferit ct mai devreme tuturor pacientelor cu CMM care supraexprim HER2. Pacienii trebuie s-i monitorizeze funcia cardiac nainte i n timpul tratamentului cu trastuzumab. Administrarea trastuzumabului n asociere cu hormonoterapia este n curs de evaluare, iar studiul EGF 30008 care investigheaz asocierea lapatinibletrozol tocmai a terminat nrolrile. Datele retrospective i rezultatele obinute din studiul de faz III, randomizat Trial Beyond Progression au artat c continuarea administrrii trastuzumabului n asociere cu un alt agent chimioterapic, dup progresia iniial a bolii, este superioar fa de discontinuarea acestuia. Odat cu aprobarea lapatinibului n tratamentul bolii metastatice, rmne deschis problema continurii trastuzumabului sau a schimbrii terapiei, folosind lapatinib. Lapatinibul n combinaie cu xeloda a dovedit o cretere semnificativ a timpului pn la progresia bolii, la pacienii care au prezentat progresia bolii dup tratamentul cu trastuzumab. Ali ageni ndreptai mpotriva HER2 sau a tuturor receptorilor familiei HER cum ar fi pertuzumab i HKI-272 sunt n curs de investigare, ca i combinaiile dintre trastuzumab i ali ageni biologici cu sau fr chimioterapie, n ncercarea de a rezolva problema rezistenei la trastuzumab. Utilizarea altor ageni biologici Civa ageni biologici sau molecule intite sunt n acest moment n curs de investigare n monoterapie sau n combinaii. Bevacizumabul, un agent antiangiogenic, a fost aprobat de FDA i de EMEA pentru a fi utilizat n asociere cu paclitaxel ca prim linie de tratament pentru CMM. Cu toate acestea, un al doilea studiu randomizat de faz III nu a confirmat valoarea bevacizumabului la populaii neselectate cu cancer mamar i trebuie efectuate eforturi pentru a identifica clar cine poate beneficia dup aceste terapii costisitoare. Sunitinibul, un inhibitor potent al mai multor tirozin kinaze, cu efect antiangiogenic i antiproliferativ este n curs de investigare n studii de faz III, la paciente HER2 negative i pozitive. Evaluarea rspunsului Se recomand ca dup 3 luni de tratament hormonal sau dup dou/trei cicluri de chimioterapie rspunsul la tratament s fie evaluat clinic, subiectiv (de ctre pacient, prin descrierea simptomelor), prin analize i prin repetarea investigaiilor imagistice care iniial au pus n eviden leziuni secundare. Cu toate acestea, intervalul dintre reevaluri trebuie s fie individualizat n funcie de necesitile clinice ale pacienilor i de agresivitatea bolii. La monitorizarea rspunsului, n cazul leziunilor secundare dificil de msurat, poate contribui dozarea markerilor tumorali (CA 15-3), dar aceast analiz nu ar trebui utilizat ca justificare unic pentru deciziile terapeutice. Rolul PET/PET-CT n evaluarea rspunsului nu este nc clar stabilit. 14

Urmrire Urmrirea dup finalizarea tratamentului recurenelor loco-regionale se face la fel ca pentru tumorile mamare primare. Pacientele trebuie evaluate suficient de frecvent pentru a asigura un tratament paliativ optim i o calitate a vieii ct mai bun, ceea ce nseamn la 2-3 luni, n medie, n cazul hormonoterapiei, i dup 1-2 cicluri n cazul chimioterapiei. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. ESO-MBC Task Force. Metastatic breast cancer. Recommendations proposal from the European School of Oncology (ESO)-MBC Task Force. Breast 2007; 16: 910. 2. Kataja V, Castiglione M. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii11ii13. 3. Network NCC. 2008. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 2. In Edition 2008. 4. Colozza M, de Azambuja E, Personeni N et al. Achievements in systemic therapies in the pre-genomic era in metastatic breast cancer. Oncologist 2007; 12: 253270. 5. Chan S, Friedrichs K, Noel D et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 23412354. 6. OShaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol 2002; 20: 28122823. 7. Albain KS, Nag SM, Calderillo-Ruiz G et al. Gemcitabine plus paclitaxel versus paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment: final results of a global phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 39503957. 8. Burstein HJ, Kuter I, Campos SM et al. Clinical activity of trastuzumab and vinorelbine in women with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 27222730. 9. Miller K, Wang M, Gralow J et al. Paclitaxel pus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 26662676. 10. Gennari A, Amadori D, De Lena M et al. Lack of benefit of maintenance paclitaxel in first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 39123918. 11. Ghersi D, Wilcken N, Simes J et al. Taxane containing regimens for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; 3: CD003366.

15

Cancerul ovarian epitelial Recomandrile ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire

S. Aebi1 & M. Castiglione2 Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
Breast/Gynecologic Cancer Center and Department of Medical Oncology, Inselspital, Bern, Switzerland; Bern, Switzerland Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv21iv23, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp117

Inciden Incidena cancerului ovarian n Uniunea European este de 18/100.000, iar mortalitatea este de 12/100.000 femei/an. Vrsta medie la momentul diagnosticului este de 63 de ani. Incidena crete cu vrsta, fiind maxim n decada a opta. Diagnostic Diagnosticul definitiv al carcinomului ovarian se stabilete pe baza examenului histopatologic al piesei chirurgicale. Diagnosticul anatomo-patologic trebuie s fie n concordan cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii. Subtipurile stabilite sunt: carcinom seros, mucinos, endometrioid, cu celule clare, cu celule tranziionale, mixt i nedifereniat. Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea chirurgical impune o laparotomie exploratorie, efectuat pe linia median a abdomenului, cu examinarea minuioas a ntregii caviti abdominale, realizat n conformitate cu ghidul de clasificare al Federaiei Internaionale de Obstetric i Ginecologie (FIGO). Dac boala apare limitat la nivelul ovarului, n afar de lavajul peritoneal sunt necesare biopsierea peritoneului diafragmatic, a receselor paracolice, a peritoneului pelvin, omentectomia infracolic, i efectuarea de biopsii sau disecia ganglionilor paraaortici i pelvini. Intervenia chirurgical trebuie efectuat de un ginecolog oncolog cu instruire adecvat i experien n tratamentul cancerului ovarian [III, B]. Stadializarea corect utilizeaz clasificarea FIGO i AJCC aa cum se arat n Tabelul 1. Tabelul 1. Stadializarea cencerului ovarian folosind Clasificarea Federaie Internaionale de Ginecologie i Obstetric (FIGO) i American Joint Committee on Cancer (AJCC). Stadiu I Ia Ib Ic Stadiu II IIa IIb IIc Stadiu III IIIa IIIb IIIc Stadiul IV
a

Boal limitat la nivelul ovarului Boal limitat la un ovar Boal limitat la ambele ovare Capsul rupt,invadat de tumor sau lavaj peritoneal pozitiva Extensie pelvin Invadeaz uterul sau trompele Invadeaz alte esuturi pelvine, Lavaj peritoneal pozitiv, ascit Extensie abdominal i/sau limfoganglioni locoregionali Metastaze peritoneale microscopice Metastaze peritoneale macroscopice 2cm Metastaze peritoneale macroscopice Metastaze la distan, n afara cavitii peritoneale

Pentru estimarea prognosticului, incluznd inclusiv ruptura iatrogen a capsulei 16

n afar de stadiu obint n urma interveniei chirurgicale, ali factori de prognostic favorabil stabilii sunt: volumul tumoral mic (nainte i dup operaie), vrsta tnr, statusul de performan bun, tip celular altul dect cel mucinos sau cu celule clare, tumor bine difereniat i absena ascitei. Pentru pacientele n stadiu I de boal, gradul de difereniere sczut, absena aderenelor, ascita n cantitate minim, subgrupele a/b versus c i tipul celular altul dect cu celule clare sunt considerate factori de prognostic bun. nainte de intervenia chirurgical i/sau chimioterapie, pacientelor li se recomand efectuarea unei tomografii computerizat (CT) abdomino-pelvin, radiografie toracic, CA125 seric, o hemoleucogram complet i teste biochimice pentru evaluarea funciei hepatice i renal. Nu se recomand utilizarea de rutin a FDG-PET-CT pentru stadializarea iniial a bolii. Plan de tratament Alegerea tipului de intervenie chirurgical i stabilirea necesitii chimioterapiei postoperatorii depind de stadiu i de ali factori de prognostic clinico-patologici. Stadiul incipient de boal; FIGO I i IIa Intervenia chirurgical const n practicarea histerectomiei totale abdominale, salpingoooforectomiei bilaterale, omentectomie, biopsii peritoneale incluznd recesurile paracolice i cel puin biosierea ganglionilor pelvini/paraaortici. La pacientele tinere, care doresc pstrarea fertilitii, n cazul localizrii unilaterale a tumorii (stadiu I) cu histologie favorabil, salpingoooforectomia unilateral poate s nu se asocieze cu un risc mare de recuren. Dac ovarul controlateral nu apare normal la inspecie trebuie efectuat biopsia n pan a acestuia. Tumorile n stadiul I FIGO, cu aderene dense la alte structuri pelvine, trebuie suprastadializate i tratate ca tumori n stadiul II FIGO ntruct rata recurenelor este similar. Pentru stadiul FIGO Ia/b, tumori bine difereniate, cu alt histologie dect cu celule clare, este acceptat intervenia chirugical ca unic modalitate terapeutic [I, A]. Pentru stadiul FIGO I a/b, slab difereniat, cu aderene dense, histologia cu celule clare i pentru stadiile FIGO, Ic i IIa toate gradele se indic intervenia chirurgical i dup stadializarea chirurgical optim se recomand chimioterapie adjuvant [I, A]. Dac se opteaz pentru polichimioterapie, se recomand trei cicluri de carboplatin [aria de sub curb (AUC) 5-7 mg/ml/min] + paclitaxel 175 mg/m2/3 h pentru cancerul ovarian incipient [II, B]. n toate celelalte situaii se recomand utilizarea a ase cicluri de carboplatinpaclitaxel. Boala avansat; stadiile IIb-IIIc FIGO Intervenia chirurgical trebui s includ histerectomia abdominal total i salpingoooforectomia bilateral cu omentectomie, cu biopsii de stadializare dup tehnica descris. Efortul chirurgical iniial maximal va fi ndreptat pentru realizarea unei citoreducii optimale cu scopul de a nu lsa pe loc boal rezidual. Chimioterapia standard recomandat pentru cancerul ovarian avansat, stadiile IIb-IIIc, este reprezentat de admisitrarea a 6 cicluri cu carboplatin AUC 5-7 mg/ml/min paclitaxel 175 mg/m2 la interval de 3 sptmni. Pacienii trebuie s primeasc dozele optime de chimioterapie, n funcie de rata filtrrii glomerulare (RFG) i greutatea corporal; este descurajat reducerea dozelor la persoanele cu obezitate [III]. Dac citoreducia maximal iniial nu a fost fcut, va fi luat n considerare chirurgia de citoreducie de interval (interval debulking surgery) la pacientele care rspund la chimioterapie sau prezint boal staionar [II, B]. Aceast intervenie va fi n mod ideal realizat dup trei cicluri de chimioterapie i va fi urmat de alte trei cicluri de chimioterapie. Nu exist dovada unui beneficiu de supravieuire pentru chirurgia second look la ncheierea chimioterapiei la pacienii la care s-a obinut remisiunea complet. Aceast procedur trebuie luat n considerare doar ca parte a unui studiu clinic. Valoarea citoreduciei secundare n cazul unei laparotomii second look nu este dovedit. 17

Chimioterapia intraperitoneal trebuie considerat o opiune pentru paciente selectate, n centrele care au experien n acest domeniu. Chimioterapia neoadjuvant este o alternativ terapeutic viabil pentru paciente considerate iniial ca avnd boal nerezecabil optimal din cauza unor factori legai fie de tumor fie de pacient; totui, datele existente sugereaz c beneficiul de supravieuire pare a fi inferior celui obinut dup o intervenie chirurgical iniial optimal urmat de chimioterapie adjuvant. Boala avansat; stadiul IV FIGO Pacientele cu neoplasm ovarian stadiu IV pot obine un beneficiu n ceea ce privete supravieuirea, n urma citoreduciei chirurgicale maximale realizat n timpul laparotomiei iniiale [III, B], dei nu exist studii randomizate care s clarifice acest lucru. Pacientele tinere cu status de performan bun, avnd ca unic localizare a bolii extraabdominale prezena revrsatului pleural, metastaze de volum mic i nici o disfuncie major de organ, ar trebui luate n discuie pentru intervenia chirurgical la fel ca pacientele cu stadiu IIb-III FIGO. Dac nu este planificat realizarea unei intervenii chirurgicale, diagnosticul trebuie confirmat prin biopsie, iar chimioterapia trebuie administrat conform recomandrilor de mai sus pentru stadiile FIGO IIb-IIIc. Evaluarea rspunsului Nivelurile CA125 n timpul chimioterapiei se coreleaz cu rspunsul tumoral i supravieuirea [III, A]. Nivelul CA125 va fi determinat la intervale regulate n timpul chimioterapiei (de ex. naintea fiecrui ciclu de chimioterapie). Pacientelor care prezentau anomalii pe TC, li se va repeta examinarea dup al aselea ciclu, n afara cazurilor n care exist dovezi c boala este refractar; n acest caz examenul CT va fi indicat mai devreme. Pacientele cu CT normal iniial, nu au nevoie de examinri CT suplimentare dac nu exist semne clinice sau biochimice de progresie a bolii. O examinare CT intermediar dup trei cicluri de chimioterapie trebuie considerat la pacientele cu serologia CA125 negativ sau pentru cele la care se are n vedere chirurgia citoreductiv de interval. Datele curente nu susin recomandarea de rutin a Tratamentului de ntreinere dup 6 cicluri; totui, datele pentru 12 luni de ntreinere cu paclitaxel trebuie discutate cu pacientele, avnd n vedere ameliorarea semnificativ a supravieuirii fr progresia bolii [II, C], n special la pacientele cu concentraii sczute ale CA125 [III, B]. La pacientele cu rspuns parial (sau CA125 crescut) dup ase cicluri, dar la care scderea CA125 mai continu, va fi considerat administrarea suplimentar a trei cicluri din aceeai chimioterapie [V, D]. Monitorizare Urmrirea pacienilor cu cancer ovarian presupune realizarea de ctre medic a unei anamneze detaliat, examen clinic obiectiv incluznd examinarea pelvisului la fiecare 3 luni, n primii 2 ani, la fiecare 4 luni n al treilea an i la 6 luni n al patrulea i al cincilea an sau pn cnd este documentat progresia bolii. CA125 poate prezice cu acuratee recurena tumorii [I, A] i trebuie efectuat la fiecare din examinrile ulterioare. Nu este clar dac, diagnosticul precoce al recidivelor pe baza creterilor valorilor CA125 aduce vreun beneficiu. CT trebuie efectuat n cazul n care exist dovezi clinice sau biochimice (CA125) privind progresia bolii. Boala recurent Pacientele care au un interval lung (>1 an) de la tratamentul chirurgical iniial vor fi evaluate pentru rezecia chirurgical a recidivei [III, A]. Pacientelor cu un interval lung (>6 luni) de la chimioterapia iniial li se va propune o chimioterapie pe baz de platin (carboplatin+paclitaxel, carboplatin+gemcitabin) [I, A]. Pentru pacientele cu un interval liber scurt de la ultima 18

administrare de chimioterapie i cu a doua recdere sau recderi ulterioare, va fi considerat chimioterapia paliativ cu doxorubicin lipozomal peghilat, gemcitabin sau topotecan [II,B]. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 3443. 2. Bell J, Brady MF, Young RC et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006; 102:432439. 3. Bristow RE, Eisenhauer EL, Santillan A, Chi DS. Delaying the primary surgical effort for advanced ovarian cancer: a systematic review of neoadjuvantchemotherapy and interval cytoreduction. Gynecol Oncol 2007; 104: 480490. 4. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK et al. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era:a meta-analysis. J Clin Oncol 2002; 20: 12481259. 5. du Bois A, Luck H-J, Meier W et al. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer.JNCI Cancer Spectrum 2003; 95: 13201329. 6. Fader AN, Rose PG. Role of surgery in ovarian carcinoma. J Clin Oncol 2007; 25:28732883. 7. Goonewardene TI, Hall MR, Rustin GJ. Management of asymptomatic patients on follow-up for ovarian cancer with rising CA-125 concentrations. Lancet Oncol 2007; 8: 813821. 8. Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 18. 9. ICON Collaborators. Paclitaxel plus carboplatin versus standard chemotherapy with either single-agent carboplatin or cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin in women with ovarian cancer: the ICON3 randomised trial. Lancet 2002; 360: 505515. 10. Kavanagh JJ, Pecorelli S, Benedet JL et al. Cancer of the ovary. In Pecorelli S, Ngan HYS, Hacker NF (eds): Staging Classifications and Clinical Practice.Guidelines for Gynaecological Cancers, 3rd edition. International Federation of Gynecology and Obstetrics 2000; 95121; http://www.figo.org/docs/ staging_booklet.pdf. 11. Markman M, Liu PY, Rothenberg ML et al. Pretreatment CA-125 and risk of relapse in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 14541458. 12. Markman M, Liu PY, Wilczynski S et al. Phase III randomized trial of 12 versus 3 months of maintenance paclitaxel in patients with advanced ovarian cancer after complete response to platinum and paclitaxel-based chemotherapy: a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group trial. J Clin Oncol 2003; 21: 24602465. 13. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady ME et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IVovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334: 16. 14. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2003; 21:31943200. 15. Pfisterer J, Plante M, Vergote I et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J ClinOncol 2006; 24: 46994707. 19

16. Piccart MJ, Bertelsen K, James K et al. Randomized intergroup trial of cisplatinpaclitaxel versus cisplatincyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 2000; 92:699708. 17. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF et al. Secondary surgical cytoreduction for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 24892497. 18. Rustin GJ, Bast RC, Jr., Kelloff GJ et al. Use of CA-125 in clinical trial evaluation of new therapeutic drugs for ovarian cancer. Clin Cancer Res 2004; 10:39193926. 19. Rustin GJS, Nelstrop AE, McClean P et al. Defining response of ovarian carcinoma to initial chemotherapy according to serum CA 125. J Clin Oncol 1996; 14: 15451551. 20. Trimbos JB, Parmar M, Vergote I et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 105112. 21. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N Engl J Med 1995; 332:629634. 22. Vergote I, De Brabanter J, Fyles A et al. Prognostic importance of degree of differentiation and cyst rupture in stage I invasive epithelial ovarian carcinoma. Lancet 2001; 357: 176182.

Cancerul ovarian non-epitelial Recomandrile clinice ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire
N. Colombo1, M. Peiretti1 & M. Castiglione2 Din partea Grupului de lucru ESMO pentru ntocmirea ghidurilor terapeutice
1

Departamentul de ginecologie oncologic, Institutul European de Oncologie, Milano, Italia; 2Institutul de Medicin Social i Preventiv (ISPM), Universitatea Geneva, Elveia Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118

Inciden Tumorile non-epiteliale reprezint aproximativ 10% din toate cancerele ovariene. Tumorile cu celule germinale (TCG) sunt diagnosticate n principal la subiecte tinere n timp ce tumorile stromale de cordoane sexuale (TSCS) sunt mai frecvente la femeile adulte. TCG reprezint 5% din totalitatea neoplaziilor ovariene i 80% din tumorile maligne ovariene n preadolescen. Tumorile stromale sunt neoplazii rare care reprezint aproximativ 3-5% din tumorile maligne ovariene i majoritatea sunt tumori funcionale cu manifestri clinice. Incidena anual ajustat este 3.7/1000000 i 2.1/1000000 femei pentru TCG i, respectiv, TSCS. Diagnostic Simptomele i semnele iniiale ale cancerelor ovariene non-epiteliale sunt de obicei caracterizate de durere pelvin subacut, senzaia de presiune pelvin datorat prezenei unei mase pelvine sau neregulariti ale ciclului menstrual. Procedurile de diagnostic vor include ultrasonografia pelvin, tomografia computerizat abdomino-pelvin (CT scan), RX toracic i PET-scan pentru cazuri selectate. La pacientele tinere vor fi determinate gonadotropina corionic uman seric (hCG), titrul alfa-fetoproteinei (AFP) i lactat dehidrogenaza (LDH), o hemoleucogram complet, funciile hepatice i renale. Inhibina este secretat de tumorile cu celule de granuloas i este un marker util pentru aceast afeciune. n cazul suspiciunii de gonadoblastom, se va obine un cariotip preoperator la toate fetele nainte de menarh datorit predileciei acestor tumori de a apare n gonade cu disgenezii. 20

Diagnosticul definitiv de cancer ovarian non-epitelial necesit un specimen chirurgical. Diagnosticul anatomo-patologic va fi fcut de un anatomopatolog cu pregtire n cancerul ovarian, n acord cu clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO). Subtipurile histologice sunt listate n tabelele 1 i 2.

Tabel 1. Clasificarea tumorilor ovariene cu celule germinale Disgerminom Teratom Imatur Matur Monodermal i nalt specializat Tumor de sinus endodermal Carcinom embrionar Poliembriom Coriocarcinom Forme mixte

Tabel 2. Clasificarea tumorilor stromale ovariene de cordoane sexuale Tumora cu celule stromale-de granuloas Tumori cu celule de granuloas Tip adult Tip juvenil Tumori din grupul tecom-fibrom Tecom Fibrom-fibrosarcom Tumora stromal sclerozant Tumori cu celule Sertoli-Leydig (androblastoame) Tumori cu celule Sertoli Tumori cu celule Leydig Tumori cu celule Sertoli-Leydig Ginandroblastom Tumor de cordoane sexuale cu tubuli inelari Neclasificate Stadializare i evaluarea riscului Sistemul de stadializare pentru tumorile non-epiteliale ovariene este n general adoptat dup cel utilizat pentru cancerele ovariene epiteliale aa cum a fost iniial definit de Federaia Internaional de Obstetric i Ginecologie (FIGO). Chirurgia poate fi fcut prin laparatomie sau, n cazuri selectate, prin laparoscopie. Este necesar o examinare atent a cavitii abdominale. Procedura de stadializare include omentectomia infracolic, biopsia peritoneului diafragmatic, a gutierelor paracolice, a peritoneului pelvin, i lavaje peritoneale. Limfadenectomia sistematic nu este cerut; nu exist un consens asupra acesteia. Disecia ganglionilor limfatici este cerut doar n cazul c se constat ganglioni patologici. O stadializare chirurgical minuioas pentru tumorile de sinus endodermal nu este indicat ntruct toi pacienii necesit chimioterapie. Pentru tumorile stromale evaluarea retroperitoneal nu este obligatorie datorit incidenei foarte reduse a metastazelor retroperitoneale n stadii precoce [III, A]. La pacientele cu celule de granuloas trebuie practicat un curetaj endometrial pentru a exclude un cancer uterin concomitent. Tumorile cu celule Sertoli-Leydig sunt cel mai adesea cu grad redus de malignitate, dei ocazional o 21

variant puin difereniat poate s se comporte mai agresiv. n mod tipic tumorile produc androgeni, i virilizarea clinic este notat la 70-85% dintre paciente. Salpingo-ooforectomia unilateral cu pstrarea ovarului contralateral i a uterului este acum considerat drept tratamentul chirurgical adecvat la pacientele cu TCG, chiar n cazurile cu boala avansat, datorit sensibilitii acestor tumori la chimioterapie, i nu este necesar biopsia sistematic ovarian unde ovarul contralateral este macroscopic normal. Chirurgia conservatoare pare de asemenea adecvat la pacientele tinere cu tumori stromale n stadiul I. La pacientele n postmenopauz i la pacientele cu boala n stadiu avansat sau interesare ovarian bilateral, vor fi efectuate histerectomia abdominal i salpingo-ooforectomia bilateral cu o stadializare chirurgical atent. Stadiul este cel mai important factor de prognostic stabilit pn n prezent pentru TSCS i diferite articole au raportat c pacientele cu boala avansat au o rat de supravieuire semnificativ mai redus. Pentru TCG stadiul este de asemenea un factor de prognostic important, dei datorit chimiosensibilitii chiar stadiile avansate pot avea un prognostic bun. Plan de tratament Stadiul precoce de boal; FIGO I-IIa Tumori cu celule germinale. Majoritatea TCG (60-70%) sunt diagnosticate ntr-un stadiu precoce. Pacientele n stadiul I au un prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr semne de boal la aproximativ 90%) i, dup stadializare chirurgical adecvat, foarte adesea un tratament adjuvant ulterior nu este necesar. De aceea, pacientele cu teratom imatur stadiul Ia sau disgerminom pur stadiul I pot fi tratate prin chirurgie singur. Toate pacientele cu tumor de sinus endodermal stadiul I sunt tratate cu chimioterapie adjuvant. Datele din literatura de limb englez arat c cea mai utilizat combinaie de chimioterapie este bleomicin, etoposid i cisplatin (BEP) [III, A]. Tumori stromale de cordoane sexuale. Majoritatea TSCS (60-95%) sunt n stadiul I n momentul diagnosticului. Pacientele n stadiul I au un prognostic excelent (supravieuire pe termen lung fr semne de boal la aproximativ 90%). Selecia pacientelor cu TSCS n stadiu precoce pentru orice tratament postoperator este controversat. n prezent beneficiul relativ al chimioterapiei adjuvante trebuie nc demonstrat. Unii autori sugereaz terapia adjuvant pentru pacientele cu TSCS stadiul Ic cu index mitotic nalt. n aceast situaie, chimioterapia bazat pe platin este tratamentul de elecie [II-III]. Boala avansat; stadiile IIb-IV FIGO Tumori cu celule germinale. Pacientele cu boal avansat vor fi supuse unei chirurgii de citoreducie (debulking) care s ndeprteze ct mai mult posibil din tumora macroscopic, dar fr proceduri extensive avnd n vedere gradul nalt de chimiosensibilitate al acestor tumori. Regimurile bazate pe platin au fost tratamentul de elecie n ultima decad pentru TCG, i regimul BEP a devenit cel mai larg utilizat. Durata optim a terapiei este nc dezbtut, ns n general muli investigatori recomand trei cicluri de BEP pentru boala complet rezecat i patru cicluri la pacientele cu boal rezidual macroscopic [III, A]. Dei disgerminoamele sunt foarte sensibile la radioterapie, nu exist dovezi care s susin utilizarea radioterapiei adjuvante la TCG n stadii avansate. Tumori stromale de cordoane sexuale. Chirurgia de citoreducie (debulking), ori de cte ori poate fi fcut, rmne cel mai eficient tratament pentru tumorile cu celule de granuloas metastatice sau recurente. Chimioterapia pe baz de platin este n mod curent utilizat pentru pacienii cu TSCS avansate sau recidivate, cu o rat global de rspuns de 63-80%. Exist date limitate privind utilitatea chimioterapiei la paciente cu tumori Sertoli-Leydig persistente, dar au fost raportate rspunsuri la paciente cu boala msurabil. Regimul BEP 3-6 cicluri este recomandat pentru chimioterapia adjuvant postoperatorie i la pacienii cu TSCS recurente. Taxanii au demonstrat o activitate interesant n TSCS cu un profil de toxicitate favorabil [III, A]. Combinaiile ntre taxani i 22

platin constituie un candidat raional pentru trialurile viitoare. Exist puine dovezi pentru utilizarea hormonoterapiei i a radioterapiei i aceste modaliti vor fi restrnse la cazuri selectate. Evaluarea rspunsului Markerii tumorali serici (hCG, AFP, LDH, CA 125 i inhibina) pot fi corelai cu acuratee cu rspunsul tumoral n cursul chimioterapiei. Cele mai comune i utile modaliti de evaluare a rspunsului la chimioterapie la pacientele cu boal msurabil sunt tomografia computerizat pentru abdomen, pelvis i torace (n cazuri de suspiciune de metastaze pulmonare) i ultrasonografia pelvin. Urmrire Aproximativ 75% din recurenele TCG apar n primul an dup tratamentul iniial; cel mai comun sediu este cavitatea peritoneal i mai rar ganglionii limfatici retroperitoneali. n contrast, natura indolent a TSCS cu o tendin de recuren tardiv (timp median pn la reut se aproximativ 4-6 ani), nercesit urmrire ndelungat. Unele raportri au descris recderi la >20 ani (pn la 37 ani) dup diagnostic. Sedii comune de recuren sunt abdomenul superior (55-70%) i pelvisul (30-45%). Vizitele de urmrire trebuie s includ anamneza, examenul fizic cu examinarea pelvisului i markeri tumorali la fiecare 3 luni pentru primii 2 ani, i la fiecare 6 luni n anii 3-5 sau pn cnd este documentat progresia. Ultrasonografia pelvin va fi fcut la fiecare 6 luni la pacientele care au avut o chirurgie conservatoare de pstrare a fertilitii, n timp ce examenul CT al abdomenului i pelvisului este de obicei fcut anual. Not Nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A, D] utilizate de Societatea American de Oncologie Clinic sunt date n paranteze ptrate. Enunurile fr not sunt considerate ca practica clinic standard de experii ESMO. Bibliografie 1. Young RC, Knapp RC et al. Cap 33 cancer de ovario: cancer, principios y practica de oncologa. In Vincent T (ed.), Devita, 2nd edition. Barcelona: Salvat 1988; 10081018. 2. Merino MJ, Jaffe G. Age contrast in ovarian pathology. Cancer 1993; 71 (Suppl): 537544. 3. Horn-Ross PL, Whittemore AS et al. Collaborative Ovarian Cancer Group, 1992 characteristics relating to ovarian cancer risk. Collaborative analysis of 12 US casecontrol studies. VI. Nonepithelial cancers among adults. Epidemiology 1992; 3: 490495. 4. Evans AT, Gaffey TA, Malkasian GD et al. Clinicopathologic review of 118 granulosa and 82 theca cells tumors. Obstet Gynecol 1980; 55: 231238. 5. Bjorkholm E, Silfversward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. Gynecol Oncol 1981; 11: 261274. 6. Gershenson DM. Update on malignant ovarian germ cell tumors. Cancer 1993; 71: 15811590. 7. Zhang M, Cheung MK, Shin JY et al. Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovaryan analysis of 376 women. Gynecol Oncol 2007; 104: 396400. 8. Kurman RJ, Scardino PT, Waldmann TA et al. Malignant germ cell tumors of the ovary and testis: an immunohistologic study of 69 cases. Ann Clin Lab Sci 1979; 9: 462466. 9. Obata NH, Nakashima N, Kawai M et al. Gonadoblastoma with dysgerminoma in one ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in the contralateral ovary in a girl with 46XX karyotype. Gynecol Oncol 1995; 58: 23

124128. 10. Hildebrandt RH, Rouse RV, Longacre TA. Value of inhibin in the identification of granulosa cell tumors of the ovary. Hum Pathol 1997; 28: 13871395. 11. Malmstrom H, Hogberg T, Risberg B et al. Granulosa cell tumor of the ovary: prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol 1994; 52: 5055. 12. Gershenson DM. Management of early ovarian cancer: germ cell and sex-cord stromal tumors. Gynecol Oncol 1994; 55: S62S72. 13. Bajorin DF, Sarosdy MF, Pfister GD et al. Randomized trial of etoposide and cisplatin versus etoposide and carboplatin in patients with good-risk germ cell tumors: a multi-institutional study. J Clin Oncol 1993; 11: 598606. 14. Homesley HD, Bundy BN, Hurteau JA et al. Bleomycin, etoposide, and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and other stromal malignancies: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999; 72: 131137. 15. Williams SD, Blessing JA, Hatch KHomesley HD. Chemotherapy of advanced ovarian dysgerminoma: trials of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1991; 9: 19501955. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv24-iv26, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp118

Cancerul de col uterin Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

C. Haie-Meder1, P. Morice2 & M. Castiglione3 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1 2

Department of Radiology, Surgery Service, Institut Gustave Roussy, Villejuif, France 3 Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland *Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Ianuarie 2008. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv27iv28, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp119

Inciden Incidena anual a cancerului de col uterin (cancer cervical) n Uniunea European este 13,2/100.000, iar mortalitatea este 5,9/100.000. Diagnostic Diagnosticul patologic ar trebui bazat pe examinarea unei biopsii chirurgicale i raportat n conformitate cu clasificarea WHO.

24

Stadializare Procedurile utilizate pentru stadializare includ examinare ginecologic, hemogram i analize biochimice (inclusiv teste funcionale renale i hepatice). IRM este superioar fa de TC n ceea ce privete evaluarea extensiei tumorale, dar cele dou metode sunt echivalente n ceea ce privete evaluarea invaziei limfoganglionare. Ca urmare, IRM abdominal i pelvian este preferabil tomografiei computerizate [III, A]. Pentru depistarea leziunilor metastatice se poate face i TC toracic. Dozarea SCC poate fi util pentru monitorizarea pacientelor cu carcinom epidermoid, atunci cnd valoarea este crescut nainte de iniierea tratamentului. Evaluarea invaziei limfoganglionare prin limfadenectomie pelvian i paraaortic este opional, iar utilitatea PET este n curs de investigare. Cel mai frecvent se folosete clasificarea FIGO (Fdration Internationale de Gyncologie et dObstrtique), bazat pe examinarea clinic. Tratament Este obligatorie stabilirea strategiei terapeutice de ctre o echip multidisciplinar, n funcie de volumul i extensia tumorii.

Stadiul FIGO IA1 Tratamentul standard const n conizaie cu margini libere sau histerectomie simpl (metoda se alege n funcie de vrsta pacientei) [III, B]. n caz de invazie limfovascular se recomand practicarea limfadenectomiei pelviene [III, B]. La pacientele cu afectare nodal tratamentul standard include i chimioradioterapie concomitent [I, B]. Stadiul FIGO IA2 Tratamentul chirurgical este standard. Opiunile sunt conizaie sau trahelectomie (la pacientele tinere) i histerectomie simpl/radical n restul cazurilor [III, B]. Este obligatorie limfadenectomia pelvian [III, B]. n caz de invazie a limfoganglionilor pelvieni tratamentul standard include i chimioradioterapie concomitent [I, B]. Stadiul FIGO IB1 Pentru aceste paciente nu exist tratament standard. Opiunile sunt intervenia chirurgical, iradierea extern asociat cu brahiterapie, sau tratament combinat (operaie i iradiere) [III, B]. Intervenia chirurgical standard presupune efectuarea histerectomiei radicale, ooforectomiei bilaterale (opional) i limfadenectomiei pelviene. n caz de tumor cu prognostic excelent se poate lua n considerare intervenia conservatoare. Tratamentul combinat const de obicei din brahiterapie preoperatorie urmat dup 6-8 sptmni de intervenie chirurgical. La pacientele cu invazie limfoganglionar tratate chirurgical sau cu tratament combinat, tratamentul standard presupune adugarea chimioradioterapiei concomitente [I, B]. Stadiul FIGO IB2-IVA Tratamentul standard este chimioradioterapia concomitent [I, A]. Aceast modalitate terapeutic este superioar radioterapiei singure n ceea ce privete controlul local al bolii, rata de recurene metastatice, intervalul liber de boal i supravieuirea, avnd ns toxicitate (gastrointestinal i hematologic) mai mare [I, A]. Beneficiile par a fi mai mici la pacientele cu 25

boal avansat, stadiul III i IVA, comparativ cu pacientele cu boal stadiul IB2-IIA/B. n cadrul regimurilor de chimioradioterapie, folosirea asocierilor pe baz de sruri de platin rmne standard. Iradierea extern se combin cu brahiterapia, iar durata total a tratamentului nu ar trebui s depeasc 55 zile [III, B]. Practicarea histerectomiei extrafasciale este opional. Folosirea chimioterapiei neoadjuvante rmne controversat, fiind n curs de investigare n cadrul unui studiu condus de EORTC (55994). Stadiul FIGO IVB Este posibil obinerea unor beneficii n urma folosirii unor regimuri de chimioterapie pe baz de sruri de platin [III, B]. Tratamentul bolii recurente (local sau la distan) Pentru majoritatea pacientelor opiunea standard este chimioterapia paliativ. n cazuri selectate se poate face excizie chirurgical larg (de obicei exentraie) i radioterapie. Monitorizare Se recomand examinare clinic, examinare ginecologic i efectuarea de frotiuri Papanicolau (atenie la modificrile specifice care apar la pacientele iradiate) la intervale de 3 luni n primii 2 ani, 6 luni n urmtorii 3 ani i ulterior anual [III, C]. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Arbyn M, Raifu AO, Autier P et al. Burden of cervical cancer in Europe: estimates for 2004. Ann Oncol 2007; 18: 17081715. 2. Bipat S, Glas AS, van der Velden J et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging in staging of uterine cervical carcinoma: a systematic review. Gynecol Oncol 2003; 91: 5966. 3. Bolli JA, Salvat J, Sarrazin R et al. Squamous cell carcinoma antigen: clinical utility in squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 1994; 55: 169173. 4. Winter R. Conservative surgery for microinvasive carcinoma of the cervix. J Obstet Gynaecol Res 1998; 24: 433436. 5. Benedet JL, Anderson GH. Stage IA carcinoma of the cervix revisited. Obstet Gynecol 1996; 87: 10521059. 6. Gaducci A, Sartori E, Maggino T et al. The clinical outcome of patients with stage Ia1 and Ia2 squamous cell carcinoma of the uterine cervix: a Cooperation Task Force (CTF) study. Eur J Gynaecol Oncol 2003; 24: 513516.

26

7. Landoni F, Maneo A, Colombo A et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage IbIIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: 535540. 8. Dargent D. Radical abdominal trachelectomy and pelvic lymphadenectomy with uterine conservation and subsequent pregnancy in the treatment of early invasive cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2001; 185: 370374. 9. Green JA, Kirwan JM, Tierney JF et al. Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2001; 358: 781786. 10. Haie-Meder C, Fervers B, Fondrinier E et al. SOR guidelines for concomitant chemoradiotherapy for patients with uterine cervical cancers: evidence update bulletin 2004. Ann Oncol 2005; 16: 16001608. 11. Lukka H, Hirte H, Fyles A et al. Concurrent cisplatin-based chemotherapy plus radiotherapy for cervical cancera meta-analysis. Clin Oncol 2002; 14: 203212. 12. Girinsky T, Rey A, Roche B et al. Overall treatment time in advanced cervical carcinomas: a critical parameter in treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 10511056. 13. Keys HM, Bundy TM, Stehman FB et al. Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003; 89: 343353. 14. Timotheadou E, Gore ME. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer. Eur J Cancer 2003; 39: 24192421. 15. Tzioras S, Pavlidis N, Paraskevaidis E et al. Effects of different chemotherapy regimens on survival for advanced cervical cancer: systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev 2007; 33: 2438. 16. Kew FM, Roberts AP, Cruickshank DJ. The role of routine follow-up after gynaecological malignancy. Int J Gynecol Cancer 2005; 15: 413419. 17. Kew FM, Cruickshank DJ. Routine follow-up after treatment for a gynaecological cancer: a survey of practice. Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 380384.

27

Carcinomul endometrial Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire

M. M. Baekelandt1 & M. Castiglione2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1 2

Department of Gynecological Oncology, The Norwegian Radium Hospital, Oslo, Norway; Institute of Social and Preventive Medicine (ISPM), University of Geneva, Geneva, Switzerland

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Octombrie 2007, ultima actualizare Octombrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii19ii20. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv29iv31, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp120

Inciden Incidena anual a carcinomului endometrial n Uniunea European este 16/100.000 femei (interval 13-24). Mortalitatea este 4-5/100.000. Riscul de a dezvolta carcinom endometrial la un moment dat n cursul vieii este 1,7-2%, iar n majoritatea rilor dezvoltate incidenele ajustate n funcie de vrst continu s creasc. Diagnostic Stabilirea diagnosticului de carcinom endometrial necesit confirmare histopatologic. Raportarea trebuie realizat n conformitate cu clasificarea patologic WHO. Aproximativ 80% din cancerele endometriale sunt de subtip endometroid. Alte subtipuri sunt carcinomul seros (5-10%), cu celule clare (1-5%), mucinos, mixt, epidermoid, cu celule tranziionale i nedifereniat. Carcinosarcomul endometrial este considerat un subtip aparte, cu prognostic rezervat, al carcinomului endometrial. Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea carcinomului endometrial este chirurgical. Manevrele absolut necesare pentru o stadializare corect sunt prelevarea de lichid peritoneal sau lichid de lavaj n vederea evalurii citologice, explorarea atent a ntregii caviti abdominale i a limfoganglionilor pelvieni i paraaortici, precum i efectuarea histerectomiei totale cu salpingo-ooforectomie bilateral. n cazurile cu risc crescut se recomand adeseori limfadenectomie retroperitoneal i omentectomie (pentru carcinoamele seroase), cu toate c influena acestor manevre asupra supravieuirii este controversat [III, B]. Cel mai utilizat sistem de stadializare este cel adoptat de Federaia Internaional de Ginecologie i Obstetric (FIGO), prezentat n Tabelul 1. Tabelul 1. Stadializarea cancerului endometrial conform sistemului FIGO. Stadiul I Ia Ib Ic Tumor nu depete uterul Tumora nu depete endometrul Tumora invadeaz mai puin de jumtate din grosimea miometrului Tumora invadeaz mai mult de jumtate din grosimea miometrului 28

Stadiul II IIa IIb Stadiul III IIIa IIIb IIIc Stadiul IV IVa IVb

Tumora invadeaz colul uterin Este invadat numai poriunea glandular a endocolului Este invadat stroma colului uterin Tumora depete uterul Tumora invadeaz seroasa i/sau anexele i/sau citologia peritoneal este pozitiv Tumora invadeaz vaginul Tumora disemineaz la nivelul limfoganglionilor pelvieni sau paraaortici Tumora invadeaz organele din vecintate sau metastazeaz Tumora invadeaz vezica urinar i/sau mucoasa intestinal Metastaze (inclusiv diseminare la nivelul limfoganglionilor intraabdominali sau inghinali)

Gradul de difereniere n caz de carcinom endometrial ar trebui precizat gradul de difereniere histologic, dup cum urmeaz: - G1, 5% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul - G2, 5-50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul - G3, > 50% din volumul tumoral este reprezentat de proliferare solid non-epidermoid, fr organizare sub form de morul Identificarea unor atipii nucleare evidente, neconcordante cu gradul structural, conduce la creterea gradului cu 1 (G1G2 sau G2G3). nainte de intervenia chirurgical pacientele trebuie investigate prin examinare ginecologic (inclusiv ecografie transvaginal), hemoleucogram i teste funcionale hepatice i renale. Pentru identificarea diseminrii extrauterine se poate face TC de evaluare a abdomenului i limfoganglionilor retroperitoneali. Cea mai bun modalitate de diagnosticare a extensiei locale i locoregionale a bolii este IRM cu substan de contrast [I, A]. Nu exist ns o metod optim, preoperatorie sau intraoperatorie (seciune la ghea), de determinare a riscului individual. n pn la 25% din cazuri diagnosticul histologic stabilit preoperatoriu prin biopsie endometrial (subtipul i gradul tumorii) este diferit de diagnosticul stabilit n urma evalurii histologice finale. Factori independeni de prognostic sunt stadiul chirurgical FIGO, gradul histologic, profunzimea invaziei n miometru, subtipul histologic, diametrul tumoral, invazia limfovascular, invazia stromei endocervicale i vrsta pacientei. Aproximativ 75% din paciente au boal stadiul I n momentul diagnosticului i pot fi ncadrate n trei categorii de risc (n funcie de probabilitatea de recuren i de supravieuire): o Risc sczut stadiu Ia/Ib, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid o Risc intermediar: stadiu Ic, grad 1 sau 2, subtip histologic endometroid stadiu Ia/Ib, grad 3, subtip histologic endometroid o Risc crescut: stadiu Ic, grad 3, subtip histologic endometroid stadiu Ia/Ib/Ic, carcinom seros, cu celule clare, microcelular, sau nedifereniat. Strategie terapeutic Tipul interveniei chirurgicale i al tratamentului postoperatoriu depinde de stadiul bolii i de ali factori de risc clinico-patologici. 29

Stadiul I (i) Risc sczut: nu este necesar tratament adjuvant. (ii) Risc intermediar: radioterapia pelvian adjuvant reduce semnificativ riscul de recuren pelvian/vaginal, ns nu influeneaz supravieuirea (OS) [I, A]. La pacientele cu vrsta 60 ani, tumor G1/G2 cu invazie profund, sau tumor G3 cu invazie superficial, rata de recuren locoregional este > 15%, astfel nct se recomand efectuarea radioterapiei adjuvante [II, B]. (iii) Risc crescut: pentru un control locoregional mai bun al bolii se recomand radioterapie pelvian. Comparativ cu radioterapia adjuvant, chimioterapia adjuvant pe baz de sruri de platin crete semnificativ supravieuirea (OS) i intervalul fr progresia bolii (PFS) [I, A]. Stadiul II Stadiul IIa: tratamentul este similar cu cel pentru stadiul I. Stadiul IIb: histerectomie radical extins, salpingo-ooforectomie bilateral i limfadenectomie. La pacientele tratate prin histerectomie extrafascial, sau la cele cu risc crescut (definit conform criteriilor prezentate la stadiul I) se recomand radioterapie pelvian adjuvant (cu sau fr radioterapie intravaginal). Tratamentul adjuvant cu progestative la pacientele cu cancer endometrial stadiu incipient nu crete supravieuirea, astfel nct nu este recomandat [I, A]. Stadiile III i IV La pacientele cu status de performan bun se poate face tratament chirurgical de citoreducie maximal. Tratamentul pacientelor cu boal stadiul III diagnosticat numai prin citologie peritoneal pozitiv este similar cu cel al pacientelor cu boal stadiul I sau II, fiind individualizat n funcie de datele clinico-patologice. Radioterapia pelvian crete controlul local al bolii. Ageni cu eficacitate dovedit n monochimioterapie sunt cisplatin, carboplatin, antracicline i paclitaxel. Combinaia cisplatin/doxorubicin/paclitaxel (administrat cu suport hematologic) crete semnificativ PFS i OS comparativ cu asocierea cisplatin/doxorubicin, dar totodat are toxicitate mai mare, astfel nct este mai greu acceptat de paciente [I, A]. Combinaia cisplatin/doxorubicin crete semnificativ PFS i OS la pacientele cu boal rezidual stadiul III/IV comparativ cu iradierea ntregului abdomen asociat cu administrarea unei doze mai mari la nivel pelvian (en. pelvic boost) [I, A]. Cnd toxicitatea tratamentului reprezint o problem, se poate lua n considerare combinaia carboplatin/paclitaxel [III, B]. Dozele, numrul de cicluri de chimioterapie i evaluarea rspunsului sunt similare cu cele recomandate n cazul cancerului ovarian avansat. Progestativele (ex. medroxiprogesteron acetat 200 mg/zi) sunt active mpotriva tumorilor care exprim receptori steroidieni (de obicei leziunile G1 sau G2) [III, B]. Monitorizare Majoritatea recurenelor se produc n primii 3 ani dup finalizarea tratamentului, astfel nct de obicei se recomand evaluri la intervale de 3-4 luni prin anamnez, examinare fizic i examinare ginecologic. n cursul anilor 4 i 5 se recomand monitorizare la intervale de 6 luni, iar ulterior anual. Monitorizarea nu pare a influena supravieuirea. ns dat fiind faptul c un numr 30

semnificativ de recurene sunt izolate la nivelul vaginului sau pelvisului, scopul principal al monitorizrii ar trebui s fie depistarea precoce i cnd este posibil tratamentul curativ al acestora. Nu s-a dovedit c folosirea de rutin a investigaiilor imagistice sau efectuarea periodic a frotiurilor Papanicolau ar aduce vreun beneficiu. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Kinkel K, Kaji Y, Yu KK et al. Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a metaanalysis. Radiology 1999; 212: 711718. 2. Chan JK, Wu H, Cheung MK et al. The outcomes of 27 063 women with unstaged endometrioid uterine cancer. Gynecol Oncol 2007; 106: 282288. 3. Frumovitz M, Singh DK, Meyer L et al. Predictors of final histology in patients with endometrial cancer. Gynecol Oncol 2004; 95: 463468. 4. Chan JK, Urban R, Cheung MK et al. Lymphadenectomy in endometrioid uterine cancer staging: how many lymph nodes are enough? A study of 11 433 patients. Cancer 2007; 109: 24542460. 5. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL et al. Low-risk corpus cancer: is lymphadenectomy or radiotherapy necessary? Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 15061519. 6. Scholten AN, van Putten WLJ, Beerman H et al. Postoperative radiotherapy for stage 1 endometrial carcinoma: long-term outcome of the randomized PORTEC trial with central pathology review. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2005; 63: 834838. 7. Lukka H, Chambers A, Fyles A et al. Adjuvant radiotherapy in women with stage I endometrial cancer: a systematic review. Gynecol Oncol 2006; 102: 361368. 8. Hgberg T, Rosenberg P, Kristensen G et al. A randomized phase III study on adjuvant treatment with radiation 6 chemotherapy in early stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC9501/EORTC 55991). J Clin Oncol 2007; 25(18S): Abstr 5503. 9. Martin-Hirsch PPL, Jarvis GG, Kitchener HC. Lilford. Progestagens for endometrial cancer (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev 1999 (Issue 4); CD001040. 10. Lambrou NC, Go mez-Marn O, Mirhashemi R et al. Optimal surgical cytoreduction in patients with stage III and stage IV endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival. Gynecol Oncol 2004; 93: 653658. 11. Aapro MS, van Wijk FH, Bolis G et al. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Ann Oncol 2003; 14: 441448.

31

12. Fleming GF, Brunetto VL, Cella D et al. Phase III trial of doxorubicin plus cisplatin with or without paclitaxel plus filgastrim in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2004; 22: 21592166. 13. Randall ME, Brunetto G, Muss HB et al. Whole abdominal radiotherapy versus combination doxorubicincisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a randomized phase III trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 3644.

Cancerul esofagian Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire

M. Stahl1 & J. Oliveira2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1 2

Department of Medical Oncology and Centre of Palliative Care, Kliniken Essen-Mitte, Essen, Germany; Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Septembrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii21ii22. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv32iv33, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp121

Inciden Incidena anual a cancerului esofagian n Uniunea European este de 4,5 cazuri/100.000 (n total 43.700 cazuri), iar mortalitatea este 3,5/100.000 (n total 39.500 cazuri). Diagnostic Diagnosticul ar trebui stabilit dup efectuarea unei biopsii endoscopice, iar rezultatele evalurii histologice ar trebui raportate n conformitate cu criteriile WHO. Carcinoamele cu celule mici ar trebui difereniate de carcinoamele epidermoide/adenocarcinoame i tratate corespunztor. Stadializare Procedurile de stadializare ar trebui s includ examinare clinic, hemogram, teste funcionale hepatice i renale, endoscopie (inclusiv evaluarea poriunii superioare a tractului digestiv i a tractului respirator, n caz de carcinom epidermoid) i TC toracic i abdominal. La candidaii pentru tratament chirurgical ar trebui efectuat esofagograma i ecografia endoscopic, cu ajutorul crora se evalueaz stadiul T (i N) al tumorii i se obin informaiile necesare pentru planificarea interveniei chirurgicale [II, B]. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET), atunci cnd este disponibil, poate fi util pentru identificarea metastazelor oculte i pentru clarificarea diagnosticului n cazul suspiciunilor de recuren [II, B]. n cazul adenocarcinoamelor local-avansate (T3/T4) ale jonciunii eso-gastrice, care infiltreaz cardia, efectuarea unei laparotomii ajut la excluderea prezenei metastazelor peritoneale [II, B]. Pentru a putea alege tratamentul local este important localizarea tumorii s fie clar specificat: esofag cervical, esofag intratoracic, jonciune eso-gastric (EGJ) [IV, C]. 32

Stadiul se stabilete n conformitate cu sistemul TNM-AJCC. Tratament Este obligatorie planificarea de la nceput a tratamentului n cadrul unei echipe interdisciplinare. Intervenia chirurgical este considerat tratament standard numai la pacieni operabili atent selecionai, cu tumori localizate. Pentru carcinomul epidermoid localizat la nivel intratoracic se recomand esofagectomia transtoracic cu dou cmpuri de rezecie [III, C]. Pentru tumorile localizate la nivelul esofagului cervical nu exist tratament standard. n cazul adenocarcinoamelor, extensia interveniei chirurgicale reprezint nc subiect de dezbatere. Comparativ cu tratamentul chirurgical singur, adugarea radioterapiei preoperatorii (cu sau fr radioterapie postoperatorie) nu conduce la creterea supravieuirii [I, A]. Ca urmare, aceast strategie terapeutic nu este recomandat. Dei o metaanaliz i un studiu clinic recent de faz III au indicat faptul c administrarea chimioradioterapiei nainte de operaie confer un beneficiu n ceea ce privete supravieuirea, nu este clar care pacieni (n funcie de stadiul bolii, localizarea tumorii, tipul histologic al tumorii) beneficiaz de aceast strategie terapeutic [I, B], iar metoda pare a crete mortalitatea postoperatorie. Pentru toate tipurile de cancer esofagian exist dovezi care indic obinerea unui beneficiu clinic atunci cnd pacienilor li se administreaz chimioterapie neoadjuvant, cele mai bune rezultate obinndu-se n caz de adenocarcinom. Pacienii cu adenocarcinom al esofagului inferior/EGJ pot fi tratai cu chimioterapie neoadjuvant i adjuvant [I, B]. Despre eficacitatea chimioradioterapiei adjuvante exist date limitate, cu excepia adenocarcinoamelor esofagului inferior/EGJ tratate prin excizie limitat. Tratamentul bolii limitate (Tis-T2 N0-1 M0) n stadiile incipiente de cancer (Tis-T1a N0) tratamentul de elecie este intervenia chirurgical. Rezecia endoscopic a mucoasei esofagiene este n curs de evaluare. Tratamentul chirurgical este considerat standard pentru cancerele esofagiene epidermoide localizate (T1-2 N0-1), cu toate c n caz de invazie a limfoganglionilor regionali supravieuirea pe termen lung nu depete 25%. n cazul pacienilor inoperabili sau care nu doresc operaia, chimioradioterapia este superioar radioterapiei singure [I, A]. Pentru adenocarcinoamele localizate tratamentul standard este chimioterapia neoadjuvant. Tratamentul bolii extinse (T3-T4 N0-1 M0 sau T1-4 N0-1 M1) n aceste stadii intervenia chirurgical singur nu reprezint tratamentul standard deoarece chiar i n cazurile M0 rezecia tumoral complet nu este posibil n 30% din tumorile pT3 i 50% din tumorile pT4. Mai mult, chiar i dup rezecie tumoral complet supravieuirea depete rareori 20%. Carcinomul epidermoid Pacienii cu boal local-avansat beneficiaz de chimioterapie neoadjuvant i mai ales de chimioradioterapie neoadjuvant, studii clinice de faz III artnd c ambele modaliti terapeutice cresc ratele de rezecie tumoral complet, amelioreaz controlul local al bolii i astfel cresc supravieuirea [II, B]. Chimioradioterapia preoperatorie pare ns a crete mortalitatea postoperatorie. Dat fiind rata nalt de remisiune complet, chimioradioterapia definitiv cu 33

monitorizare atent i intervenie chirurgical de salvare n caz de recuren poate fi luat n considerare ca tratament definitiv pentru tumorile esofagiene local-avansate (n special pentru cele situate n treimea superioar a esofagului), aceast abordare fiind susinut de rezultatele recente ale unui studiu clinic franuzesc (FFCD 9102) i ale unui studiu german (Stahl 2005) [I, B]. Adenocarcinomul n prezent nu este clar dac asocierea radioterapiei conduce la creterea supravieuirii comparativ cu chimioterapia neoadjuvant singur i nici cum pot fi identificai pacienii care nu obin beneficii n urma interveniei chirurgicale. Cu toate acestea, la pacienii cu astfel de tumori o strategie terapeutic ce poate fi luat n considerare const n chimioradioterapie (cisplatin/5-FU i RT 50 Gy) urmat de tratament chirurgical [II, B]. n funcie de starea clinic, la pacienii cu cancer esofagian metastatic pot fi luate n considerare diferite opiuni de tratament paliativ. O variant preferabil este brahiterapia n doz unic, deoarece aceasta amelioreaz pe termen lung disfagia mai bine i cu mai puine complicaii dect montarea unui stent metalic la nivelul zonei de stenoz [I, B]. Chimioterapia este indicat ca i tratament paliativ numai la pacieni selectai [III, B]. Evaluarea rspunsului la tratament Rspunsul se evalueaz de obicei prin monitorizarea simptomatologiei, esofagogram, endoscopie (cu prelevare de biopsii) i tomografie computerizat. n centrele cu experien obinerea rspunsului la tratament poate fi prezis devreme prin utilizarea PET. Monitorizare Cu excepia pacienilor care ar putea fi candidai pentru intervenie chirurgical de salvare dup efectuarea chimioradioterapiei definitive, nu exist dovezi c monitorizarea periodic influeneaz prognosticul. n timpul vizitelor de monitorizare ar trebui discutate problemele legate de simptomatologie, nutriie, sau diferite aspecte psihosociale [IV, D]. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004. Ann Oncol 2005; 16: 481 488. 2. Juweid ME, Cheson BD. Positron-emission tomography and assessment of cancer therapy. N Engl J Med 2006; 354: 496507. 3. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standarddose radiation therapy. J Clin Oncol 2002; 20: 11671174.

34

4. Fiorca F, Di Bona D, Schepis F et al. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2004; 53: 925930. 5. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 1120. 6. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N et al. Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus. J Clin Oncol 2005; 23: 2310 2317. 7. Sumpter K, Harper-Wynne C, Cunningham D et al. Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF. Br J Cancer 2005; 92: 19761983. 8. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM et al. Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in esophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet Oncol 2007; 8: 226234. 9. Bedenne L, Michel P, Bouche O et al. Randomized phase III trial in locally advanced esophageal cancer: radiochemotherapy followed by surgery versus radiochemotherapy alone (FFCD 9102). Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 130a (Abstr 519).

35

Cancerul gastric Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

C. Jackson1, D. Cunningham1 & J. Oliveira2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1 2

Gastrointestinal Unit, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK; Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare Noiembrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii23ii24. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv34iv36, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp122

Inciden Dei incidena cancerului gastric este n scdere, n anul 2006 n Europa s-au nregistrat totui 159.900 cazuri noi i 118.200 decese cauzate de cancerul gastric, care ocup astfel locul 5 ca inciden i locul patru ca i cauz de mortalitate prin cancer. Incidena maxim este n a aptea decad de via, iar raportul brbai: femei depete 1,5. Distribuia cazurilor prezint o puternic variaie geografic. Factorii de risc sunt genul masculin, fumatul, infecia cu Helicobacter pylori i factori genetici precum cancerul colorectal ereditar non-polipozic, polipoza adenomatoas familial, cancerul gastric ereditar difuz i sindromul Peutz-Jeghers. Diagnostic Stabilirea diagnosticului se trebui s se realizeze prin prelevarea endoscopic sau chirurgical de biopsii, care s fie examinate de un medic patolog cu experien, iar rezultatele examinrii ar trebui raportate n conformitate cu criteriile WHO [IV, C]. Stadializare Pentru stadializare este necesar a se efectua examinare fizic, hemoleucogram, teste funcionale hepatice i renale, endoscopie digestiv superioar, TC abdominal i pelvian i radiografie/TC toracic. Ecografia endoscopic este util pentru determinarea extensiei proximale i distale a tumorii, precum i pentru stadializarea T exact, dar utilitatea acestei metode este relativ redus n cazul tumorilor antrale [III, B]. La toi pacienii la care tumora primar este rezecabil ar trebui efectuat o evaluare laparoscopic a cavitii abdominale (cu sau fr lavaj peritoneal), pentru a exclude boala metastatic [III, B]. Evaluarea PET/TC, dac este disponibil, conduce uneori la creterea stadiului bolii, dar aceasta poate fi negativ (n special la pacienii cu tumori mucinoase) [III, B]. Stadiul trebuie raportat n conformitate cu sistemul AJCC-TNM din 2002 [IV, C]. Strategie terapeutic Este obligatorie planificarea tratamentului n cadrul unei echipe multidisciplinare alctuite din specialiti n chirurgie, oncologie medical, radioterapie, gastroenterologie, imagistic medical i patologie [IV, C]. 36

Singura modalitate terapeutic cu potenial curativ este rezecia chirurgical, aceasta fiind recomandat pentru stadiile I-IV M0. Exist controverse referitoare la extensia optim a limfadenectomiei regionale. Mai multe studii clinice au artat c limfadenectomia extins (D2-3) nu este superioar limfadenectomiei limitate (D1), de obicei din cauza morbiditii crescute asociate cu efectuarea splenectomiei i pancreatectomiei distale. Se recomand practicarea unei limfadenectomii D2, fr splenectomie i pancreatectomie distal [II, B]. Chiar dac nu se practic limfadenectomie D2, ar trebui extirpai minim 14 i optim 25 limfoganglioni [III, B]. Tratamentul bolii localizate Un studiu clinic randomizat (UK MRC) c administrarea preoperatorie i postoperatorie a cte trei cicluri tip epirubicin 50 mg/m2, cisplatin 60 mg/m2 i 5-fluorouracil (5-FU) perfuzie continu 200 mg/m2/zi (schema ECF) conduce la creterea semnificativ a supravieuirii la 5 ani de la 23% (numai cu tratament chirurgical) la 36,3%. Principalele reacii toxice non-hematologice au fost alopecia, senzaia de grea i voma. Aceste rezultate sunt susinute i de rezultatele unui studiu FFCD, publicat ca abstract [Ib, A]. Ca urmare, chimioterapia perioperatorie a fost adoptat ca tratament standard n cea mai mare parte din UK i n multe ri din Europa. Deoarece n formele avansate de boal capecitabina nu este inferioar fa de 5-FU i aceast substituie elimin necesitatea perfuziei continue, multe centre utilizeaz schema epirubicin-cisplatincapecitabin (ECX) [IV, C]. Un studiul clinic randomizat condus de North American Intergroup a demonstrat c administrarea a cinci cicluri de chimioterapie adjuvant tip 5-FU/leucovorin (LV) nainte, n timpul i dup radioterapie (45 Gy n 25 fracii, timp de 5 sptmni) a condus la o cretere cu 15% a supravieuirii la 5 ani. Dei acest tratament este considerat standard n S.U.A., nu a fost larg acceptat n Europa din cauza problemelor legate de toxicitatea asociat cu chimioradioterapia abdominal i cu tipul interveniei chirurgicale utilizate. n 54% din cazuri limfadenectomia a fost mai limitat dect D1, dar nu a fost identificat nici o asociere semnificativ ntre extensia limfadenectomiei i supravieuire [Ib, A]. Metaanalizele au artat c administrarea chimioterapiei adjuvante conduce la o cretere uoar a supravieuirii [Ia, A]. n cadrul unui studiu clinic japonez n care au fost nrolai 1059 pacieni cu cancer gastric stadiul II/III (clasificarea japonez) complet rezecat i la care s-a practicat limfadenectomie D2 sau mai extins, participanii au fost randomizai pentru a fi inui sub observaie sau a primi timp de 12 luni tratament oral cu S-1 (o fluoropirimidin). Din cauza reaciilor adverse, 27% din pacieni nu au finalizat cele 12 luni de tratament. Supravieuirea la trei ani a fost 70,1% la pacienii tratai numai chirurgical i 81,1% la cei care au primit tratament adjuvant. Se pare c tratamentul adjuvant previne n principal recurenele la nivelul limfoganglionilor i peritoneului [Ib, A]. Pentru a putea fi generalizate, aceste rezultate trebuie confirmate i la populaia caucazian. La pacienii cu tumor incomplet rezecat caracterul tratamentului rmne paliativ. Tratamentul bolii metastatice Pacienii cu boal stadiul IV ar trebui luai n considerare pentru chimioterapie paliativ. n general se utilizeaz asocieri medicamentoase care includ un derivat de platin i o fluoropirimidin [Ia, A]. Exist controverse n legtur cu necesitatea utilizrii unui regim cu trei medicamente. O metaanaliz a artat ns o cretere semnificativ a beneficiului terapeutic n urma adugrii unei antracicline la dubletul derivat de platin fluoropirimidin [Ia, A], iar ECF este unul din cele mai active i mai bine tolerate regimuri terapeutice. Docetaxelul crete activitatea dubletului 5-FU/cisplatin, dar totodat crete i toxicitatea. Irinotecanul n asociere cu combinaia 5-FU/LV are eficacitate similar cu regimul 5-FU/cisplatin, astfel nct poate fi luat n considerare la anumii pacieni [Ib, A]. Substituirea 5-FU (F) cu capecitabin (X) i a cisplatinului (C) cu oxaliplatin (O) n cadrul regimului ECF a fost evaluat ntr-un studiu clinic recent condus de UK NCRI. Acest studiu de tip 37

2x2 a evaluat non-inferioritatea regimurilor ECX, EOF i EOX fa de ECF. Eficacitatea i toxicitatea au fost comparabile pentru cele patru brae, iar obiectivul primar de non-inferioritate a fost atins. Regimul EOX a condus la supravieuire mai mare comparativ cu regimul de referin ECF (11,2 vs 9,9 luni, HR 0,80, interval de ncredere 95% 0,66-0,97, p = 0,02), iar nlocuirea cisplatinului cu oxaliplatin a sczut semnificativ incidena episoadelor tromboembolice de la 15,1% pentru ECX/ECF la 7,6% pentru EOX/EOF (p = 0,0003). Rezultatele acestui studiu au condus la adoptarea EOX ca regim terapeutic preferat n multe din centrele care utilizau regimul ECF, datorit faptului c aceast asociere are eficacitate superioar, reduce riscul de trombembolism i se administreaz relativ uor, fr a necesita perfuzie continu [IIb]. O alt alternativ terapeutic este regimul ECX. Alte studii au artat c inclusiv n cadrul dubletelor oxaliplatinul poate nlocui cisplatinul [Ia] i capecitabina poate substitui 5-FU [Ia] cu pstrarea eficacitii i reducerea uoar a toxicitii. Mai mult, o metaanaliz recent a artat c folosirea capecitabinei n loc de perfuzia continu cu 5-FU n cadrul dubletelor sau tripletelor terapeutice conduce la o supravieuire global mai mare [Ia, A]. Utilizarea cetuximabului, panitumumabului, bevacizumabului i trastuzumabului n asociere cu chimioterapia este evaluat n cadrul mai multor studii clinice, n prezent avnd numai caracter experimental. Pentru linia a doua de chimioterapie nu exist un regim standard, astfel nct ar trebui luat n considerare includerea pacienilor ntr-un studiu clinic. Studii de faz II au artat c se poate obine rspuns dac se utilizeaz regimuri care includ taxani i irinotecan, rezultatele fiind ncurajatoare, dar deocamdat nu exist date obinute din studii clinice de faz III [IIb, B]. La pacienii cu recidiv tumoral aprut la > 3 luni de la finalizarea chimioterapiei de prim linie ar trebui luat n considerare posibilitatea de readministrare a regimului utilizat iniial [IV, C]. Monitorizare Nu exist dovezi care s arate c monitorizarea intensiv conduce la ameliorarea prognosticului. n majoritatea cazurilor se recomand ca evaluarea s se realizeze n caz de simptomatologie sugestiv [III, B]. n aceste situaii ar trebui s se efectueze anamnez, examinare fizic i analize sanguine. Evalurile imagistice sunt indicate n cazul pacienilor candidai pentru chimioterapie/radioterapie paliativ [IV, C]. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581592. 2. Meluch AA, Greco FA, Gray JR et al. Preoperative therapy with concurrent paclitaxel/carboplatin/infusional 5-FU and radiation therapy in locoregional esophageal cancer: final results of a Minnie Pearl Cancer Research Network phase II trial. Cancer J 2003; 9: 251260. 3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006; 355: 1120. 4. Boige V, Pignon J, Saint-Aubert B et al. Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-fluorouracil (F)/cisplatin (P) to surgery alone in adenocarcinoma of stomach and 38

lower esophagus (ASLE): FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007; 25: 4510. 5. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001; 345: 725730. 6. MacDonald J, Smalley S, Benedetti J et al. Postoperative combined radiation and chemotherapy improves disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) in resected adenocarcinoma of the stomach and gastroesophageal junction: Update of the results of Intergroup Study INT-0116 (SWOG 9008). In ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium, Edition 2004; Abstr 6. 7. Liu TS, Wang Y, Chen SY, Sun YH. An updated meta-analysis of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2008; 34: 12081216. 8. Sakuramoto S, Sasako M, Yamaguchi T et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S1, an oral fluoropyrimidine. N Engl J Med 2007; 357: 18101820. 9. Wagner AD, Grothe W, Haerting J et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: a systematic review and meta-analysis based on aggregate data. J Clin Oncol 2006; 24: 2903 2909. 10. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol 2006; 24: 49914997. 11. Dank M, Zaluski J, Barone C et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann Oncol 2008; 19: 14501457. 12. Cunningham D, Starling N, Rao S et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med 2008; 358: 3646. 13. Kang Y, Kang WK, Shin DB et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP) as first-line therapy in patients (pts) with advanced gastric cancer (AGC): Efficacy and safety results. J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2006; 24: LBA4018. 14. Al-Batran S-E, Hartmann JT, Probst S et al. Phase III trial in metastatic gastroesophageal adenocarcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: a study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol 2008; 26: 14351442. 15. Okines AFC NA, McCloud P, Kang Y-K, Cunningham D. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials comparing capecitabine with 5-fluorouracil (5-FU) in advanced oesophago-gastric cancer. Annals of Oncology 2008; 19 (Suppl 8): viii169 (Abstr 513PD). 16. Lee JL, Ryu MH, Chang HM et al. A phase II study of docetaxel as salvage chemotherapy in advanced gastric cancer after failure of fluoropyrimidine and platinum combination chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 61: 631637.

39

17. Assersohn L, Brown G, Cunningham D et al. Phase II study of irinotecan and 5fluorouracil/leucovorin in patients with primary refractory or relapsed advanced oesophageal and gastric carcinoma. Ann Oncol 2004; 15: 6469.

40

Cancerul pancreatic Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

S. Cascinu1 & S. Jelic2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1 2

Department of Medical Oncology, Universit Politecnica delle Marche, Ancona, Italy; Internal Medicine Service, Institute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: August 2003, ultima actualizare August 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii25ii26. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv37iv40, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp123

Inciden n Europa, cancerul pancreatic este pe locul 10 ca frecven, reprezentnd 2,6% din toate cazurile de cancer i pe locul 8 ca i cauz de mortalitate prin cancer, cu 65.000 decese anual. La brbai, incidena anual variaz ntre 8,7 (est) i 7,3 (nord i vest) la 100.000 locuitori, iar la femei ntre 5,7 (nord) i 4,5 (est). Incidena ajustat n funcie de vrst este cu 50% mai mare la brbai dect la femei. Incidena crete brusc odat cu vrsta, de la 1,5/100.000 pentru intervalul 15-44 ani la 55/100.000 pentru populaia > 65 ani. Cancerul pancreatic este unul din cancerele cu mortalitatea cea mai mare, decesul prin aceast boal nregistrndu-se la >95% din persoanele afectate. Diagnostic Exist trei subtipuri histologice de cancer pancreatic. Adenocarcinomul ductal infiltrativ reprezint 90%, iar restul de 10% este reprezentat de carcinomul cu celule acinare (n cazul acestui subtip producia excesiv de lipaz poate conduce la apariia sindromului de liponecroz metastatic, care include zone de necroz la nivelul esutului adipos periferic, eozinofilie i poliartralgii) i pancreatoblastomul (ntlnit predominant la copii). n > 90% din cancerele pancreatice exist mutaii ale oncogenei K-ras, fapt care mpiedic utilizarea terapeutic a agenilor care blocheaz EGFR. Cancerul pancreatic este rareori depistat precoce. Ca urmare, nu exist programe adecvate de screening. Prezentarea clinic este cu icter n cazul tumorilor localizate la nivelul capului pancreasului i cu durere n cazul celor localizate la nivelul corpului sau cozii pancreasului. n pn la 10% din cazuri prima manifestare clinic este debutul recent al diabetului zaharat. Un alt prim semn de neoplasm pancreatic poate fi apariia pancreatitei, n special la pacienii vrstnici la care nu exist o cauz evident a acestei boli (ex. litiaz biliar, abuz de alcool). O alt manifestare important a cancerului pancreatic este scderea ponderal. n prezent, modalitatea imagistic standard pentru diagnosticarea i stadializarea cancerului pancreatic este TC spiral. Pe lng evaluarea tumorii primare, metoda se utilizeaz pentru a identifica invazia tumoral sau tromboza n segmentele peripancreatice ale vaselor mari, precum i pentru depistarea metastazelor hepatice sau la distan, a hipertrofiei limfoganglionilor peripancreatici sau regionali, a invaziei structurilor retroperitoneale i a diseminrii 41

intraperitoneale. n anumite situaii pot fi obinute informaii suplimentare prin IRM sau laparoscopie. n cazul n care se suspecteaz prezena cancerului pancreatic, diagnosticul poate fi stabilit i prin colangio-pancreatografie endoscopic retrograd (ERCP). De exemplu, dac un pacient prezint icter obstructiv i la evaluarea TC nu se evideniaz o formaiune tumoral, utilizarea ERCP are att rol diagnostic ct i terapeutic. Colangio-pancreatografia prin rezonan magnetic (MRCP) ofer n plus detalii anatomice tridimensionale ale zonei i informaii despre prezena/absena invaziei vasculare. n prezent, rolul PET/TC n evaluarea pacienilor cu cancer pancreatic este n curs de evaluare. n cazul tumorilor de mici dimensiuni, ecografia endoscopic (EUS) s-a dovedit superioar fa de TC, motiv pentru care aceast metod poate fi utilizat n cazul programelor de screening familial. De asemenea, EUS se poate folosi pentru a realiza aspiraia cu ac subire de la nivelul regiunilor suspecte, urmat de evaluarea citologic a materialului recoltat. Utilitatea diagnostic a markerilor tumorali precum CA19-9 este limitat (acest marker nu este specific pentru cancerul pancreatic, iar persoanele care nu exprim antigenul Lewis nu pot sintetiza CA199), ns acetia se dozeaz adeseori la nceput pentru a putea fi utilizai n cursul tratamentului i monitorizrii ulterioare. n caz de tumor nerezecabil sau cnd este planificat un tratament preoperatoriu este obligatorie confirmarea patologic a diagnosticului de cancer. La pacienii care pot fi operai nu este necesar efectuarea de biopsii, recomandarea fiind a se evita inclusiv biopsia transcutanat preoperatorie. Sub ghidaj ecografic sau TC se pot preleva biopsii de la nivelul leziunilor metastatice. Stadializare i evaluarea riscului Riscul de apariie a cancerului pancreatic este crescut semnificativ (de 18 ori) la persoanele care au o rud de gradul I cu aceast boal. Cancerul pancreatic este asociat cu mai multe sindroame genetice, cu sunt sindromul de pancreatit ereditar, cancerul colorectal ereditar nonpolipozic, melanomul ereditar atipic cu mole multiple, mutaiile BRCA2 (responsabile n principal pentru cancer ovarian/mamar) i sindromul Peutz-Jeghers. Cel mai frecvent se utilizeaz sistemul TNM dezvoltat de AJCC-UICC (Tabelul 1). Stadiile cancerului pancreatice sunt prezentate n Tabelul 2. Tabelul 1. Sistemul TNM elaborat de AJCC (American Joint Committee on Cancer) pentru stadializarea cancerului pancreatic. Categoriile T Tx Tumora primar nu poate fi evaluat T0 Tumora primar nu a fost identificat Tis Carcinom in situ (foarte puine tumori sunt depistate n acest stadiu) T1 Tumora are diametrul 2 cm i nu depete pancreasul T2 Tumora are diametrul > 2 cm i nu depete pancreasul T3 Tumora a invadat esuturile peripancreatice, fr a invada vasele mari T4 Tumora invadeaz vasele mari Categoriile N Nx Limfoganglionii regionali nu pot fi evaluai N0 Nu exist invazie a limfoganglionilor regionali (limfoganglionii din vecintatea pancreasului) N1 Exist invazie a limfoganglionilor regionali Categoriile M Mx Prezena metastazelor nu poate fi evaluat M0 Tumora nu a diseminat la nivelul limfoganglionilor aflai la distan sau la alte organe M1 Exist metastaze 42

Tabelul 2. Stadiile cancerului pancreatic. Stadiul 0 (Tis, N0, M0) Tumora este limitat la straturile superficiale de celule ductale pancreatice i nu a invadat esuturile mai profunde. Nu exist diseminare extrapancreatic. Stadiul IA (T1, N0, M0) Tumora are diametrul 2 cm i nu depete pancreasul. Nu exist invazie a limfoganglionilor regionali sau aflai la distan. Stadiul IB (T2, N0, M0) Tumora are diametrul > 2 cm i nu depete pancreasul. Nu exist invazie a limfoganglionilor regionali sau aflai la distan. Stadiul IIA (T3, N0, M0) Tumora depete pancreasul, fr a invada vasele mari. Nu exist invazie a limfoganglionilor regionali sau aflai la distan. Stadiul IIB (1-3, N0, M1) Tumora este n totalitate intrapancreatic sau depete pancreasul, fr a invada vasele mari. Exist invazie a limfoganglionilor regionali. Stadiul III (T4, orice N, Tumora depete pancreasul i invadeaz vasele mari. Poate exista M0) sau nu invazie a limfoganglionilor regionali. Stadiul IV (orice T, orice Exist metastaze. N, M1)

Tabelul 3. Clasificarea cancerului pancreatic n funcie de rezecabilitate. Rezecabil Local-avansat nerezecabil Tumora este localizat la nivelul pancreasului (sau a invadat numai imediata vecintate a acestuia) i poate fi extirpat n totalitate. Tumora a invadat extensiv vasele mari sau esuturile peripancreatice, astfel nct rezecia chirurgical complet a acesteia nu este posibil, dei nu exist metastaze. Ar trebui intervenit chirurgical numai pentru ameliorarea simptomelor sau a complicaiilor precum obstrucia ductului biliar sau ocluzia intestinal. Tumora a diseminat la alte organe, astfel nct intervenia chirurgical este indicat numai pentru ameliorarea simptomelor sau a complicaiilor precum obstrucia ductului biliar sau ocluzia intestinal.

Metastatic

Modalitatea imagistic preferat pentru stadializare este tomografia computerizat. IRM nu este superioar TC, iar PET este n curs de evaluare i n prezent nu ar trebui recomandat ca metod de stadializare. De obicei se recomand i efectuarea unei radiografii toracice, ns scintigrafia osoas nu este necesar deoarece incidena metastazelor osoase n momentul diagnosticului este foarte redus. n 25% din cazuri efectuarea laparoscopiei poate conduce la depistarea unor metastaze peritoneale i hepatice de mici dimensiuni, fapt care modific strategia terapeutic. Aceast abordare poate fi recomandat n cazul tumorilor voluminoase localizate n hemiabdomenul stng, sau atunci cnd se dorete administrarea unui tratament neoadjuvant. ns din punct de vedere practic extensia cancerului pancreatic se poate determina cu precizie numai n timpul operaiei. Ca urmare, se prefer de obicei utilizarea unui sistem mai simplu de stadializare, care s precizeze dac tumora pare a fi sau nu rezecabil. La pacienii operai radical prognosticul depinde de extensia interveniei i de statusul marginilor de rezecie. Stadializarea patologic are rol prognostic major. Ali factori de prognostic, cu rol mai puin definit, sunt caracteristicile biologice ale tumorii (ex. gradul de ploidie). De mare importan este experiena centrului medical n cadrul cruia se administreaz tratamentul.

43

Strategie terapeutic Exist dou abordri terapeutice ale cancerului pancreatic. Prima este cu caracter curativ i const n intervenie chirurgical radical la pacienii cu boal precoce, n principal stadiul I i uneori stadiul II. A doua are caracter paliativ, de ameliorare a numeroaselor manifestri neplcute cauzate de acest tip de cancer. Este posibil a se defini strategii terapeutice n funcie de stadiul bolii. Stadiul I Tratamentul standard pentru aceti pacieni este rezecia pancreatic radical. Procedura de elecie n caz de tumor a capului pancreatic este reprezentat de pancreato-duodenectomie cu conservarea pilorului; o alternativ este procedura Whipple modificat, care conserv att pilorul ct i poriunea distal a stomacului. Metoda chirurgical folosit cel mai frecvent n cazul tumorilor localizate la corpul/coada pancreasului este pancreatectomia distal, asociat de obicei cu splenectomie. Pe baza rezultatelor a dou studii clinice randomizate se pot recomanda 6 cicluri de monochimioterapie adjuvant cu 5-fluorouracil (5-FU) sau gemcitabin. Date oferite de o metaanaliz recent (care a inclus studii clinice randomizate ce au evaluat diferite tipuri de tratament adjuvant) arat radioterapia n combinaie cu 5-FU poate fi recomandat n caz de rezecie R1. Stadiul IIA Majoritatea tumorilor n stadiul IIA sunt nerezecabile; totui, pancreatectomia poate fi considerat tratament standard atunci cnd este fezabil, iar n caz contrar pacienii pot beneficia de bypass paliativ al obstruciei tractului biliar (pentru tumorile capului de pancreas) i/sau bypass paliativ al ocluziei intestinale (pentru tumorile corpului/cozii pancreasului). Aceti pacieni ar trebui ncurajai s participe la studii clinice care evalueaz diferite tipuri de tratament neoadjuvant. Indicaiile de chimioterapie sigur sau n combinaie cu radioterapie sunt similare cu cele pentru stadiul I. Stadiul IIB i III Majoritatea tumorilor n stadiul IIB sau III sunt nerezecabile din cauza invaziei vaselor mari. n aceste situaii s-a utilizat de obicei chimioradioterapia. O alternativ terapeutic a fost sugerat de analiza retrospectiv a 181 pacieni inclui n studii GERCOR. De fapt, la pacienii cu status de performan bun tratai cu gemcitabin la care boala nu a progresat dup 3 luni de tratament s-a obinut o cretere a supravieuirii dac s-a folosit chimioradioterapia. Stadiul IV O alegere bun este reprezentat de tratamentul cu gemcitabin. Asocierea gemcitabinei cu ali ageni citotoxici, cum ar fi 5-FU, irinotecan, cisplatin i oxaliplatin, nu conduce la o cretere a supravieuirii; un studiu clinic a artat o ameliorare a supravieuirii cnd s-a administrat gemcitabin n asociere cu capecitabin, dar rezultatul nu a fost confirmat ulterior. La pacienii tineri cu status de performan bun se poate opta pentru tratamentul cu gemcitabin i derivai de platin, pe baza unei metaanalize ce a inclus studii randomizate n care au fost utilizate aceste medicamente. O alt posibilitate terapeutic este asocierea dintre gemcitabin i erlotinib, medicament aprobat recent de FDA i EMEA pe baza unui studiu clinic randomizat condus de NCI Canada. ns rolul acestei combinaii n tratamentul cancerului pancreatic metastatic este discutabil, avnd n vedere creterea foarte redus a supravieuirii (cu aproximativ 2 sptmni) i 44

costurile ridicate ale medicaiei. n prezent nu exist dovezi care s susin utilizarea cetuximabului sau bevacizumabului la pacienii cu cancer pancreatic. Pentru pacienii care progreseaz dup linia nti de tratament nu exist un regim standard de chimioterapie. n cazul celor cu status de performan bun ar trebui luat n considerare includerea ntr-un studiu clinic. Tratamentul paliativ Icterul este o manifestare clinic frecvent (70-80%) cnd cancerul este localizat la capul pancreasului. n cazul tumorilor nerezecabile procedura recomandat este plasarea endoscopic a unui stent, aceasta avnd o rat mai redus a complicaiilor comparativ cu montarea transcutanat i o rat de succes similar, ns cu durat mai mic a spitalizrii. La pacienii cu speran de via > 3 luni sunt preferabile stenturile metalice, care produc mai rar complicaii (obstrucia stentului) dect stenturile din material plastic. Obstrucia duodenal este ntlnit la < 5% din pacienii cu cancer pancreatic, n timp ce obstrucia poriunii distale a stomacului este ceva mai frecvent n evoluia bolii. n acest context chimioterapia i radioterapia nu sunt eficace. Uneori, obstrucia proximal poate fi tratat prin folosirea unui stent metalic expandabil. Rolul gastroenterostomiei profilactice rmne controversat. De fapt, numai 13-15% din pacieni ajung s necesite gastroenterostomie; aceasta nu este o procedur standard, dar reprezint o opiune rezonabil n cazuri selectate. Durerea sever trebuie tratat cu opioide. n general se administreaz morfin. De obicei se prefer calea oral. Cile parenterale de administrare trebuie luate n considerare la cei care prezint tulburri de deglutiie sau obstrucie gastrointestinal. Uneori este indicat blocada plexului celiac, n special la pacienii care nu tolereaz analgezicele opioide. Rata de rspuns la tratamentul antalgic este 50-90% i durata rspunsului este cuprins ntre 1 lun i 1 an. Evaluarea rspunsului la tratament i monitorizarea La fiecare ciclu de chimioterapie trebuie urmrit toxicitatea tratamentului, iar rspunsul la tratament ar trebui evaluat la intervale de 2 luni. n caz de boal metastatic, obiectivarea beneficiului clinic i dozarea CA19-9 sunt metode utile de monitorizare a evoluiei bolii. Investigaiile imagistice (ex. TC) sunt indicate n principal n caz de boal local-avansat, pentru a exclude prezena metastazelor i a permite includerea radioterapiei n planul terapeutic. Vindecarea nu este posibil nici chiar dac recurenele sunt diagnosticate precoce, astfel nct trebuie discutat cu pacienii i pus la punct un program de monitorizare care s evite stresul emoional i costurile inutile. Cnd nainte de operaie nivelul CA19-9 este crescut, acest marker poate fi dozat la fiecare 3 luni n primii 2 ani, iar la fiecare 6 luni se poate face o tomografie computerizat. Este ns important de reinut c depistarea precoce a recurenelor nu ofer nici un avantaj n ceea ce privete supravieuirea. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Ferlay J, Autier P, Boniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581592.

45

2. Gold EB, Goldin SB. Epidemiology of and risk factors for pancreatic cancer. Surg Oncol Clin N Am 1998; 7: 6791. 3. IchiKawa T, Haradome H. Hachiya et al. Pancreatic ductal adenocarcinoma: preoperative assessment with helical CT versus dynamic MR imaging. Radiology 1997; 202: 655662. 4. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004; 350: 12001210. 5. Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gellert K et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2007; 297: 267277. 6. Stocken DD, Buchler MW, Dervenis C et al. Meta-analysis of randomised adjuvant therapy trials for pancreatic cancer. Br J Cancer 2005; 92: 13721381. 7. Huguet F, Andre T, Hammel P et al. Impact of chemoradiotherapy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies. J Clin Oncol 2007; 25: 326331. 8. Burris HA, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15: 24032413. 9. Cunningham D, Chau I, Stocken C et al. Phase III randomised comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. Eur J Cancer 2005; 3 (4 Suppl): 312. 10. Hermann R, Bodoky G, Ruhstaller T et al. Gemcitabine plus capecitabine versus gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer. A randomized phase III study of the Swiss Group for Clinical Cancer Research and the Central European Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2007; 25: 22122217. 11. Heinemann V, Boeck S, Hinke A et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer 2008; 28: 882. 12. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25: 19601966. 13. Rykowski JJ, Hilgier M. Efficacy of neurolytic celiac plexus block in varying locations of pancreatic cancer: influence on pain relief. Anesthesiology 2000; 92: 347354.

46

Carcinomul hepatocelular Recomandri ESMO pentru diagnostic,tratament si urmrire

S. Jelic1 Internal Medicine Service, Institute of Oncology and Radiology, Belgrade, Serbia
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv41iv45, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp124

Incidena Carcinomul hepatocelular (CHC) reprezint a cincia neoplazie ca frecven la sexul masculin i a opt neoplazie ca frecven n rndul femeilor. Incidena n UE este de 8,29/100.000 locuitori. Zonele geografice ca Asia sau Africa Sub-Saharian n care se nregistreaz o rat crescut a infeciei cu virusuri hepatitice nregistreaz incidene ale carcinomului hepatocelular de pn la 120/100.000 locuitori. Carcinomul hepatocelular este de 4-8 ori mai frecvent n rndul brbailor, mai ales n rndul celor cu afectare hepatic (hepatit B, hepatit C, ciroz alcoolic). Infecia cronic cu virus hepatitic B la un pacient cu ciroz, crete de 1000 de ori riscul de carcinom hepatocelular. 5-30% din pacienii purttori de infecie cu HCV dezvolt hepatopatie cronic, aproximativ 30% progreseaz spre ciroz, iar din acetia 1-2% pe an dezvolt carcinom hepatocelular. Coinfecia cu HBV crete n plus riscul. Consumul de alcool dubleaz riscul de CHC la pacienii cu infecie HCV. Vrsta media la diagnostic este ntre 50-60 de ani. n Asia i Africa vrsta la diagnostic este substanial mai mic, boala aprnd n a patra i a cincia decad de via. Supraveghere Pacienii cu risc crescut de apariie a carcinomului hepatocelular trebuie s fie referii pentru a intra n programe de supraveghere. Pacienii cu risc crescut sunt toi pacienii care sufer de ciroz hepatic i infecie cu HBV, pacienii cu HBV care nu au ciroz hepatic, dar prezint concentraii crescute de ADN viral, pacienii cu hepatit cu virus C i ciroz alcoolic, precum i ali pacieni cu afeciuni mai rare. Supravegherea const n efectuarea ecografiei hepatice la interval de 6-12 luni, asociat sau nu cu dozarea AFP, cu scopul de a depista precoce CHC, atunci cnd sanciunea terapeutic este reprezent de intervenia chirurgical cu intenie curativ [II, B]. n ciuda urmririi corecte a acestor pacieni, nu sunt date care s ateste c acest diagnostic precoce al leziunilor se traduce ntr-o ameliorare a supravieuirii, iar pacienii cu ciroz hepatic au opiuni terapeutice limitate. Diagnostic n 75% din cazuri tumorile sunt multifocale n momentul diagnosticului. Diagnosticul este de obicei stabilit n urma anamnezei, examenului fizic, metodelor imagistice (ultrasonografie , RMN, CT care evideniaz masa tumoral cu aspect sugestiv pentru hepatocarcinom) i eventual valorilor crescute ale AFP (AFP 400ng/ml); aceasta este crescut n numai 50-75% din cazuri. Dac ecografic este descoperit o formaiune care ridic suspiciunea de CHC, se recomand efectuarea altor investigaii imagistice pentru a stadializa leziunea, dar sensibilitatea de detecie a leziunilor mici este nc sczut. Adugarea la TC standard a nc unei faze arteriale crete numrul de noduli diagnosticai, dar la pacienii cu noduli de ciroz hepatic sensibilitatea de depistare a HCH este sczut. Sensibilitatea general a IRM este similar cu cea a TC trifazic, dar la pacienii cu noduli de ciroz hepatic, specificitatea i sensibilitatea IRM este mai bun. Confirmarea diagnosticului se face prin examen bioptic sau examen citologic dup aspiraie cu ac subire. Valoarea crescut a AFP > 400ng/ml poate fi utilizat n locul examenului citologic pentru diagnosticul hepatocarcinomului n cazul pacienilor cu ciroza hepatica si leziune hepatic focala hipervascular (>2 cm) obiectivat prin cel puin o metoda imagistica. n cazul pacienilor cu 47

formaiuni tumorale hepatice potenial rezecabile i AFP >400ng/ml se va indica intervenia chirurgicala i fr confirmare histopatologic preoperatorie. Orice deteriorare a funciei hepatice la pacienii suferinzi de ciroz hepatic de orice etiologie, trebuie s ridice suspiciunea de CHC. Dimensiunea leziunilor i prezena sau nu a cirozei hepatice pot influena secvenialitatea testelor utilizate pentru diagnosticul CHC. Leziunile suspecte mai mici de 1 cm, trebui monitorizate ecografic la 3-6 luni. Nodulii cu dimensiuni ntre 1-2 cm aprui la pacieni cu ciroz hepatic, trebuie investigai prin cel puin 2 metode imagistice (CT trifazic, ecografie sau MRI cu substan de contrast). Dac dou metode imagistice arat imagini tipice de CHC, nodulul trebuie interpretat ca leziune neoplazic; dac nu leziunea trebuie fie biopsiat, fie extirpat, alegerea fiind la latitudinea medicului. Nodulii mai mari de 2 cm, cu caracteristici clare de CHC, ca i orice leziune asociat cu valori crescute > 400ng/ml ale AFP, sau creterea n dinamic a AFP nu necesit biopsiere ci ar trebui considerate ca i CHC confirmat. Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea necesit efectuarea unei radiografii pulmonare (eventual TC torace) i a unui examen TC abdominal (eventual RMN). Necesitatea altor investigaii imagistice, n scopul localizrii altor tumori trebuie efectuate n funcie de contextul clinic. Tumora trebuie stadializat conform criteriilor sistemului AJCC / TNM, dei aceasta pare a avea o valoare prognostic mai sczut dect clasificarea CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) i clasificarea BCLC. Varianta fibrolamelar nu este asociata cu ciroza i are un prognostic mai bun. La pacienii care sunt candidai pentru transplant hepatic, este util determinarea scorului MELD. Pacienii cu ciroza hepatic Child-Pugh C sunt candidai doar pentru tratament simptomatic. Pacienii cu ciroz hepatic stadiul Child-Pugh A i stadiu B cu caracteristici favorabile, trebuie evaluai pentru a beneficia de modalitile specifice de tratament ale CHC. Pentru varianta de CHC fibrolameral se recomand tratamentul local deoarece nu este documentat nici un regim chimioterapic sau nici un agent biologic care s se dovedeasc activ. Planul de tratament Planul de tratament trebuie conceput n funcie de extensia bolii, pattern-ul de cretere tumoral, rezerva funcional hepatic i statusul de performan al pacientului. Tumorile localizate, rezecabile ( T1, T2,T3 chiar i unele din tumorile T4; N0; M0) Tratamentul standard este reprezentat de rezecia chirurgical (hepatectomie parial) n cazul pacienilor fr ciroza hepatica [II, A]. Ulterior nu este indicat efectuarea chimioterapiei adjuvante. Cu toate acestea, rezecia este posibil doar la 5% dintre pacienii diagnosticai cu CHC i n absena unor criterii dimensionale clare se recomand ca dimensiunea tumorii pn la care se poate practica rezecia s fie de 5 cm. n cazul pacienilor care sufer de ciroz hepatic, rezecia chirurgical sau transplantul pot fi indicate n funcie de rezerva funcional hepatic i de existena unui donator de la care se poate preleva un volum hepatic adecvat. Numai 5% dintre pacienii cu CHC sunt candidai pentru transplant hepatic. La aceti pacieni supravieuirea la 5 ani este de 75%. Transplantul hepatic trebuie s se efectueze n conformitate cu Criteriile Standard de la Milano, iar actualmente nu exist recomandri definitive n ceea ce privete extinderea criteriilor originale, dar acest subiect este n continu dezbatere. Tumorile localizate,dar nerezecabile (unele din tumorile T2, T3 i T4; N0; M0) La aceti pacieni trebuie luat n considerare hepatectomia total urmat de transplant hepatic [II, A] Ablaia local poate fi folosit ca unic modalitate de tratament sau ca punte pn la realizarea transplantului hepatic. 48

Opiunile n ceea ce privete ablaia local includ: chemoembolizare transarterial (TACE) pentru pacienii cu rezerv funcional adecvat i CHC multifocal ce nu prezint invazie intravascular, sau rspndire extrahepatic. Principiul metodei TACE presupune injectarea intraarterial a unor ageni citotoxici ca Doxorubicina i/sau Cisplatin i/sau Mitomicin n artera hepatic, urmat de introducerea local de Lipiodol, spum hemostatic i microsfere degradabile [II, A]. alcoolizarea percutan (PEI) pentru pacienii cu mai puin de 3-4 noduli tumorali cu dimensiuni de maxim 5cm [III, B]. ablaia prin radiofrecven percutan, de asemenea pentru tumori < 5cm i/sau mai puin de 4 noduli. Eficiena acesteia este superioar alcoolizrii percutane. Alte opiuni sunt reprezentate de: Studii de faz II au dovedit c sorafenibul induce rspuns la 8% i determin boal stabil la 41% dintre pacieni. Urmtorul studiu de faza III, care a inclus pacieni cu ciroz hepatic Child-Pugh A a artat o creterea a supravieuirii cu 2,8 pentru tratamentul cu sorafenib comparativ cu placebo [II, A] ceea ce face ca sorafenibul s reprezinte prima opiune n ceea ce privete tratamentul sistemic includerea intr-un trial clinic BSC Chimioterapia sistemic nu trebuie inclus n standardul de tratament dar poate fi luat n discuie, n colaborare cu pacientul, dac local nu sunt disponibile alte opiuni terapeutice. Regimurile chimioterapice coninnd antracicline au o rat de rspuns de 10% i nu aduc beneficii n ceea ce privete supravieuirea. Se pot administra dac valoare bilirubinei este normal i exist rezerv funcional adecvat. Combinaiile cu Cisplatin, mbuntesc rata de rspuns dar nu aduc beneficii n ceea ce privete supravieuirea n comparaie cu tratamentul suportiv [III, C]. Regimul PIAF (Cisplatin, Interferon alfa, Doxorubicin i 5 fluorouracil) este grefat de toxicitate substanial. Combinaia cisplatin/doxorubicin va disprea fiind nlocuit de administrarea de sorafenib.

Inhibitori de tirozinkinaz ca Sunitinib sau Erlotinib (ultimul n momoterapie sau n asociere cu bevacizumab) s-au dovedit activi, dar pentru moment utilitatea lor este rezervat studiilor clinice prospective. Nu este recomandat a se utiliza ali ageni mpotriva CHC n afara studiilor clinice. Tumorile avansate (orice T; N+; M1) Pentru tumorile avansate nu exist un standard terapeutic, iar posibilitile terapeutice trebuie individualizate la fiecare pacient n parte. Sorafenibul, includerea n studii clinice, chimioterapia sistemic, sau BSC sunt opiuni terapeutice de luat n considerare. Singura opiune terapeutic pentru pacienii cu ciroz hepatic Child B/C este tratamentul suportiv. Evaluarea rspunsului La unii pacieni poate fi dificil evaluarea rspunsului dup tratamentul sistemic din cauza faptului c frecvent CHC este o boal multifocal din momentul diagnosticrii. Rspunsuri clare, n conformitate cu criteriile RECIST sunt rare. Studiile publicate privind rspunsul la diferite regimuri chimioterapice trebuie interpretate cu atenie. Endpoint-uri ca DFS i OS pot fi obinute numai prin studii randomizate. Evaluarea rspunsului dup terapiile locale este nc n stadiul de discuii. Controlul tumorii trebuie evaluat att imagistic ct i prin estimarea beneficiului clinic. Prevenie Studii recente au artat c tratamentul antiviral mpotriva HCV poate reduce semnificativ riscul de apariie a CHC. Este anticipat c prin implementarea pe scar larg a vaccinrii mpotriva hepatitei B, incidena CHC va scdea. 49

Urmrire Pacienii la care s-a practicat rezecia cu scop curativ trebuie monitorizai la fiecare 3-6 luni prin determinarea AFP i metode imagistice timp de 2 ani, deoarece o minoritate din pacieni mai poate beneficia de tratament curativ n momentul recidivei. Indicaia administrrii tratamentului antiviral/tratament cu IFN pentru pacienii cu hepatita cronica C sau B, se realizeaz n funcie de gradul afectrii hepatice(hepatit/ciroz), precum i de statusul replicativ viral. Pentru restul pacienilor, se urmrete prevenirea i/sau tratamentul decompensrii hepatice. Pacienii la care s-a practicat transplant renal, trebuie monitorizai n centre specializate. Tratamentul post-transplant include administrarea de corticosteroizi, ciclosporin i tacrolimus. Pacienii trebuie urmrii lunar n primele 6 luni, apoi o dat la 3 luni pn la 1 an, apoi la 6 luni n urmtorul an, iar ulterior anual. Investigaiile imagistice trebuie repetate atunci cnd este necesar. Monitorizrile au scopul de a ajusta dozele de medicamente, de a diagnostica precoce eventualele infecii produse de imunosupresiei, de a diagnostica precoce rejecia de organ sau disfuncionalitatea transplantului, precum i a unei eventuale a doua neoplazii legate de administrarea medicaiei imunosupresoare. Dac a fost iniiat, terapia antivirala ar trebui continuat. Tabelul 1. Stadializarea TNM T1 T2 T3 T4 N0 N1 M0 M1 Grupare pe stadii Std I Std II Std IIIA Std IIIB Std IIIC Std IVB Tumora solitar fr invazie vascular Tumora solitar cu invazie vascular sau multiple tumori <5cm Multiple tumori mai mari de 5cm sau tumor care invadeaz un ram principal al VP sau Vene hepatice Tumor cu invazie direct n structurile adiacente, altele dect vezica biliar sau cu perforaia peritoneului visceral Fr invazie ganglionar Invazia limfoganglionilor regionali Fr metastaze la distan Metastaze extrahepatice T1 T2 T3 T4 Tx Tx N0 N0 N0 N0 N1 Nx M0 M0 M0 M0 M0 M1

Sistemele de clasificare ca CLIP i BCLC care includ stadializarea cirozei hepatice pot avea valoare predictiv i prognostic la pacienii cu CHC. Sistemul BCLC (Barcelona clinic liver cancer) care include i stadializarea Okuda poate fi mai util dect clasificarea TNM n ceea ce privete mamagementul pacienilor, deoarece ine cont de stadiul tumorii, de funcia hepatic i de starea general a bolnavului.

50

Tabelul 2 Clasificarea CLIP Scor Parametrul Child - Pugh A 0 B 1 C 2 Morfologia tumorala Nodul solitar i extensie tumoral <50% din 0 parenchim Multinodular i extensie tumoral <50% din 1 parenchim Masiv si extensie tumorala >50% din parenchim 2 AFP <400ng/ml 0 >400ng/ml 1 Macroinvazie vasculara absent 0 prezent 1 Scorul CLIP este ntre 0 i 6 (Clip 0-0puncte, Clip 1-1 punct......) Tabelul 3 Clasificarea Child-Pugh a severitii bolii hepatice Puncte acordate 1 2 Ascita absent usoar Bilirubina, mg/ dl 2 2-3 Albumin, g/ dl >3,5 2,8 - 3,5 Timpul de 1-3 4-6 protrombina (sec) INR <1,8 1,8-2,3 Encefalopatie absent Gradul 1-2 Parametru 3 moderat >3 <2,8 >6 >2,3 Gradul 3-4

Un scor de 5-6 este considerat grad A (boala compensat); un scor de 7-9 puncte indic un grad B (funcie hepatic semnificativ alterata); un scor de 10-15 puncte indic un grad C (boal decompensat) Tabelul 4. Sistemul de Stadializare BCLC hepatocelular. Stadiul BCLC PST Statusul tumoral Stadializarea Tumorii Stadiu A CHC 0 incipient A1 0 Tumoare unic<5 cm A2 0 Tumor unic<5 cm A3 0 Tumor unic<5 cm A4 0 3 tumori <3 cm Stadiu B 0 Boal (Barcelona clinic liver cancer) pentru carcinomul Statusul funcional hepatic Stadializare a Okuda I I I I-II I-II 51 Nu exist hipertensiune portal, valori normale ale bilirubinei Hipertensiune portal, valorile normale ale bilirubinei Hipertensiune portal i valori anormale ale bilirubinei Child-Pugh A-B Child-Pugh A-B

CHC Intermediar Stadiul C CHC Avansat

Stadiu D Child-Pugh C CHC terminal Stadiul A i B: Trebuie ndeplinite toate criteriile Stadiul C: Cel puin unul dintre criterii, *PST 1-2, sau invazie vascular sau rspndire extrahepatic Stadiul D: Cel puin unul dintre criterii, PST 3-4 sau stadiul III Okuda /child-Pugh C Tabelul 5. Stadializarea sistemic Okuda a carcinomului hepatocelular Puncte acordate 0 1 Dimensiunea tumorii <50% din parenchimul hepatic >50% din parenchimul hepatic Ascit Nu Da Albumin (g/dl) 3 <3 Bilirubin <3 3 Stadiu I Okuda 0 puncte, Stadiu II 1-2 puncte, Stadiu III 3-4 puncte Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Tanaka H, Tsukuma H, Kasahara A et al. Effect of interferon therapy on the incidence of hepatocellular carcinoma and mortality of patients with chronic hepatitis C: a retrospective cohort study of 738 patients. Int J Cancer 2000; 87: 741749. 2. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al. Randomised trial of effects of interferonalpha on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis C with cirrhosis. Lancet 1995; 346: 10511055. 3. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996; 334: 693699. 4. Llovet JM, Bruix J, Gores GJ. Surgical resection versus transplantation for early hepatocellular carcinoma: clues for the best strategy. Hepatology 2000; 31: 10191021. 5. Leung TWT, Patt YZ, Lau W-Y et al. Complete pathological remission is possible with systemic combination chemotherapy for inoperable hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 1999; 5: 16761681. 6. Bergsland EK, Venook AP. Hepatocellular carcinoma. Curr Opin Oncol 2000; 12: 357361. 7. El-Serag HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999; 340: 745750. 8. Simonetti RG, Camma C, Fiorello F et al. Hepatocellular carcinoma: a worldwide problem and the major risk factors. Dig Dis Sci 1991; 36: 962972. 9. Sitzmann JV, Abrams R. Improved survival for hepatocellular cancer with combination surgery and multimodality treatment. Ann Surg 1993; 217:149154. 52

multinodular de dimensiuni mari 1-2* Invazie vascular I-II sau rspndire extrahepatic 3-4 Oricare III

Child-Pugh A-B

10. Mathurin P, Rixe O, Carbonell N et al. Review article: overview of medical treatments in unresectable hepatocellular carcinoma an impossible metaanalysis? Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 11126. 11. Tanaka K, Nakamura S, Numata K et al. The long term efficacy of combined transcatheter arterial embolization and percutaneous ethanol injection in the treatment of patients with large hepatocellular carcinoma and cirrhosis. Cancer 1998; 82: 885. 12. Fong Y, Sun RL, Jarnagin W et al. An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a Western center. Ann Surg 1999; 229: 790799. 13. Hemming AW, Cattral MS, Reed AI et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2001; 233: 652659. 14. Pichlmayr R, Weimann A, Oldhafer KJ et al. Appraisal of transplantation for malignant tumors of the liver with special reference to early stage hepatocellular carcinoma. Eur J Surg Oncol 1998; 24: 6067. 15. Zhou XD, Tang ZY. Cryotherapy for primary liver cancer. Semin Surg Oncol 1998; 14: 171174. 16. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V et al. for the SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. New Engl J Med 2008; 359(4): 378390. 17. Yeo W, Mok TS, Zee B et al. A randomized phase III study of doxorubicin vs cisplatin/interferonalpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97(20): 15321538. 18. Lo CM, Ngan H, Tso WK et al. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 35: 11641171. 19. Vogl T, Zangos S, Balzer J et al. Transarterial chemoembolization (TACE) in hepatocellular carcinoma: technique, indication and results. Rofo 2007; 179(11): 11131126. 20. Livraghi T, Bolondi L, Lazzaroni S et al. Percutaneous ethanol injection in the treatment of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A study on 207 patients. Cancer 1992; 69: 925929. 21. Curley SA, Izzo F, Ellis LM et al. Radiofrequency ablation of hepatocellular cancer in 110 patients with cirrhosis. Ann Surg 2000; 232: 381391.

53

Cancerul de colon Recomandri ESMO pentru diagnostic, tratament adjuvant i monitorizare

E. J. D. Van Cutsem1 & J. Oliveira2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1 2

Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv49iv50, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp126

Incidena n anul 2006, n Europa s-au nregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce reprezint 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400 decese, reprezentnd 12,2% din decesele prin cancer. Diagnostic Diagnosticul adenocarcinomului colonic necesit confirmare histopatologic obinut cu ajutorul colonoscopiei/sigmoidoscopiei. Trebuie specificai factorii de risc, inclusiv predispoziia familial sau ereditar, localizarea i evaluarea histologic a tumorii. Stadiul bolii si evaluarea riscului Stadializarea furnizeaz informaii importante, cu valoare prognostic, relevante pentru alegerea terapiei adecvate i identificarea pacienilor cu metastaze rezecabile. Stadializarea preoperatorie necesit examen clinic complet, hemogram, teste funcionale hepatice i renale, dozarea antigenului carcino-embrionar (CEA), radiografie pulmonar sau preferabil TC torace, TC abdominal i colonoscopia ntregului intestin gros (este necesar repetarea postoperatorie a colonoscopiei n cazul n care prile proximale ale colonului nu au fost accesibile vizualizrii preoperatorie). Stadializarea patologic trebuie efectuat n conformitate cu cerinele sistemului TNM 2002, cu adugarea opionala a stadializrii Dukes modificat. Factorii de risc pentru cancerul colorectal sunt reprezentai de antecedentele familiale, polipoza adenomatoas familiala (FAP), FAP atenuat (AFAP), cancerul colorectal ereditar nonpolipozic (HNPCC), antecedentele personale de cancer sau adenom colorectal, colita ulcerativ cronic i boala Crohn. Pronostic Ratele de supravieuirea au fost publicate folosind date din Registrul Naional de Cancer SEER US; au fost urmrii 199.363 pacieni diagnosticai n perioada 1 ianuarie 1991-31 decembrie 2000, stadializai conform AJCC ediia 6. Supravieuirea la 5 ani (lund n considerare numai mortalitatea prin cancer colorectal) a fost de 65,2%, iar datele pentru fiecare stadiu n parte sunt urmtoarele: stadiu I 93,2%, stadiu IIa 84,7%, stadiu IIb 72,2%, stadiu IIIa 83,6%, stadiu IIIb 64,1%, stadiu IIIc 44,3%, stadiu IV 8,1%. O alt analiz, bazat pe datele din US Cancer Center, incluznd 50.042 pacieni diagnosticai ntre 1987 i 1993 arat o supravieuire de 59,8% pentru stadiul IIIa, 42% pentru stadiul IIIb i 27,3% pentru stadiul IIIc. Tratament Intervenia chirurgical reprezint principala modalitate de tratament la pacienii cu cancer de colon. Scopul principal al acesteia este rezecia larg a tumorii primare i a tuturor limfoganglionilor locoregionali. Este obligatorie realizarea unei intervenii chirurgicale optime, de 54

ctre un chirurg experimentat, specializat n operaii la nivelul colonic. Trebuie s se realizeze disecia unui numr adecvat de limfoganglioni (cel puin 12), iar marginile de rezecie trebuie s fie libere. Rezeciile laparoscopice ofer aceleai rezultate comparativ cu laparotomia i sunt grefate de mai puine morbiditi postoperatorii, dar trebuie efectuate de chirurgi experimentai n acest tip de intervenii. Chimioterapia adjuvant este recomandat pentru stadiile T1-4, N1-2, M0 (adic stadiul III, C1-3 Dukes modificat). Tratamentul chimioterapic adjuvant la pacienii cu stadiul III, prelungete semnificativ intervalul liber de boal (DFS) i supravieuirea (OS) [I, A]; beneficiul absolut n ceea ce privete supravieuirea este de 15%. Chimioterapia adjuvanta trebuie luat n considerare n cazuri selectate la pacieni cu N0, i anume la cei cu risc crescut de recidiv. Studiul Quasar efectuat n Marea Britanie, a randomizat postoperatoriu pacieni neselecionai (mai ales stadiul II) care fie au primit chimioterapie pe baz de 5 fluorouracil (5-FU) -cel mai frecvent n asociere cu leucovorin - sau nu au primit nici un tratament; s-a obinut un beneficiu mic, dar semnificativ statistic n ceea ce privete supravieuirea la cei care au urmat tratament adjuvant. Analiza pe subgrupe, n studii randomizate, pentru pacieni stadiul II, care au primit 5FU/leucovorin sau 5-FU/leucovorin/oxaliplatin (FOLFOX) a artat de asemenea un beneficiu n ceea ce privete DFS la pacienii cu risc crescut. Printre cei mai cunoscui factori de risc pentru pacienii cu cancer de colon stadiul II se numr: T4, adenocarcinomul slab difereniat/carcinom nedifereniat, invazia vascular, invazia vascular limfatic, invazia perineural, obstrucia sau perforaia tumoral la prezentare, mai puin de 12 ganglioni regionali examinai i valoarea crescut a antigenului carcino-embrionar la prezentare [II, B]. Date recente arat posibilul efect detrimental al chimioterapiei cu 5-FU la pacienii cu neoplasm de colon stadiu II cu instabilitate a microsateliilor (MSI). De aceea este important s se determine statusul MSI la pacienii cu stadiu II. Pacienii cu stadiul II, fr factori de risc supraadugai nu trebuie s primeasc tratament adjuvant chimioterapic. Chimioterapia adjuvant standard constnd n administrarea de fluoropirimidine, a demonstrat beneficiu semnificativ statistic n ceea ce privete supravieuirea [I, A]. Opiuni de tratament adjuvant sunt regimurile infuzionale cu 5FU/LV, cu sau fr oxaliplatin i capecitabina cu sau fr oxaliplatin. Capecitabina s-a dovedit cel puin la fel de eficient i mai puin toxic dect 5FU/LV administrat n bolus [I, A]. Combinaia 5-FU/LV cu oxaliplatin amelioreaz semnificativ DFS-ul la pacienii cu stadiul II si III i risc crescut, i de asemenea, mbuntete supravieuirea global n stadiul III comparativ cu 5FU/LV [I]. Combinaia dintre fluoropiridine i oxaliplatin a devenit standardul terapeutic pentru pacienii cu neoplasm de colon stadiul III, api s tolereze aceast schem terapeutic [A]. Durata recomandat a tratamentului adjuvant este de 6 luni, iar tratamentul trebuie nceput de ndat ce pacientul s-a refcut dup intervenia chirurgical (optim, n primele 6 sptmni de la intervenia chirurgical). Tratamentul adjuvant dup rezecia complet a neoplasmului de colon stadiu metastatic este o situaie aparte, tratat n recomandrile ESMO pentru neoplasmul de colon avansat. S-a artat c exist o bun corelaie ntre DFS la 3 ani i supravieuirea global la 5 ani. De aceea DFS la 3 ani este un endpoint adecvat n studiile privind tratamentul adjuvant al cancerului de colon [III]. Monitorizare Nu exist dovezi clare care s arate c o urmrire periodic dup tratamentul cu succes a cancerului colonic amelioreaz evoluia acestor pacieni. Cu toate acestea poate fi benefic depistarea recidivele cancerului colonic la momentul n care diagnosticul are implicaii terapeutice: de exemplu intervenia chirurgical pentru boala metastatic sau pentru recurena local. n absena unui standard bazat pe evidene clinice, recomandrile provizorii pentru identificarea pacienilor care necesit intervenie chirurgical de salvare, sau pentru a diagnostica precoce al doilea neoplasm colonic sunt urmtoarele: 55

Anamnez, examen clinic complet i determinarea CEA (dac acesta a fost iniial crescut) la fiecare 3-6 luni timp de 3 ani, i la fiecare 6-12 luni dup 4-5 ani de la intervenia chirurgical. Se recomand colonoscopie dup 1 an de la intervenia chirurgical i apoi la 3 ani, pentru a diagnostica adenoamele i adenocarcinoamele metacrone. Poate fi luat n considerare efectuare CT torace i abdomen la fiecare 6 luni primii 3 ani de la intervenia chirurgical la pacienii care au risc crescut de recidiv. Alte investigaii de laborator sau imagistice nu au dovedit nici un beneficiu, i indicaia lor ar trebui limitat la pacienii care prezint simptome sugestive.

Tabelul 1. Clasificarea TNM 2002 TNM Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 T1-2 N1 M0 T3-4 N1 M0 T1-4 N2 M0 Orice T orice N M1 Not Bibliografie 1. Ferlay J, Autier P, Moniol M et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581592. 2. OConnell J, Maggard M, Ko C. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer Sixth Edition Staging. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 14201425. 3. Greene F, Stewart A, Norton H. A new TNM staging strategy for node-positive (stage III) colon cancer: an analysis of 50042 patients. Ann Surg 2003; 236: 416421. 4. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant therapy after resection of stage III colon carcinoma: a final report. Ann Intern Med 1995; 122: 321326. 5. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L et al. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 23432351. 6. Benson A, Schrag D, Somerfield M et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 112. 7. Twelves C, Wong A, Nowacki M et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005; 352: 26962704. 8. Van Cutsem E, Tejpar S, Verslype C, Laurent S. Challenges in the adjuvant 56 Stadiul 0 I I IIa IIb IIIa IIIb IIIc IV Supravieuire la 5 ani Carcinom in situ Apropiata de normal Mucoasa sau submucoas >90% Muscularis propria >85% Subseroas/esut pericolic >80% Perforaia peritoneului visceral sau invazia n 72% alte organe 3 ggl invadai 60-83% 3 ggl invadai 42-64% 4 ggl invadai 27-44% Metastaze la distan <10% Extensie

treatment for patients with stages II and III colon cancer. ASCO Educational Book 2006: 179186. 9. Quasar Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet 2007; 370: 20202029. 10. Sargent DJ, Patiyil S, Yothers G et al. End points for colon cancer adjuvant trials: observations and recommendations based on individual patient data from 20 898 patients enrolled onto 18 randomized trials from the ACCENT Group. J Clin Oncol 2007; 25: 45694574. 11. Pfister D, Benson A, Somerfield M. Surveillance strategies after curative treatment of colorectal cancer. New Engl J Med 2004; 350: 23752382. 12. Desch C, Benson A, Somerfield M et al. Colorectal cancer surveillance: 2005 update of an American Society of Clinical Oncology Practise Guideline. J Clin Oncol. 23. 2005; 85128519

57

Cancerul rectal Recomandri ESMO pentru diagnostic,tratament i monitorizare

B. Glimelius1 & J. Oliveira2
Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*

Department of Oncology, Radiology and Clinical Immunology, University Hospital, Uppsala and Department of Oncology and Pathology, Karolinska institute, Stockholm,Sweden; 2. Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv54iv56, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp128

1.

Incidena Incidena cancerului rectal n UE reprezint aproximativ 35% din cea a cancerul colorectal, i anume 15-25/100.000 locuitori/an. Mortalitatea este de 4-10/100000locuitori/an, o rat mai mic a mortalitii nregistrndu-se la femei. Diagnostic Diagnosticul se bazeaz pe examenul clinic rectal, inclusiv proctoscopia rigid cu biopsie pentru examenul histopatologic. Tumorile cu extensie distal la mai puin de 15cm de orificiul anal sunt clasificate ca tumori rectale. Stadializarea si evaluarea riscului Pentru stadializarea i evaluarea riscului sunt necesare efectuarea unei anamneze complete, examen fizic, hemograma, testele funcionale hepatice i renale, determinarea antigenul carcinoembrionar (CEA), efectuarea unei radiografii pulmonare sau a unei TC torace i efectuarea unei tomografii computerizate sau RMN sau ecografie hepatice. Eco-endoscopia pentru tumorile cT1-T2 sau examenul RMN pentru toate celelalte tumori sunt recomandate pentru a selecta pacienii pentru tratamentul preoperatoriu optim. Colonoscopia complet este necesar pre sau postoperatoriu. Examenul histopatologic trebuie sa vizeze specimenul chirurgical cu marginile proximal, distal i circumferenial, precum i ganglionii regionali (trebuie examinai minim 12 ganglioni), s determine gradul de difereniere i prezena sau absena invaziei venoase extramurale. Se recomand utilizarea sistemul de clasificare TNM publicat n 2002 (Tabelul 1). Tratament Boala localizat Strategia global. Unul din scopurile principale este acela de a trata pacientul astfel nct riscul de boal rezidual pelvin, cauza frecvent a recurentei locale invalidante, sa fie ct mai mic (de preferat mai mic de 5% n cazul populaiei la care se intenioneaz tratament curativ), cu o morbiditate imediat si tardiv ct mai mic. Aceasta ar trebui sa fie posibil n cazul tuturor tumorilor, dar 10% dintre pacieni se prezint cu tumori fixate care fac ca organul s nu poat fi rezecat. Alt scop important este prezervarea funciei sfincteriene la ct mai muli pacieni. Necesitatea asigurrii calitii i controlului tratamentului. Tratamentul n cazul cancerului renal este solicitant i necesit experiena vast a tuturor membrilor comisiei multidisciplinare. Pentru controlul calitii este necesar un raport patologic bun precum i monitorizarea pe termen lung a pacientului, n special n ceea ce privete aspecte funcionale ale vieii pacientului. 58

Tratamentul adaptat n funcie de risc Pentru tumorile incipiente (T1-T2 , unele T3, N0( T3a pe RMN pelvis ) situate deasupra muchilor levatori, unicul tratament poate fi intervenia chirurgical sau o procedur local de exemplu microdisecia endoscopica transanala (TEM) n cazuri selectate (T1, N0)[III, A] sau disecia radicala utiliznd tehnica exciziei totale a mezorectului (TME) [II, A]. Pentru tumorile mai avansate local: majoritatea T3 (T3b pe examenul RMN pelvis), unele T4 (de ex. invazie vaginala sau peritoneala) sau ganglioni invadai (N+), se recomand radioterapia preoperatorie, urmat de excizie total a mezorectului deoarece aceasta strategie terapeutic duce la scderea ratelor de recuren local [I, A]. Administrarea timp de o sptmn a 25Gy, cu 5Gy/fracie, urmat imediat de intervenie chirurgical, reprezint o modalitate de tratament simpla, convenabil i cu toxicitate sczuta [I, A]. Alternative mai complexe, dar nu i mai eficiente, sunt reprezentate de administrarea a 46-50Gy cu 1,8-2Gy pe fracie cu sau fr administrarea concomitent de 5 fluorouracil (bolus, perfuzie continua sau oral) [III, A]. Oricnd este posibil, tratamentul preoperatoriu este de preferat, fiind mai eficient i mai puin toxic dect tratamentul postoperator. n cazul tumorilor local avansate, frecvent cazuri non-rezecabile (T3 cu margine circumferenial pozitiv sau T4 cu invazie n organele din jur, nerezecabile) este recomandata radiochimioterapia preoperatorie (RT in DT de 50Gy cu 1,8Gy pe fracie concomitent cu CHT pe baza de 5-Fluorouracil) [II, A] urmat la 6-8 sptmni de intervenia chirurgicala radicala. La pacienii foarte vrstnici (peste 80-85 ani) sau la pacienii care au statusul de performan modificat se recomand efectuarea radiochimioterapiei 5*5 Gy urmat de o pauz naintea interveniei chirurgicale[IV, A]. Tratamentul postoperatoriu Chimioradioterapia postoperatorie, de ex. RT n DT de 50Gy, cu 1,8-2Gy/ fracie concomitent cu chimioterapia pe baz de 5-Fluorouracil nu mai este recomandata, dar poate fi utilizata n cazul pacienilor cu margini circumferentiale pozitive, perforaie n aria tumorii sau n alte cazuri cu risc crescut de recuren local, dac radioterapia preoperatorie nu a fost efectuat. Similar neoplasmului de colon in stadiu III sau II cu factori de risc prezeni, chimioterapia adjuvanta este recomandata, dei suportul tiinific eficacitatea CHT adjuvante este mai puin convingtor [II, A]. Se pare c eficiena tratamentuli adjuvant este mai mic dac tumora nu a rspuns la (chimio)radioterapie [IV, A]. Recurentele locale Pacienii care se prezint cu boal recurent trebuie s primeasc radioterapie preoperatorie asociat cu chimioterapie dac radioterapia nu a fost indicat pentru tumora primar)[II, A]. n cazul pacienilor preradiotratati se va ncerca suplimentarea dozei de radioterapie, utiliznd fie RT externa, fie brahiterapia, fie RT intraoperatorie n funcie de dozele tolerate de esuturile normale. Intervenia chirurgical se va tenta la 6-8 sptmni dup radioterapie. n cazul pacienilor preradiotratati la care chirurgia de salvare nu este posibila, CHT sistemica trebuie considerata o opiune [I, A]. Boala diseminata Modalitatea optim de tratament pentru pacienii cu boala diseminat de la nceput (metastaze sincrone) - iniial tratament loco-regional i apoi tratament sistemic sau invers - nu este nc deplin stabilit [IV, D]. Vrsta, co-morbiditile, preferina pacientului, extensia tumorii primare i a bolii metastatice sunt factori care trebuie avui n vedere la alegerea modalitii iniiale terapeutice. Pentru cazuri selectate tratamentul presupune rezecia metastazelor hepatice sau pulmonare [III, A]. Alte proceduri chirurgicale, stentare sau radioterapie trebuie considerate ca proceduri paliative [II, A]. 59

Chimioterapia linia I trebuie iniiat precoce i consta in 5FU/ leucovorin sau variate regimuri cu oxaliplatin si irinotecan, cu sau fr bevacizumab [I, A] sau cetuximab la pacienii fr mutaii K-ras [I, A], dar are rol paliativ. Linia a II a, respectiv a III a de CHT trebuie indicate pacienilor care-i menin un status de performan bun [II, A]. Urmrire Urmrirea vizeaz identificarea pacienilor care necesita chirurgie de salvare, ngrijiri paliative sau prevenirea celui de al II-lea cancer colorectal. Nu exista dovezi puternice pentru a demonstra ca monitorizarea riguroas dup tratamentul primar curativ amelioreaz prognosticul pacienilor cu cancer rectal. Recomandrile provizorii sunt reprezentate de : - Anamneza i rectosigmoidoscopia (dac este posibil) la fiecare 6 luni n primii 2 ani [V,D]; colonoscopia completa daca nu a fost efectuata la momentul diagnosticului iniial ar trebui de asemeni efectuata n primul an. - Anamneza i colonoscopia cu rezecia polipilor colonici la fiecare 5 ani [I, B]. - Examenul clinic, de laborator i examinrile radiologice sunt cu eficacitate nedovedita, motiv pentru care ar trebui restrnse doar la pacienii cu simptome sugestive. Tabelul 1. Clasificarea TNM TNM Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T3a T3b T3c T3d T4 N0 M0 T1-2 N1 M0 T3-4 N1 M0 T1-4 N2 M0 T1-4N1-2 M1 Stadiu 0 I I II A Extensia Carcinom in situ Submucoas Muscularis propria Subseroas/ tesut perirectal Mai puin de 1 mm 1-5 mm 5-15 mm 15+ mm Perforaie n esutul perirectal sau invazia altor organe 1-3 limfoganglioni invadai 1-3 limfoganglioni invadai 4 sau mai muli limfoganglioni invadai Metastaze la distan

IIB IIIA IIIB IIIC IV

Bibliografie 1. MacFarlane JK, Ryall RD, Heald RJ. Mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1993; 341: 457460. 2. Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID et al. Preoperative radiotherapy in combination with total mesorectal excision improves local control in resectable rectal cancer. Report from a multicenter randomized trial. For the Dutch Colo Rectal Cancer Group and other cooperative investigators. New Engl J Med 2001; 345: 638646. 3. Colorectal Cancer Collaborative Group. Adjuvant radiotherapy for rectal cancer: a systematic overview of 8507 patients from 22 randomised trials. Lancet 2001; 358: 12911304. 4. Jeffery GM, Hickey BE, Hider P. Follow-up strategies for patients treated for nonmetastatic colorectal cancer. Cochrane Database Systematic Review 2002; 1: CD002200. 5. Smith N, Brown G. Preoperative staging in rectal cancer. Acta Oncol 2008; 47: 60

2031. 6. Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al. German Rectal Cancer Study Group Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 17311740. 7. Folkesson J, Birgisson H, Pa hlman L et al. Swedish Rectal Cancer Trial: Long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol 2005; 23: 56445650. 8. Bipat S, Glas AS, Slors FJ et al. Rectal cancer: local staging and assessment of lymph node involvement with endoluminal US, CT, and MR imaginga metaanalysis. Radiology 2004; 232: 773783. 9. Sebag-Montefiore-D for the NCRI colorectal cancer study group and CR0, Steele R, Quirke P et al. Routine short course pre-op radiotherapy or selective post-op chemotherapy for resectable rectal cancer? Preliminary results of the MRC CR07 randomised trial. ASCO Ann Meeting Proc Part 1 2006; vol. 24: No 18S, abstr 3511. 10. Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A et al. Long-term results of a randomised trial comparing preoperative short-course radiotherapy vs preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg 2006; 93: 12151223. 11. Collette L, Bosset JF, den Dulk M et al. Patients with curative resection of cT3-4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy? J Clin Oncol 2007; 25: 43794386. 12. Radu C, Berglund A Pa hlman L, Glimelius B. Short course preoperative radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer a retrospective study. Radiother Oncol 2008; 87: 343349.

61

Cancerul colorectal avansat: Recomandri ESMO pentru diagnostic,tratament i monitorizare

E. J. D. Van Cutsem1 & J. Oliveira2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1 2

Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium; Service of Medical Oncology, Portuguese Institute of Oncology, Lisbon, Portugal

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv61iv63, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp130

Incidena n anul 2006, n Europa s-au nregistrat 412.000 cazuri noi de cancer colorectal, ceea ce reprezint 12,9% din totalul neoplaziilor. Cancerul colorectal a fost responsabil pentru 217.400 decese, reprezentnd 12,2% din decesele prin cancer. Aproximativ 25% din pacieni se prezint de la debut cu metastaze i aproximativ 50% din pacienii cu neoplasm de colon vor dezvolta ulterior metastaze. Diagnostic Suspiciunea clinic de boal metastatic trebuie ntotdeauna confirmat prin examene radiologice imagistice adecvate (de obicei prin CT abdomen) si/sau ecografie hepatic i radiografie toracic. n general, prima apariie a unei metastaze trebuie confirmat citologic sau histopatologic. Acest examen poate fi omis doar n cazul n care originea leziunilor este clar (imaginea este compatibil cu metastaze hepatice sau pulmonare, a aprut dup 2-3 ani de la diagnosticarea tumorii primare, la pacieni cu risc crescut). Evaluarea strii generale, a funciei diferitelor organe i a patologiei asociate sunt factori determinani ai strategiei terapeutice la pacienii cu neoplasm de colon, stadiul metastatic. Stadializare si strategia terapeutica Pentru identificarea pacienilor care pot beneficia de intervenia chirurgical cu viza potenial curativa sunt necesare efectuarea examenului clinic, hemogram, teste funcionale hepatice i renale, determinarea valorii antigenului carcinoembrionar, evaluare tomografic a toracelui i abdomenului. Starea general a pacientului (inclusiv statusul de performan) este un important factor pronostic i predictiv. Se recomand efectuarea suplimentar a altor evaluri necesare a fi fcute naintea unor intervenii chirurgicale ample toracice sau abdominale cu intenie curativ. Examinarea FDG-PET poate furniza informaii suplimentare valoroase n cazul leziunilor cu aspect incert i poate identifica noi leziuni n cazul n care se planific rezecia metastazelor. Alegerea opiunii terapeutice optime trebui dezbtut n cadrul unei comisii multidisciplinare, mai ales dac sunt diagnosticate metastaze potenial rezecabile. Tratament Intervenia chirurgical trebuie luat n considerare la pacienii cu metastaze unice hepatice sau pulmonare. Dup rezecia complet a metastazelor hepatice sau pulmonare (R0) supravieuirea la 5 ani este n jur de 25-35% [II,A]. Rezecia parial paliativ a leziunilor nu pare a aduce beneficii. Este n curs de evaluare utilitatea ablaia cu radiofrecven n asociere cu tratamentul sistemic, ca o terapie alternativ sau complementar rezeciei chirurgicale a metastazelor hepatice, n cazul n care aceasta nu este posibil sau complet. 62

n cazul pacienilor cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapia preoperatorie cu 5Fluorouracil(5FU)/Leucovorin(LV)/oxaliplatin (regimul FOLFOX) prelungete supravieuirea fr progresie (DFS) cu 7-8% la 3 ani [I, B]. Chimioterapia perioperatorie trebuie administrat 3 luni (ase cicluri) nainte i 3 luni dup rezecia chirurgical a metastazelor. Metastazele hepatice iniial nerezecabile pot fi convertite la rezecabilitate dup chimioterapie, iar n aceast situaie trebuie luat n discuie intervenia chirurgical de ctre o echip multidisciplinar (diminuarea doar a numrului de metastaze nu poate fi luat n considerare, deoarece majoritatea metastazelor care apar imagistic n remisiune complet conin nc celule tumorale viabile). Combinaiile de chimioterapice sunt recomandate la pacienii cu metastaze potenial rezecabile. Exist puine date referitoare la combinaia de trei medicamente citotoxice, dar acestea susin o cretere a ratei de rezecabilitate dup utilizarea combinaiei 5-FU, oxaliplatin, irinotecan, dei preocuparea privind toxicitile limiteaz utilizarea acestui regim la cazuri atent selecionate. Combinaia dintre doua medicamente citotoxice asociate cu cetuximab la pacienii fr mutaii KRAS (wild-type) sau cu bevacizumab pare s creasc rata de rezecabilitate a metastazelor hepatice iniial nerezecabile. Chimioterapia paliativ de linia I trebuie aplicat precoce i const din fluoropirimidine (5Fluorouracil administrat intravenos sau fluoropirimidine orale) n variate combinaii si regimuri terapeutice. Fluoropirimidinele orale, capecitabin i uracil-tegafur (UFT)/LV n monochimioterapie reprezint o alternativ la administrarea intravenoas de 5-FU/leucovorin, dar nu se cunoate nc profilul lor de siguran i eficiena fa de 5-FU. Combinaia chimioterapic dintre 5-FU/LV/oxaliplatin (regimul FOLFOX) sau 5FU/LV/irinotecan (regimul FOLFIRI) determin rate de supravieuire superioar fa de 5FU/LV(I, B). FOLFOX si FOLFIRI au eficien similara, dar difer n ceea ce privete profilul de toxicitate: alopecia i neutropenia apar mai frecvent la pacienii tratai cu irinotecan, n schimb neuropatia apare mai frecvent dup oxaliplatin (I, B). Doua studii (FOCUS i CAIRO) au artat c combinaia de chimioterapice nu a fost superioar tratamentului secvenial, astfel nct iniierea cu fluoropirimidine monoterapie rmne un tratament viabil la pacieni selecionai, cu status de performan modificat (I, B). Cu toate acestea, atunci cnd se dorete obinerea unui rspuns obiectiv (ca de exemplu atunci cnd se are n vedere rezecia chirurgical a metastazelor) combinaia de ageni chimioterapici rmne opiunea terapeutic cea mai bun (IV). Expunerea la toate cele trei medicamente (fluoropirimidine, oxaliplatin, irinotecan) n diferite secvene, conduce la cea mai lung supravieuire. Combinaia capecitabina+oxaliplatin (CAPOX) este o alternativ cu eficien echivalent la regimul 5FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) [I, A]. Combinaia capecitabina/irinotecan (2000mg/m2/zi i 250 mg/m2 administrat la 3 sptmni) este mai toxic dect 5FU/LV/irinotecan. Din acest motiv acest regim este mai rar utilizat n forma sa original. Un regim cu doze mai mici, pare a fi mai puin toxic, meninndu-i totui eficiena. Durata optim a chimioterapiei n cancerul colorectal metastatic rmne controversat. Exist dou opiuni: chimioterapia se administreaz o durat fix de timp, fie se administreaz pn la progresie sau pn la toxiciti intolerabile. Dac apar toxicitii cumulative sau dac s-a obinut controlul bolii, combinaiile de chimioterapice se pot ntrerupe, sau se pot ajusta dozele utilizate. Tratamentul de ntreinere cu fluoropirimidin n monochimioterapie dup administrarea unei combinaii chimioterapice prelungete DFS [I, B]. Reintroducerea regimurilor combinate se indic de obicei la momentul progresiei. Chimioterapia de linia a II-a este indicat pacienilor cu status de performan bun. La pacienii care progreseaz dup monoterapia cu fluoropirimidine, linia a doua de tratament const din asociere de oxaliplatin sau irinotecan. Progresia dup tratament cu FOLFOX impune pentru linia a doua de tratament administrarea unui regim cu irinotecan, iar dup progresia sub tratament cu FOLFIRI se recomand FOLFOX ca a doua linie de tratament. La pacienii cu neoplasm de colon stadiul metastatic trebuie luat n considerare administrarea de bevacizumab, un anticorp monoclonal anti VEGF, deoarece acesta crete supravieuirea i DFS n prima linie de tratament, n asociere cu 5-FU/LV i irinotecan i n combinaie cu 5-FU/LV[I, B]. Bevacizumabul crete supravieuirea i DFS n combinaie cu 63

FOLFOX n a doua linie de tratament[I, B]. Bevacizumabul crete supravieuirea fr semne de progresie n combinaie cu o fluoropirimidin plus oxaliplatin n prima linie de tratament a cancerului colorectal metastatic [I, B]. Tratamentul cu bevacizumab este grefat de cteva efecte adverse de clas i anume hipertensiune, proteinurie, tromboze arteriale, sngerri ale mucoasei, perforaii ale mucoasei i scderea capacitii de vindecare a rnilor. Pacienii cu vrsta peste 65 de ani, cu antecedente de evenimente trombotice au un risc i mai mare de a face tromboze arteriale n timpul tratamentului cu bevacizumab. Nu exist markeri moleculari validai, predictivi pentru rspunsul la tratamentul cu bevacizumab. Cetuximabul i panitumumabul, anticorpii anti-EGFR, sunt eficieni ca monoterapie n cancerul colorectal metastatic, refractar la chimioterapie. S-a artat c cetuximabul crete supravieuirea pacienilor chemorezisteni, n comparaie cu tratamentul suportiv (BSC) [I, B]. Studiul care a utilizat panitumumab nu a artat o diferen n ceea ce privete supravieuirea, deoarece designul studiului a permis trecerea de pe un bra pe altul. Combinaia cetuximab irinotecan este mai activ dect monoterapia cu cetuximab la pacienii chimiorezisteni. Nu exist studii privind asocierea panitumumabului cu alte chimioterapice. Eficacitatea cetuximabului i panitumumabului este confirmat la pacienii fr mutaii KRAS [II, A]. Anticorpii anti EGFR nu trebuie utilizai la pacienii cu tumori care prezint mutaii KRAS. Combinaia cetuximab-irinotecan a devenit tratamentul de referin la pacienii cu tumori chimiorezistente, fr mutaii KRAS, care pot tolera acest tratament. Eficacitatea combinaiei FOLFIRI este crescut n prima linie de tratament atunci cnd cetuximabul se asociaz cu FOLFIRI sau FOLFOX la pacienii fr mutaii KRAS. Anticorpii anti EGFR induc la majoritatea pacienilor tratai un rash acneiform. Hipomagnesiemia este un alt efect advers al acestei clase. Cetuximabul este un anticorp chimeric care produce mai frecvent reacii alergice dect anticorpul monoclonal umanizat panitumumab. Evaluarea rspunsului Se recomand anamnez, examen fizic, determinarea valorii antigenului carcinoembionar dac iniial valoarea acestuia a fost crescut i examen CT al regiunii afectate dup 2-3 luni de chimioterapie paliativ [IV]. Bibliografie 1. Douillard JY, Cunningham D, Roth AD et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet 2000; 355: 10411047. 2. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J ClinOncol 2000; 18: 29382947. 3. Tournigand C, Andre T, Achille E et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study.J Clin Oncol 2004; 22: 229237. 4. Van Cutsem E, Hoff PM, Harper P et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised phase III trials. Br J Cancer 2004; 90: 11901197. 5. Rougier P, Van Cutsem E, Bajetta E et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998; 352: 14071412. 8. Van Cutsem E, Nordlinger B, Adam R et al. Towards a pan-European consensus on the treatment of patients with colorectal liver metastases. Eur J Cancer 2006; 42: 22122221.

64

9. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 23352342. 10. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337345. 11. Tournigand C, Cervantes A, Figer A et al. FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin stop-and-go in advanced colorectal cancer. Optimox1, a randomised GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24: 394400. 12. Cassidy Clarke S, Diaz-Rubio E et al. Randomized phase III study of capecitabina plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 20062012. 13. Arkenau H-T, Arnold D, Cassidy J et al. Efficacy of oxaliplatin plus capecitabina or infusional fluorouracil/leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of randomized trials. Clin Oncol 2008; 26: 59105917. 14. Saltz LB, Clarke S, Daz-Rubio E et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26: 20132019. 15. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337345. 16. Jonker D, OCallaghan C, Karapetis C et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med 2007; 357: 20402048. 17. Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive carealone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 16581664. 18. Amado RG, Wolf M, Peeters M, Van Cutsem E et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J ClinOncol 2008; 26: 1626 1634.

65

Tumorile stromale gastrointestinale Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

P. G. Casali1, L. Jost2, P. Reichardt3, M. Schlemmer4 & J.-Y. Blay5 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1 2

Department of Cancer Medicine, Istituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy; Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland; 3 Department of Hematology, Oncology and Palliative Care, Helios Klinikum, Bad Saarow, Germany; 4 III Medical Clinic and Polyclinic, Munich, Germany; 5 INSERM U590, Claude Bernard University and Department of Oncology, Edouard Herriot Hospital, Lyon, France *Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare Februarie 2009. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii35ii38. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv64iv67, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp131

Inciden Tumorile stromale gastrointestinale (GIST) sunt tumori rare, incidena anual fiind estimat la 1,5/100.000. Diagnostic Cnd prezentarea GIST este sub forma unui nodul eso-gastric sau duodenal cu diametrul 2 cm biopsierea poate fi dificil, iar singura modalitate de a stabili un diagnostic histologic este excizia prin laparoscopie/laparotomie. n multe din aceste cazuri este vorba de forme GIST cu risc sczut sau de tipuri histologice a cror semnificaie clinic rmne incert. Ca urmare, la aceti pacieni abordarea standard const n evaluare iniial prin ecografie endoscopic i ulterior monitorizare periodic, excizia fiind rezervat pentru cazurile n care dimensiunile tumorale cresc. Ca alternativ, se poate discuta cu pacientul despre obinerea unei evaluri histologice. Pe de alt parte, abordarea standard n caz de noduli > 2 cm este biopsia/excizia, deoarece n aceste situaii diagnosticul de GIST implic un risc mai mare. Abordarea standard n cazul nodulilor rectali (sau localizai n spaiul recto-vaginal) este biopsia/excizia dup evaluare ecografic, indiferent de dimensiunile tumorii, deoarece riscul este mai mare i localizarea pune probleme mai mari de tratament chirurgical. ns n cazul leziunilor de mici dimensiuni se poate discuta cu pacientul i se poate alege ca alternativ monitorizarea periodic. Cnd exist un nodul intraabdominal care nu poate fi evaluat endoscopic, abordarea standard este excizia prin laparoscopie/laparotomie. Dac formaiunea tumoral este mai mare, n special dac excizia chirurgical preconizat const n rezecie multivisceral, ar trebui practicate multiple biopsii excizionale. Aceast abordare i permite chirurgului s determine cea mai bun abordare a cazului n conformitate cu diagnosticul histologic, iar uneori permite evitarea operaiei (ex. limfom, fibromatoz mezenteric, tumori cu celule germinative). Dac procedura este realizat cu atenie, riscul de contaminare peritoneal este neglijabil. Leziunile cu risc crescut n aceast privin (ex. formaiunile chistice) ar trebui biopsiate n centre specializate. n cazuri individuale se poate practica excizie imediat prin laparoscopie/laparotomie, n special dac rezecia este limitat. Dac pacientul se prezint cu boal metastatic, biopsierea unei leziuni secundare este suficient pentru confirmarea diagnosticului, fr a fi necesar laparotomia. Mostra tumoral ar trebui fixat n formalin (metoda Bouin de fixare ar trebui evitat, deoarece aceasta afecteaz negativ fezabilitatea analizelor moleculare). Este ncurajat realizarea de arhive tisulare la ghea, deoarece n viitor pot deveni disponibile teste moleculare noi de care pacientul 66

ar putea beneficia. Ar trebui obinut n avans consimmntul informat pentru efectuarea analizelor ulterioare, att timp ct aceast abordare este permis de contextul legislativ local i naional. Diagnosticul patologic de GIST are la baz teste morfologice i imunohistochimice. n general tumorile sunt pozitive pentru CD117, dar o parte din tumorile GIST (5%) sunt CD117 negative. Folosirea metodelor de restaurare a antigenicitii poate conduce la rezultate falspozitive pentru CD117. Numrul de mitoze are valoare prognostic i ar trebui exprimat ca numr de mitoze per 50 cmpuri microscopice la amplificare nalt. n caz de incertitudine, diagnosticul de GIST poate fi confirmat prin depistarea unor mutaii cunoscute ale genelor care codific KIT i PDGFRA (n special n cazurile CD117 negative). Mai mult, analiza mutaional are att valoare predictiv pentru sensibilitatea tumorii la tratamentul cu imatinib ct i valoare prognostic, astfel nct este recomandat pentru toate formele de GIST. Efectuarea centralizat a acestor teste n cadrul unui program de asigurare extern a calitii, care folosete un laborator cu expertiz n diagnosticarea GIST, reprezint o modalitate de cretere a disponibilitii analizei mutaionale. Stadializare i evaluarea riscului Riscul de recdere poate fi estimat pe baza unor factori de prognostic, a cror analiz ar trebui s fac parte din abordarea standard: numrul de mitoze, volumul tumorii, localizarea tumorii, marginile de rezecie (precizndu-se inclusiv dac n cursul operaiei tumora a fost perforat). Volumul tumoral i numrul de mitoze sunt luate n considerare n cadrul determinrii riscului pe baza Consensului din 2002. Corelaia dintre aceti factori i prognostic a fost dovedit de un studiu epidemiologic ce a artat c pacienii inclui n categoria risc nalt au prognostic mult mai rezervat dect ceilali pacieni. Prognosticul este foarte favorabil n cazul categoriilor Risc foarte sczut i Risc sczut. n majoritatea studiilor categoria Risc intermediar nu i-a dovedit utilitatea n ceea ce privete identificarea pacienilor cu prognostic nefavorabil. O metod de evaluare a riscului propus mai recent include i localizarea tumorii alturi de numrul mitozelor i volumul tumoral. n particular, aceast metod arat c GIST cu localizare gastric au prognostic mai bun dect GIST cu localizare la nivelul intestinului subire sau rectului. Noul sistem difereniaz mai bine diferitele niveluri de risc. Perforaia tumoral, spontan sau produs n momentul rezeciei chirurgicale, ar trebui nregistrat deoarece are nalt valoare prognostic negativ din cauza contaminrii peritoneale. Nu este ns clar dac aceti pacieni trebuie considerai a avea boal metastatic. n caz de perforaie tumoral intraoperatorie se poate lua n considerare lavajul abdominal. De mare importan este explorarea chirurgical n vederea depistrii nodulilor tumorali de mici dimensiuni. Investigaiile efectuate pentru stadializare sunt alese innd cont de faptul c majoritatea recurenelor tumorale afecteaz peritoneul i ficatul. TC abdominal i pelvian cu substan de contrast este modalitatea imagistic de elecie pentru stadializare i monitorizare ulterioar. Ca alternativ se poate folosi IRM. n cazul GIST rectale IRM ofer informaii mai bune pentru stadializarea preoperatorie. Investigaiile de stadializare utilizate la pacienii asimptomatici mai includ TC/radiografie toracic i analize sanguine de rutin. Evaluarea captrii FDG folosind PET sau PET-TC/IRM este indicat n principal atunci cnd se dorete identificarea precoce a rspunsului la tratamentul cu imatinib. Tratament Este necesar planificarea interdisciplinar a strategiei terapeutice (cu participarea specialitilor n patologie, imagistic, chirurgie i oncologie medical), aa cum se ntmpl n cazul centrelor de referin pentru tratamentul sarcoamelor i GIST i n reelele de expertiz multidisciplinar n acest domeniu. Tratamentul bolii limitate

67

Tratamentul standard pentru GIST localizate const n rezecia chirurgical complet, cu sau fr extirparea limfoganglionilor clinic negativi [IV, A]. Cnd se utilizeaz abordarea laparoscopic trebuie respectate principiile chirurgiei oncologice. n cazul pacienilor cu tumori voluminoase metoda laparoscopic nu este recomandat. Scopul interveniei este excizia R0. n caz de excizie R1 se poate reinterveni, cu condiia ca patul tumoral iniial s poat fi identificat i s nu existe riscul de apariie a unor sechele funcionale majore. Cnd realizarea rezeciei R0 implic sechele funcionale majore, iar tratamentul neoadjuvant nu este disponibil sau este ineficace, se poate discuta cu pacientul despre posibilitatea unei excizii R1, n special n cazul tumorilor cu risc sczut, dat fiind absena confirmrii formale a faptului c rezecia R1 conduce la supravieuire mai mic. Ar trebui luat n considerare ndrumarea pacientului ctre un centru specializat, iar rezecia R0 ar trebui considerat standardul de referin. Cnd aceasta nu este fezabil, sau poate fi realizat printr-o intervenie mai puin mutilant n caz de citoreducie, se recomand tratamentul neoadjuvant cu imatinib [IV, A]. Aceast abordare este indicat cnd medicul chirurg consider c tratamentul chirurgical este mai sigur dup citoreducie (ex. scade riscul de sngerare sau de perforaie tumoral). Se ateapt obinerea rspunsului maximal, n general dup 6-12 luni de tratament, dup care se intervine chirurgical. Analiza mutaional este util pentru a evita administrarea de imatinib pacienilor cu mutaii care confer rezisten. Evaluarea prin PET sau PET-TC/IRM se folosete pentru identificarea rapid a rspunsului la tratament (n primele cteva sptmni), astfel nct la pacienii care nu rspund operaia s nu fie amnat prea mult. Riscul de recdere poate fi substanial, n funcie de numrul de mitoze, volumul tumoral i localizarea bolii. Dat fiind eficacitatea imatinibului mpotriva acestui tip de tumori, au fost conduse studii de evaluare a tratamentului adjuvant. Datele despre supravieuire nu sunt nc disponibile, dar un studiu clinic randomizat n cadrul cruia pacienii din braul de control au primit placebo a artat c administrarea de imatinib timp de 1 an prelungete supravieuirea fr recuren a bolii n cazul GIST localizate cu diametrul > 3 cm i complet rezecate. Este necesar o monitorizare cu durat mai lung pentru a putea trage concluzii definitive referitoare la rata absolut de recuren dup un interval de timp suficient de lung, timpul pn la apariia recurenelor i timpul pn la instalarea rezistenei secundare la tratamentul cu imatinib administrat pacienilor cu recuren. n prezent nu este deschis nici un studiu clinic care s evalueze tratamentul adjuvant cu imatinib. Pe plan global nu exist consens n ceea ce privete adoptarea ca standard terapeutic a tratamentului adjuvant cu imatinib la pacienii cu forme localizate de GIST. Fiind aprobat de EMEA i FDA, tratament adjuvant cu imatinib poate fi propus ca opiune terapeutic la pacienii cu risc crescut de recuren, ns dat fiind absena datelor clare referitoare la eficacitate decizia trebuie luat mpreun cu pacientul [II, C]. Pe lng evaluarea riscului, analiza mutaional ajut la selectarea pacienilor cu ansele cele mai mari de a rspunde la tratament. Dac se decide iniierea tratamentului adjuvant cu imatinib, datele disponibile n prezent susin administrarea timp de maxim un an. Se ateapt rezultatele unui studiu clinic care compar un an cu trei ani de tratament adjuvant. Tratamentul bolii extensive Imatinibul este tratamentul standard pentru pacienii cu GIST local-avansate inoperabile i cu boal metastatic [IV, A]. Aceast abordare este valabil i la pacienii cu boal metastatic descoperit dup extirparea complet a tumorii primare. Doza standard de imatinib este 400 mg/zi [I, A]. Exist date care arat c evoluia pacienilor care au tumori cu mutaii la nivelul exonului 9 al genei KIT au supravieuire fr progresia bolii mai bun dac se administreaz o doz mai mare, adic 800 mg/zi, acesta fiind tratamentul standard la acest subgrup [III, A]. Tratamentul ar trebui continuat indefinit, deoarece ntreruperea conduce n general de progresia relativ rapid a tumorii, chiar i n cazurile tratate chirurgical [II, B]. Efectele secundare trebuie tratate ct mai bine, astfel nct intensitatea dozei s poat fi meninut, iar pentru cazurile de toxicitate excesiv trebuie s existe un plan adecvat de reducere a dozelor sau de ntrerupere a tratamentului. Pe tot parcursul 68

tratamentului ar trebui continuat monitorizarea atent a rspunsului, deoarece exist ntotdeauna riscul de progresie secundar a bolii. S-a dovedit c excizia complet a leziunilor metastatice reziduale se asociaz cu prognostic favorabil, cu condiia ca pacientul s rspund la tratamentul cu imatinib, dar nu este clar dac acest aspect se datoreaz interveniei chirurgicale sau unei erori sistematice legate de selecia pacienilor evaluai. Ca urmare, tratamentul chirurgical al leziunilor metastatice la pacienii care rspund la tratament este considerat n prezent n curs de evaluare. Abordarea standard n caz de progresie tumoral const n creterea dozei de imatinib la 800 mg/zi [III, B]. Aceasta poate fi util n urmtoarele situaii: GIST cu mutaii la nivelul exonului 9 al genei KIT, dac pacientul a primit iniial 400 mg/zi; modificri de farmacocinetic produse n cursul tratamentului (care pot fi evaluate i constituie obiectivul unor studii n curs); sau posibil n cazul unor modificri moleculare secundare. De asemenea, ar trebui exclus contribuia pacientului la ineficacitatea tratamentului, precum i diferitele interaciuni medicamentoase. n caz de progresie a bolii sau intoleran la imatinib, tratamentul standard de linia a doua const n administrarea de sunitinib [II, B]. Administrat conform unui regim tip 4 sptmni tratament, 2 sptmni pauz, acest medicament s-a dovedit eficace n ceea ce privete supravieuirea fr progresia bolii. Exist date care arat c tratamentul oral continuu prin administrarea zilnic a unor doze mai mici este eficace i bine tolerat, ns nu au fost realizate evaluri comparative n cadrul unor studii clinice. Ca urmare, acest regim poate fi ales numai n cazuri selectate. Dup eecul terapiei cu sunitinib ar trebui luat n considerare includerea pacienilor cu GIST metastatice ntr-un studiu clinic care evalueaz ageni sau combinaii terapeutice noi. Datele publicate arat c extirparea chirurgical a leziunilor care progreseaz nu conduce la rezultate mai bune, dar tratamentul chirurgical n caz de progresie limitat (ex. apariia unui nodul n cadrul unei mase tumorale) pare a crete intervalul fr progresia bolii la fel ca i tratamentul de linia a doua cu sunitinib. Ca urmare, n cazurile de progresie limitat aceast abordare poate fi o opiune adecvat de tratament paliativ. Se pot folosi i metode non-chirurgicale (ex. tratamente locale, cum sunt ablaiile). Ocazional este posibil ca la pacienii care au progresat sub tratament cu imatinib s se obin un beneficiu dac se reia administrarea acestui medicament. n mod similar, dac nu exist alte opiuni, continuarea tratamentului cu un agent anti-tirozin-kinazic chiar dac sa produs progresia bolii poate conduce la o evoluie mai lent comparativ cu oprirea tratamentului. Ca urmare, reluarea sau continuarea tratamentului cu un agent anti-tirozin-kinazic pe care pacientul l-a mai primit poate fi uneori luat n considerare. Pe de alt parte, utilizarea n combinaie a medicamentelor cu acest mecanism de aciune nu este recomandat n afara studiilor clinice, din cauza riscului de apariie a reaciilor toxice severe. Evaluarea rspunsului la tratament La majoritatea pacienilor activitatea antitumoral se manifest prin reducerea dimensiunilor tumorii, dar unii pacieni prezint numai modificri ale densitii tumorale obiectivate tomografic, sau apariia acestor modificri precede reducerea dimensiunilor tumorale. Aceste schimbri ale aspectului imagistic tumoral trebuie considerate rspuns la tratament. n particular, chiar i n prezena creterii tumorii se poate considera c exist rspuns la tratament, cu condiia ca densitatea tumoral s scad. Uneori, apariia de leziuni noi este condiionat de faptul c acestea devin mai vizibile atunci cnd densitatea lor scade. Ca urmare, criterii de rspuns tumoral ar trebui considerate att dimensiunile ct i densitatea tumoral la evaluarea TC, precum i modificrile persistente identificate prin IRM. Evaluarea prin FDG-PET s-a dovedit a avea sensibilitate nalt pentru evaluarea precoce a rspunsului i poate fi utilizat n cazurile incerte sau cnd este util decelarea rapid a rspunsului (ex. n caz de tratament preoperatoriu cu scop citoreductiv). De asemenea, se consider c tumora rspunde la tratament dac nu progreseaz timp de cteva luni. Pe de alt parte, este posibil ca progresia tumoral s nu fie nsoit de creterea volumului tumoral. De fapt, creterea densitii tumorale pare a fi un indicator de progresie. Un aspect tipic pentru evoluie este cel de nodul aprut n cadrul altui nodul, care corespunde creterii densitii tumorale ntr-o poriune a tumorii iniial responsive. 69

Monitorizare Pentru pacienii cu boal localizat tratai chirurgical nu exist un program standard de monitorizare. Recurenele tumorale afecteaz de obicei peritoneul sau ficatul. Intervalul pn la apariia recurenelor depinde n mare msur de intensitatea diviziunilor mitotice. Pentru stabilirea unui program adecvat de monitorizare este util evaluarea riscului pe baza numrului de mitoze, volumului tumoral i localizrii tumorii primare. n general, la pacienii cu risc crescut recurenele apar dup 2-3 ani, iar la cei cu risc sczut apar mai tardiv i sunt mai puin probabile. Ca urmare, programele de monitorizare difer de la o instituie la alta. De exemplu, unele instituii recomand ca pacienii cu risc intermediar sau crescut s fie evaluai prin TC la fiecare 3-4 luni timp de 3 ani, apoi la 6 luni pn la 5 ani, iar ulterior anual; n cazul tumorilor cu risc sczut se efectueaz evaluri TC la intervale de 6 luni timp de 5 ani. Probabil c pentru formele de GIST cu risc foarte sczut monitorizarea nu este necesar, dei trebuie avut n vedere c riscul nu este nul. Note n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Aceste recomandri clinice reprezint actualizri ale celor formulate n 2008 n urma unui consens stabilit la Lugano n octombrie 2007, n cadrul unei ntlniri organizat de ESMO. Aceste actualizri efectuate la nceputul anului 2009 au fost realizate de aceiai specialiti membri ai grupurilor europene de cercetare a sarcoamelor sau afiliai unor centre de referin pentru tratamentul sarcomului localizate n afara Europei. Numele acestora sunt trecute la finalul acestei note. Acest document reflect consensul general ntre aceti specialiti, dar pot exista discrepane fa de atitudinile terapeutice individuale. Acest proces a fost susinut de reeaua de excelen CONTICANET (Reeaua pentru Cancerele esutului Conjunctiv), finanat de UE. Membrii comitetului care a stabilit acest consens Paolo G. Casali, Milano, Italy (Coordinating author) Jean-Yves Blay, Lyon, France (Coordinating author) Massimo Aglietta, Torino, Italy Thor Alvegard, Lund, Sweden Larry Baker, Ann Arbor, USA Robert Benjamin, Houston, USA Martin Blackstein, Toronto, Canada Sylvie Bonvalot, Paris, France Ioannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece Binh Bui, Bordeaux, France Angela Buonadonna, Aviano, Italy Paola Collini, Milano, Italy Alessandro Comandone, Torino, Italy Enrique de Alava, Salamanca, Spain Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium Angelo Paolo Dei Tos, Treviso, Italy George D. Demetri, Boston, USA Palma Dileo, Milano, Italy Mikael Eriksson, Lund, Sweden Andrea Ferrari, Milano, Italy 70

Stefano Ferrari, Bologna, Italy Sergio Frustaci, Aviano, Italy Xavier Garcia-Del-Muro, Barcelona, Spain Robert Grimer, Birmingham, UK Alessandro Gronchi, Milano, Italy Federica Grosso, Milano, Italy Pancras Hogendoorn, Leiden, Netherlands Peter Hohenberger, Mannheim, Germany Rolf Issels, Munich, Germany Svetlana Jezdic, Lugano, Switzerland Heikki Joensuu, Helsinki, Finland Lorenz Jost, Bruderholz, Switzerland Ian Judson, London, UK Michael Leahy, London, UK Serge Leyvraz, Lausanne, Switzerland Axel Le Cesne, Paris, France Robert Maki, New York, USA Javier Martin, Mallorca, Spain Joan Maurel, Barcelona, Spain Pierre Meeus, Lyon, France Michael Montemurro, Lausanne, Switzerland Patrizia Olmi, Milano, Italy Shreyas Patel, Houston, USA Piero Picci, Bologna, Italy Andres Poveda, Valencia, Spain Peter Reichardt, Berlin, Germany Martin H. Robinson, Sheffield, UK Piotr Rutkowski, Warsaw, Poland Marcus Schlemmer, Munchen, Germany Patrick Schoffski, Leuven, Belgium Stefan Sleijfer, Rotterdam, Netherlands Kirsten Sundby Hall, Oslo, Norway Elena Tamborini, Milano, Italy Jonathan Trent, Houston, USA Frits Van Coevorden, Amsterdam, Netherlands Martine Van Glabbeke, Brussels, Belgium Allan Van Oosterom, Leuven, Belgium Jaap Verweij, Rotterdam, Netherlands Eva Wardelmann, Bonn, Germany John Zalcberg, Melbourne, Australia Bibliografie 1. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac HA et al. We should desist using RECIST, at least in GIST. J Clin Oncol 2007; 25: 17601764. 2. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumours expressing KIT. J Clin Oncol 2008; 26: 620625. 3. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal 71

stromal tumours expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: 626 632. 4. Blay JY, Le Cesne A, Ray-Coquard I et al. Prospective multicentric randomized phase III study of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours comparing interruption versus continuation of treatment beyond 1 year: the French Sarcoma Group. J Clin Oncol 2007; 25: 11071113. 5. Debiec-Rychter M, Sciot R, Le Cesne A et al. KIT mutations and dose selection for imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours. Eur J Cancer 2006; 42: 10931103. 6. DeMatteo RP, Gold JS, Saran L et al. Tumour mitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary gastrointestinal stromal tumour (GIST). Cancer 2008; 112: 608615. 7. DeMatteo RK, Owzar KR, Maki R et al. Adjuvant imatinib mesylate increases recurrence free survival (RFS) in patients with completely resected localized primary gastrointestinal stromal tumour (GIST): North American intergroup phase III trial ACOSOG Z9001. ASCO Annual Meetings Proceedings Part I. J Clin Oncol 2007; 25 (18 Suppl): 10079. 8. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 13291338. 9. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumours. N Engl J Med 2002; 347: 472480. 10. Eisenberg BL, Harris J, Blanke CD et al. Phase II trial of neoadjuvant/adjuvant imatinib mesylate (IM) for advanced primary and metastatic/recurrent operable gastrointestinal stromal tumour (GIST): Early results of RTOG 0132/ACRIN 6665. J Surg Oncol 2008 Oct 21 [Epub ahead of print]. 11. Fletcher CDM, Berman JJ, Corless C et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumours: a consensus approach. Human Pathol 2002; 33: 459465. 12. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumours: review on morphology, molecular pathology, prognosis, and differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: 14661478. 13. Novitsky YW, Kercher KW, Sing RF, Heniford BT. Long-term outcomes of laparoscopic resection of gastric gastrointestinal stromal tumours. Ann Surg 2006; 243: 738745. 14. Raut CP, Posner M, Desai J et al. Surgical management of advanced gastrointestinal stromal tumours after treatment with targeted systemic therapy using kinase inhibitors. J Clin Oncol 2006; 24: 23252331. 15. Van Glabbeke M, Verveij J, Casali PG et al. Initial and late resistance to imatinib in advanced gastrointestinal stromal tumours are predicted by different prognostic factors: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Italian Sarcoma Group Australasian Gastrointestinal Trials Group study. J Clin Oncol 2005; 23: 57955804. 16. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatininb: randomized trial. Lancet 2004; 364: 11271134. 72

17. Zalcberg JR, Verveij J, Casali PG et al. Outcome of patients with advanced gastro-intestinal stromal tumours crossing over to a daily imatinib dose of 800 mg after progression on 400 mg. Eur J Cancer 2005; 41: 17511757.

Cancerul pulmonar non-microcelular Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

G. DAddario1 & E. Felip2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1 2

Onkologie Schaffhausen, Schaffausen, Switzerland; Medical Oncology Service, Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii39ii40. Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv68iv70, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp132

Inciden n Uniunea European incidena anual a cancerului pulmonar este 52,5/100.000, iar mortalitatea anual este 48,7/100.000. Valorile pentru brbai sunt 82,5 i respectiv 77/100.000, iar pentru femei 23,9 i respectiv 22,3/100.000. NSCLC reprezint 80% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. Mortalitatea prin cancer pulmonar poate fi atribuit fumatului n 90% din cazurile care afecteaz sexul masculin i n 80% din cazurile care afecteaz sexul feminin. Diagnostic Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizat n conformitate cu clasificarea WHO. Principalele subtipuri histologice de NSCLC sunt adenocarcinomul, carcinomul epidermoid (cu celule scuamoase) i carcinomul macrocelular (cu celule mari). Specimene histologice sau citologice pot fi obinute de la nivelul tumorii primare, limfoganglionilor regionali, leziunilor metastatice, sau din efuziunile maligne. Se recomand alegerea procedurii cu invazivitatea cea mai mic. Stadializare i evaluarea riscului Anamnez i examinare fizic complete; TC torace i abdomen superior. n caz de manifestri neurologice sugestive se recomand IRM cerebral (dac IRM nu este disponibil se poate face TC cerebral). n caz de dureri osoase, hipercalcemie, sau creterea fosfatazei alcaline se recomand scintigrafie osoas. Recomandri n caz de tumor potenial curabil

73

 PET/TC, dac este disponibil. n caz de hiperfixare la nivelul limfoganglionilor mediastinali se recomand biopsierea unui limfoganglion anormal (manevra este obligatorie n cazul n care confirmarea invaziei tumorale ar exclude tratamentul curativ, ex. limfoganglion N3). Dac PET/TC nu este disponibil, sau rezultatul este neconcludent, se recomand biopsierea limfoganglionilor mediastinali al cror diametru minim este 1 cm. Biopsierea limfoganglionilor mediastinali se poate realiza prin mediastinoscopie, aspiraie transbronic, aspiraie cu ac subire prin bronhoscopie efectuat sub ghidaj ecografic i/sau endoscopie i aspiraie cu ac subire ghidat prin ecografie esofagian. La pacienii cu boal stadiul III, la care se dorete efectuarea unui tratament local definitiv, se recomand IRM cerebral (dac IRM nu este disponibil, n locul acesteia se poate face TC cerebral). La pacienii cu boal stadiul III, la care se dorete efectuarea unui tratament local definitiv, se recomand efectuarea unei scintigrafii osoase (numai dac PET/TC nu este disponibil). Dac tumora primar este potenial curabil, dar studiile imagistice pun n eviden o leziune secundar unic, este indicat biopsierea acesteia pentru a confirma caracterul metastatic. La pacienii cu efuziuni pleurale/pericardice i tumor primar potenial curabil se recomand examinarea citologic a lichidului. Stadializarea NSCLC se realizeaz n conformitate cu sistemul UICC 6, pacienii fiind inclui n categoriile de risc prezentate n Tabelul 1. Tabelul 1. Carcinom ocult Stadiul 0 Stadiul IA Stadiul IB Stadiul IIA Stadiul IIB Stadiul IIIA Stadiul IIIB Stadiul IV TxN0M0 Tis N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 T1/T2 N2 M0 T3 N1/N2 M0 Orice T, N3, M0 T4, Orice N, M0 Orice T, orice N, M1

Tratamentul bolii locoregionale Tratament chirurgical la pacienii cu status de performan bun (lobectomie / pneumectomie + biopsiere sistematic a limfoganglionilor mediastinali / limfadenectomie mediastinal). Chimioterapia adjuvant pe baz de cisplatin este indicat la pacienii cu boal stadiul II sau IIIA [I, A] i poate fi luat n considerare la anumii pacieni cu boal stadiul IB (T > 4 cm). La pacienii cu boal stadiul IIIA (N2) poate fi luat n considerare chimioterapia neoadjuvant pe baz de cisplatin [II, B]. Cnd nu se realizeaz rezecie radical poate fi luat n considerare radioterapia postoperatorie. 74

 Nu se recomand radioterapie postoperatorie la pacienii cu boal stadiul I sau II i rezecie radical [I, A], dar aceasta poate fi luat n considerare la pacienii cu boal stadiul IIIA operat. Radioterapia conformaional cu intenie curativ poate fi luat n considerare ca modalitate terapeutic local unic la pacienii care nu pot fi operai standard. Tratamentul standard pentru anumii pacieni cu boal local-avansat nerezecabil (stadiul III) i funcie pulmonar normal este reprezentat de chimioterapia pe baz de sruri de platin, preferabil administrat concomitent cu radioterapia toracic. Tratamentul bolii metastatice Tratamentul standard de prim linie pentru pacienii cu status de performan bun este chimioterapia de asociere care include sruri de platin i un alt agent citostatic ci eficacitate dovedit (vinorelbin, gemcitabin, taxani, sau pemetrexed la pacienii cu tumori al cror subtip histologic este predominant non-epidermoid) [I, A]. Ca tratamente alternative pot fi luate n considerare combinaii de medicamente cu eficacitate dovedit, dar care nu includ sruri de platin. Un studiul clinic randomizat n care au fost inclui pacieni selectai cu NSCLC nonepidermoid avansat a artat c asocierea bevacizumabului la combinaia paclitaxelcarboplatin conduce la creterea supravieuirii fr progresia bolii (PFS) i a supravieuirii globale (OS) comparativ cu chimioterapia singur. Un alt studiu clinic randomizat a art c asocierea gemcitabin-cisplatin-bevacizumab conduce la creterea PFS, dar fr creterea supravieuirii mediane (MS), comparativ cu asocierea gemcitabin-cisplatin. Un studiu clinic randomizat n care au fost inclui pacieni cu tumori EGFR pozitive (IHC) a artat c adugarea cetuximabului la combinaia cisplatin-vinorelbin ca tratament de prim linie conduce la creterea uoar a OS, ns nu i a PFS. La pacienii cu tumori care prezint mutaii ale genei EGFR poate fi luat n considerare tratamentul cu inhibitori ai domeniului tirozin-kinazic al EGFR (utilitatea acestei abordri va fi clarificat n momentul finalizrii studiilor clinice care evalueaz acest aspect). n cazul pacienilor cu stare general alterat i la cei cu status de performan 2 poate fi luat n considerare monochimioterapia [II, B]. Momentul iniierii i durata tratamentului paliativ de prim linie: chimioterapia ar trebui iniiat cnd pacientul are nc status de performan bun. Durata tratamentului cu un dublet al platinei va fi limitata la 4-6 cicluri. Studii de faza a III-a au demonstrat un beneficiu de supravietuire pentru monoterapia de intretinere cu pemetrexed (la pacientii cu histologie non-scuamoasa cu raspuns sau boala stationara dupa 4 cicluri de chimioterapie de linia intai) sau erlotinib (la pacientii cu boala stationara dupa 4 cicluri de chimioterapie de linia intai). n cazuri selectate poate fi luat n considerare posibilitatea de rezecie a leziunilor metastatice unice [III, B]. Ca tratament paliativ al metastazelor cerebrale multiple se recomand iradierea ntregului creier (en. whole brain radiotherapy). Tratamentul de linia a doua La pacieni bine selecionai ar trebui luat n considerare tratamentul sistemic de linia a doua (docetaxel, erlotinib, sau pemetrexed la pacienii cu tumori al cror subtip histologic este predominant non-epidermoid) [I, A]. Evaluarea rspunsului la tratament 75

Se recomand ca evaluarea rspunsului s se realizeze dup administrarea de dou sau trei cicluri de chimioterapie, prin repetarea investigaiilor imagistice care au evideniat iniial leziunile tumorale. Monitorizare Abordarea optim n ceea ce privete urmrirea pacienilor cu NSCLC dup finalizarea tratamentului, inclusiv rolul evalurilor imagistice, rmne controversat. La pacienii tratai cu intenie curativ ar trebui s se efectueze anamnez, examinare fizic i evaluare imagistic la intervale de 3-6 luni n primii 2 ani i de 6-12 luni ulterior. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Travis WD, Brambilla E, Mller-Hermelink HK et al. World Health OrganizationClassification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Lung, Pleura,Thymus and Heart, 4th edition. Geneva: WHO, 2004, p1. 2. Mountain CF. Revisions in the International System for staging lung cancer. Chest 1997; 111: 14861487. 3. Silvestri GA, Tanoue LT, Margolis ML et al. American College of Chest Physicians. The noninvasive staging of non-small cell lung cancer: the guidelines. Chest 2003 Jan; 123: 147S 156S. 4. Stewart LA, Pignon JP. Chemotherapy in non-small-cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trials. Br Med J 1995; 311: 899 909. 5. Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D et al. French Thoracic Cooperative Group. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 247253. 6. The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2004; 350: 351360. 7. Winton T, Livingston R, Johnson D et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group; National Cancer Institute of the United States Intergroup JBR.10 Trial Investigators. Vinorelbine plus cisplatin vs. observation in resected non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 352. 2005; 25892597. 8. Douillard JY, Rosell R, De Lena M et al. Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2006; 7: 71927. Erratum in: Lancet Oncol. 2006 7:797. 76

9. Burdett S. Stewart L on behalf of the PORT Meta-analysis Group. Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: update of an individual patient data meta-analysis. Lung Cancer 2005; 47: 8183. 10. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small cell lung cancer previously treated with platinumbased chemotherapy. J Clin Oncol 2000; 18: 20952103. 11. Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 15891597. 12. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005; 353: 123132. 13. Auperin A, Le Pechoux C, Pignon JP et al. Meta-analysis of Cisplatin/carboplatin based Concomitant Chemotherapy in non-small cell Lung Cancer (MAC3-LC) Group. Concomitant radiochemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from 1764 patients. Ann Oncol 2006; 17: 473 483. 14. Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M et al. Phase III study of concurrent versus sequential thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 26922699. 15. Sandler A, Gray R, Perry MC et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 25422550. 16. Reck M, von Paul J, Zatloukal P et al. Phase III study of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as firstline therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAIL. J Clin Oncol 2009; 27: 12271234. 17. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with nonsmall-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomized phase III trial. Lancet 2009; 373: 1525 1531.

77

Cancerul pulmonar microcelular Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

M. Srensen1 & E. Felip2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1 2

Department of Oncology, Unit for Experimental Cancer Treatment, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark; Medical Oncology Service, Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii41ii42. Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv71iv72, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp133

Inciden n anul 2002, incidena global a cancerului pulmonar n Uniunea European a fost 55,5/100.000, iar mortalitatea 50,6/100.000. Valorile pentru brbai sunt 87,7 i respectiv 80,1/100.000, iar pentru femei 24,8 i respectiv 22,4/100.000 (GLOBOCAN 2002, http://wwwdep.iarc.fr). SCLC reprezint 15-18% din totalul cazurilor de cancer pulmonar. n ultimii ani incidena SCLC a sczut. Exist o puternic asociere ntre SCLC i fumat. Diagnostic Stabilirea diagnosticului patologic ar trebui realizat n conformitate cu clasificarea WHO. n funcie de localizarea tumorii, pot fi obinute biopsii prin bronhoscopie, mediastinoscopie, puncie sub ghidaj ecografic, aspiraie transtoracic, sau toracoscopie. n locul biopsierii tumorii primare se poate utiliza biopsierea unei leziuni metastatice. Se recomand alegerea procedurii cu invazivitatea cea mai mic. Stadializare i evaluarea riscului Procedurile de stadializare ar trebui s includ anamnez, examinare fizic, radiografie toracic, hemogram complet (inclusiv formul leucocitar), teste funcionale hepatice, pulmonare i renale, dozarea LDH i a natremiei, precum i TC toracic i de abdomen superior (care s includ ficatul i glandele suprarenale). La pacienii cu manifestri sugestive pentru existena leziunilor secundare se pot recomanda investigaii suplimentare, precum scintigrafie osoas, TC/IRM cerebral cu substan de contrast, sau aspirat/biopsiere a mduvei hematogene. Cnd prin una din aceste metode se pune n eviden prezena bolii extinse, se poate renuna la efectuarea celorlalte investigaii [V, D]. Cnd se ia n considerare administrarea chimioradioterapiei cu intenie curativ se recomand efectuarea unei TC/IRM cerebrale cu substan de contrast. Rolul PET/TC n acest context nu este clar definit. Stadializarea se efectueaz n conformitate cu sistemul bistadial (stadiu limitat/extins) dezvoltat de Veterans Administration Lung Cancer Study Group (US), sau n conformitate cu sistemul TNM. 78

Stadiul limitat Tumorile SCLC sunt considerate n stadiu limitat dac pot fi incluse complet ntr-un cmp de iradiere. Din aceast categorie fac parte tumorile limitate la un singur hemitorace, chiar dac acestea au diseminat la nivelul limfoganglionilor regionali (hilari ipsilaterali/controlaterali, mediastinali, supraclaviculari ipsilaterali). Stadiul extins Tumorile SCLC sunt considerate n stadiu extins dac nu pot fi incluse complet ntr-un singur cmp de iradiere. Din aceast categorie fac parte pacienii cu metastaze pulmonare ipsilaterale, efuziuni maligne la nivel pleural/pericardic, sau metastaze la distan. Tratamentul bolii limitate Pacienii cu boal limitat ar trebui tratai prin administrarea a patru-ase cicluri tip etoposid/derivat de platin (preferabil etoposid/cisplatin), n combinaie cu radioterapie toracic [I, A]. La aceast categorie de pacieni radioterapia toracic amelioreaz controlul local al bolii i crete supravieuirea [I, A]. O metaanaliz sugereaz c cele mai bune rezultate se obin atunci cnd radioterapia toracic se administreaz devreme n cursul tratamentului, concomitent cu chimioterapia. Nu au fost stabilite nc dozele optime i modalitile optime de fracionare a radioterapiei, nici rolul iradierii elective a limfoganglionilor mediastinali. Ca urmare, tratamentul standard pentru pacienii cu boal limitat care pot tolera aceast abordare este reprezentat de combinaia etoposid/cisplatin administrat concomitent cu radioterapia precoce [II, B]. Pacienilor cu boal limitat la care se obine rspuns clinic major ar trebui s li se ofere posibilitatea de a efectua iradiere cranian profilactic, deoarece aceast abordare reduce riscul de apariie a metastazelor cerebrale i crete supravieuirea [I, A]. La pacienii cu boal foarte limitat (T1-2, N0) poate fi luat n considerare tratamentul chirurgical urmat de chimioterapie adjuvant i iradiere cranian profilactic [III, D].

Tratamentul bolii extinse La pacienii cu boal extins se recomand administrarea a patru-ase cicluri de chimioterapie tip cisplatin/carboplatin n asociere cu etoposid [II, A]. Pacienilor la care se obine rspuns dup chimioterapie ar trebui s li se ofere posibilitatea de a efectua iradiere cranian profilactic, deoarece aceast abordare reduce riscul de apariie a metastazelor cerebrale i crete supravieuirea [II, B].

Chimioterapia de linia a doua Pacienii cu status de performan bun care prezint recidiv dup obinerea rspunsului la chimioterapia de prim linie ar trebui considerai candidai pentru chimioterapia de linia a doua, deoarece acest tratament conduce la creterea supravieuirii [II, B]. Pentru linia a doua nici un regim de chimioterapie nu s-a dovedit superior celorlalte. Evaluarea rspunsului la tratament 79

Se recomand ca rspunsul la tratament s fie evaluat n timpul i dup finalizarea tratamentului. Ar trebui utilizate metodele imagistice prin care a fost diagnosticat tumora iniial. Monitorizare Dei modalitatea optim de urmrire este controversat, aceast abordare ar trebui luat n considerare deoarece astfel pot fi identificai pacienii crora li se poate oferi linia a doua de chimioterapie. n cazul pacienilor care supravieuiesc timp ndelungat poate fi avut n vedere monitorizarea pentru depistarea unei a doua tumori primare. Se recomand renunarea la fumat. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Shepherd FA, Crowley J, van Houtte P et al. The International Association for the Study of Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the Tumor, Node, Metastasis Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol 2007; 3: 10671077. 2. Sundstrom S, Bremnes RM, Kaasas S et al. Cisplatin and etoposide regimen is superior to cyclophosphanide, epirubicin, and vincristine regimen in small cell lung cancer: results form a randomized phase III trial with 5 years follow-up.J Clin Oncol 2002; 20: 46654672. 3. Pujol JL, Carestia L, Daures JP. Is there a case for cisplatin in the treatment of small-cell lung cancer? A meta-analysis of randomized trials of a cisplatincontaining regimen versus a regimen without this alkylating agent. Br J Cancer 2000; 83: 815. 4. Mascaux C, Paesmans M, Berghmans T et al. A systematic review of the role of etoposide and cisplatin in the chemotherapy of small cell lung cancer with methodology assessment and metaanalysis. European Lung Cancer Working Party (ELCWP). Lung Cancer 2000; 30: 2326. 5. Pignon JP, Arriagada R, Ihde DC et al. A meta-analysis of thoracic radiotherapy for small cell lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: 16181624. 6. Spiro SG, James LE, Rudd RM et al. Early compared with late radiotherapy in combined modality treatment for limited disease small-cell lung cancer: A London Lung Cancer Group Multicenter Randomized Clinical Trials and Metaanalysis. J Clin Oncol 2006; 24: 38233830. 7. De Ruysscher D, Pijls-Johannesma M, Bentzen SM et al. Time between the first day of chemotherapy and the last day of chest radiation is the most important predictor of survival in limited-disease small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 10571063. 8. Pijls-Johannesma MC, De Ruysscher D, Lambin P et al. Early versus late chest radiotherapy for limited stage small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1: CD004700. 9. Fried DB, Morris DE, Poole C et al. Systematic review evaluating the timing of thoracic radiation therapy in combined modality therapy for limited-stage smallcell lung cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 48374845. 80

10. Auperin A, Arriagada R, Pignon JP et al. Prophylactic cranial irradiation for patients with smallcell lung cancer in complete remission. Prophylactic Cranial Irradiation Overview Collaborative Group. N Engl J Med 1999; 341: 476484. 11. Slotman B, Faivre-Finn C, Kramer G et al. Prophylactic cranial irradiation in extensive smallcell lung cancer. N Engl J Med 2007; 357: 664672. 12. Thatcher N, Faivre-Finn C, Lorigan P. Management of small-cell lung cancer. Ann Oncol 2005; 16 (suppl 2): 235239. 13. Kosmidis PA, Samantas E, Fountzilas G et al. Cisplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide chemotherapy and irradiation in small cell lung cancer: a randomized phase III study. Semin Oncol 1994; 21 (suppl 6): 2330. 14. OBrien ME, Ciuleanu TE, Tsekov H et al. Phase III trial comparing supportive care alone with supportive care with oral topotecan in patients with relapsed small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 54415447.

81

Mezoteliomul pleural malign Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

R. Stahel1, W. Wedre2 & E. Felip3 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice *
1 2

Clinic and Policlinic of Oncology; Department of Thoracic Surgery, University Hospital of Zrich, Zrich, Switzerland; 3 Medical Oncology Service, Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spain *Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare August 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii43ii44. Conflict de interese: Autorii nu au raportat nici un conflict de interese Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv73iv75, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp134

Inciden Mezoteliomul malign pleural (MMP) este o tumor rar. Incidena acestuia n Marea Britanie este 1,25/100.000, iar n Germania 1,1/100.000. Se estimeaz c n urmtorii 20 de ani incidena MMP se va dubla n multe ri. Expunerea la azbest este un factor etiologic bine cunoscut, expunerea ocupaional fiind documentat n 70-80% din cazuri. Diagnostic Pacienii se prezint de obicei cu dispnee cauzat de revrsatul pleural sau, n cazurile mai avansate, cu durere toracic. Diagnosticul este sugerat de investigaiile imagistice (ngroarea unilateral a pleurei, prezena revrsatului pleural). Trebuie efectuat o anamnez amnunit pentru aflarea condiiilor de via i munc. Citologia lichidului pleural poate fi diagnostic, dar de multe ori rezultatele sunt echivoce. Din acest motiv standardul de aur este reprezentat de examenul histopatologic (inclusiv IHC). Toracoscopia video-asistat sau biopsia deschis pleural sunt necesare pentru a obine material celular suficient pentru realizarea unui diagnostic histopatologic exact. Exist trei tipuri histopatologice principale (epitelial, sarcomatos i mixt). n 60% din cazuri tipul histologic este epitelial. Studii recente indic rolul unor proteine serice nrudite cu mezotelina i al osteopontinei ca markeri tumorali cu rol n susinerea diagnosticului de mezoteliom, ns rolul acestor markeri nu este clar definit.

Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea clinic se bazeaz pe tomografia computerizat toracic. Cu toate acestea, stadializarea TNM pe baza TC este adeseori dificil de realizat. Mediastinoscopia i toracoscopia video-asistat pot fi utile n stadializarea corect a acestor pacieni. Stadializarea iniial exact 82

este esenial pentru obinerea informaiilor prognostice adecvate i pentru alegerea strategiei terapeutice optime. Exist mai multe sisteme de stadializare; printre acestea este inclus i sistemul internaional de stadializare pentru MMP (TNM), care pune accentul pe extensia bolii dup intervenia chirurgical i stratific pacienii n categorii prognostice (Tabelul 1). Se poate utiliza i scorul prognostic propus de CALGB-EORTC. Acesta include statusul de performan, vrsta, tipul histologic, scderea ponderal i numrul leucocitelor. MMP metastazeaz rar la distan, dar majoritatea pacienilor se prezint cu boal local avansat. Folosirea PET pentru a exclude metastazele extra-toracice este n curs de evaluare, iar rezultatele sunt promitoare. Tratament Intervenia chirurgical Diferite proceduri chirurgicale au fost utilizate cu diferite grade de succes. Pneumectomia extra-pleural (PEP) cu rezecia hemidiafragmului i a pericardului are potenialul de a fi tratament radical; intervenia chirurgical se asociaz cu chimioterapia i/sau radioterapia adjuvant. Utilitatea interveniei chirurgicale este nc n stadiul de investigare i trebuie recomandat numai unor pacieni atent selecionai, fiind important a fi efectuat de ctre chirurgi toracici experimentai, care fac parte dintr-o echip multidisciplinar (preferabil n cadrul unui studiu clinic) [IIIA]. Criteriile de selecie pentru PEP includ status de performan bun, boal n stadiu incipient (cel mult invadarea localizat a peretelui toracic) i funcie cardio-pulmonar adecvat. Includerea pacienilor cu N2 sau form sarcomatoas este controversat. Pleurectomia/decolarea pleurei poate fi indicat la pacienii vrstnici, n cazurile incipiente, sau atunci cnd PEP ar lsa pe loc boal vizibil macroscopic. Procedurile terapeutice paliative prin care se poate ncerca ameliorarea dispneei i durerii includ pleurectomia parietal i pleurodeza cu talc, aceste metode prevenind apariia revrsatului pleural. Radioterapia Utilitatea radioterapiei la nivelul hemitoracelui afectat este limitat din cauza efectelor secundare severe asupra parenchimului pulmonar adiacent. Ca msur paliativ de control a sindromului algic, se pot administra local doze convenionale de radiaii. Tehnicile moderne de radioterapie ofer posibilitatea administrrii unor doze mari de radioterapie n ncercarea de a ameliora controlul local al bolii dup PEP. Trebuie evitat pe ct posibil expunerea plmnului controlateral la doze mici de radiaii. Mezoteliomul invadeaz traiectele instrumentarului utilizat n cursul operaiei. Utilizarea radioterapiei profilactice pentru a reduce incidena focarelor metastatice la acest nivel este controversat i nu se recomand de rutin. Chimioterapia Analogii de platin, doxorubicina i unii antimetabolii (metotrexat, raltitrexed, pemetrexed) produc rate sczute de rspuns atunci cnd se utilizeaz ca monoterapie [III,B]. Studii randomizate au artat c asocierile pemetrexed/cisplatin i raltitrexed/cisplatin cresc supravieuirea, amelioreaz funcia respiratorie i controleaz simptomele, n comparaie cu monochimioterapia cu cisplatin (IIA). Asocierea pemetrexed/carboplatin este un regim terapeutic alternativ eficace [III, A]. Un studiu de faz III care a comparat pemetrexed n linia II (administrat la pacieni care nu au mai primit acest medicament) cu tratamentul suportiv optim (best suportive care) a artat un timp pn la progresia bolii mai lung pentru pemetrexed. n cazul n care se preconizeaz utilizarea PEP, chimioterapia neoadjuvant/adjuvant pe baz de sruri de platin ar trebui luat n considerare. 83

Evaluarea rspunsului la tratament Se recomand ca dup 2-3 cicluri de chimioterapia s fie evaluat rspunsului la tratament utiliznd tomografia computerizat n concordan cu criteriile modificate RECIST. Monitorizare Monitorizarea const n evaluarea clinic a pacienilor, o importan aparte oferindu-se simptomelor i recurenelor la nivelul peretelui toracic, iar la nevoie se recomand tomografie computerizat. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Tabelul 1. Sistemul internaional de stadializare pentru mezoteliomul pleural malign. Stadiul Ia Ib II III IV TNM T1aN0M0 T1bN0M0 T2N0M0 Orice T3N0 Orice N1M0 Orice N2M0 Orice T4 Orice N3 Orice M1 Bibliografie 1. Peto J, Decarli A, La Vecchia C et al. The European mesothelioma epidemic. Br J Cancer 1999; 86: 19701971. 2. Pelucchi C, Malvezzi M, La Vecchia C et al. The mesothelioma epidemic in Western Europe: an update. Br J Cancer 2004; 90: 10221024. 3. Robinson BW, Creaney J, Lake R et al. Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothelioma. Lancet 2003; 362: 16121616. 4. Sugarbaker DJ, Flores RM, Jaklitsch MT et al. Resection margins, extrapleural nodal status, and cell type determine postoperative long-term survival in trimodality therapy of malignant pleural mesothelioma: results in 183 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 17: 5463. 5. Waller DA. The role of surgery in diagnosis and treatment of malignant pleural mesothelioma. Curr Opin Oncol 2003; 15: 139143. 84 Comentarii Tumora primar este limitat la pleura parietal ipsilateral La fel ca la Ia plus afectarea focal a pleurei viscerale La fel ca stadiul Ia i Ib plus afectarea confluent a diafragmului sau pleurei viscerale sau afectarea parenchimului pulmonar Tumor avansat local, potenial rezecabil Invazia limfoganglionilorbronhopulmonari sau hilari ipsilaterali Invazia limfoganglionilor subcarinali sau mediastinali ipsilaterali Tumor local avansat, inoperabil Invazia limfoganglionilor mediastinali controlaterali, mamari interni i supraclaviculari ipsi sau controlaterali Metastaze la distan

6. Weder W, Stahel RA, Bernhard J et al. Multicenter trial of neoadjuvant chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2007; 18: 1196 1202. 7. Rice DC, Smythe WR, Liao Z et al. Dose-dependent pulmonary toxicity after postoperative intensity-modulated radiotherapy for malignant pleural mesothelioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 350357. 8. ORourke N, Garcia JC, Paul J et al. A randomized controlled trial of intervention site radiotherapy in malignant pleural mesothelioma. Radiother Oncol 2007; 84: 1822. 9. Ellis P, Davies AM, Evans WK et al. The use of chemotherapy in patients with advanced malignant pleural mesothelioma: a systematic review and practice guideline. J Thorac Oncol 2006; 1: 591601. 10. Steele JP, Klabatsa A. Chemotherapy options and new advances in malignant mesothelioma. Ann Oncol 2005; 16: 345351. 11. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21: 26362644. 12. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C et al. Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 2005; 23: 68816889. 13. Bottomley A, Gaafar R, Manegold C et al. Short-term treatment-related symptoms and quality of life: results from an international randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: an EORTC Lung-Cancer Group and Natioanl Cancer Institute, Canada. Intergroup Study. J Clin Oncol 2006; 24: 14351442. 14. Jassem J, Ramlau R, Santoro A et al. A randomised phase III trial comparing pemetrexed plus best supportive care vs best supportive care in previously treated patients with advanced malignant mesothelioma. Ann Oncol 2006; 17 (Suppl 9): Abstr 7150. 15. Byrne MJ, Nowak AK. Modified RECIST criteria for assessment of response in malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2004; 15: 257260.

85

Cancerul de prostat Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

A. Horwich1, C. Parker1 & V. Kataja2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1 2

Department of Clinical Oncology, Royal Marsden Hospital, Sutton, UK; Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Februarie 2002, ultima actualizare Octombrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii45ii46. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv77iv78, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp135

Inciden i mortalitate Incidena anual a cancerului de prostat n Uniunea European (UE) este 78.9/100.000 brbai. Este cel mai frecvent cancer la brbai. n UE mortalitatea anual este 30.6/100.000 brbai. Dei incidena i supravieuirea variaz larg ntre diferitele state ale UE, ratele de mortalitate sunt similare. Formele subclinice de cancer prostatic sunt frecvente la brbaii > 50 ani. Screeningul brbailor sntoi prin dozarea antigenului specific prostatic (PSA) conduce la supradiagnosticare i la creterea incidenei. Conform rezultatelor a dou studii randomizate publicate recent, efectul screeningului i al tratamentului precoce asupra mortalitii rmne controversat, astfel nct la momentul actual implementarea screeningului populaional nu poate fi susinut. Diagnostic La pacienii n cazul crora exist suspiciunea de cancer prostatic ar trebui dozat PSA-ul seric i efectuat un tueu rectal (TR). Decizia de biopsiere prostatic trebuie luat n funcie de nivelul PSA, rezultatele TR, dimensiunile prostatei, etnie, vrst, comorbiditi, dorinele pacientului i eventual rezultatele obinute la biopsii anterioare. Biopsia prostatic ar trebui efectuat sub ghidaj ecografic transrectal i ar trebui prelevate cel puin opt mostre tisulare. n buletinul histopatologic trebuie precizat extensia afectrii i scorul Gleason pentru fiecare mostr analizat. Stadializare i evaluarea riscului Ar trebui evaluate starea general de sntate i comorbiditile pacientului. Stadiul T se determin prin TR. Pentru cancerul prostatic aparent localizat ar trebui precizat nivelul de risc, unde risc redus nseamn prezena concomitent a T1/2a, scorului Gleason < 7 i valorii PSA < 10, n timp ce risc nalt nseamn prezena a cel puin unul din urmtorii factori de risc: T3/4, scor Gleason > 7, valoare PSA > 20.

86

Tratament Tratamentul bolii localizate (T1-2 N0/X M0/X) Nu exist un consens general n ceea ce privete cel mai bun tratament. Pacienii trebuie informaii de beneficiile i reaciile adverse poteniale asociate cu fiecare variant terapeutic. Pentru cazurile cu risc redus opiunile terapeutice includ prostatectomie radical, iradiere extern, brahiterapie prin montarea de implanturi permanente i supraveghere activ urmat de intervenie ulterioar la momentul adecvat. Opiunile de tratament paliativ includ monitorizarea activ i tratamentul antihormonal. Supravieuirea specific pentru cancerul prostatic n cazul formelor de boal cu risc redus tratate numai prin monitorizare activ este 99% la 8 ani [III, B]. Pn n prezent au fost raportate rezultatele unui singur studiu clinic randomizat, care a artat c prostatectomia crete supravieuirea la 10 ani cu 5% comparativ cu monitorizarea activ (73% vs 68%, p = 0,04) [II], dar aceste rezultate nu sunt generalizabile pentru cazurile de cancer prostatic identificate prin screening. La pacienii nrolai n acest studiu prostatectomia radical a crescut rata disfunciei erectile cu 35% (80% vs 45%) i a incontinenei urinare cu 28% (49% vs 21%) [II], dar aceste rezultate nu pot fi generalizate i pentru centrele chirurgicale specializate. Iradierea extern ar trebui administrat folosind tehnici conformaionale, preferabil sub ghidaj imagistic, doza int minim fiind 74 Gy n fracii a cte 2 Gy, sau o doz echivalent [II, B]. Studii prospective nerandomizate au artat c brahiterapia prin montarea de implanturi permanente conduce la supravieuire pe termen lung similar cea oferit de prostatectomia radical, ns cu inciden mai mic a incontinenei urinare i a disfunciei erectile [III, B]. Dup prostatectomie radical pacienii ar trebui monitorizai folosind un test cu sensibilitate nalt pentru dozarea PSA, iar n caz de cretere a acestui marker se recomand iradierea de salvare a regiunii prostatice [III, B]. Comparativ cu radioterapia de salvare administrat n cazul creterii PSA, nu s-a dovedit c radioterapia adjuvant administrat imediat dup prostatectomia radical conduce la creterea supravieuirii sau a intervalului liber de boal. Tratamentul bolii local-avansate (T3-4 N0/X M0/X) Standardul este tratamentul antihormonal pe termen lung (supresie androgenic sau monoterapie cu bicalutamid). La pacienii care tratai prin iradiere extern ar trebui realizat supresia androgenic cu un agonist al hormonului eliberator de hormon luteinizant (agonist LHRH) att nainte i n timpul radioterapiei, ct i dup radioterapie timp de cel puin 6 luni [II, A]. Nu se cunoate durata optim a tratamentului antihormonal. Pacienilor tratai pe termen lung cu bicalutamid monoterapie ar trebui s li se ofere posibilitatea de iradiere a mugurilor mamari (o doz de 8-10 Gy ntr-o singur fracie), pentru a preveni ginecomastia dureroas [II, A].

Tratamentul bolii metastatice Prima linie terapeutic ar trebui s fie supresia androgenic prin orhiectomie bilateral sau administrarea unui agonist LHRH [I, A]. Pentru a preveni acutizarea bolii la nceputul administrrii agonistului de LHRH ar trebui efectuat o tratament de scurt durat cu antiandrogeni. La pacienii cu boal refractar la castrare supresia androgenic ar trebui continuat. De asemenea, n aceste situaii ar trebui administrat tratament de linia a doua (ex. antiandrogeni), a treia (ex. corticosteroizi) i pentru linia a patra ar trebui luat n considerare tratamentul hormonal 87

(ex. estrogen). n formele simptomatice de boal rezistent la castrare poate fi avut n vedere chimioterapia cu docetaxel administrat la intervale de 3 sptmni [II, A]. Metastazele osoase dureroase prezente la pacienii cu boal rezistent la castrare pot fi tratate prin iradiere extern (o doz unic de 8 Gy este la fel de eficace ca i regimurile multifracionate) [II, A]. La pacienii cu metastaze osoase dureroase n caz de boal rezistent la castrare ar trebui luat n considerare tratamentul cu stroniu 89 [II, A]. Durerea osoas rezistent la radioterapie paliativ i la analgezice convenionale se trateaz prin administrarea intravenoas de bifosfonai [III, B]. La brbaii cu cancer prostatic rezistent la castrare, cu metastaze vertebrale i dureri de spate, se recomand efectuarea IRM de coloan vertebral pentru a detecta comprimarea subclinic a mduvei spinrii [III]. Pacienii cu boal refractar trebuie tratai n colaborare cu centre specializate n ngrijiri paliative. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Schro der FH, Hugosson J, Roobol MJ et al. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med 2009; 13: 360. 2. Andriole GL, Grupp RL III, Buys SS et al. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med 2009; 13: 360. 3. Thompson IM et al. Assessing prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 529534. 4. Gleave ME, Coupland D, Drachenberg D et al. Ability of serum prostate-specific antigen levels to predict normal bone scans in patients with newly diagnosed prostate cancer. Urology 1996; 47: 708712. 5. OSullivan J et al. Broadening the criteria for avoiding staging bone scans in prostate cancer: a retrospective study of patients at the Royal Marsden Hospital. BJU Int 2003; 92: 685689. 6. Partin AW et al. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the new millennium. Urology 2001; 58: 843848. 7. Lu Yao GL, Yao SL. Population-based study of long-term survival in patients with clinically localised prostate cancer. Lancet 1997; 349: 906910. 8. Bill-Axelson A et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352: 19771984. 9. Steineck G. Quality of life after radical prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002; 347: 790796. 10. Klotz L. Active surveillance with selective delayed intervention: using natural history to guide treatment in good risk prostate cancer. J Urol 2004; 172(5 Pt 2): S48S51. 88

11. Dearnaley DP et al. Phase III pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in prostate cancer: PSA control and side effects. Br J Cancer 2005; 92: 488498. 12. Dearnaley DP et al. Escalated dose versus standard dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2007; 8: 475 487. 13. Bolla M et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911). Lancet 2005; 366: 572578. 14. Lawton CA, Winter K, Murray K et al. Updated results of the phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 8531 evaluating the potential benefit of androgen suppression following standard radiation therapy for unfavourable prognosis carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 49: 937946. 15. Pilepich MV, Winter K, John MJ et al. Phase III Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 8610 of androgen deprivation adjunct to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 12431252. 16. DAmico et al. 6-Month androgen suppression plus radiation therapy vs radiation therapy alone for patients with clinically localized prostate cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 821827. 17. Denham JW et al. Short-term androgen deprivation and radiotherapy for locally advanced prostate cancer: results from the Trans-Tasman Radiation Oncology Group 96.01 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2005; 6: 841850. 18. Widmark A et al. Does prophylactic breast irradiation prevent antiandrogeninduced gynecomastia? Evaluation of 253 patients in the randomized Scandinavian trial SPCG-7/SFUO-3. Urology 2003; 61: 145151. 19. Tannock IF, de Witt R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 15021512. 20. Petrylak DP, Tangen C, Hussain M et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 15131520. 21. Porter AT et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805813. 22. Quilty P et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994; 31: 3340. 23. Saad F et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879 882. 24. Autier et al. Cancer survival statistics should be viewed with caution. Lancet Oncol 2007; 8: 10501052. 89

Cancerul invaziv de vezic urinar: Recomandrile clinice ESMO de diagnostic, tratament i urmrire posterapeutic
J. Bellmunt1,2, S. Albiol2, V. Kataja3 and On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1 2

Department of Medical Oncology, University Hospital del Mar Department of Medical Oncology, Instituto Oncolgico Teknon, Barcelona, Spain 3 Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland Annals of Oncology 2009; 20 (Supplement 4): iv79- iv80 ( doi:10, 1093/annonc/mdp136)

Incidena Incidena brut a cancerului invaziv de vezic urinar n Uniunea European este de 19,5/100.000/an, mortalitatea este de 7,9/100 000 an; 70% din pacienii cu cancer de vezic urinar sunt cu vrste >65 ani. Diagnostic Diagnosticul histopatologic se va efectua conform clasificrii OMS (Tabel 1) dup o biopsie obinut n urma rezeciei transuretrale (TUR) a tumorii primare. 90% din carcinoamele vezicii urinare sunt carcinoame tranziionale. Tabel 1. Consensul WHO/ISUP 1998, Consensul WHO, 2004 ___________________________________________________________ Papilloma Neoplasm urotelial papilar cu potenial redus de malignitate Carcinom urotelial de grad redus Carcinom urotelial de grad crescut __________________________________________________________________ WHO, World Health Organisation,; ISUP, International Society of Urologic Pathology. Stadializare i evaluarea riscului Pentru stadializare sunt necesare anamneza complet, examenul fizic, hemoleucograma, creatinina, radiografia toracic (sau examenul CT), examenul CT a abdomenului i pelvisului i citologia urinar. Examenele diagnostice suplimentare precum scintigrafia osoas se recomand dac exist simptomatologie clinic sugestiv. Trebuie efectuate examinarea cistoscopic i TUR cu examinarea bimanual sub anestezie (EUR), cu biopsie i determinarea mrimii tumorii i prezena extensiei extravezicale sau invazia la organe adiacente. Tratamentul cancerului de vezic urinar este bazat pe datele examenului patologic dup biopsie, cu atenie la histologie, gradul de difereniere tumoral i profunzimea invaziei. Pacienii cu neoplasm invaziv de vezic urinar trebuie stadializai conform sistemului de stadializare TNM i grupat n categoriile menionate n tabelul 2.

90

Tabel 2. Stadiile cancerelor invazive de vezic urinar ______________________________________________________________________________ ____________ T1 No Mo T2a- T2b No Mo T3-4a, T4a No Mo T4b No Mo orice T N1-3 Mo orice T orice N M1 ___________________________________________________________________________ _______ Tratamentul stadiului I de boal TUR este tratamentul de elecie urmat de terapia intravezical sau de supravegherea atent la pacienii cu boal de risc sczut ( low risk). O instilaie imediat de chimioterapie dup TUR scade riscul relativ de recidiv cu 40% [I, A]. Pacienii cu boal cu risc crescut (tumori recidivate, mari, multifocale, profund-invazive, slab difereniate sau carcinom in situ) trebuie tratate cu bacil Calmette-Gueriin (BCG) intravezical dup UR iniial [I, A] sau cistectomie radical. Dac nu exist nici un rspuns la BCG, cistectomia trebuie considerat datorit riscului crescut de progresie a bolii. Dac nu exist nici un rspuns la BCG se va recurge la cistectomie datorit riscului de progresie. Tratamentul stadiilor II i III de boal Cistectomia radical este tratamentul standard al pacienilor cu cancere invazive de vezic urinar. Procedurile de conservare a vezicii urinare cu TUR i radioterapie singur sau concomitet cu chimioterapia sunt alternative rezonabile la cistectomie pentru pacienii care nu sunt capabili s suporte intervenia chirurgical i pentru pacienii cu comorbiditi [II, A]. Dou studii mari randomizate i o meta-analiz susin utilizarea chimioterapiei neoadjuvante naintea cistectomiei n tumorile T2-T3 (cu invazie muscular). Beneficiul de supravieuire demonstrat ( 5% la 5 ani) ncurajeaz utilizarea chimioterapiei pe baz de sruri de platin la pacienii cu cancere vezicale invazive nainte cistectomiei radicale sau radioterapia definitiv [I, A]. Tratamentul stadiilor IV de boal Chimioterapia cu asociaii de platin cu metotrexat-vinblastin-doxorubicin-cisplatin sau gemcitabin-cisplatin ( GC) prelungete supravieuirea [I, A]. Ambele combinaii sunt egal-eficace, dei GC este mai puin toxic. Pacienii la care starea general nu permite chimioterapia pot fi tratai paliativ cu regimuri cu carboplatin sau monochimioterapie cu taxani sau gemcitabin. Pacieni selecionai cu boal local avansat (T4bN1) pot fi candidai pentru cistectomie i limfadenectomie pelvin sau radioterapie definitiv dup tratamentul sistemic. Rolul terapiei antiangiogenetice este n curs de studiu n linia I-a i II-a de tratament. Vinflumina pare s reprezinte o opiune n linia II-a de tratament la pacienii n progresie dup chimioterapia de linia I-a cu sruri de platin [I, B]. Radioterapia paliativ poate fi utilizat pentru reduce simptomele. Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV

91

Evaluarea rspunsului Evaluarea rspunsului prin cistoscopie i citologie este obligatorie la pacienii tratai cu BCG i la pacienii cu intervenii chirurgicale cu pstrarea vezicii urinare. n stadiul I, este necesar efectuarea unei biopsii pentru certificarea recidivei i evaluarea rspunsului complet (CR) n carcinoamele in situ ( CIS). Este necesar evaluarea rspunsului n cursul chimioterapiei prin teste radiografice. Criteriile RECIST trebuie utilizate pentru evaluarea rspunsului la chimioterapia sistemic. Urmrire Nu exist un protocol general-acceptat de urmrire periodic a pacienilor cu cancere vezicale, motiv pentru care alternative posibile pot fi: (i) pacienii tratai prin chirurgie conservativ cu pstrarea vezicii urinare se vor supraveghea prin cistoscopie i citologia urinar la fiecare 3 luni n primii 2 ani i la fiecare 6 luni, ulterior; (ii) dup cistectomie, controlul clinic la fiecare 3 luni n primii 2 ani i, la fiecare 6 luni timp de 5 ani. Not Nivelele de eviden [I- V] i gradele de recomandare [A-D] conform utilizrii de ctre Societatea American de Oncologie Clinic sunt menionate ntre paranteze. Recomandrile fr cotaie sunt considerate ca justificate n practica clinic de ctre experii i corpul profesoral ESMO. Bibliografie 1. Epstein JI, Amen MD, Reuter UR, et al. The World Health Organization International Society of Urologic Pathology (ISUP) consensus classification of urothelial (transitional cell) lesions, neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol 1998; 22:14351448. 2. Smith JA, Labasky RF, Cockett K, et al. Bladder cancer clinical guidelines panel summary report on the management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and TIS). Urol 1999;162:16971701. J

3. Sylvester R, Oosterlinck W, van der Meijden A. A single immediate postoperative instillation of chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of published results of randomized clinical trials. J Urol 2004; 171:21862190. 4. Skinner DG, Stein JP, Lieskovsky G, et al. Twenty-five-year experience in the management of invasive bladder cancer by radical cystectomy. Eur Urol 1998; 33(Suppl):2526. 5. Stien JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-term results in 1054 patients. J Clin Oncol 2001; 19:666675. 6. Herr HW. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. Clin Oncol 2001; 19:8993. J

7. Rodel C, Grabenbauer GG, Kuhn R, et al. Combined modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 2002; 20:30613071.

92

8. Shipley WU, Kaufman DS, Zehr EM, et al. Selective bladder preservation by combined modality protocol treatment: long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology 2002; 60:6267. 9. Hussain SA, Stocken DD, Peake DR, et al. Long-term results of a phase II study of synchronous chemoradiotherapy in advanced muscle invasive bladder cancer. Br J Cancer 2004; 90:21062111. 10. Sternberg CN. Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of bladder cancer. Is there a role? Ann Oncol 2002; 13(Suppl 4):273279. 11. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003; 349:859866. 12. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol 2004; 45:297303. 13. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol (2004) 171:561569. 14. Advanced Bladder Cancer Overview Collaboration. Neoadjuvant cisplatin for advanced bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006); issue 2. 15. Advanced Bladder Cancer Overview Collaboration. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; issue 2. 16. Sternberg CN, Calabro F. Adjuvant chemotherapy for bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2005; 5:987992. 17. Bellmunt J, de Wit R, Albiol S. New drugs and new approaches in metastatic bladder cancer. Crit Rev Oncol Hematol (2003) 47:195206. 18. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, cisplatin vinblastine, doxorubicin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large randomized, multinational, phase III study. J Clin Oncol 2000; 17:30683077. 19. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol 2005; 23:46024608. 20. Sternberg CN, Donat SM, Bellmunt J, et al. Chemotherapy for bladder cancer: treatment guidelines for neoadjuvant chemotherapy, bladder preservation, adjuvant chemotherapy, and metastatic cancer. Urology 2007; 69 (1 Suppl):6279. 21. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase III study comparing paclitaxel/cisplatin/gemcitabine (PCG) and gemcitabine/cisplatin (GC) in patients with locally advanced (LA) or metastatic (M) urothelial cancer without prior systemic therapy. EORTC30987/Intergroup Study. In: J Clin Oncol. 2007; ASCO Annual Meeting Proceedings part I, vol. 25, no. 18S.

93

22. Bellmunt J, Maroto P, Mellado B, et al. Phase II study of sunitinib as first line treatment in patients with advanced urothelial cancer ineligible for cisplatin-based chemotherapy. Proc 2008; ASCO Genitourinary Cancers Symposium (Abstr 291). 23. Bellmunt J, von der Maase H, Theodore C, et al. Randomized phase III trial of vinflunine (VFL) plus best supportive care (BSC) versus BSC alone as 2nd line therapy after a platinum-containing regimen, in advanced transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU). In: J Clin Oncol. 2008; ASCO Annual Meeting Proceedings part I, vol. 26.

94

Carcinomul renal: Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

B. Escudier1 & V. Kataja2 Din partea grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1 2

Institut Gustave Roussy, Villejuif, France; Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University, Kuopio, Finland

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv81iv82, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp137

Inciden Carcinomul renal (RCC) este responsabil pentru 2-3% din totalul neoplaziilor la aduli, reprezentnd a aptea cauz de cancer la brbai i a noua cauz de cancer la femei. Anual n lume sunt diagnosticate aproximativ 209.000 de cazuri noi de carcinom renal i se nregistreaz 102.000 de decese. Diagnostic i stadializare RCC este o boal care afecteaz predominant sexul masculin (2:1), care debuteaz cel mai frecvent n a asea sau a aptea decad de via (vrsta median la debut fiind de aproximativ 60 ani). Pacienii cu RCC se pot prezenta la debut cu simptome locale sau sistemice, dei de cele mai multe ori, boala este descoperit ntmpltor datorit rspndirii pe scar larg a investigaiilor imagistice abdominale. Semnele i simptomele locale sunt reprezentate de hematurie, durere n flancul respectiv, sau decelarea unei mase abdominale palpabile, toate aceste simptome fiind grefate de pronostic negativ. Simptomele sistemice ca hipercalcemia, febr de etiologie neprecizat, eritrocitoz, sindromul consumptiv pot fi determinate de metastaze sau de fenomene paraneoplazice. Utilizarea ultrasonografiei i a altor mijloace imagistice ce vizualizeaz seciuni transversale, a condus la descoperirea ntmpltoare a multor tumori renale asimptomatice, ceea ce a fcut s creasc incidena tumorilor depistate n stadii incipiente n defavoarea bolii metastatice. Diagnosticul este sugerat de obicei de ultrasonografie i confirmat de tomografia computerizat care permite evaluarea invaziei locale, invazia limfoganglionilor locoregionali sau prezena metastazelor. Examenul histopatologic al leziunii primare renale sau a unei metastaze confirm diagnosticul i permite clasificarea patologic a bolii. Cele mai frecvente subtipuri histopatologic sunt carcinomul renal cu celule clare, urmat de cancerul papilar (tipul 1 sau 2) i apoi tumori rare ca cele cromofobe, tumori ale ductelor colectoare, ale medulare sau tumori neclasificabile. Fuhrman a propus un sistem de clasificare cu patru grade, pe baza morfologiei nucleare, care are o important valoare prognostic n cazul RCC cu celule clare. Diferenierea sarcomatoid nu reprezint un subtip histologic aparte, dar caracterizeaz un tipar de cretere care poate aprea la toate subtipurile , sugernd boal agresiv. Au fost create mai multe modele de evaluare a riscului cu scopul determinrii eligibilitii, stratificrii pacienilor nrolai n studii de faz III i aprecierii evoluiei pacienilor. Date centralizate la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC, New York, NY) au condus la crearea unui sistem care a fost ulterior validat de cercettorii de la Cleveland Clinic Foundation (Cleveland,OH) i este acum utilizat pe scar larg. Acest sistem include cinci variabile care sunt considerate factori de prognostic negativ: status de performan Karnofsky sczut (<70%), valori crescute ale lactatdehidrogenazei, valori sczute ale hemoglobinei, valori 95

crescute ale calciului seric corectat i intervalul scurt (<1 an) de la diagnostic pn la necesitatea introducerii tratamentului. n funcie de aceste caracteristici, nainte de tratament pacienii sunt mprii n trei categorii de risc: sczut (nu exist nici unul dintre factorii de risc, supravieuirea median aproximativ 30 de luni), intermediar (unul sau doi factori de risc, supravieuirea median 14 luni), crescut (trei sau mai muli factori de risc, supravieuirea median 6 luni). Se recomand utilizarea sistemului TNM 2002 (Tabelul 1) Tratament Boala localizat Tratamentul actual al bolii localizate este intervenia chirurgical. Standardul terapeutic este nefrectomia parial sau complet n funcie de dimensiunea tumorii. Tehnicile invazive minimale cum ar fi RFA i crioterapia, precum i tratamentul adjuvant sunt nc n stadiul investigaional. Boala metastatic Intervenia chirurgical. Nefrectomia n scop citoreductiv pare a fi benefic n cazul pacienilor cu RCC stadiu metastatic i trebuie considerat standard terapeutic ; cu toate acestea nu trebuie efectuat fr discriminare. Rezecia metastazelor poate fi o opiune mai ales n cazul pacienilor care se prezint cu o singur leziune. Radioterapia poate fi utilizat n scop paliativ, mai ales pentru ameliorarea simptomelor produse de metastazele osoase. Terapia sistemic .Pn n momentul de fa au fost aprobate ase medicamente pentru tratamentul RCC avansat: Interleukina 2 (IL-2), Interferon (IFN) , sorafenib, sunitinib, temsirolimus i bevacizumab n combinaie cu IFN (IFN i bevacizumab este un regim aprobat doar n Europa) (Tabelul 2). Carcinomul cu celule clare: majoritatea studiilor au inclus pacieni cu aceast histologie. Prima linie de tratament la pacienii cu pronostic bun i intermediar trebuie s fie sunitinib sau bevacizumab cu IFN, iar la cei cu prognostic rezervat (risc crescut) se recomand administrarea de temsirolimus. Nu este pe deplin clarificat rolul IL-2, iar aceasta rmne o opiune la pacieni cu risc sczut. Tratamentul de linia a doua pentru pacienii care au euat dup tratamentul cu citokine trebuie s fie reprezentat de sorafenib, sunitinibul putnd fi o obine dac lum n considerare eficacitatea promitoare a acestuia artat n studiile de faz II. De curnd everolimus s-a dovedit a fi activ la pacienii care au euat dup tratamentul cu inhibitori de tirozin-kinaz. Acest medicament nu este nc aprobat. Carcinomul cu celule non-clare. Exist puine date n ceea ce privete eficacitatea terapiei n cazul acestui tip de cancer. Sunitinib i sorafenib sunt considerate opiuni posibile, n ciuda eficienei limitate, dar pe baza unor date provenite dintr-un studiu de faz III, temsirolimus poate fi o alternativ. Studii prospective sunt n desfurare pentru a stabili dac aceste terapii sunt eficiente n cancerul cu celule non-clare. Monitorizare Nu exist nici un protocol de monitorizare care s influeneze evoluia pacienilor cu RCC n stadiul incipient. Nu se pot oferi recomandri nici n cazul urmriri pacienilor cu RCC stadiul avansat. Investigaiile radiologice i de alt natur trebuie s fie dictate de simptomatologia pacientului i depind de situaia clinic a acestuia.

96

Tabelul 1. Stadializarea Carcinomului renal T: Tumora primar T1a Tumor 4 cm, limitat la nivelul rinichiului T1b Tumor>4 cm i 7 cm limitat la nivelul rinichiului T2 Tumor >7cm limitat la nivelul rinichiului T3a Tumora invadeaz glanda suprarenal sau grsimea perirenal, dar nu depete fascia Gerota T3b Tumora invadeaz vena renal (sau ramurile ei segmentare) sau vena cav, poriunea subdiafragmatic T3c Tumora invadeaz vena cav, poriunea supradiafragmatic sau invadeaz peretele venei cave T4 Tumora depete fascia Gerota N: limfoganglionii N1 Metastaz ntr-un singur limfoganglion locoregionali N2 Metastaze n mai muli limfoganglioni M: metastaze la M1 Prezena metastazelor la distan distan Tabelul 2. Algoritm al tratamentului sistemic pentru carcinomul renal Histologie i linie de Grup de risc Standard terapeutic Opiuni tratament Carcinom cu celule Sczut sau Sunitinib sau BEV+IFN Citokine(inclusiv clare intermediar n doze mari Prima linie de tratament Crescut Temsirolimus Sunitinib Carcinom cu celule Dup citokine Sorafenib Sunitinib clare Dup TKI Everolimus A doua linie de tratament Carcinom celule nonTemsirolimus clare Sunitinib Sorafenib IFN, Interferon; IL, interleukin Note Bibliografie 1. Gupta K, Miller JD, Li JZ, Russell MW, Charbonneau C. Epidemiologic and socioeconomic burden of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): a literature review. Cancer Treatment Rev 2008; 34: 193205. 2. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982; 6: 655663. 3. Rini BI, Campbell SC. The evolving role of surgery for advanced renal cell carcinoma in the era of molecular targeted therapy. J Urol 2007; 177: 19781984. 4. Motzer R, Hutson TE, Tomczak P et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115124. 5. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 21032111. 6. Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 22712281. 7. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 97

IL-2

2004; 22: 454463. 8. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA et al. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin2 therapy. J Clin Oncol 1995; 13: 688696. 9. Escudier B, Eisen T, Stadler WM et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125134. 10. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 25162524. 11. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Everolimus for advanced renal cell carcinoma. Lancet 2008; 372: 449456. 12. Choueri T, Plantade A, Elson P et al. Efficacy of sunitinib and sorafenib in metastatic papillary and chromophobe renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 127131. 13. Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic kidney disease. Am Fam Physician 2005; 72: 17231732.

98

Tumorile germinale testiculare seminomatoase: Recomandrile clinice ESMO privind diagnosticul, tratamentul i urmrirea
H.-J. Schmoll1, K. Jordan1, R. Huddart2, M. P. Laguna3, A. Horwich2, K. Fizazi4, V. Kataja5 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1 2

Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK 3 Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands 4 Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, France 5 Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland Annals of Oncology 2009; 29 (Supplement 4):iv83-iv88;doi:10.1093/annoc/mdp138

Incidena Incidena cancerului testicular n Europa este n cretere, dublndu-se la fiecare 20 de ani. Incidena actual este de 63/100 000/an, cea mai nalt rat fiind n rile nordice ale Europei (68/100 000/an). Mortalitatea este redus (3,8 cazuri/100 000/an). Aproximativ 40% dintre aceste cancere testiculare sunt seminoame i 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvolt din carcinomul in situ (CIS)/ neoplasmul testicular intraepitelial (TIN), adesea descoperit n esuturile testiculare nonmaligne reziduale. Biopsii randomizate au identificat c 2-5% dintre pacienii cu cancer testicular prezint CIS n testiculul controlateral. Aceasta este n concordan cu rata de 2-3% de inciden a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron. Diagnostic Diagnosticul se bazeaz pe histologia masei testiculare nlturat prin orhiectomie inghinal sau prin chirurgie conservatoare[IV, B]. Biopsia sau valori crescute ale gonadotrofinei umane corionice beta (-HCG) fr biopsie la pacienii care se prezint cu sindrom tumoral extragonadal (pacienii cu HCG>200 trebuie considerai ca non-seminoame) [IV, B]. n cazul tumorile avansate i cu boal rapid progresiv ce necesit administrarea urgent a chimioterapiei, diagnosticul poate fi bazat pe tabloul clinic tipic i prin evaluarea markerilor. Tumorile germinale se pot prezenta ca boal extragonadal n retroperitoneu i mediastin ntr-un numr limitat de cazuri. La o treime dintre aceti pacieni exist CIS n testicul i o treime prezint esut cicatriceal (tumor burned out), rmnnd o treime dintre pacieni care prezint boal germinal primar extragonadal, fr afectare testicular. Aceti pacieni se prezint cu (adeno)carcinom nedifereniat cu punct de plecare neprecizat, majoritatea cu markeri crescui tipic i/sau cu numr crescut de copii ale izocromozomului i12p, care este specific n celulele tumorilor germinale. Stadializarea i evaluarea riscului Trebuie obinute: hemoleucogram complet, creatinin, electrolii i enzime hepatice. Markerii tumorali [-fetoproteina (AFP), HCG i lactatdehidrogenaza (LDH)] sunt necesari pentru confirmare seminomului pur i pentru stabilirea riscului conform stadializrii UICC/IGCCCG i indicelui prognostic. Markerii sunt recoltai nainte de orhiectomie i repetai la minim 7 zile dup orhiectomie. Seminomul pur, clasic, nu secret AFP; totui, n unele cazuri pot fi prezente valori crescute ale HCG. Pacienii cu valori crescute ale AFP trebuie tratai ca non-seminoame, chiar dac histologia este de seminom pur. 99

Ecografia testicular (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuat, notnd dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic (nu este necesar pentru seminom n stadiul I), abdominal i pelvin [III, B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar numai n stadiile avansate sau n cazurile cu simptome. Scintigrafia osoas ar trebui efectuat n situaiile n care exist indicatori indireci de afectare osoas (ex. simptome). Examenul PET-ul nu are o contribuie n stadiile iniiale ale seminomului [I, B], dar este o opiune n stadiile II/III, n particular pentru a defini strategia terapeutic n cazul tumorilor reziduale. Dac fertilitatea reprezint o problem, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a hormonului luteinizant (LH) i a hormonului stimulator foliculinic (FSH) (determinri preoperatorii), analiza spermei i prelevarea spermei pentru conservare (nainte de operaie i chimioterapie). n cazurile ganglioni retroperitoneali cu dimensiuni imagistic la limitcu (normal <1cm), examenul CT-ul trebuie repetat la 6 sptmni mai trziu, nainte de definitivarea strategiei terapeutice. Dac imagistica este normal, scderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizat pn la normalizare pentru a difernia stadiul I i boala diseminat. Definirea stadiului i stabilirea riscului trebuie efectuate conform UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) i clasificrii IGCCCG (Tabel 1). Tabel 1. Stadializarea seminomului conform UICC/AJCC i clasificrii IGCCCG Markeri tumorali categorie TNM (UICC/AJC) serici (S) -HCG AFP Stadiul LD (mUI/ (ngT N M S Ha ml)b ml) clinic Tumor germinal 0 pTis intraepitelial N0 M0 Limitat la testicul i epididim, fr invazie vascular/limf atic; tumora poate invada tunica Ori ce albuginee dar nu i tunica Soric niv Orice Nor IA pT1 vaginal N0 M0 el nivel mal are Limitat la testicul i epididim, cu invazie vascular/limf atic sau tumor extins prin tunica albuginee cu Ori ce implicarea tunicii Soric niv Orice Nor IB pT2 el nivel mal vaginale N0 M0 are Invazia cordonului pT3 spermatic 100 Grup prognos tic IGCCC Gc NA

NA

NA

pT4

invazia scrotului N1 (2 cm) N2 (>25 cm) N3 (>5 cm) Soric

are

IIA

Toricare

M0

IIB

Toricare

M0

Soric
are

IIC

Toricare

IIIA/B/ C

Toricare

Noric
are

Noric Orice Nor Interme Toricare nivel mal diar are Tumor primar mediasti Noric Soric Orice Nor Interme IIIC nal Moricare nivel mal diar are are a N indic limita superioar a normalului pentru dozarea LDH b Cave: nivelul -HCG este redat n mUI/ml; pentru a converti n ng/ml, divizai prin 5 c Prognosticul negativ nu se aplic n seminom LDH, lactat dehidrogeanaz; HCG, gonadotropin corionic uman; SNC, sistem nervos central; NA, nu poate fi aplicat. IIIC Pentru ncadrarea histologic se va utiliza clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) i buletinul histologic trebuie s specifice localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea, extensia tumorii (ex. n rete testis sau alte esuturi), categoria pT (UICC), tipul histopatologic (OMS) i prezena sinciiotrofoblastului. n tumorile pluriforme, trebuie descrise fiecare component individual, cu prezena procentual sau absena invaiei vasculare (venoas sau limfatic) i prezena TIN.

M0 are M1a (ganglioni limfatici nonregionali i/sau metastaze Soric pulmonare) are M1b (metastaze hepatice, osoase, SNC sau alte metastaze viscerale, ex. Intestinale sau cutanate;meta staze Soric pulmonare) are

Soric

Ori ce niv el Ori ce niv el Ori ce niv el Ori ce niv el

Orice nivel Orice nivel Orice nivel

Nor mal Nor mal Nor mal

NA

NA

Bun

Orice nivel

Nor mal

Bun

Ori ce niv el Ori ce niv el

101

Tratamentul tumorii primare Orhiectomia reprezint standardul de ngrijire i orhiectomia parial poate fi efectuat n situaii specifice [II, B]. Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuat naintea oricrui tratament ulterior, cu excepia bolii metastatice ce amenin viaa pacientului i a diagnosticului clinic evident de tumor germinal prin creterea markerilor ce necesit chimioterapie imediat. Analiza markerilor tumorali ar trebui efectuat nainte de chirurgie i, dac valorile sunt crescute, la 7 zile dup chirurgie pentru a determina timpul de njumtire. Markerii tumorali ar trebui monitorizai pn la normalizare. Markerii ar trebui dozai dup chirurgie, chiar dac sunt normali. Orhiectomia radical Orhiectomia radical este efectuat printr-o incizie inghinal [II, A]. Orice violare a scrotului pentru biopsiere sau chirurgie deschis trebuie cu hotrre evitat. Testiculul afectat este rezecat alturi de cordonul spermatic la nivelului inelului intern inghinal. Un examen extemporaneu la ghea este recomandat n cazurile cu dubiu (tumori mici) nainte de chirurgia definitiv [II, B], pentru a permite chirurgia cu prezervarea organului. Chirurgia conservatorie/orhiectomia parial Orhiectomia radical poate fi evitat i nlocuit de chirurgia de prezervare a organului; totui, numai n centrele cu experien mare i, n particular, la cazurile cu tumori sincrone bilaterale, metancrone controlaterale testiculare (secundare), tumorile pe testicul unic i funcie endocrin suficient i testicul controlateral atrofic. Dup rezecia local, esutul testicular restant conine, ntotdeauna, TIN care poate fi distrus prin radioterapie adjuvant. Radioterapia poati fi i ar trebui amnat la pacienii care doresc copii, dar pe o perioad ct se poate de scurt. Biopsia controlateral pentru diagnosticul TINI Aproximativ 3-5% dintre pacienii cu cancerele testiculare prezint TIN n testiculul controlateral cu risc foarte crescut de recidiv (34%) cu atrofie testicular (volum <12 ml), vrst <40 ani i tumor germinal extragonadic nainte de chimioterapie (33%), dar numai la 10% postchimioterapie. Dac nu este tratat, se dezvolt tumorile invazive testiculare la 70% dintre cei cu TIN- pozitiv n decurs de 7 ani de la diagnostic. Sensibilitatea i specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TIN este foarte crescut. Prin urmare, pacienii trebuie informai de riscul potenial al TIN i se ar trebui propus o biopsie n testicolul controlateral. Totui, pacienilor trebuie s li se ofere oportunitatea de a decide dac trebuie efectuat o biopsie sau numai efectuat supravegherea periodic,- presupunnd aceeai rat de supravieuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleas. Dac pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuat mai devreme de 2 ani de la tratament. Tratamentul TIN Dac pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opiunile includ: tratament imediat definitiv, supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleas de ctre pacient n funcie de necesitile individuale, n special dac fertilitatea reprezint o problem. Totui, potenialul de fertilitate este, adesea, foarte sczut la acest grup de pacieni. Dac fertilitatea trebuie meninut, tratamentul definitiv ar trebui termporizat i substituit cu supraveghere activ pn la concepie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere periodic ulterioar. Dac fertilitatea nu este relevant, se va efectua iradierea cu 16-20Gy (2 Gy pe fracie, 5x/sptmn) [III] (ce mai puternic dovad este pentru 20 Gy).

102

La pacienii cu TIN i fr tumor gonadal (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferat iradierii, datorit afectrii poteniale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaie. Pentru TIN la pacienii care primesc chimioterapie, chimioterapia determin eradicarea TIN la dou treimi dintre pacieni. Prin urmare, tratamentul TINI este indicat doar dac se ia n considerae re-biopsierea dup chimioterapie; totui, nu mai devreme de 2 ani dup chimioterapie. n loc de tratamentul definitiv al TIN, este puternic recomandat urmrirea pacientului doar prin monitorizare, incluznd posibilitatea unei (re)biopsii. Tratamentul stadiului I Aproximativ 75% dintre pacieni cu seminom prezint boala n stadiul I, cu o supravieuire >99%, independent de strategia aleas. Cel mai important, este minimalizarea efectelor secundare ale tratamentului, n msura posibilitilor. Tratamentul activ (adjuvant) ar trebui evitat i substituit cu supravegherea activ independent de riscul de recidiv (Tabel 2). Rata recidivei la 5 ani este de 12%, 16% i 32% la pacienii fr factori de risc, cu un factor de risc i cu doi factori de risc (tumori 4 cm; invazia rete testis), respectiv [II, B]. La 97%, recidiva apare la nivel retroperitoneal sau la nivelul ganglionilor limfatici iliaci proximali. Recidiva tardiv este posibil chiar i dup 10 ani, n cazuri foarte rare. O strategie adaptat riscului, cu selecatarea tratamentului adjuvant n funcie de riscul individual este, actual n curs de studiu i, nc, experimental. Cu strategia de supraveghere singur ca abordare standard, pn la 88% dintre pacienii din populaia standard, nu necesit tratament dup ablaia tumorii locale. Numai dac supravegherea nu este posibil, alternativele precum: adjuvana cu carboplatin (un ciclu, AUC 7) [I, A] sau radioterapia adjuvant (20 Gy cu 2 Gy pe fracie; cmpuri para-aortice) (pentru descrierea cmpurilor vezi Tabelul 3) sunt echivalente ca eficacitate. Ambele opiuni ofer toxicitatea secundar a unui tratament activ local sau sistemic la 100% dintre pacieni i, asociaz i toxicitatea chimioterapiei complete cu BEP la cei 3-5% dintre pacienii cu recidiv dup tratamentul adjuvant. Prin urmare, supravegherea ofer cea mai redus toxicitate dintre toate tratamentele. Tratamentul stadiilor IIA (ganglioni limfatici 1-2 cm)/ borderline IIB (ganglioni limfatici 2-2,5 cm) Stadiul clinic IIA ar trebui verificat, nu numai prin imagistica standard, ex.: biopsie cu ac, nainte de nceperea chimioterapiei sistemice. Tratamentul standard este radioterapia pe ganglionii para-aortici i iliaci ipsilaterali pn la 30 Gy cu 2 Gy pe fracie (Tabel 3). Chimioterapia (3 cicluri BEP sau EP 4 cicluri, dac exist argumente mpotriva bleomicinei) este o opiune echivalent cu toxicitatea diferit i mai acut, dar, probabil, cu risc mai redus de apariie a neoplaziilor secundare. Tratamentul stadiului IIB (ganglioni limfatici 2,5-5 cm) Trei cicluri de BEP reprezint standardul (schem de 3 sau 5 zile). Dac exist argumente mpotriva bleomicinei [reducerea capacitii pulmonare, emfizem, mari (ex)fumtori, etc.], atunci se recomand patru cicluri de EP (Tabel 2). Pentru pacienii care refuz sau nu sunt candidai la chimioterapie, radioterapia pe cmpurile para-aortic i iliac ipsilateral pn la 36 Gy cu 2 Gy pe fracie este standard (Tabel 3).

103

Tratamentul seminomului avansat, stadiile IIC/III Chimioterapia cu BEP este tratamentul standard (Tabel 2): trei cicluri pentru pacienii din categoria cu prognostic favorabil (schem de 3 sau 5 zile) i patru cicluri pentru cei din categoria cu prognostic intermediar (schem de 5 zile) (vezi mai jos).

Tabel 2. Algoritm de tratament pentru seminoame Stadiu clinic I Tratament standard Supravegher e Doar dac tratamentul standard nu poate fi aplicat Tratament adjuvant Carboplatin AUC 7, un ciclu Radioterapiea Chimioterapie BEP x 3 cicluri Argumente mpotriva bleomicinei EP x 4 cicluri Radioterapie Tumor rezidual RC Urmrire Status dup Management tratament ulterior Fr tumor Urmrire Managementul recidivei/progresi ei Chimioterapie ca pentru stadiile IIC/III Dac a efectuat radioterapie: chimioterapie ca pentru stadiile IIC/III

IIA (1-2 Radioterapie cm) IIB borderlin e (22,5cm) IIB (2,5 Chimioterapi 5 cm) e

RC

Urmrire

Urmrire

IIC/III

BEP x 3 cicluri Argumente mpotriva bleomicinei BE x 4 cicluri Chimioterapi Chimioterapie e EP x 4 cicluri Prognostic bun (IGCCCG): BEP x 3 cicluri (3 sau 5 zile)

Dac a efectuat chimioterapie: chimioterapie de salvare; considerai radioterapia pentru recidiva local

RC Tumor rezidual:

Urmrire Fr urmrire

PET: Recdere RC/NED

dup

< 3cm: PET PET negative: opional urmrire PET pozitiv: Rezecie sau alernativ Urmrire

Chimioterapie standard de salvare Recidiv mic localizat: consider radioterapie Progresie sub urmrire, boal rezidual,

104

Prognostic intermediar (IGCCCG): BEP x 4 cicluri

Fr PET: urmrire sau >3 cm: PET rezecie recomandat PET negative: urmrire PET pozitiv: consider rezecia

nerezecabil Chimioterapie de salvare Excepional: (re)iradiere local

Vezi Tabel 3 radioterapie AUC, area under the curve n cazul unui risc crescut de toxicitate pulmonar indus de bleomicin, trei cicluri de BEP, la pacienii cu prognostic bun, pot fi substituite cu patru cicluri EP. La pacienii cu prognostic intermediar, substituirea bleomicinei cu ifosfamida, fr a crete numrul de cicluri, pare a fi o opiune adecvat [I, B]. Chimioterapia const n BEP administrat ca o schem de 5 sau 3 zile pentru pacienii cu prognostic bun i ca o schem de 5 zile pentru pacienii cu prognostic intermediar [I,B]. Shema de 5 zile este: cisplatin 20 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-5; etoposid 100 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-5; bleomicin 30 mg (absolut) bolus, zilele 1,8 i 15. Protocolul de 3 zile este: cisplatin 50 mg/m2 (3060 min), zilele 1-2; etoposid 165 mg/m2 (30-60 min), zilele 1-3; bleomicin 30 mg (absolut) bolus, zilele 1, 8 i 15. Tabel 3. Dozele de iradiere i cmpurile pentru seminomul n stadiu iniial Stadiu clinic Cmpul de iradiere Doz/fracie/timp 20Gy/10 fracii/2 I Cmp para-aortic sptmni Limita superioar a T11 Limita inferioar L5 Extensie lateral: hilul renal ipsilateral Contolateral: procesul transvers al vertebrelor lombare IIA/'B 30 Gy/15 fracii/3 borderline' Para-aortic + cmp iliac ipsilateral sptmni Limita superioar a T11 Limita inferioar a acetabulumului ipsilateral Extensie lateral ca la stadiul I 30 Gy/18 fracii/3,5 IIB Para-aortic + cmp iliac ipsilateral sptmni Limita superioar a T11 Limita inferioar a acetabulumului ipsilateral Extensie lateral: modificat individual conform extensiei ganglionilor limfatici + margin adiional de siguran de 11,5 cm Tabel 4. Urmrirea n seminom Stadiu Strategie Investigaii (anul) clinic 1 I Supraveghere Examen 105 4x 2a 4x 3 3x 4 5a 2x 2x 610a 1x

Carboplatin

Radioterapie

IIA/B

Radioterapie Chimioterapie

IIC/III bun IIC/III intermediar

Chimioterapie

fizic/merkerib Radiografie torace CT abdominal Examen fizic/merkerib Radiografie torace CT abdominal Examen fizic/merkerib Radiografie torace CT abdominal/pelvis Examen fizic/merkerib Radiografie torace CT abdominal/pelvis Examen fizic/merkerib Radiografie torace CT abdominal/pelvis

2x 2x 4x 2x 2x 4x 2x 2x 4x 3x 2x 6x

2x 2x 3x 2x 2x 3x 2x 2x 3x 1x 1x 3x

1x 1x 2x 2x 1x 2x 2x 1x 2x 1x 2x

1x 1x 1x 1x 2x 2x 1x 1x - 1x 2x 2x 1x 1x - 1x 2x 2x 1x 1x - 1x 2x 2x

(1x)? (1x)? (1x)? -

3x 3x 1x 1x 1x CT 1-4x pn la RC cu sau fr chirurgie, ulterior n funcie de radigrafiile toracice

n cazul rspunsului complet, numai supravegherea periodic este necesar. n cazul tumorilor reziduale >3 cm, PET-ul (la minim 6 sptmni dup chimioterapie) este recomandat i este opional n leziunile reziduale <3 cm (n leziunile <3 cm, valoarea predictiv este mai puin demonstrat). Dac PET-ul este pozitiv, aceasta reprezint o dovad important pentru tumor activ rezidual i rezecia trebuie luat n considerare. Dac PET-ul este negativ, doar urmrirea, fr tratament activ este necesar. Dac nu se efectueaz PET, leziunile >3 cm pot fi rezecate sau urmrite pn la rezoluie sau progresie. Tratamentul de salvare Recderea dup radioterapia stadiilor iniiale de seminom Chimioterapia este tratamentul ales (chimioterapie standard ca n stadiile IIC/III). n cazurile cu recidiv local cu volum redus, (re-) iradierea poate fi considerat n loc de chimioterapie, n particular dac intervalul a fost lung i recidiva nu este diseminat. Recidiva dup chimioterapia primar Chimioterapia de salvare. Recderea dup o perioad mai lung de timp (>3 luni) dup un rspuns iniial favorabil nu reprezint ntotdeauna o situaie de chimiorezisten la srurile de platin. Cisplatinul reprezint o component a protoalelor de salvare, preferabil mpreun cu ali ageni care nu au fost utilizai n prima linie de tratament. Dup a doua linie de tratament i, n anumite situaii, chiar i dup a treia linie de tratament, chimiosensibilitatea poate fi nc prezent. Chimioterapia standard de salvare de prim linie este reprezentat de doze standard de VIP, TIP sau VeIP. Nu exist nici un beneficiu demonstrat al chimioterapiei high dose n prima sau a doua linie de tratament de salvare.
106

La pacienii refractari, ex. acei care nu ajung niciodat la un rspuns complet al markerilor dup prima linie de tratament sau nu au rspuns favorabil dup terapia de salvare, nu poate fi recomandat niciun tratament standard. Gemcitabin/paclitaxel poate fi considerat o opiune. Chimioterapia high dose n aceast situaie este experimental i trebuie efectuat n cadrul studiilor clinice. Chirurgia trebuie s fie o component a strategiei, n special la pacienii cu boal localizat sau recidiv tardiv cu rspuns nesatisfctor la chimioterapie. Pacienii ar trebui inclui n trialuri clinice i direcionai ctre centre specializate, oricnd este posibil. Evaluarea rspunsului n boala metastatic Efectul tratamentului trebuie monitorizat prin msurtori (radiografie torace, CT i markeri) la o lun dup terminarea tratamentului [IV, B]. n cazul existenei unei mase de esut rezidual, examenul PET este recomandat [II]. Urmrire Programele de urmrire recomandate sunt foarte pragmatice i nu au fost niciodat validate. Tabelul 4 reprezint un exemplu pentru un astfel de program Not Nivelul de eviden [I-IV] i gradele de recomandare [A-D] aa cum sunt folosite de American Society of Cinical Oncology sunt indicate n paranteze ptrate. Afirmaiile fr cotaie au fost considerate ca aplicabile unui standard de practica clinic oncologic de ctre experi i conferinele de consens. Bibliografie 1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25:55975602. 2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16:702706. 3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15:594603. 4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004; 15:13771399. 5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53:478496. 6. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53:497513. 7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98:1894 1902. 8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:182197.

107

9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol 1992; 10:17621768. 10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in highrisk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14:11061113. 11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol (2001) 19:16291640. 12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol (1998) 16:12871293. 13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197The National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol (2007) 25:13101315. 14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol (2006) 24:54825492. 15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2008) 19(Suppl 2):ii52ii54. 16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol (2005) 16:11521159.

108

Tumorile germinale testiculare non-seminomatoase: Recomandrile ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire
H.-J. Schmoll1, K. Jordan1, R. Huddart2, M. P. Laguna3, A. Horwich2, K. Fizazi4, V. Kataja5 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1 2

Department of Oncology/Haematology/Haemostaseology, University Hospital Halle, Halle, Germany Department of Academic Radiotherapy, Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton Hospital, UK 3 Department of Urology, AMC University Hospital, Amsterdam, The Netherlands 4 Department of Medicine, Institute Gustave Roussy, Villejuif, France 5 Department of Oncology, Kuopio University Hospital, Kuopio and Vaasa Central Hospital, Vaasa, Finland Annals of Oncology 2009; 20(Supplement 4): iv89- iv96 ( doi:10.1093/annonc/mdp139)

Incidena Incidena cancerului testicular n Europa este n cretere, dublndu-se la fiecare 20 de ani. Incidena actual este de 63/100 000/an, cea mai nalt rat fiind n rile nordice ale Europei (68/100 000/an). Mortalitatea este redus (3,8 cazuri/100 000/an). Dintre tumorile testiculare, 40% sunt seminoame i 60% non-seminoame. Cancerul testicular invaziv se dezvolt din carcinomul in situ (CIS)/ neoplazia testicular intraepitelial (TIN), adesea descoperit n esuturile testiculare non-maligne reziduale. Prin biopsiere randomizat, 2-5% dintre pacienii cu cancer testicular prezint CIS n testiculul controlateral. Aceast rat este n concordan cu rata de 2-3% de inciden a cancerului testicular controlateral sincron sau metacron. Diagnostic Diagnosticul este bazat pe histologia masei testiculare prelevat prin orhiectomie inghinal sau prin chirurgia conservatoare [IV, B]. Biopsia sau n locul acesteia, valorile crescute de -fetoprotein (AFP) i/sau gonadotropina corionic uman (HCG) fr biopsie la pacienii care se prezint cu sindrom tumoral extragonadal [IV,B]. n cazul tumorilor avansate cu progresie rapid care necesit administrarea urgent a chimioterapiei, diagnosticul poate fi realizat numai pe baza tabloului clinic tipic i creterea markerilor singur. Tumorile germinale se pot prezenta ca boal extragonadal retroperitoneal sau mediastinal ntrun numr limitat de cazuri. Stadializare i stabilirea prognosticului Trebuie obinute: hemoleucogram complet, creatinin, electrolii i enzime hepatice. Markerii tumorali (FP, HCG i LDH) sunt necesari pentru stabilirea riscului conform stadializrii UICC/IGCCCG i indicelui prognostic. Markerii sunt determinai nainte de orhiectomie i repetai la minim 7 zile dup orhiectomie (pentru diferenierea stadiilor i a grupului prognostic IGCCCG). HCG trebui monitorizat pn la normalizare. Ecografia testicular (transductor de 7,5 MHz) ar trebui efectuat, de asemenea consemnnd i dimensiunea testiculului controlateral. Examenul CT toracic, abdominal i pelvin trebuie efectuat [III,B]. Examenul RMN al sistemului nervos central este necesar doar n stadiile avansate sau n cazurile cu simptome. Scintigrafia osoas ar trebui efectuat n situaiile n care exist indicatori indireci ai afectrii osoase (ex. simptome). Examenul PET nu este necesar i utilizarea sa de rutin nu este recomandat [I, B].

109

Dac fertilitate este o problem, trebuie efectuate: dozarea testosteronului total, a hormonului luteinizant (LH) i a hormonului stimulator folicular (FSH) preoperator, spermograma i prelevarea de sperm pentru conservare (nainte de chimioterapie). n cazurile cu dimensiuni borderline n imagistic ale ganglionilor limfatici (normal <1cm), examenul CT trebuie repetat la 6 sptmni nainte de definitivarea strategiei terapeutice. Dac imagistica este normal, scderea valorilor markerilor tumorali trebuie monitorizat pn la normalizare pentru a diferenia stadiul I i boala diseminat. Consultarea precoce a unui oncolog este obligatorie. Definirea stadiului de boal i a categoriei de risc trebuie efectuate conform stadializrii UICC/American Joint Committee on Cancer (AJCC) i clasificrii IGCCCG (Tabel 1). Pentru histologie, se va utiliza clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO) utilizat i raportul histologic trebuie s specifice: localizarea tumorii, dimensiunea, multicentricitatea, extensia tumorii (ex. invazia n rete testis sau alte esuturi), categoria pT (UICC), tipul histopatologic (WHO) i prezena sinciiotrofoblastului. n tumorile pluriforme, fiecare component individual ar trebui descris, cu raportarea procentului sau absena invaziei vasculare (venoas sau limfatic) i prezena TIN. Tabel 1. Stadializarea non-seminomului conform clasificrii UICC/AJCC i IGCCCG
St adi u cli nic 0 TNM (UICC/AJCC) T pTis Neoplazie germinal intratubular Limitat la testicul i epididim, fr Invazie vascular/limfati c; tumora poate invada tunica albuginee dar nu i vaginala Limitat la testicul i epididim, cu invazie vascular/limfati c sau tumor extins prin albuginee cu implicarea tunicii vaginale Invazia cordonului spermatic Invazia scrotului N0 M0 S1 S2 S3 IIA Toricar
e

Markeri tumorali serici (S) determinai dup orhiectomie N N0 M M0 S S0c /SX

d

LDHa Norm al

HCGb Normal

AFP (ng/ml) Normal

Clasificarea clinic a prognosticu lui NA

IA

T1

N0

M0

S0

Norm al

Normal

Normal

Risc redus (20%)

IB

T2 T3 T4 Toricar
e

N0

M0

S0

Norm al

Normal

Normal

Risc crescut (50%)

IS

<1,5 x N 1,5-10 xN >10 x N Norm al <1,5 x N

i <5000 sa u sa u 500050 000 >50 000 Normal i <5000

i <1000 s a u s a u i <1000 100010 000 >10 000 Normal Bun Intermediar Negativ NA

N1 (2cm)

M0

S0 S1

110

IIB

Toricar
e

N2 (>25cm) N3 (>5cm)

M0

S0 S1

IIC

Toricar
e

M0 M1a (ganglioni non-regionali i/sau metastaze pulmonare)

S0 S1

Norm al <1,5 x N Norm al <1,5 x N

Normal i <5000 Normal i <5000 i i

Normal <1000 Normal <1000

Bun

Bun

III A

Toricar
e

Noricare

S0 S1

Norm al <1,5 x N 1,5-10 xN

Normal i <5000 sa u 500050 000 s a u a s u s a u i

Normal <1000 100010 000

Bun

III B

Toricar
e

N1-3 NOricare

M0 M1a M0 M1a M1b (ficat, os, CNS sau alte metastaze viscerale, ex. intestin, piele pulmonare) MOricare

S2

Intermediar

III C

Toricar
e

N1-3 Noricare

S3 S3

>10 x N >10 x N

sa u sa u

>50 000 >50 000

>10 000 >10 000

Negativ Negativ

Toricar
e

III C

Tumor mediastinal

primar Noricare

Sori
care

Orice nivel Orice nivel

Orice nivel Orice nivel

Orice nivel Orice nivel

Negativ Negativ

Tratamentul tumorii primare Orhiectomia reprezint standardul de ngrijire i orhiectomia parial poate fi efectuat n situaii specifice [II, B]. Chirurgia tumorii primare ar trebui efectuat naintea oricrui tratament ulterior, cu excepia bolii metastatice ce amenin viaa pacientului i a diagnosticului clinic evident de tumor germinal prin creterea markerilor ce necesit chimioterapie imediat. Analiza markerilor tumorali ar trebui efectuat nainte de chirurgie i, dac valorile sunt crescute, la 7 zile dup chirurgie pentru a determina timpul de njumtire. Markerii tumorali ar trebui monitorizai pn la normalizare. Markerii ar trebui dozai dup chirurgie, chiar dac sunt normali. Orhiectomia radical Orhiectomia radical este efectuat printr-o incizie inghinal [II, A]. Orice violare a scrotului pentru biopsiere sau chirurgie deschis trebuie cu hotrre evitat. Testiculul afectat este rezecat alturi de cordonul spermatic la nivelului inelului intern inghinal. Un examen extemporaneu la ghea este recomandat n cazurile cu dubiu (tumori mici) nainte de chirurgia definitiv [II, B], pentru a permite chirurgia cu prezervarea organului. Chirurgia conservatorie/orhiectomia parial Orhiectomia radical poate fi evitat i nlocuit de chirurgia de prezervare a organului; totui, numai n centrele cu experien mare i, n particular, la cazurile cu tumori sincrone bilaterale, metacrone controlaterale testiculare (secundare), tumorile pe testicul unic i funcie endocrin suficient i testicul controlateral atrofic.

111

Dup rezecia local, esutul testicular restant conine, ntotdeauna, TIN care poate fi distrus prin radioterapie adjuvant. Radioterapia poate fi i ar trebui amnat la pacienii care doresc copii, dar pe o perioad ct se poate de scurt. Biopsia controlateral pentru diagnosticul TINI Aproximativ 3-5% dintre pacienii cu cancerele testiculare prezint TIN n testiculul controlateral cu risc foarte crescut de recidiv (34%) cu atrofie testicular (volum <12 ml), vrst <40 ani i tumor germinal extragonadic nainte de chimioterapie (33%), dar numai la 10% postchimioterapie. Dac nu este tratat, se dezvolt tumorile invazive testiculare la 70% dintre cei cu TIN- pozitiv n decurs de 7 ani de la diagnostic. Sensibilitatea i specificitatea unei biopsii aleatorii pentru a detecta TIN este foarte crescut. Prin urmare, pacienii trebuie informai de riscul potenial al TIN i se ar trebui propus o biopsie n testiculul controlateral. Totui, pacienilor trebuie s li se ofere oportunitatea de a decide dac trebuie efectuat o biopsie sau numai efectuat supravegherea periodic, presupunnd aceeai rat de supravieuire (aproape 100%), indiferent de strategia aleas. Dac pacientul a efectuat chimioterapie, biopsia nu trebuie efectuat mai devreme de 2 ani de la tratament. Tratamentul TIN Dac pacientul a fost diagnosticat cu TIN, opiunile includ: tratament imediat definitiv, supravegherea cu tratament activ temporizat sau nici un tratament. Strategia ar trebui aleas de ctre pacient n funcie de necesitile individuale, n special dac fertilitatea reprezint o problem. Totui, potenialul de fertilitate este, adesea, foarte sczut la acest grup de pacieni. Dac fertilitatea trebuie meninut, tratamentul definitiv ar trebui temporizat i substituit cu supraveghere activ pn la concepie, urmat apoi de tratament activ sau supraveghere periodic ulterioar. Dac fertilitatea nu este relevant, se va efectua iradierea cu 16-20 Gy (2 Gy pe fracie, 5x/sptmn) [III] (cea mai puternic dovad este pentru 20 Gy). La pacienii cu TIN i fr tumor gonadal (diagnostic incidental, ex.: biopsie pentru infertilitate sau tumori germinale extragonadale), orhiectomia este preferat iradierii, datorit afectrii poteniale a testiculului controlateral, neafectat de iradierea prin disipaie. Pentru TIN la pacienii care primesc chimioterapie, chimioterapia determin eradicarea TIN la dou treimi dintre pacieni. Prin urmare, tratamentul TINI este indicat doar dac se ia n considerare re-biopsierea dup chimioterapie; totui, nu mai devreme de 2 ani dup chimioterapie. n loc de tratamentul definitiv al TIN, este puternic recomandat urmrirea pacientului doar prin monitorizare, incluznd posibilitatea unei (re)biopsii. Tratamentul postoperator Pacienii trebuie tratai de ctre un oncolog cu experien n managementul cancerului testicular. n stadiile precoce de cancer testicular non-seminomatos sunt mai multe opiuni terapeutice cu diferite inconveniente i toxiciti. Pacientul trebuie s fie ine informat despre modalitile terapeutice diferite, toxicitile acute i tardive i rezultatele generale. Dac tratamentul este aplicat corect, rata de vindecare a pacienilor cu tumori nonseminomatoase n stadiul I este de~99%, stadiul IIA/B 98% i n stadiile avansate u prognostic favorabil de 90%, intermediar de 80% i nefavorabil de 60%. Tratamentul tumorilor non-seminomatoase n stadiul I Pacienii n stadiul I sunt mprii n categoria de risc sczut (rat de recidiv de 20%) sau de risc crescut (cu rat de recidiv de 40-50%) n funcie de prezena sau absena invaziei vasculare (limfatice sau venoase). Prognosticul este excelent (98%-100%), cu oricare din opiunile de tratament alese. Alegerea trebuie efectuat n funcie de toxicitile acute i tardive, inconvenientul general al tratamentului i preferinele personale, incluznd preocuprile pentru 112

fertilitate asociate cu planurile familiale. Conservarea spermei ar putea fi oferit dac este ales tratamentul activ. Totui, dou sau chiar patru cicluri BEP sunt asociate cu fertilitate rezidual dup refacerea leziunilor asociate chimioterapiei. Numrul ciclurilor de chimioterapie adjuvant este un subiect actual de cercetare. Opiunea administrrii unui singur ciclu de chimioterapie BEP este comparat prospectiv cu standardul actual de dou cicluri BEP, datele preliminare indicnd c un singur ciclu ar fi suficient [II A]. Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiul I cu risc sczut Opiunea standard pentru categoria de risc sczut fr invazie vascular este supravegherea periodic (tabel 2). Dac supravegherea nu este aplicabil (ex. fr posibilitate de urmrire a markerilor tumorali i imagistic) chimioterapia adjuvant cu dou cicluri BEP este recomandat. Tratamentul cancerului testicular non-seminomatos stadiu I cu risc crescut Exist dou opiuni terapeutice: supravegherea i chimioterapia adjuvant (dou cicluri BEP). Riscuri i beneficii. Ambele opiuni trebuie discutate, incluznd informaii detaliate despre riscuri i beneficii. Supravieuirea este aceeai (99%) indiferent de opiunea aleas. - supraveghere: Rat de recidiv ~40-50%; astfel, chimioterapia (trei cicluri de BEP) este eventual necesar pentru numai 50% dintre pacieni. - chimioterapia adjuvant. Rata de recidiv ~3-4%, dar chimioterapia (dou cicluri BEP) este folosit la 100% dintre pacieni. Rolul limfadenectomiei retroperitoneale n stadiul I la pacienii cu risc redus-/nalt Doar pentru anumite cazuri, numai cnd supravegherea sau chimioterapia adjuvant sunt refuzate de ctre pacient datorit unor motive foarte specifice, limfadenectomia retroperitoneal (RPLND) utiliznd o tehnic de prezervare a nervilor (nerve-sparing RPLND) poate fi luat n considerare. Acest tratament determin cel mai mare inconvenient cu cea mai redus eficacitate i trebuie efectuat numai de ctre chirurgi specializai, pentru a minimaliza complicaiile, incluznd pierderea funciei ejaculatorii. Riscul de recidiv este sczut dar nu eliminat (ex. metastaze pulmonare). Tratamentul non-seminoamelor n stadiile IIA/B Aceste stadii aparin categoriei de prognostic favorabil n clasificarea IGCCCG. Stadiul IIA, markeri negativi Exist dou strategii echivalente. - strategia 1. Doar urmrire la fiecare 6 sptmni pn la regresia/normalizarea sau progresia bolii i tratament n consecin (Tabel 3) - strategia 2. Tratament activ cu, fie biopsie, fie limfadenectomie retroperitoneal (RPLND) cu procedur de conservare a nervilor. Ambele opiuni determin aceleai rezultate generale. Managementul ulterior depinde de rezultatele supravegherii periodice sau a limfadenectomiei retroperitoneale (Tabel 4). Tabel 2. Algoritm de tratament n non-seminom stadiul I Stadi Clasificarea Tratament u clinic a Prima opiune A doua opiune clinic prognosticul ui IA Risc redus Supraveghere Chimioterapie (fr invazie adjuvant (BEP x 2 vascular) cicluri) IB Risc crescut Dou opiuni comparabile Supraveghere sau (invazie cu aceleai rezultate chimioterapie 113

A treia opiune Doar n anumite situaii (ex. Dac chimioterapia sau supravegherea au fost refuzate de pacient):

vascular)

(>98%supravieuire) cu adjuvant (BEP x 2 RPLND toxicitate diferit: cicluri) nervilor chimioterapia adjuvant (BEP x 2 cicluri) sau supraveghere

cu

cruarea

Tabel 3. Algoritm de tratament n non-seminom stadiile IIA/B Stadiu Tratament Rezultate clinic IIA Chimioterapie RC markeri standard BEP x 3 Tumor rezidual + cicluri (>1cm) opional: EP x 4 cicluri IIB markeri BP i markeri + IIA Strategia 1a urmrire BP i markeri RP markeri doar la 6 sptmni Regresie a Strategia 2 tratament Stadiu patologic I activ: biopsie sau RPLND cu cruarea Stadiu patologic IIA/B nervilor

Management ulterior Urmrire Rezecie i urmrire BEP x 3 cicluri (EP x 4 cicluri, n caz de tumor rezidual (>1 cm): rezecie BEP x 3 cicluri (sau EP x 4 cicluri) saua RPLND cu cruarea nervilor RPLND cu cruarea nervilor Urmrire Supraveghere (independent invazia vascular) Urmrire saua BEP x 2 cicluri saua EP x 2 cicluri

de

Opiuni echivalente RC-rspuns complet, RP-rspuns parial, BP-boal progresiv

Tabel 4. Algoritm de tratament pentru non-seminomul avansat, stadiile CS IIC-III Grupul prognostic Su IGCCG pra vie uir e Bun 90 % -Testicul /primar retroperitoneal i - Fr metastaze heppatice/osoase /SNC i -Markeri buni: -LDH <1,5 Na i --HCG <5000 mUI/mlb i -AFP <1000 ng/ml Intermediar -Testicul/primar 80 % Tratament Rezultate Rezultatele urmtorului pas Managem ent ulterior

BEP x 3 ciluri (schem de 3 sau 5 zile) Dac exist argumente mpotriva bleomicinei: PEI/~VIP x 3 cicluri

Dac markerii s-au normalizat i nu exist tumor rezidual Dac markerii s-au normalizat i exist tumor rezidual dar rezecabil

BEP x 4 cicluri Argumente mpotriva 114

Urmrire fr Urmrire recdere Rezecie Chimiotera R pie de salvare R0, fr tumor Urmrire viabil R0, tumor viabil Urmrire prezent<10 % Urmrire R0, teratom R0, tumor Chimiotera viabil pie de prezent consolidar

retroperitoneal i Metastaze ganglionare nonregionale i/sau pulmonare -Markeri intermediari: -LDH >1,5-10 x N i/sau --HCG >500050 000 mUI/mlb i/sau -AFP >1000-10 000 ng/ml Negativ -Primar mediastinal i/sau -Metastaze hepatice/osoase/ SNC sau alte metastaze viscerale pulmonare i/sau -Markeri crescui oricare dintre: -LDH >10 x N i/sau --HCG >50 000 mUI/mlb i/sau -AFP >10 000 ng/ml
a b

bleomicinei: PEI/~VIP x 4 cicluri

>10%,

sau e (ex. VIP x 2 cicluri)

R? margini de rezecie neclare

60 %

Dac markerii nu s-au normalizat i exist tumor rezidual, potenial rezecabil

Dac markerii normalizat dar tumora este Urmrire n Chimiotera nerezecabil i/sau de caz de pie c e multiple tumori reziduale salvare progresie: la 8 sptmni Experimen tal >12 (chimiotera sptmni pie high<12 sptmni dose)

Urmrire la Rezecie 4-12 sptmni markeri normalizai sau platou Chimiotera markeri pie de d s-au crescui salvare

N indic limita superioar a valorii LDH Cave: nivelul -HCG este dat n mUI/ml, pentru a converti n ng/ml divide prin 5 c Consider PET pentru pacieni n vederea planificrii prognosticului i a managementului d Consider chimioterapia experimental pentru pacienii refractari (ex. noi medicamente) e Considera, deasemenea, radioterapia local, dac este adecvat/aplicabil Stadiile IIA, markeri pozitivi sau IIB, markeri pozitivi sau negativi Tratamentul standard este chimioterapia cu BEP trei cicluri (Tabel 3). EP patru cicluri poate fi folosit dac exist argumente mpotriva bleomicinei. n cazurile cu rspuns complet niciun alt tratament ulterior nu mai este necesar. n cazul prezenei unei tumori reziduale (ganglioni limfatici >1 cm n diametru) rezecia acestei leziuni reziduale ar trebui efectuat, urmat de monitorizarea de rutin (independent de rezultatele rezeciei). Tratamentul formelor non-seminomatoase n stadiul IS/IIC/ III Opiunile terapeutice n formele avansate non-seminomatoase din grupa de risc favorabil, intermediar i nefavorabil este prezentat n tabelul 4. Acest tabel indic, de asemenea, etapele 115

individuale pentru managementul ulterior n funcie de rezultatele chimioterapiei primare incluznd chirurgia secundar dup chimioterapie i tratamentul de salvare. La pacienii din grupa de prognostic favorabil, se recomand 3 cicluri de chimioterapie BEP. BEP poate fi administrat n protocolul clasic, n 5- sau -3 zile [I, B]. Dac sunt argumente contra utilizrii bleomicinei, ex. factori care predispun la toxicitatea acut sau cumulativ indus de bleomicin (pneumonit/fibroz), BEP poate fi substituit prin PEI (~VIP), 4 cicluri. Ciclurile de chimioterapie trebuie repetate la fiecare 3 sptmni, independent de valorile leucocitelor dar cnd valorile trombocitelor s fie mai mari de 100 000/mm3 (n ziua 22); numai n caz de trombocitopenie i infecie n ziua 22, ciclul urmtor va fi administrat n momentul refacerii hematologice. Se recomand tratament suportiv cu utilizarea G-CSF sau antibiotice i terapia antiemetic (antagonist 5HT3 + corticosteroid + antagonist NK-1). Managementul dup chimioterapia primar Dac la momentul bilanului, la 4 sptmni dup ultimul ciclu de chimioterapie persist valori crescute ale markerilor i/sau tumor rezidual, pasul urmtor depinde de situaia individual a pacientului. n principiu, orice tumor rezidual trebuie rezecat dac nu exist nici o cretere a valorii unui marker n cursul primelor sptmn dup terminarea chimioterapiei. n cazul aspectului de platou a valorilor unui marker, rezecia trebuie amnat ct vreme exist o ans ca aceasta s reprezinte un pseudomarker n platou rezultat prin necroza tumoral nc n resorbie i eliberarea markerilor n snge dup chimioterapie. Aceti pacieni trebuie urmrii, perioade scurte de timp pn ce valorile markerilor se normalizeaz sau decizia final vai n favoarea rezeciei retroperitoneale. Managementul ulterior depinde de rezultatul tratamentului iniial i a chirurgiei secundare. n cazul rspunsului complet sau rezeciei - R0 numai cu esut cicatricial sau teratom difereniat sau n >10% celule viabile n specimenul de rezecie se va administra chimioterapia de consolidare cu, de exemplu, 2 cicluri de chimioterapie cu regimul VIP [III]. n cazul rezeciei incomplete a tumorii viabile i/sau a tumorii reziduale, se va administra chimioterapia de salvare ca i n cazul recidivei dup remisiunea complet (RC) sau a progresiei dup normalizarea markerilor n cazul leziunilor reziduale nerezecabile. Monitorizarea n timpul i dup tratament Markerii tumorali trebuie determinai naintea fiecrui ciclu de chimioterapie. La patru sptmni dup ultimul ciclu se vor determina markerii tumorali ca i imagistica (radiografia toracic, examenul CT sau IRM pe sediul iniial de boal) Examenul PET scan este considerat ca experimental (nu se intreprinde n afara studiilor clinice). Chimioterapia de salvare Recidiva dup o perioad mai lung (> 3 luni) dup rspunsul iniial favorabil nu semnific ntotdeauna o situaie de chimiorezisten la cisplatin. Cisplatin face parte din protocoalele de salvare, de preferat mpreun cu ali ageni care nu au fost utilizai n prima linie de tratament. Dup tratamentul de linia II-a i, n unele cazuri, chiar dup linia III-a, chimiosensibilitatea poate fi nc prezent. Chimioterapia de salvare standard de prim linie este regimul VIP, TIP sau VeIP n doze standard. Nu exist nici un beneficiu demonstrat dup tratamentul de salvare cu doze foarte mari (high dose) de chimioterapie fie n linia I-a, fie n linia II-a, la nici un subgrup de pacieni. La pacienii refractari, ex. pacieni la care nu s-a obinut niciodat un rspuns complet prin negativarea complet a markerilor dup prima linie de tratament sau la cei fr rspuns favorabil dup tratamentul de salvare nu se poate recomanda un tratament standard. 116

Gemcitabina/paclitaxel poate fi considerat o opiune. Chimioterapia high dose la acest subgrup este experimental i trebuie utilizat n studiile clinice. Chirurgia trebuie s fac parte din strategia de tratament, particular la acei pacieni cu recidiva localizat sau tardiv i la cei cu rspuns redus la chimioterapie. Pacienii trebuie inclui n studiile clinice i tratai n centre cu experien ori de cte ori este posibil. Recidiva tardiv Dac este tehnic fezabil, se va ntreprinde rezecia chirurgical a tuturor leziunilor tumorale indiferent de valorile markerilor tumorali, particular la acei pacieni care sunt puin responsivi la chimioterapie. Dac leziunile nu sunt complet rezecate, se va efectua cel puin o biopsie pentru evaluarea histologic. Chimioterapia de salvare ar trebui nceput. Recidivele tardive (cnd chimioterapia a fost utilizat n management) vor rspunde mai puin satisfctor la o nou chimioterapie (adesea tumorile yolk sac, AFP pozitive, teratoamele cu cretere lent). Dac pacientul rspunde la chimioterapia de salvare, se va preconiza chirurgia secundar ori de cte ori este posibil. Toxicitatea tardiv Exist un risc de 3% de apariie a tumorii n testiculul controlateral n cursul primilor 15 ani (dac TIN nu a fost diagnosticat sau diagnosticat i tratat prin radioterapie profilactic). Exist un risc de cancere secundare incluznd leucemii, carcinomul gastro-intestinal, cancerul genitourinar, cancerul bronho-pulmonar i sarcoamele particular la nivelul zonelor prealabil iradiate. Toxicitatea tardiv asociat chimioterapiei inclde boala cardiovascular i sindromul metabolic (hipercolesteronemie, hipertensiunea i diabetul), hipogonadismul, neurotoxicitatea persistent, sindromul Raynaud i ototoxicitatea. Tabel 5. Urmrirea non-seminomului Stadiu Strategie Rata An clinic recderilor 1 2a 3 4 5a 610a I Supravegh Risc redus: Examen/mark 12x 4x 3x 2x 2x ? ere 20% erib Radiografie 7x 4x 3x 2x 2x ? torace Risc CT abdominal 2x 1x ? crescut: 50% Chimiotera Examen/mark 5x 3x 2x 2x 2x ? b pie eri 3% Radiografie 3x 1x 1x 1x 1x ? torace CT abdominal 1x ? IIA/B, IIC Bun: 10% Examen/mark 6x 3x 2x 2x 2x + III erib Chimiotera Intermediar: Radiografie 3x 3x 1x 1x 1x pie 20% torace Negativ: CT CT 1-4x pn la RC cu sau fr 40% abdominal/pel chirurgie, ulterior conform planului vin de radiografii toracice a Efecte tardive> uree i electrolii, colesterol a-jeun (HDL, LDL), trigliceride, glicemie a-jeun, FSH, LH, testosteron. b AFP, -HCG, LDH. 117

Urmrirea Recidivele sunt cel mai frecvent diagnosticate prin creterea valorilor markerilor tumorali. Un numr redus de examinri CT n cursul urmririi periodice este la fel de eficace ca cele cu frecven mai mare [I, B] ( nivel de eviden numai pentru stadiul I). Toate alte recomandri nu sunt probate prin studii prospective dar servesc ca o baz pentru practica clinic (tabel 5). Urmrirea periodic o perioad mai lung de 5 ani este probabil relevant pentru a detecta toxicitatea tardiv sau cancerul secundar ct mai precoce. Not Nivelele de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D] conform utilizrii de ctre Societatea American de Oncologie Clinic sunt menionate ntre parantezele ptrate. Recomandrile fr cotaie sunt considerate ca aplicabile unui standard al practicii clinice de ctre experi i conferinele de consens. Bibliografie 1. Stephenson AJ, Bosl GJ, Motzer RJ, et al. Nonrandomized comparison of primary chemotherapy and retroperitoneal lymph node dissection for clinical stage IIA and IIB nonseminomatous germ cell testicular cancer. J Clin Oncol 2007; 25:55975602. 2. Saxman SB, Finch D, Gonin R, Einhorn LH. Long-term follow-up of a phase III study of three versus four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin in favorable-prognosis germ-cell tumors: the Indian University experience. J Clin Oncol 1998; 16:702706. 3. International Germ Cell Consensus Classification: a prognostic factor-based staging system for metastatic germ cell cancers. International Germ Cell Cancer Collaborative Group. J Clin Oncol 1997; 15:594603. 4. Schmoll HJ, Souchon R, Krege S, et al. European consensus on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG). Ann Oncol 2004; 15:13771399. 5. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus group (EGCCCG): part I. Eur Urol 2008; 53:478496. 6. Krege S, Beyer J, Souchon R, et al. European consensus conference on diagnosis and treatment of germ cell cancer: a report of the second meeting of the European Germ Cell Cancer Consensus Group (EGCCCG): part II. Eur Urol 2008; 53:497513. 7. van As NJ, Gilbert DC, Money-Kyrle J, et al. Evidence-based pragmatic guidelines for the follow-up of testicular cancer: optimising the detection of relapse. Br J Cancer 2008; 98:1894 1902. 8. Groll RJ, Warde P, Jewett MA. A comprehensive systematic review of testicular germ cell tumor surveillance. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 64:182197 9. Read G, Stenning SP, Cullen MH, et al. Medical Research Council prospective study of surveillance for stage I testicular teratoma. Medical Research Council Testicular Tumors Working Party. J Clin Oncol (1992) 10:17621768. 10. Cullen MH, Stenning SP, Parkinson MC, et al. Short-course adjuvant chemotherapy in highrisk stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: a Medical Research Council report. J Clin Oncol 1996; 14:11061113. 11. de Wit R, Roberts JT, Wilkinson PM, et al. Equivalence of three or four cycles of bleomycin, etoposide, and cisplatin chemotherapy and of a 3- or 5-day schedule in good-prognosis germ cell cancer: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer 118

Genitourinary Tract Cancer Cooperative Group and the Medical Research Council. J Clin Oncol 2001; 19:16291640. 12. Nichols CR, Catalano PJ, Crawford ED, et al. Randomized comparison of cisplatin and etoposide and either bleomycin or ifosfamide in treatment of advanced disseminated germ cell tumors: an Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and Cancer and Leukemia Group B Study. J Clin Oncol (1998) 16:12871293. 13. Rustin GJ, Mead GM, Stenning SP, et al. Randomized trial of two or five computed tomography scans in the surveillance of patients with stage I nonseminomatous germ cell tumors of the testis: Medical Research Council Trial TE08, ISRCTN56475197The National Cancer Research Institute Testis Cancer Clinical Studies Group. J Clin Oncol 2007; 25:13101315. 14. de Wit R, Fizazi K. Controversies in the management of clinical stage I testis cancer. J Clin Oncol 2006; 24:54825492. 15. Huddart R, Kataja V. Mixed or non-seminomatous germ-cell tumors: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008; 19(Suppl 2) :ii52ii54. 16. Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol 2005; 16:11521159.

MIELOMUL MULTIPLU RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT SI MONITORIZARE

J.-L. Harousseau1 & M. Dreyling2
1Department of Hematology, University Hospital Hotel-Dieu, Nantes, France; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv97iv99, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp140

Incidena Incidenta mielomului multiplu (MM) este de 6.0/100.000/an in Europa cu o varsta medie de diagnosticare intre 63 si 70 ani; mortalitatea este de 4.1/100.000/an Diagnostic: Diagnosticul trebuie bazat pe urmtoarele teste: Detecia i evaluarea componentei monoclonale (M) prin electroforeza proteinelor serice i urinare ( urina pe 24 ore); cuantificarea imunoglobulinelor IgG, IgA si IgM; caracteristicile lanurilor grele si usoare prin imunofixare; determinarea lanurilor libere serice pentru monitorizarea MM nonsecretor. Evaluarea funciei medulare i infiltratului plasmocitar. Medulograma i biopsie osoas sunt optiunile standard n detectarea cantitativ i/sau calitativ a celulelor plasmocitare medulare. Evaluarea leziunilor litice osoase. Radiografierea ntregului sistem osos este recomandat. Imaginile de rezonan magnetic (MRI) aduc detalii importante i sunt recomandate dac se suspicioneaz compresie medular. Evaluarea biologic indicat n diferenierea MM simptomatice i asimptomatice : hemoglobina (hemograma complet), creatinina seric, calcemia ( clasificarea CRAB) Aceste teste permit diferentierea dintre MM simptomatic, MM smoldering (sau indolent) i gamapatia monoclonal de semnificaie nedeterminat. 119

Stadializare si factori de risc Cel mai comun sistem de stadializare utilizat a fost clasificarea Durie-Salmon (Tabelul 1) . Un numar de parametri biologici au importanta in prognosticul bolii (beta 2 microglobulinemia, proteina C reactiv, lactat dehidrogenaza i albumina seric) Tabelul 1.Clasificarea Durie-Salmon Parametru Stadiul I : toate Stadiul II: unul sau Stadiul III unul sau criteriile de mai jos mai multe din criteriile mai multe si de mai jos criteriile de mai jos Hemoglobina 10 g/dl 8,5-10.0 g/dl < 8,5 g/l Calciu < 3.0 mmol/l <3.0 mmol/l 3.0 mmol/l M-protein IgA < 30 g/l 30-50 g/l >50 g/l IgG <50g/l 50-70g/l >70g/l Lanturi usoare urinare < 4 g/24h 4-12 g/24 h >12 g/24 ore Radiografie osoasa normala Trei leziuni litice Subclasificare: Stadiul A Creatinina serica < 177 micromol/l Stadiul B Creatinina serica >/= 177 micromoli/l Nivelul de beta 2 microglobulina este utilizata cel mai frecvent. Asocierea ei cu albumina serica a condus la aparitia Sistemului de Stadializare International ( International Staging System ISS) care este o clasificare mai usor de utilizat. ( Tabel 2). Tabelul 2. Sistemul international de stadializare IPI Grup I Beta 2 M < 3.5 mg/l si albuminele serice > 3.5 g/dl IPI Grup II Beta 2 M < 3.5 mg/l si albumina serica > 3.5 g/dl sau beta 2M 3.5-5.5 mg/l IPI grup III Beta 2 M > 5.5 mg/l Beta 2 M = beta 2 microglobulina Citogenetica reprezinta factorul de prognostic major si ar trebui efectuat fie prin cariotiparea conventional sau analiza FISH. Cele mai relevante anormalitati sunt del (13q), t(4;14) i del (17p) care sunt asociate cu un prognostic rezervat.. Tratament Stadiul I sau mielomul asimptomatic Tratamentul imediat nu este recomandat pentru pacienii cu mielom indolent Stadiu avansat sau mielom simptomatic (CRAB) (II sau III) Pacieni vrstnici. Combinatie oral de melfalan ( 9 mg/mp/zi timp de 4 zile) i prednison (30 mg/mp/zi timp de 4 zile) a fost terapia standard anterioar pentru pacienii ce nu au indicaie de chimioterapie n doza mare urmat de transplant de celule stem.(I,A) Ciclurile terapeutice se repet la fiecare 4-6 sptmni pna cnd se obine un rspuns stabil. Polichimioterapia nu s-a dovedit a fi superioar i uneori a fost chiar inferioar n tratamentul pacienilor vrstnici.(I,A) Recent , doua studii randomizate au artat c asocierea de melfalan-prednison cu talidomida (100 mg/zi) este superioara tratamentului cu melfalan-prednison.(I,A) Bortezomib in combinatie cu melfalan-prednison de asemenea a adus creterea semnificativ a supravieuirii.(I,A) Un alt agent nou ( lenalidomida) este n prezent testat n asociere cu doze mici de dexametazona la pacienii de peste 65 de ani. Pacieni tineri. (<65 ani) . Pentru pacienii cu stare general bun, chimioterapia n doz mare cu transplant autolog de celule stem este tratamentul standard.(II,B) Incercrile de a crete rata remisiuniilor complete nainte de transplant sunt n desfurare. n prezent terapia de inducie ar trebui s fie bazat pe dexametazona pentru a evita distrugerea 120

celulei stem produs de agenii alkilani. In studii randomizate, combinaiile de ageni noi (talidomida sau bortezomib) cu dexametazona sunt superioare regimului clasic VAD ( vincristin, adriamicina si doza mare de dexametazona). Melfalan 200 mg/mp i.v. este regimul preparator nainte de transplantul autolog. Celulele progenitoare din sngele periferic ar trebui folosite ca surs de celule stem mai curnd dect maduva osoasa.(III,B) Dublu transplantul autolog de celule stem: trei studii randomizate au artat superioritatea dublu transplantului fa de efectuarea unui singur transplant autolog de celule stem. Cu toate ca studiile efectuate n Frana (IFM 94) i Italia sugereaz c dublu transplantul autolog de celule stem nu aduce avantaje pacienilor aflati n remisie complet dupa o singura procedur de transplant autolog. Asocierea pe termen lung de bisfosfonai (oral sau iv) reduce incidena fracturilor i ar trebui administrat pacienilor cu stadii III sau reczui dup chimioterapia standard. (II,A). Consolidare Nu exista nici o evidenta convingatoare ca terepia cu interferon post-transplant este utila, dar bazndu-ne pe 3 studii randomizate, intreinerea cu Talidomida crete rata remisiunii complete i prelungete perioada de supravietuire fara semne de boala si supravietuirea totala.Cu toate ca sunt date ncurajatoare legate de dublu transplant/ condiionarea de intensitate redusa a allotransplantului au fost publicate , aceast strategie nu ar trebui propus pentru pacienii cu risc standard ca prim linie de tretament datorit mortalitii legate de transplant de 10-15% i riscului de sindrom gref contra gazd cronic. In pacientii cu risc crescut, inainte de transplantul allogenic ar trebui practicat in studii clinice.

Tratamentul mielomului reczut/refractar Regimuri similare celor folosite initial pot induce o a doua remisiune. VAD nu mai este considerat optiunea standard pentru pacientii recazuti. Talidomida este folosit mai mult in combinatie cu dexametazona i/sau chimioterapie ( initial doza de 100-200 mg/zi) si poate duce la cresterea riscului de tromboz venoas profund, cu toate acestea, cel putin la pacientii cu risc inalt ( sindrom de liz tumoral, istoric de tromboz), ar trebui administrat tratament anticoagulant profilactic. Bortezomib este folosit fie ca agent unic fie in combinatie cu dexametazona sau chimioterapia, in special fiind activ la pacientii cu citogenetica nefavorabil. Un trial randomizat recent finalizat arat c regimul terapeutic bortezomib in combinatie cu doxorubicina pegylat lipozomala este superior administrrii de bortezomib n monoterapie. Lenalidomida (in combinatie cu dexametazona) este superioar regimului cu dexametazona n monoterapie si pare a fi util n cazurile cu citogenetica nefavorabila. Evaluarea raspunsului Evaluarea rspunsului se bazeaz pe electroforeza proteinelor serice i urinare. La pacienii fr componenta M n ser sau urin, evaluarea remisiunii complete necesit efectuarea medulogramei ( < 5% plasmocite) i imunofixare. Evaluarea lanurilor libere i/sau cuantificarea lor poate fi util. Remisiunea parial foarte bun este acum acceptat ca raspuns relevant i este definit de dispariia componentei M ( sau > 90% reducerea componentei M serice) dar cu imunofixare pozitiv. Remisiunea parial este definit de > 50% reducerea componentei M in ser si > 90% reducere n urina pe 24 ore.

121

Monitorizarea. Hemograma completa, electroforeza serica si urinara si/sau determinarea lanturilor libere in ser sau urina, creatinina, calciu si beta 2 microglobulina ar trebui sa fie urmarite la fiecare 3-6 luni. In cazul durerilor osoase , radiografia sau RMN ar trebui efectuate pentru a evidentia noile leziuni osoase. Nota Nivelurile de evidenta (I-V) si gradele de recomandare (A-D) aa cum sunt utilizate de ctre Societatea Americana de Oncologie Clinica sunt notate in paranteze. Afirmaiile fr adnotare sunt considerate standarde n practica clinic de ctre experi i corpul profesoral ESMO. Bibliografie The International Myeloma Working Group. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders. Br J Haematol 2002; 121: 749757. 2. Attal M, Harousseau JL. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med 1996; 335: 9197. 3. Attal M, Harousseau JL, Facon T et al. Single versus double autologous stem cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 24952502. 4. Attal M, Harousseau JL, Leyvraz S et al. Maintenance therapy with thalidomide improves survival in multiple myeloma patients. Blood 2006; 108: 32893294. 5. Barlogie B, Shaughnessy J, Tricot G et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004; 103: 2032. 6. Child JA, Morgan GJ, Davies FE et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 18751883. 7. Dimopoulos M, Spencer A, Attal M et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007; 357: 21232132. 8. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20: 14671473. 9. Facon T, Mary JY, Hulin C et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 9906): a randomized trial. Lancet 2007; 370: 12091218. 10. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 34123420. 11. Harousseau JL. Role of stem cell transplantation. Hematol Oncol Clin N Am 2007; 21: 11571174. 12. Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT et al. Serum free light chains for monitoring multiple myeloma. Br J Haematol 2004; 126: 348354. 13. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet 2006; 367: 825831. 14. Palumbo A, Facon T, Sonneveld P et al. Thalidomide for multiple myeloma: 10 years later. Blood 2008; 112: 31073114. 15. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW et al. Assessment of proteasome inhibition for extending remissions (APEX) investigators. Bortezomib or high dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352: 24872498. 16. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008; 359: 122

906917. 17. Singhal S, Mehta J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341: 15651571. 18. Weber DM, Chen C, Nievisky R et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007; 357: 21332142.

LEUCEMIA ACUTA MIELOBLASTICA LA PACIENTII ADULTI RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT SI MONITORIZARE
M. Fey1 & M. Dreyling2 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department ofMedical Oncology, Inselspital and University of Bern, Bern, Switzerland; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv100iv101, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp141

Incidena Incidenta leucemiei acute mieloblastice (LAM) la adultii din Europa este de 5-6 cazuri/100.000/an. Mortalitatea este de 4-6 cazuri/100/000/an. Diagnostic Diagnosticul in LAM presupune examinarea sangelui periferic si medulogramei. Investigatiile ulterioare trebuie sa contina examinarea morfologica, citochimica, imunofenotipare si genetic molecular. Evaluarea riscului Evaluarea riscului in LAM include varsta pacientului, numarul initial de leucocite, subtipul LAM, datele cariotipice si markerii molecular. LAM cu translocatia t (15;17) ( leucemie acuta promielocitara) t(8;21) si t(16;16) ( incluzand leucemia acuta mieloblastica cu preponderenta granulocitelor eozinofile) sunt considerate la fel de favorabile, ca si LAM cu mutatiile in C/EBP alfa, si gena nucleoplasminei. In sindroamele mielodisplazice antecedente sau concomitente sau un cariotip aberant, modificari ale genei FLT3 sunt factori de prognostic negativ. Comorbiditati ca diabet, boala coronariana, ar putea afecta fezabilitatea chimioterapiei intensive. Pacientii peste 60 de ani sunt mai susceptibili la complicatiile tratamentului si de asemenea au un prognostic nefavorabil datorita elementelor citogenetice. Daca se suspicioneaza o infectie o tomografie computerizata si o ecografie abdominal sau CT ar putea fi luate in vedere pentru investigarea plamanilor, ficatului, splinei , ganglionilor limfatici si rinichilor .Examinarea cardiaca incluzand ecocardiografia este recomandata pentru pacientii cu factori de risc cardiac, istoric de afectiune coronariana. In completarea testelor hematologice si biochimice , testele de coagulare trebuiesc efectuate inainte de insertia unui cateter venos central si de detectia coagulopatiilor legate de tipul leucemiei ( in particular daca morfologia sugereaza diagnosticul de LAP). Tiparea HLA a pacientului si a 123

familiei se efectueaza in cazurile pacientilor candidate la transplantul allogenic de maduva osoasa sau transplantului de cellule stem. Planul de tratament Tratamentul este impartit in chimioterapie deinductie si de consolidare. De cate ori este posibil trebuie avuta in vedere intentia curative. Candidatii la transplant allogenic de cellule stem ar trebui identificati cat mai devreme in timpul curelor de inductie. Pacientii cu status de performanta scazut si comorbiditati considerabile, cat si pacientii varstnici neeligibili pentru tratament curative, pot beneficia de tratament suportiv. De cate ori este posibil tratamentul LAM ar trebui efectuat in centre cu posibilitatea consulturilor interdisciplinare. Centre ce pot asigura o infrastructura adecvata, incluzand un serviciu complet hemato-oncologic, legaturi stranse cu serviciul de transplant medular, cat si un expert in boli infectioase, efectuarea tranfuziilor si servicii de consiliere psiho-oncologica. Chimioterapia de inductie Chimioterapia poate fi amanaa pana cand toate informatiile necesare diagnosticarii cat mai complete au fost obtinute. Pacientii cu hiperleucocitoza la prezentare pot necesita leucafereza inaintea terapiei de inductie. Terapia de inductie trebuie sa include o antraciclina si cytosin arabinosida. Pacientii care nu raspund dupa unul sau doua cicluri de inductie sunt considerati refractari. Chimioterapia de inductie in leucemia acuta promielocitara trebuie completata cu acid all-trans retinoic (ATRA) Factorii de crestere leucocitari sunt optionali in chimioterapia intensiva rolul lor in timpul chimioterapiei ramanand a fi confirmat. Terapia de consolidare Pacientii ce au obtinut remisiunea clinica si hematologica trebuie sa primeasca unul sau mai multe cicluri de terapie post-remisiune. Nu exista un consens in ceea ce priveste cea mai buna stategie terapeutica post remisie. Pacientii cu factori de risc inalti ar trebui sa primeasca doar chimioterapie, de preferat cu doze mari de cytarabina. Toti ceilalti pacienti cu donator HLA compatibil sunt candidati pentru transplant de celule stem allogenic in prima remisiune. Recent, regimuri terapeutice de consolidare cu doze reduse sunt din ce in ce mai mult aplicate, in special la pacientii >40-50 ani. Pacientii cu un numar dedus de factori de risc si fara donator membru al familiei, pot fi luati in calcul pentru un transplant allogenic de la donator neinrudit. In situatia unei necompatibilitati KIR, transplantul haploidentic poate fi luat in calcul. Pacientii care nu obtin remisiunea complete dupa terapia de inductie au risc crescut de recadere si pot fi considerate candidate la transplantul allogenic. Rolul chimiterapiei in doze mari in consolidare cu transplant autolog de celule stem periferice in LAM este controversat. Terapia de intretinere si ATRA aduc beneficii doar in tratamentul leucemiei acute promielocitare . Terapia pacientilor refractari sau recazuti Pacientii aflati in a doua sau la mai mult de a doua remisie pot fi luati in calcul pentru transplant allogenic cu donator neinrudit HLA compatibil. In leucemia acuta promielocitara recazuta trioxidul de arsenic poate induce remisiunea chiar daca pacientul a devenit refractar la ATRA. Evaluarea raspunsului Raspunsul la terapia de inductie este monitorizat prin examinarea clinica, hemograme si medulograme repetate. In timpul aplaziei post chimioterapie de inductie efectarea unui aspirat medular este utila pentru a monitoriza raspunsul medular timpuriu sau persistenta celulelor blastice. Parametrii de evaluare a remisiunii complete ce trebuie monitorizati sunt celularitatea 124

medular normal cu un procent de blati < 5% ,din punct de vedere morfologic hematopoieza normal. Urmrirea Pacientii sunt urmariti clinic si hematologic pentru depistarea recaderilor precoce. Medulogramele repetate au o valoare incerta in monitorizarea pacientilor aflati in remisie completa fara nici un semn clinic sau hematologic evident de recadere. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Cheson BD, Cassileth PA, Head DR et al. Report on the National Cancer Institutesponsored workshop on definitions of diagnosis and response in acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 1990; 8: 813819. 2. Jabbour EJ, Estey E, Kantarjian HM. Adult acute myeloid leukaemia. Mayo Clin Proc 2006; 81: 247260. 3. Estey E, Do hner H. Acute myeloid leukaemia. Lancet 2006; 368: 18941907. 4. Appelbaum FR, Pearce SF. Hematopoietic cell transplantation in first complete remission versus early relapse. Best Pract Res Clin Haematol 2006; 19: 333339. 5. Stone RM, ODonnell MR, Sekeres MA. Acute myeloid leukemia. Hematology 2004: 98117. 6. Smith M, Barnett M, Bassan R et al. Acute myeloid leukemia. Crit Rev Oncol Hematol 2004; 50: 197222.

LEUCEMIA LIMFATIC CRONIC: ESMO MINIME RECOMANDRI CLINICE PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT I MONITORIZARE
B. Eichhorst1, M. Hallek1& M. Dreylin2 In concordanta cu Grupul de lucru ESMO PENTRU GHIDURI TERAPEUTICE
1 2.

.Deparatmenul de medicina interna I, Universitatea din Koln; Departamentul de Medicina III, Spitalul Universitar Grosshadem, LMU Munich, Germania Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv102iv104, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp142

Incidena Leucemia limfatic cronic are o inciden de 4/100.000/an n emisfera vestic. Incidena crete pina la 50/100000/an dupa vrsta de 70 de ani, dar numai 11% din pacientii cu leucemie limfatic cronic sunt mai tineri de 55 de ani. Leucemia limfatic cronic reprezint cea mai frecvet form de leucemie la adult.

125

Diagnostic Dignosticul in Leucemia limfatic cronic este stabilit de o crestere sistematic a limfocitelor B periferice CD5+ ( >/5x10 9celule/l) neexplicat de alte afeciuni clinice i cu predominana limfocitelor mici, mature morphologic pe frotiul de snge periferic. Imunofenotiparea: CD5+, CD19+, CD20+ (sczut), CD23+, sIg sczut, CD79b sczut, FMC7permite n cele mai multe cazuri diagnosticul diferential al leucemiei limfatice cornice cu alte forme de limfoame cu celula B CD5+. Din motive de prognostic si tratament, trebuie depuse toate eforturile pentru un diagnostic diferential adecvat, pentru a exclude Limfomul de manta, Limfomul marginal splenic etc, cu ajuotul morfologieie, imunofenotiprii si FISH si/sau tehnici de biologie molecular pentru detecia translocaiei t( 11;14). In cazurile cu cretere tumoral rapid trebuie efectuat biopsie pentru excluderea unui sindrom Richter. Urmatoarele examinari sunt recomandate nainte de nceperea tratamentului [III,B]: istoricul si examenul fizic include o examinare atent a tuturor ariilor ganglionare; hemoleucograma complet i formula leucocitar; biochimie, inclusiv lacticdehidrogenaza ( LDH), bilirubina, imunoglobuline serice, test COOMBS; radiografie toracic; statusul afeciunilor infecioase, mai ales hepatita viral, CMV. Este de dorit i efectuarea urmtoarelor examinri naintea iniierii tratamentului [III,C]: biopsia osteomedular nu este necesar pentru diagnostic, dar e recomandat naintea nceperii tratamentului n cazurile cu citopenie. Deoarece detectarea anomaliior citogenetice cu FISH are valoare prognostic i predictiv , aceast examinare ar trebui efectuat naintea nceperii tratamentului. Factori noi de prognostic, cum ar fi CD 38, ZAP 70 i mutaia IgVH, pot prezice timpul trecerii de la un stadiu precoce la boala avansat, dar nu ar trebui utilizai ca indicaie de tratament in leukemia limfatic cronic. Tomografia computerizat e recomandat doar n trialurile clinice pentru a urmri rspunsul la tratament[III,c]. STADIALIZAREA I GRUPELE DE RISC Rata medie de supravieuire la diagnostic variza intre 1 si > 10 ani in functie de stadiul de boal. Sunt folosite doua sisteme de clasificare. In Europa este acceptata clasificarea Binet SistemulBinet separ trei grupe de prognostic diferit. (Tabelul 1 ) TRATAMENTUL BOLII PRECOCE Acesta include stadiile A si B din clasificarea Binet fara semne de boal, i stadiile 0,I si II din clasificarea Rai tot fr semne de boal. Tratamentul standard al pacienilor cu boal precoce const n tactica watch and wait- ateapt i privete, cu control periodic la 3-6 luni al hemogramei i examenclinic [I,A]. Pacienii cu boal activ, cu progresie rapid a bolii ( de exemplu:dublarea numrului de limfocite n mai puin de 6 luni) ar trebui tratai ca cei cu boal avansat. TRATAMENTUL BOLII AVANSATE Acesta include stadiile Binet A si B cu semne de boal, stadiul C Binet, atadiile Rai 0, I,II cu semne de boal, stadiile III-IV. Doar pacienii cu semne B de boal importante, pancitopenie necauzat de fenomene autoimune, simptome sau complicaii date de adenopatii, splenomegalie sau hepatomegalie, ca i anemia autoimun i trombocitopenia cu rspuns slab la corticoterapie au nevoie de chimioterapie. Tabel 1: Stadiile de prognostic n LLC Clasificarea Binet A B C Frecventa(%) 63 30 7 Media supravietuire >10 ani 5 ani 1,53 ani 126 de

Clasificarea RAI 0 I II III IV scazut Intermediary inalt

Frecventa(%) 30 60 10

Media supravietuire >10 ani 7ani 1,5 ani

de

Tabel 1: Stadiile de prognostic in LLC Optiunile terapeutice includ analogi purinici ( fludarabina, cladribin, pentostatin), combinatii ca fludarabina, ciclofosfamida plus Rituximab (FCR) la pacientii cu stare generala buna sau clorambucil la pacientii cu comorbiditati. Trialurile randomizate nu au demonstrat un beneficu din punct de vedere al supravietuirii pentru nici una din optiunile terapeutice. La pacientii cu stare general buna ( activi fizic, fara probleme de sanatate majore) combinatia FCR este recomandata ca si tratament initial, pentru ca are o rata mai crescuta de inducere a remisiunii complete decit clorambucilul, monoterapia cu analogi purinici sau fludarabina plus ciclofosfamida ( FC). In trialurile randomizate ( Fc versus FCR) , FCR a realizat o supravietuire fara progresie a bolii semnificativ prelungita fata de folosirea doar a curei tip FC. La pacientii cu co-morbiditati relevante ( mai ales insuficienta renala) nu este stability un protocol;l standard. Chlorambucilul, o doza redusa de fludara in monoterapie sau combinatii ca in cura FC pot fi folosite ca prima linie de tratament [III,B. Pacientii cu deletia del (17p), frecvent, nu raspund la chimioterapia conventional cu fludara sau cure tip FC. Acesti pacienti trebuie sa fie tratati initial cu alemtuzumab in monoterapie sau in terapii combinate. Transplantul alogenic poate fi considerat ca prima linie de tratament la acesti pacienti doar in cadrul trialurilor[III,B] In special pentru regimurile terapeutice cu alemtuzumab, cresterea frecventei infectiilor oportuniste ( Pneumocistis carinii, herpes, infectii fungice, reactivari ale CMV) trebuie atent monitorizata si trebuie luate masuri de profilaxie. A DOUA LINIE DE TRATAMENT Prima linie de tratament poate fi repetata, daca boala recade ori progreseaza > 12 luni dupa terapia initiala [III,B]. Daca recaderea apare mai repede de 12 luni sau boala nu raspunde la prima linie de tratament, urmatoarele optiuni terapeutice sunt recomandate, depinzind de administrarea primei linii teraputice [III,B]: fludara,sau FC sau FCR dupa clorambucil; fludara in combinatii terapeutice ( cu ciclofosfamida FCsi/sau mitoxantrona ( FCM) si/sau anticorp monoclonal ( FR, FCR, Fa)] la pacientii refractari la fludarabina sau la cei care recad dupa fludara in monoterapie; anticorp monoclonal ( alemtuzumab), fie singur sau in combinatii cu analogi purinici la pacientii refractari la chimioterpie si la pacientii cu del ( 17p); bendamustine ca monoterapie sau in terapie combinata ( cu mitoxantron ( BM) si/sau rituximab (BR, BMR0] dupa clorambucil sau analogi purinici. Doze crescute d tratament la pacienti dupa alo sau auto transplant ramine de investigat. Totusi transplantul alogenic este singura terapie curative pina in present si este indicata la pacientii cu risc inalt [del917p0, del911q)} si/sau boala refractara. Desi transplantul autolog nu pare a aduce rezulate mai bune decit imunochimioterapia moderna, alogenic transplant are potential de eradicare al bolii dar este impiedicata de morbiditati substantiale si de restrictii de virsta.

127

EVOLUTIA RASPUNSULUI Raspunsul la tratament include o examinare fizica atenta si a hemoleucogramei. O biopsie de maduva osoasa este necesara doar la pacientii cu remisiune hematologica complete. Radiografia de toraco-pulmonara si ecografia abdominal sau tomografia computerizata pot fi utilizate pentru evaluarea raspunsului, daca apar modificari inainte de tratament.[V,D]. URMRIREA Urmarirea pacientilor asimptomatici trebuie sa includa hemoleucograma complete la fiecare 3-6 luni, la fel ca si examinarea ariilor ganglionare, a splinei si a ficatului. O atentie deosebita trebuie acordata aparitiei pancitopeniilor de cauza autoimuna( anemie hemolitica autoimuna, trombocitopenie autoimuna) ce poate apare la 10-15% din cazurile pacientilor cu leucemie limfatica conica si boala transformata ( Sindrom Richter) ce este sugerata de cresterea rapida a ganglionilor si/sau nivele crescute de LDH.[V,D]. NOT Stadiile [I-V] si gradele recomandate [A-D] a fi utilizate de catre Societatea Americana de Oncologie Clinica sunt date in parantezele drepte. Gradele afirmate sunt considerate a fi utile in practica clinica conform comisiei de experti ESMO.

BIBLIOGRAFIE 1. Morton LM, Wang SS, Devesa SS et al. Lymphoma incidence patterns by WHO. subtype in the United States, 19922001. Blood 2006; 107: 265276. 2. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report for the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) updating the National Cancer Institute Working Group (NCI-WG) 1996 guidelines. Blood 2008; 111: 54465456. 3. Do hner H, Stilgenbauer S, Benner A et al. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 19101916. 4. Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000; 343: 17501757. 5. CLL Trialists Collaborative Group. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 861868. 6. Dighiero G, Maloum K, Desablens B et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998; 338: 15061514. 7. Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G et al. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 885891. 8. Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. JCO 2007; 25: 793798. 9. Byrd JC, Rai K, Peterson BL et al. Addition of rituximab to fludarabine may 128

prolong progression-free survival and overall survival in patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: an updated retrospective comparative analysis of CALGB 9712 and CALGB 901. Blood 2005; 105: 4953. 10. Binet JL, Caligaris-Cappio F, Catovsky D et al. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006; 107: 859861. 11. Robak T, Blonski JZ, Gora-Tybor J et al. and the Polish Leukemia Group (PALG CLL2). Cladribine alone and in combination with cyclophosphamide or cyclophosphamide plus mitoxantrone in the treatment of progressive chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, multicenter, randomized trial of the Polish Adult Leukemia Group (PALG CLL2). Blood 2006; 108: 473479. 12. Dreger P, Corradini P, Kimby E et al. on behalf of the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21: 1217. 13. Catovsky D, Richards S, Matutes E et al. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 230239.

129

LIMFOMUL HODGKIN RECOMANDARILE CLINICE ESMO PENTRU DIAGNOSTIC, TRATAMENT SI MONITORIZARE

A. Engert1, D. A. Eichenauer1 & M. Dreyling2 In numele ESMO Guidelines Working Group*
1Department of Internal Medicine I, University Hospital Koln and German Hodgkin Study Group (GHSG), Koln; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany

Incidena: -n Uniunea European este de 2,2 cazuri/100000locuitori/an Mortalitatea: 0,7cazuri/100000locuitori/an Diagnostic: Diagnosticul patologic trebuie fcut n concordan cu clasificarea WHO prin examinarea biopsiei de ganglion sau alt tesut afectat dupa inghetarea si includere la parafina. Limfomul Hodgkin clasic (LHc) reprezint 95 % din cazurile de limfoame Hodgkin i include subtipurile: scleroza nodular celularitate mixt bogat limfocitar depleie limfocitar Limfomul Hodgkin predominant limfocitar nodular (LHPLN) este o categorie distincta care reprezinta 5% din cazuri. Stadializare i factori de risc: Investigaii obligatorii: - investigaii imagistice (radiografie, computer tomografie) de cap, gt, torace, abdomen -biopsie osteo-medular cu examen histopatologic i imunohistochimic - hemoleucograma complet, VSH, PCR, fosfataza alcalin, LDH, transaminazele, albumina Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) trebuie avut n vedere conform criteriilor de rspuns. Stadializarea prin laparotomie exploratorie nu este recomandat. Stadializarea se face conform sistemului Ann Arbor tinand cont de simptomele B si factorii de risc din Tabelul 1(II-III, A): FACTORI DE STADIU SC IIB SC IIIA SC IIIB, IVA, RISC CLINIC(SC) IVB IA, IB, IIA FARA SCZUT SCAZUT CEL PUTIN INTERMEDIAR INTERMEDIAR CRESCUT CRESCUT TREI ARII GANGLIONARE AFECTATE VSH CRESCUT INTERMEDIAR INTERMEDIAR CRESCUT CRESCUT MASA INTERMEDIAR CRESCUT CRESCUT CRESCUT TUMORALA MEDIASTINALA DETERMINARE INTERMEDIAR CRESCUT CRESCUT CRESCUT EXTRANODALA Definiii: VSH crescut = >50mm/h n absena simptomelor B = >30mm/h n prezena simptomelor B Masa tumoral mediastinala= mai mult de o treime din diametrul orizontal toracic Simptome B : febr, transpiraii, scdere ponderal 130

Tratamentul se alege n funcie de ncadrarea n grupele de prognostic. Plan de tratament: LHc, stadiu limitat: dou cicluri ABVD in combinaie cu radioterapie intit ( 30Gy)(I,A) La adulii tineri folosirea doar a chimioterapiei se insoete de o rat mai mare de recderi, dar de o toxicitate mai sczut pe termen lung. LHc, stadiu intermediar:

4 cicluri ABVD in combinie cu radioterapie intit (30Gy)(I, A) LHc,stadiu avansat

Pacienti cu vrsta <60ani: 8 cicluri ABVD sau 8 cicluri BEACOPP escaladat urmat de iradiere 30 Gy pe boal rezidual >1,5cm (I-II, A) Pacienii cu vrsta > 60 ani trebuie s urmeze cure ABVD datorit toxicitii crescute legate de tratament care apare la acest grup de vrst. In LHc reczut

La prima recdere, regimuri de salvare : DHAP, IGEV urmate de regimuri cu doze mari de chimioterapie i transplant autolog de celule stem (I, A) Transplantul alogenic de celule stem cu regim de condiionare cu doze sczute trebuie avut n vedere la pacienii tineri, cu boal chimiosensibil, intr-o condiie clinic bun, reczui dup chimioterapie agresiv i transplant autolog (II-III, B). Tratamentul paliativ const n chimioterapie cu gemcitabin cu rata acceptabil de remisiune, o calitate a vieii satisfctoare i o supravieuire prelungit. Se pot lua n considerare noi ageni terapeutici i radioterapie regional. LHPLN, stadiul IA, fara factori de risc Radioterapie intit (30Gy) este tratamentul standard pentru pacieii din aceast categorie.(III, A) LHPLN, alte stadii

Tratamentul este identic cu cel din cazurile de LHc n toate stadiile, cu excepia stadiului IA fr factori de risc LHPLN recdere n caz de recdere localizat: Rituximab monoterapie(III,B) recdere n stadii avansate : chimioterapie agresiv de salvare n combinaie cu Rituximab

Evaluarea rspunsului: Evaluarea rspunsului trebuie fcuta dup 4 cicluri de terapie i la sfrsiul tratamentului chimioterapic sau chimio/radioterapic.Examinarea fizic, investigaiile imagistice i testele de laborator sunt esentiale.In studille cu paciei n stadii avansate PET scan-ul efectuat dup 3 sau 4 cicluri de de tratament identifica pacientii cu risc nefavorabil. Viitoarea abordare terapeutic dup efectuarea whole body PET scan trebuie adaptat la profilul de risc al pacientului. Dup terminarea terapiei un PET scan pozitiv poate identifica boala rezidual dar trebuie excluse cazurile cu PET scan fals pozitiv.

131

Monitorizare: Anamneza, examinarea fizic i testele de laborator inclusiv hemograma complet cu formula leucocitar, VSH i biochimia trebuie efectuate la fiecare 3 luni n primul an, apoi la 6 luni pn la 4 ani , ulterior o data pe an.(V, D) Evaluarea funciei tioidiene (TSH, T3, T4) dup iradiere n zona cevical trebuie fcut la 1, 2 i 5ani. Investigaiile imagistice trebuie efectuate pentru confirmarea remisiunii.Dup aceasta sunt recomandate doar dac exist suspiciunea clinic de recdere a bolii. note Levels of evidence [IV] and grades of recommendation [AD] as used by the American Society of Clinical Oncology are given in square brackets. Statements without grading were considered justified standard clinical practice by the experts and the ESMO faculty. Bibliografie: 1. Canellos GP, Niedzwiecki D. Long-term follow-up of Hodgkins disease trial. N Engl J Med 2002; 346: 14171418. 2. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPPABVD for advanced Hodgkins disease. N Engl J Med 2003; 348: 23862395. 3. Horning SJ, Risk, cure and complications in advanced Hodgkin disease . Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007; 2007: 197203. 4. Santoro A, Magagnoli M, Spina M et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: a new induction regimen for refractory and relapsed Hodgkins lymphoma. Haematologica 2007; 92: 3541. 5. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkins disease: a randomised trial. Lancet 2002; 359: 20652071. 6. Sureda A, Robinson S, Canals C et al. Reduced-intensity conditioning compared with conventional allogeneic stem-cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkins lymphoma: an analysis from the Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2008; 26: 455462. 7. Sureda A. Autologous and allogeneic stem cell transplantation in Hodgkins lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: 943960. 8. David KA, Mauro L, Evens AM. Relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: transplantation strategies and novel therapeutic options. Curr Treat Options Oncol 2007; 8: 352374. 9. Schulz H, Rehwald U, Morschhauser F et al. Rituximab in relapsed lymphocytepredominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood 2008; 111: 109111. 10. Dann EJ, Bar-Shalom R, Tamir A et al. Risk-adapted BEACOPP regimen can reduce the cumulative dose of chemotherapy for standard and high-risk Hodgkin lymphoma with no impairment of outcome. Blood 2007; 109: 905909. 11. Kasamon YL, Wahl RL. FDG PET and risk-adapted therapy in Hodgkins and nonHodgkins lymphoma. Curr Opin Oncol 2008; 20: 206219. 132

Recomandari clinice ESMO Leucemia graulocitara cronica: recomandari clinice ESMOpentru diagnostic, tratament si urmarire
M. Baccarani1, M. Dreyling2 and On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
Department of Hematology and Oncology L. and A. Sergnoli, University of Bologna, S. OrsolaMalpighi Hospital, Bologna, Italy 2 Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany * Correspondence to: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 ViganelloLugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv105iv107, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp143
1

Incidena: Incidenta LGC este raportat undeva intre 1-2 cazuri/100000/an fara diferente geografice majore. Virsta mediana de diagnostic se apropie de 60 ani. Diagnosticul: Diagnosticul se bazeaza pe numaratoarea din sngele periferic (leucocitoz, frecvent i trombocitoz) cu formula leucocitar deviat la stnga ( granulocite imature, de la metamielocit pn la mieloblast, precum i bazofilie). Splenomegalia este prezent n >50% din cazurile de LGC n faza cronic iniial, dar aproximativ 50% dintre pacieni sunt asimptomatici. Dovada diagnosticului este obinut prin demonstrarea prezentei crs Philadelphia (22q-) rezultnd din translocaia echilibrat t(9; 22) (q34;q11), si/sau n urma rearanjamentelor BCR-ABL n periferie sau la nivelul celulelor medulare. In unele cazuri (5%) cromozomul Ph nu poate fidetectat si confirmarea diagnosticului se face prin metodele genetice moleculare,ex FISH sau RT PCR. Screening-ul pentru mutaia BCR-ABL KD este n special recomandat pentru accelerarea i/sau criza blastic. Stadializarea si stabilirea riscului: Mai mult de 90% din pacienti sunt diagnosticati in faza cronic. Cursul clinic tipic este trifazic: faza cronic, faza de acceleraie i criza blastic. Cea mai acceptat definiie pentru faza accelerat este ntre 15-29%blati in snge sau mduva osoas, >20% bazofile n snge, trombocitoza sau trombociopenie nelegat de terapie, sau evoluie clonal citogenetic. Similar, faza blastic/criza blastic a bolii este caracterizata de 30%blati in snge sau mduva osoas sau infiltrare blastic extramedular. Scorul prognostic bazat pe vrst, dimensiunea splinei, numrtoarea celulelor din snge i deviaia la stnga a formulei leucocitare a fost stabilit n era pre-imatinib i permite diferenierea grupelor de risc cu rata de rspuns diferit, evoluia bolii fr progresie si supravieuirea global. Gradul si timpul raspunsului hematologic, citogenetic i molecular aduc informaii prognostice foarte importante ca variabile dependente de timp. Tratament: Imatinibul reprezint tratamentul standard. In baza trialulior randomizate cu imatinib, un inhibitor selectiv de tirozinkinaza, versus IFN- si doze reduse de Cytozar (IRIS study), Imatinib 400mg/zi a fost stabilit ca tratament de prim linie pentru toi pacientii in faza cronic de LGC. Reactualizarea studiului IRIS a raportat o supravieuire fr progresia bolii de 84% i o supravieuire global de 88% dup 6 ani. Alte comparaii ale imatinibului cu IFN- aduc evidene clare ale superioritii imatinibului n ceea ce privete supravieuirea. Rezultatele dup transplantul de cellule stem alogenice ca terapie de prim linie este inferior datorit mortalitii ridicate legate de transplant, de aceea transplantul medular ca prima linie de tratament nu poate fi recomandat. 133

IFN- este n prezent testat in combinaie cu imatinibul n faza a 3a a studiilor prospective. Hydroxiureea este recomandat doar pentru citoreducia iniial sau ca terapie paleativ, n timp ce imatinibul este superior la virstnici. Evaluarea raspunsului: Rspunsul la imatinib (doza standard 400mg/zi) poate fi imprit in 3 categorii: optimal, suboptimal si inefficient. In cazul raspunsului optimal, imatinibul trebuie continuat pe durat nedefinit. Pacienii care au un rspuns molecular complet (BCR-ABL nedetectabil prin RT-Q-PCR) pot fi eligibili pentru trialuri prospective de ntrerupere a tratamentului sau imunoterapie cu IFN- sau vaccinuri, pt a elimina boala minima rezidual. In caz de rspuns suboptimal la imatinib, opiunea terapeutic cea mai bun este nc o problem de investigat. Pacientul poate continua tratamentul cu imatinib n doz mare, dar este de asemenea eligibil pentru tratamentul cu inhibitori de TK de a doua generaie. In cazul lipsei de rspuns, a doua linie de tratament este bazat pe a doua generaie de TKI numite: Dasatinib si Nilotinib. Aproape 50% din pacientii rezistenti sau cu intoleran la imatinib aflai in faza cronic prezint un rspuns citogenetic complet cu fiecare din ei, dar ambii ageni sunt ineficieni n cazul prezenei mutaiei T315I BCRABL. Rspunsul la fiecare dintre ageni este de obicei rapid i n 6 luni poate fi posibil luarea deciziei de a continua cu a doua generaie de TKI sau de a fi indrumai spre transplant allogenic de cellule stem dac pacientii sunt eligibili. In prezent, criteriile de eligibilitate pentru transplant au fost lrgite de utilizarea extins a dozelor reduse de condiionare pretransplant sau a procedurilor non-mieloablative i de disponibilitatea surselor alternative de cellule stem, incluznd snge din cordonul ombilical. Odat ce pacientul a progresat spre faza accelerat sau blastic, tratamentul depinde de tratamentul anterior i poate include ali TKI, alti agenti experimentali (de ex homoharringtonine) sau chimioterapie citotoxic. Consolidarea prin transplant medular allogeneic ar trebui fcut de fiecare dat cnd e posibil. Monitorizarea: Monitorizarea este esenial pentru optimizarea tratamentului si a costului. In primele 3 luni monitorizarea clinic, biochimic i hematologic este recomandat la 2 sptmni. Din luna a 3a, examenul citogenetic (analiza prin bandare cromozomial a metafazelor din celulele medulare) este recomandat la cel puin 6 luni pna remisiunea citogenetica complet este obtinut i confirmat. RT-Q-PCR (procentul de BCRABL:ABL in celulele sanguine) este recomandat la fiecare 3 luni pn cnd un raspuns molecular major este obinut i confirmat. Odat ce rspunsul citogenetic complet i molecular major a fost obinut si confirmat , examenele citogenetice se pot efectua la fiecare 12 luni iar RT-Q-PCR la fiecare 6 luni. Dac pacienii au risc Sokal crescut sau au avut rspuns suboptimal, monitorizarea mai frecvent este recomandabil. Screening-ul pentru mutatia BCRABL KD este recomandat doar n cazul lipsei de rspuns sau a rspunsului suboptimal. Determinarea concentraiei sanguine a imatinibului poate fi importantp la toti pacienii i este recomandat n cazul rspunsului suboptimal, al lipsei de rspuns, atingerii dozei toxice limite sau a apariiei efectelor adverse. In Europa se incearc standardizarea monitorizrii moleculare a concentraiei imatinibului n snge n baza unui proiect al European Leukemia Network (The European Treatment and Outcome Study of CML).

134

Bibliografie 1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net. Blood (2006) 108:18091820. 2. Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood (1984) 63:789799. 3. Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new prognostic score for survival of patients with chronic myeloid leukemia treated with interferon alfa. Writing Committee for the Collaborative CML Prognostic Factors Project Group. J Natl Cancer Inst (1998) 90:850858. 4. Druker BJ, Guilhot F, O'Brien SG, et al. Five-year follow-up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med (2006) 355:24082417. 5. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, et al. Drug treatment is superior to allografting as first-line therapy in chronic myeloid leukemia. Blood (2007) 109:46864692. 6. Roy L, Guilhot J, Krahnke T, et al. Survival advantage from imatinib compared with the combination interferon-alpha plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia: historical comparison between two phase 3 trials. Blood (2006) 108:14781484. 7. Hochhaus A, Druker B, Sawyers C, et al. Favorable long-term follow-up results over 6 years for response, survival, and safety with imatinib mesylate therapy in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of interferon-alpha treatment. Blood (2008) 111:10391043. 8. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood (2007) 109:5860 9. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med (2006) 354:25312541. 10. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood (2007) 109:23032309. 11. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med (2006) 354:25422551. 12. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann N, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCRABL tyrosine kinase inhibitor, is effective in patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib resistance and intolerance. Blood (2007) 110:35403546. 13. Gratwohl A, Brand R, Apperley J, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe 2006: transplant activity, long-term data and current results. An analysis by the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica (2006) 91:513521. 14. Heaney NB, Copland M, Stewart K, et al. Complete molecular responses are achieved after reduced intensity stem cell transplantation and donor lymphocyte infusion in chronic myeloid leukemia. Blood (2008) 111:52525255. 15. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCRABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood (2006) 108:2837. 16. Baccarani M, Pane F, Saglio G. Monitoring treatment of chronic myeloid leukemia. Haematologica (2008) 93:161169.

135

LIMFOMUL NONHODGKIN DIFUZ CU CELULA MARE B Recomandri pentru diagnostic, tratament i monitorizare
Recomandari clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si monitorizare H. Tilly1 & M. Dreyling2 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department of Hematology, Centre Henry Bcquerel, Rouen, France; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv110iv112, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp145

Limfomul difuz cu celula mare B nou diagnosticat

INCIDENA Limfomul difuz cu celula mare B ( DLBCL ) constituie 30 58 % din totalul limfoamelor. Incidena reala in Uniunea europeana este de 5-6 cazuri/100 000 / an. Incidenta creste cu varsta de la 0,3/100 000/an pentru grupa de varsta 35-39 ani, pna la 26,6/100 000/an pentru grupa de narsta 80-84 ani. DIAGNOSTIC Diagnosticul ar trebui sustinut pe examenul histopatologic al piesei de biopsie post excizie ganglionar sau de tesut extranodal care s furnizeze material suficient pentru mostre formolizate. Biopsiile ar putea fi potrivite la pacienii care necesit tratament de urgen. O minim imunohistochimie ( CD45, CD20 si CD3 ) este absolut necesar. Colectarea materialului ingheat pentru analiza molecular este recomandat, dei profilul expresiei genelor este in curs de investigatie. Pentru a asigura calitatea adecvata, ar trebui sa fie garantat procesarea fcuta de un institut experimentat de patologie,. Examenul histopatologic ar trebui sa furnizeze diagnosticul conform clasificarii OMS. STADIALIZARE SI FACTORI DE RISC Hemoleucograma completa, biochimia de rutina, cu LDH si acid uric, ca si teste screening pentru HIV si hepatita B si C, sunt necesare. Electroforeza proteinelor este recomandat. Pacienii cu terapie cu intenie curativ ar trebui sa aiba macar o tomografie computerizat toracoabdominal precum si o puncie aspirat medular, dar i o biopsie osteo-medular. O puncie lombar diagnostic, impreun cu administrare intratecal profilactic de Methotrexat si / sau Cytarabina, ar trebui considerat la pacienii cu risc crescut. Tomografia PET scan este recomandata pentru a contura extinderea bolii si pentru a evalua raspunsul la tratament conform criteriilor revizuite. Statusul de performan si funcia cardiac ( fracia de ejecie ventricul stang ) ar trebui evaluate inainte de tratament. Stadializarea este stabilit potrivit clasificrii Ann Arbor. Pentru factorii de prognostic, IPI si IPI adaptat la vrst ar trebui calculate.

136

TRATAMENT Strategiile de tratament ar trebui organizate dupa vrst, IPI adaptat dupa vrst, si posibilitatea abordarii dose-intensified. De cte ori este posibil, se va avea in vedere includerea intr-un trial clinic. In cazurile cu mas tumoral mare, sunt necesare precauii speciale pentru a evita sindromul de liz tumoral. Reducerea dozelor, datorit toxicitii hematologice, ar trebui evitat. Neutropenia febril justific folosirea profilactic a factorilor de cretere granulocitar la pacienii la care se urmarete vindecarea (remisiunea). Pacientii tineri cu factori de risc sczut ase cicluri de chimioterapie cu Ciclofosmamida, Doxorubicina, Vincristin si Prednison(CHOP) , combinate cu 8 administrri de Rituximab la fiecare 14 zile este tratamentul standard pentru limfomul difuz cu celul mare B CD 20 + , toate stadiile. Alternativ, pacientii in stadiile incipiente ( I , II ) ar putea fi tratai cu trei cicluri R-CHOP i cu radioterapie intit. Regimurile dose-dense/dose-intensive rmn experimentale. Tratamentul de consolidare prin radioterapie nu s-a dovedit a fi de un real beneficiu. Pacientii tineri cu factor de risc crescut Nu exista inca un standard de tratament suficient de eficace. De aceea, acesti pacienti, ar trebui tratati , de preferat, in cadrul unui trial clinic. In orice caz , Rituximab si cu 6-8 cicluri de chimioterapie combinat dose-dense (R-CHOP-14) , mpreuna cu 8 administrari de Rytuximab la fiecare 14 zile, sau regimuri cu doze intensive (R-ACVBP) sunt cel mai frecvent aplicate. Chimioterapia in doze mari impreun cu trasplantul de celule stem rmn experimentale ca terapie de prima linie. Profilaxia determinarilor SNC ar putea fi recomandat la aceti pacieni pe baza datelor de dinainte de era Rituximab. Consolidarea prin radioterapie n zonele cu bulky disease nu s-a dovedit eficace. Pacientii cu varsta peste 60 ani

Opt cicluri de chimioterapie combinat cu Ciclofosfamida , Doxorubicina, Vincristin si Prednison (CHOP) , mpreun cu 8 administrri de Rituximab la fiecare 21 de zile, este tratamentul standard. Daca Rituximab-CHOP este administrat la fiecare 14 zile, 6 cicluri sunt suficiente. EVALUAREA RSPUNSULUI Testele radiologice efectuate la inceput ar trebui repetate dupa 3 sau 4 cicluri de tratament si dup ultimul ciclu. Puncia aspirat medular i biopsia osteo-medular ar trebui repetate la finalul tratamentului doar dac s-au efectuat iniial. PET este recomandat cu precdere pentru evaluarea post-tratament , pentru a evidenia remisiunea complet, potrivit criteriilor revizuite de rspuns. In caz de consecine terapeutice, o confirmare histologic a pozitivrii PET este absolut necesar. PET realizat incipient, dupa unul sau patru cicluri de tratament, poate sa prezic rspunsul final la tratament , dar ar trebui restricionat la trialurile clinice. MONITORIZARE Anamneza si examen obiectiv la fiecare 3 luni timp de 1 an, la fiecare 6 luni pentru urmtorii 2 ani, si apoi o data pe an, cu precauie n ceea ce priveste aparitia de neoplazii secundare sau alte efecte secundare pe termen lung ale chimioterapiei. Hemoleucograma completa si LDH la 3, 6, 12 si 24 de luni, iar apoi doar in caz de simptome suspecte sau noutai clinice, la pacienii potriviti, pentru terapie ulterioar. 137

Este indicat o minima examinare radiologic cu CT la 6, 12 si 24 de luni de la terminarea tratamentului. Supravegherea de rutina cu PET scan nu este recomandat. Pacientii cu risc crescut, la care s-ar putea obtine remisiunea, ar trebui sa faca controale mai frecvente.

LIMFOMUL DIFUZ CU CELULA MARE B, RECAZUT SI REFRACTAR INCIDENA Pn la urm, peste 30 % din limfoamele cu celula mare B vor recdea. In Uniunea Europeana , incidena este estimat la 1 / 100 000 / an. DIAGNOSTIC Verificarea histologica a diagnosticului ar trebui realizat de cte ori este posibil, si este absolut necesar n recderile survenite la mai mult de 12 luni, dupa diagnosticul initial, n special pentru a reconfirma prezena CD20. Biopsia ghidat imagistic ar putea fi potrivit n acest context. STADIALIZARE SI FACTOR DE RISC La pacienii la care se urmrete inc obtinerea remisiunii ar trebui sa se efectueze aceeai examinare ca la diagnosticul initial. TRATAMENT Urmatoarele recomandari se aplica pacientilor care au primit terapie de prima linie , respectiv Rituximab si chimioterapie cu antraciclin. La pacientii eligibili, cu un status de performan adecvat ( fr nicio disfuncie organic major, cu vrsta mai mic de 65-70 de ani ), terapie de salvare (Rituximab si chimioterapie) urmat, la pacientii responsivi, de tratament in doze mari impreun cu transplant cu celule stem, este recomandat. Oricare dintre terapiile de salvare ca R-DHAP, R-ESHAP, R-ICE ar putea fi potrivita pn ce rezultatele studiilor vor fi disponibile. Alegerea curelor de salvare depinde de experienta fiecarui clinician cu BEAM (carmustin, etoposide, cytozin-arabinozida si alkeran) , care este cea mai des utilizata schema. Radioterapia intit poate fi folosit, n special n cazurile cu boal limitant dar acest tratament nu a fost niciodat evaluat n studiile clinice. Pacienii care nu sunt eligibili pentru terapiile agresive, ar putea fi tratai cu scheme similare, sau cu alte cure de salvare ( R-GEMOX ), care ar putea fi combinate cu radioterapie intit. EVALUAREA RSPUNSULUI Criteriile de rspuns sunt identice cu cele folosite la evaluarea rspunsului la tratamentul de prima linie. O evaluare ar trebui sa fie efectuat dupa 3-4 cicluri de terapie de salvare ( inainte de tratamentul high-dose) si dup finalizarea tratamentului. Rezultatele PET scan, nainte de tratamentul high-dose, sunt corelate cu evoluia pacienilor. MONITORIZARE Monitorizarea pacientilor cu rspuns la a doua linie de tratament ar putea fi aceeai cu monitorizarea rspunsului la tratamentul de prima linie. 138

Bibliografie 1. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. World Health Organization Classification of Tumours: Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC 2001. 2. Shipp M, Harrington D, Anderson J et al. A predictive model for aggressive nonHodgkins lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987994. 3. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 18. 4. Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus radiotherapy in localized aggresive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 11971205. 5. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242. 6. Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study of the Groupe dEtudes des Lymphomes de lAdulte. J Clin Oncol 2007; 25: 16. 7. Pfreundschuh M, Trumper L, Kloess M et al. German High-Grade Non-Hodgkins Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004; 104: 634641. 8. Pfreundschuh MG, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like chemotherapy plus rituximab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with goodprognosis diffuse large B-cell lymphomaa randomized controlled trial by the Mab Thera International Trial (MinT) Group. Early stopping after the first interim analysis. Lancet Oncol 2006; 7: 379391. 9. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ Bcell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008; 9: 105116. 10. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkins lymphoma. N Engl J Med 1995; 333: 15401545. 11. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al. Rituximab and ICE as secondline therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B cell lymphoma. Blood 2004; 103: 36843688. 12. Khouri IF, Saliba RM, Hosing C et al. Concurrent administration of high-dose rituximab before and after autologous stem-cell transplantation for relapsed aggressive B-cell non-Hodgkins lymphomas. J Clin Oncol 2005; 23: 22402247. 13. Horwitz SM, Negrin RS, Blume KG et al. Rituximab as adjuvant to high-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for aggressive nonHodgkin lymphoma. Blood 2004; 103: 777783.

139

Limfomul gastric de zona marginala tip MALT Recomandari clinice si monitorizarea ESMO de diagnostic,tratament i follow-up
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv113iv114, 2009 E. Zucca1 & M. Dreyling2 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Lymphoma Unit, Oncology Institute of Southern Switzerland, Bellinzona, Switzerland; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany

Incidenta Limfoamele MALT reprezinta aproximativ 7% din toate limfoamele non Hodgkin si pot apare cu orice localizare extranodala.; cu toate acestea, cel putin o treime din limfoamele MALT se prezinta ca si limfoame gastrice primare. Diagnostic Cele mai uzuale simptome ale limfomului gastric tip MALT sunt reprezentate de acuze nespecifice ale tractului gastrointestinal superior care determina frecvent efectuarea unei endoscopii ce ilustreaza gastrita nespecifica sau ulcer peptic cu leziuni de masa neobisnuite. Diagnosticul se bazeaza pe examenul histopatologic al biopsiei gastrice [III, A]. Prezenta infectiei active cu Helicobacter pylori trebuie sa fie determinata prin biochimie sau, alternativ, prin determinarea ureei la nivel respirator. In completarea examenului histopatologic de rutina si a imunohistochimiei, analiza FISH sau PCR pentru decelarea t(11;18) poate fi utila pentru identificarea pacientilor la care raspunsul la antibioterapie este putin probabil [III, B]. Stadializare si evaluarea riscului Procedurile utilizate in stadializarea initiala includ endoscopia gastroduodenala cu biopsii multiple efectuate din fiecare regiune a stomacului, duoden, jonctiunea gastro esofagiana si de la oricare nivel care pare anormal. Examinarea endoscopic, cu ultrasunete este recomandat pentru a evalua nodulii limfatici regionali si infiltratia peretelui gastric [III, A]. Examinarea trebuie sa includa hemoleucograma complet, examinarea biochimic de baz care include determinarea lactatdehidrogenazei si beta 2-microglobulinei, computer tomografie (CT) la nivel toracic, abdominal si pelvin, precum si examinarea aspiratului de mduv osoas i biopsia osteo-medulara[IV, C]. Valoarea tomografiei cu emisie positronic (PET) este controversat si are utilitate clinic minor [IV, D]. Planul de tratament Eradicarea medicamentoasa a H. pylori trebuie considerat singurul tratament initial al limfomului MALT localizat (i.e.localizat la nivelul stomacului) cu H. Pylori pozitiv [II, A]. Oricare dintre antibioticele anti helicobacter foarte eficiente si cunoscute pot fi utilizate. In cazul insuccesului in eradicarea H. Pylori, o terapie secundar poate fi iniiat cu asocieri triple sau cvadruple ale inhibitorilor de pomp de protoni plus antibiotice. 140

Eradicarea Helicobacter pylori poate induce regresia limfomului si controlul pe termen lung al bolii la majoritatea pacientilor. Durata de timp necesara pentru a obtine remisiunea poate varia de la cateva luni la cel putin 12 luni inaintea inceperii unui alt tratament la pacientii care ating remisie clinica si endoscopica o data cu eradicarea H. Pylori, desi se mentine imaginea histologica de limfom persistent [III, B]. Examinarile follow-up ului post antibiotic molecular au aratat presistenta celulelor B monoclonale dupa regresia histologica a limfomului. In aceste cazuri, este recomadata expectativa cu atentie sporita. In cazurile H. pylori negative sau la pacientii la care nu se obtin rezultate in urma terapiei cu antibiotice, iradierea si terapiile sistemice trebuie demarate in functie de stadiul bolii; in diferite studii, nu s-a demonstrat obtinerea de rezultate superioare prin interventii chirurgicale in comparatie cu abordarile mai conservatoare. Diferite institutii au raportat controlul excelent al bolii utilizand numai terapia prin iradiere, demonstrand utilizarea dozelor modeste in cursul radioterapiei (3040 Gy administrat prin iradiere in timp de 4 saptamani la nivelul nodulilor stomacului si perigastric) pentru pacientii aflati in stadiile I-II al limfomului MALT al stomacului fara prezenta infectiei cu H. Pylori sau limfomul persistent dupa eradicarea cu antibiotice [III, B]. Pacientii cu afectare sistemica trebuie luati in considerare pentru chimioterapie sistemica [III] si/sau imunoterapie cu anticorpi monoclonali anti CD-20 numai daca apar concomitent simptome[III]. Numai o parte dintre componente si loturi au fost testate specific in limfoamele MALT. Agentii alchilanti cu administrare orala (fie ciclofosfamida sau clorambucilul sau analogi ai nucleozidelor purinice (fludarabina, cladribina) pot determina o rata mare de control a bolii. Activitatea anticorpilor monoclonali anti-CD20 rituximab a fst demonstrata in studiile de faza II. Limfomul cu inflitratie difuza a celulelor mari trebuie tratat in concordanta cu recomandarile pentru limfomul cu celule difuze mari. Evaluarea raspunsului terapeutic si follow-up Evaluarea histologica a biopsiilor repetate ramane o procedura esentiala de follow-up. Din pacate, interpretarea infiltratului limfoid rezidual la nivelul biposiilor gastrice efectuate post tratament poate fi foarte dificila si nu exista criterii comune pentru definirea remisiei histologice. Se recomanda efectuarea follow-up endoscopic cu multiple biopsii la 2-3 luni dupa tratamentul pentru eradicarea H. pylori si, consecutiv, cel putin de doua ori pe an pentru o perioada de 2 ani consecutiv in scopul monitorizarii regresiei histologice a limfomului. Limfoamele gastrice MALT au o tendinta limitata la raspandire la distanta si la transformare histologica. Recaderile locale histologic tranzitorii sunt posibile, dar au tendinta de autolimitare in special in absenta reinfectiei cu H. Pylori. In caz de boala reziduala persistenta dar stabila sau a recaderilor histologice (fara diseminare la distanta si/sau tumora mare endoscopica) se pare ca este sigura aplicarea unei politici de urmarire si asteptare [IV, C], dar se recomanda follow-up atent endoscopic si sistemic (hemoleucograma si examinarile radiologice sau cu ultrasunete) o data pe an. Nota Nivelurile [IV] si gradele de recomandare [AD] sunt utilizate de Societatea Americana de Oncologie Clinica si sunt formulate in paranteze patrate. Afirmatiile fara stadializare sunt considerate practici clinice standard justificate de catre experti si de facultatea ESMO. LITERATURA 1. Ferrucci PF, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and treatment: what has changed over the past 10 years? Br J Haematol 2007; 136: 521538. 2. Ferreri AJ, Zucca E. Marginal-zone lymphoma. Crit Rev Oncol Hematol 2007; 63:245256. 141

3. Bertoni F, Zucca E. State-of-the-art therapeutics: marginal-zone lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 64156420. 4. Levy M, Copie-Bergman C, Traulle C et al. Conservative treatment of primary gastric low-grade B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue:predictive factors of response and outcome. Am J Gastroenterol 2002; 97: 292297. 5. Koch P, Probst A, Berdel WE et al. Treatment results in localized primary gastric lymphoma: data of patients registered within the German multicenter study (GIT NHL 02/96). J Clin Oncol 2005; 23: 70507059. 6. Martinelli G, Laszlo D, Ferreri AJ et al. Clinical activity of rituximab in gastric marginal zone nonHodgkins lymphoma resistant to or not eligible for antiHelicobacter pylori Therapy. J Clin Oncol 2005; 23: 19791983. 7. Fischbach W, Goebeler ME, Ruskone-Fourmestraux A et al. Most patients with minimal histological residuals of gastric MALT lymphoma after successful eradication of elicobacter pylori can be managed safely by a watch and wait strategy: experience from a large international series. Gut 2007; 56: 16851687.

LIMFOMUL PRIMITIV CUTANAT: Recomandrile clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si perioada de dupa tratament
R. Willemze1 & M. Dreyling2 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department of Dermatology, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands; 2Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv115iv118, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp147

Epidemiologie Limfomul primitiv cutanat (PCL) este definit ca un limfom non-Hodgkin care nu prezint o dovad de boal extracutanata la momentul diagnosticului. Dup limfomul gastro-intestinal, PCL este al doilea mare grup comun de limfom non-Hodgkin extranodal cu o inciden anual exprimat de 1/100 000. PCL trebuie s fie distins de limfomul malign care implic pielea in plan secund, care deobicei arat alte comportamente clinice, are o alt prognoz i necesit o alt abordare terapeutic. n recentele clasificri ale limfomelor, PCL sunt incluse ca entiti separate. n grupul PCL tipuri distincte de T-cell lymphoma cutanat (CTCL) i B-cell lymphoma cutanat (CBCL) pot fi distinse. n Europa, CTCL are un procent de 75-80% din totalul PCL, CBCL 20-25%, dar diferite alte mpriri au fost observate n alte pri ale lumii. Diagnosticul Diagnosticul i clasificarea PCL trebuie ntotdeauna s fie bazate pe o combinaie de date clinice, histologice i imunofenotipice. Demonstraia clonei TCR sau rearanjamentele genelor Ig n pielea lezat sau sngele periferic pot fi un ajutor valoros n cazurile selectate. Oricum, caracteristicile clinice sunt cei mai importani factori de decizie pentru planificarea terapeutic. PCL trebuie 142

clasificat n acord cu criteriile Organizaiei Mondiale a Sntii Organizaia European pentru Cercetare i Tratamentul Cancerului (WHO-EORTC) de clasificare. Stadiile n toate cazurile, cu excepia pacienilor cu mycosis fungoides (MF) n stadiu incipient sau variantele sale i pacieni cu papuloza limfomatoasa, stadii adecvate ar trebui utilizate pntru a exclude prezena bolii extracutanate. Stadiile adecvate includ examinri fizice complete, hemoleucograma si date biochimice, tehnici de imagistica i opional biopsie osteo-medulara i punctie medulara. Prognoza este extrem de variat depinznd de tipul de PCL i de stadiul bolii. Pentru stadializarea clinica a MF i sindromului Szary (SS) i a revizuitei TNM, un sistem de stadializare ar trebui folosit. Pentru alte PCL nafar de MF/SS un sistem separat TNM de clasificare a fost recent publicat. Acest sistem de stadializare este n primul rnd menit s aduc o documentaie extins asupra bolii i nu poate fi utilizat ca un ghid de prognostic. Terapia Alegerea tratamentului depinde de tipul de PCL i de stadiul bolii. Datorit heterogenitii i raritii, experiene clinice controlate n PCL sunt aproape inexistente, cu cteva excepii care privesc n primul rnd medicamentele de pe pia. Recomandrile sunt astfel bazate cel mai mult pe studiile anterioare (retrospective) i pe opiniile experilor discutate n timpul ntlnirilor consensuale ale EORTC Cutaneous Lymphoma Grup i ale Societii Internaionale pentru Limfoame Cutanate (ISCL). Mycosis fungoides i variante De vreme ce chimioterapia agresiv este asociat cu efecte secundare considerabile, dar nu mbuntete gradul de supravieuire, o abordare terapeutic conservatoare adaptat pe stadii, este recomandat pentru MF i variantele sale. n pacienii cu leziuni limitate steroizi sau chiar o politic de privete i ateapt poate fi dat ca sfat. La pacienii cu mai multe leziuni extensive i plaques (stagiul IB) terapii aplicate direct pe piele incluznd steroizi, PUVA (psoralens + UVA), banda ngust de UVB (doar pentru leziuni) i ageni citostatici , ca mechlorethamina sau carmustina (BCNU), pot fi folosite. La pacienii care dezvolt una sau cteva tumori (stagiul 2) radioterapia local adiional este suficient. Radioterapia local poate fi curativ la pacienii cu boala localizat i la pacienii cu reticuloza pagetoida. La pacienii cu mai multe placi extensive sau tumori sau pacienii refractari la terapiile aplicate direct pe piele, o combinaie de PUVA i interferon sau PUVA i retinoizi, incluznd bexarotene, sau iradiere totala a pielii cu electron beam poate fi considerat. Tabelul 1 ClasificareaWHO-EORTC Cutaneous T-cell lymphoma Cutaneous B-cell lymphoma Mycosis fungoides (MF) Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma Variants of MF Primary cutaneous follicle centre lymphoma Folliculotropic MF Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type Pagetoid reticulosis Granulomatous slack skin Sezary syndrome Primary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma Lymphomatoid papulosis Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal-type Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, NOS Aggressive epidermotropic CD8+ CTCLa 143

Cutaneous c/d T-cell lymphomaa CD4+ small/medium-sized pleomorphic CTCLa aProvisional entities. NOS, not otherwise specified; CTCL, cutaneous T-cell lymphoma. n bolile care revin, abordri alternative (denileukin diftitox, varinostat) pot fi aplicate. Chimioterapia multiagent este indicat doar la pacientii cu determinare nodala sau viscerala (stadiul 4), sau la pacienii cu o tumora rspndit care nu poate fi controlat cu terapii pentru piele si terapii imunomodulatoare. Sindromul Sezary Fiind o boal sistematic (leucemia) prin definiie, un tratament sistematic este necesar. Terapiile aplicate direct pe piele ca PUVA sau poteniali steroizi tropicali pot fi uilizai ca terapie ajuttoare. Fotoforeza extracorporeala (ECP), singura sau n combinaie cu alte tratamente, au fost sugerate ca tratamentul indicat n SS i MF eritrodermic, cu o rata de rspuns n mare de 30-80% i o rat complet de rspuns de 14-25%. Oricum, superioritatea sugerat a ECP asupra tradiionalului regim cu doze mici de chimioterapie, nu a fost nc dovedit complet prin procese aleatorii. Tratamentul prelungit cu o combinaie de doze mici de chlorambucil i prednison este deseori eficient n controlarea bolii, dar este puin probabil s dea raspunsuri complete. Doze mici de methotrexate, bexarotene, polichimioterapie i alemtuzumab au fost recomandate ca a doua linie de tratament pentru SS. Abordrile alternative includ varinostat i histon deacetylase inhibitors (n special n stadiile eritrodermice). Ar trebui accentuat c, comparaia rezultatelor tratamentelor n diferite studii este aprope imposibi, datorit diferenelor dintre criteriile de diagnostic folosite pentru SS. Grupul limfoproliferarilor cutanate primitive CD30-pozitive (LPD) include limfomul primitiv cutanat anaplastic (C-ALCL) i papuloza limfomatoasa (LyP0. Pacienii cu C-ALCL se prezint n general cu tumori (ulcerate) sau noduli solitari sau localizai i ar trebui tratai cu radioterapie si excizie chirurgicala.Pacienii care prezint leziuni multifocale ale pielii pot fi cel mai bine tratai cu radioterapie, n cazul a ctorva leziuni, sau cu doze mici de methotrexat ca pentru LyP. Polichimioterapia este indicata doar pentru pacienii care prezint sau care dezvolt boli extracutanate i rar pacienii cu un progres rapid al bolii de piele.

Subcutaneous panniculitis/like T-cell lymphoma (SPTL) Termenul SPTL este astzi folosit doar pentru cazurile cu fenotip / T, care are o prognoz excelent, n special dac nu este asociat cu un sindrom hemofagocitic, care este frecvent un sindrom clinic extrem de agresiv i care cere o intervenie imediat. Un studiu recent raporteaz pentru 5 ani o rat de supravieuire de 91% i de 46% pentru pacienii cu SPL fr/cu HPS. Pentru SPTL fr asocierea unui HPS steroizi sistemici sau ali ageni imunosupresivi sunt recomandati, acolo unde pentru leziuni singulare pe piele se recomanda radioterapia. Doar pentru boala progresiv care nu rspunde la terapia cu imunosupresive sau cu HPS, polichimioterapia ar trebui considerat. Extranodal NK/T-cell lymphoma, tip nazal Limfomul extranodal cu celulaNK/T, tip nazal este aproape ntotdeauna cu virus Epstein-Barr pozitiv ,care n mod caracteristic se prezint cu o tumora midfacial ulceronecrotica i rar la alte pri ale pielii. Aceste limfoame au un parcurs clinic agresiv i ar trebui tratate cu chimioterapie combinat. Pentru pacienii care prezint leziuni izolate ale pielii i nu sunt eligibili pentru chimioterapia sistemic, radioterapia ar trebui folosit.

144

Table 2. Recomandarile pentru managementul initial al limfoamelor cutanate cu celula B Extent Prima linie de Terapii alternative terapie PCMZL Solitar/localizat Radioterapie locala IFN alpha i.l. Excizie Rituximab i.l. (Antibiotics)a steroizi intralezional Multifocal Wait-and-see Radioterapie locala Chlorambucilb Rituximab i.v IFN alpha i.l. Rituximab i.l. Steroizi local intralezional

sau

PCFCL

Solitar/localizat

Radioterapie locala Excizie Wait-and-see Radioterapie locala Rituximab i.v. R-CHOP 6 IFRT R-CHOP

(Antibiotics)a IFN alpha i.l. Rituximab i.l. R-CVP/CHOPc Radioterapie locala Rituximab i.v. Rituximab i.v.

Multifocal PCLBCL,LT Solitar/localizat Multifocal

Limfom primitiv cutanat cu celula T periferica, fr alte specificaii (PTL, NOS) n grupul PTL, NOS trei subgrupuri au fost incluse ca entiti provizorii (vezi tabelul 1). Oricum, toate cazurile au ca punct comun un curs clinic n general agresiv i o rat sczut de supravieuire i trebuie deci tratat cu polichimioterapie. Cum rezultatele sunt deseori dezamgitoare, transplant allogenic cu celule stem precoce trebuie luat n considerare. Singura excepie este grupul CD4-pozitiv mic-mediu pleomorfic CTCL. Aceti pacieni prezint deobicei o singur tumor, de regul pe cap, trebuie tratat cu radioterapie local sau excizie i are un prognostic excelent. Limfoame cutanate cu celula B n clasificarea WHO-EORTC sunt distinse trei mari tipuri de CBCL: limfom primitiv cutanat de zona marginala (PCMZL), limfom cutanat primitiv de centru folicular (PCFCL) i limfom cutanat primitiv difuz cu celula mare (PCLBCL-LT). PCMZL i PCFCL sunt tipuri indolente ale CBCL care pentru o boal de 10 ani rata de supravieuire excede 90%, n timp ce PCLBCL-LT are un prognostic mai puin favorabil (pe o perioad de 5 ani de boal rata de supravieuire e de aproximativ 50%).Recent, recomandri consensuale ale EORT/ISCL pentru gestionarea acestor trei tipuri de CBCL au fost formulate, i sunt cuprinse n tabelul 2. Opiunile de tratament variaz semnificativ n intensitate i ar trebui aplicate n funcie de statusul de performan i de comorbiditati. Literatura 1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105: 37683785. 2. Olsen EA, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Se zary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 17131722. 145

3. Kim YH, Willemze R, Pimpinelli N et al. TNM classification system for primary cutaneous lymphomas other than mycosis fungoides and Se zary syndrome. A proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Study Group of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 479484. 4. Kaye FJ, Bunn PA, Steinberg SM et al. A randomized trial comparing combination electron beam radiation and chemotherapy with topical therapy in the initial treatment of mycosis fungoides. N Engl J Med 1989; 321: 784790. 5. Whittaker SJ, Marsden JR, Spittle M, Russell Jones R. Joint British Association of Dermatologists and U.K. Cutaneous Lymphoma Group guidelines for themanagement of primary cutaneous T-cell lymphomas. Br J Dermatol 2003; 149: 10951107. 6. Trautinger F, Knobler R, Willemze R et al. EORTC consensus recommendations for the treatment of mycosis fungoides/Se zary syndrome. Eur J Cancer 2006; 42: 10141030. 7. Russell-Jones R. Extracorporeal photopheresis in cutaneous T-cell lymphoma. Inconsistent data underline the need for randomized studies. Br J Dermatol 2000; 142: 1621. 8. Bekkenk M, Geelen FAMJ, van Voorst Vader PC et al. Primary and secondary cutaneous CD30-positive lymphoproliferative disorders: long term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. A report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group. Blood 2000; 95: 36533661. 9. Willemze R, Jansen PM, Cerroni L et al. Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma: definition, classification and prognostic factors. An EORTC Cutaneous Lymphoma Group study of 83 cases. Blood 2008; 111: 838845. 10. Senff NJ, Noordijk EM, Kim YH et al. EORTC/ISCL consensus recommendations for the management of cutaneous B-cell lymphomas. Blood 2008; 112: 16001609. 11. Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007; 110: 17131722. clinical recommendations Annals of Oncology iv118

146

Limfoame foliculare nou diagnosticate si recazute: Recomandari clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si monitorizare
M. Dreyling and On behalf of the ESMO Guidelines Working Group* Department of Medicine III, University Hospital Grosshadern, LMU Munich, Germany
*

Correspondence to: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 ViganelloLugano, Switzerland; Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv119iv120, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp148

Incidenta: Limfoamele foliculare reprezinta al doilea cel mja frecvent subtip de malignitate limfoida nodala in Europa de Vest. Incidenta anuala a cestei boli a crescut accelerat in timpul ultimelor decade de la 2-3 cazuri/100000 in anii 50 pina la 5-7 cazuri/100000 in prezent. Diagnosticul: Diagnosticul ar trebui intotdeauna sa se bazeze pe biopsia ganglionara sau pe biopsia de tesut extranodal. Biopsiile de tesuturi extraganglionare ar trebui efectuate doar la pacientii care nu au abord ganglionar facil. Punctia aspirativa ganglionara nu va fi luata in considerare ca metoda diagnostica. Rezultatul histo-patologic ar trebui sa furnizeze un diagnostic potrivit clasificarii WHO. Stadializarea se face potrivit numarului de celule maligne/ cimp studiat ( grd 1-2: 15 celule maligne ; grd 3 : >15 celule maligne). Gradul 3-4 de limfoame foliculare ( cu cuiburi de celule maligne) este considerat a fi un limfom agresiv si tratat ca atare (vezi recom clinice DLCL). Atunci cnd este posibila, biopsia de material ar trebui sa fie depozitat sub form congelat pentru a permite analize moleculare adiionale. Stadializarea si stabilirea riscului: De cnd tratamentul depinde substantial de stadiul bolii, stadializarea iniial ar trebui sa fie corect fcut, n particular n stadiile incipiente de boal I si II (15-20%). Stadializarea iniial ar trebui s includ o tomografie computerizat a gtului, toracelui, abdomenului i pelvisului i o puncie aspirat medular plus biopsie osteo-medular. Un PET scan nu e in concordan cu noile reglementri. O hemoleucogram complet, biochimia de rutin cu LDH i acid uric si, de asemenea, testele screening pt HIV si hepatita B si C sunt necesare. Stadializarea se face conform clasificrii Ann Arbor cu menionarea de bulky disease. In scopuri prognostice, un index Internaional Prognostic specific pentru limfoame foliculare ar trebui determinat. Acesta este FLIPI: >4 situri ganglionare implicate, creterea LDH, vrsta>60 ani, stadiile avansate 3-4, Hb<12g%.

147

Tratament: Prima linie de tratament, stadiile I-II La o mic proportie de pacienti cu stadii iniiale I-II, radioterapia cu 30-40Gy pe cmp intit sau extensiv este tratamentul de elecie, cu un potential curativ nalt. La pacientii cu important proliferare tumoral terapia sistemic, aa cum este ea indicat n stadiile avansate de boal, se recomand a fi aplicat naintea radioterapiei. Stadiile III-IV, inducie La majoritatea pacientilor cu stadii avansate de boal III-IV nici o terpie curativ nu s-a stabilit inc. In timp ce evolutia naturala a bolii este caracterizata de regresie spontana pn la 25% din cazuri si variaz important de la caz la caz, chimioterapia ar trebui sa fie iniiat numai la apariia simptomelor de boal, degradrii hematopoietice, bolii mediastinale sau progresiei rapide limfomatoase. Dac se urmrete obinerea remisiunii complete sau a supravieuirii fr progresie pe termen lung a bolii atunci ar trebui folosit Rituximabul in combinaie cu chimioterapia (CHOP, CVP, scheme bazate pe analogi purinici: FC(M) sau bendamustin). Monoterapia cu anticorpi (anticorpi monoclonali rituximab, radioimunoterapie) sau terapia unic cu ageni alkilani rmn o alternativ la pacienii profil de risc sczut sau cu contraindicaii pentru imuno-chimioterapie intensiv. Stadiile III-IV, consolidare Meta-analizele sugereaza ca terapia de ntretinere cu interferon are un beneficiu limitat care ar trebui pus in balan cu toxicitatea acestuia. Terapia de ntreinere cu Rituximab este n mod curent testat ca terapie de prim linie. Consolidarea folosind radioimunoterapie dup chimioterapie prelungete supravieuirea fr progresie, dar beneficiile folosirii acesteia dup combinarea Rituximabului cu chimioterapia nu au fost nc stabilite. Radiochimioterapia mieloablativ urmat de transplant autolog de celule stem prelungete supravieuirea fr progresie, dar este in curs de investigaie ca terapie de prim linie. Boala refractara Biopsia repetat este recomandat pentru a exclude o transformare intr-un limfom agresiv. Modul in care se alege tratamentul de salvare depinde de ct de eficace au fost schemele anterioare de tratament .In recderile incipiente (<12 luni) este de preferat folosirea unei scheme de tratament non cross-resistant ( Fludarabina dupa CHOP). Rituximabul ar trebui s fie adugat doar dac schema anterioar cu anticopri monoclonali s-a soldat cu o remisiune >12 luni. Terapia de ntretinere cu Rituximab este net favorabila din punctul de vedere al efectelor secundare si prelungeste supravietuirea fr progresie cu o tendin importanta n a imbunatati supravietuirea global in boal refractar chiar dup inducia cu anticorpi monoclonali. Consolidarea mieloablativ urmat de transplant autolog de celule stem prelungese supravieuirea fara progresie, dar rolul su ar trebui redefinit n era Rituximabului. Radio imunoterapia ( preferabil ca si consolidare) si transplantul autolog de celule stem potential curativ ( optional cu conditionare cu doze scazute) ar trebui s se pun in discutie n bolile refractare. Evaluarea raspunsului: Teste radiologice potrivite ar trebui s fie efectuate la jumtatea i dup terminarea chimioterapiei. Pacienii cu rspuns insuficient sau fr rspuns ar trebui s fie evaluati pentru regimuri de salvare incipiente. 148

Monitorizare: Anamneza si examenul obiectiv la fiecare 3 luni timp de 2 ani, la fiecare 4-6 luni suplimentare pentru 3 ani i, ulterior, o dat pe an, cu o atenie deosebit la transformare i la neoplazii secundare, inclusiv leucemie. Hemoleucograma si biochimia de rutin, la fiecare 6 luni timp de 2 ani, apoi doar ca necesitate pentru evaluarea simptomelor suspecte. Evaluarea funciei tiroidiene la pacienii cu iradiere in zona gtului, de la 1, 2 i 5 ani. Minime examene radiologice sau ecografice sau la fiecare 6 luni timp de 2 ani i, ulterior, anual. MRD screening pot fi efectuate n cadrul studiilor clinice, dar nu ar trebui s ghideze strategiile terapeutice.

Bibliografie 1. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P, et al. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood (2004) 104:12581265.[Abstract/Free Full Text] 2. Buske C, Hoster E, Dreyling M, Hasford J, et al. The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI) separates high risk from intermediate or low risk patients with advanced stage follicular lymphoma treated front-line with Rituximab and the combination of Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) with respect to treatment outcome. Blood (2006) 108:15041508.[Abstract/Free Full Text] 3. Dave SS, Wright G, Tan B, et al. Prediction of survival in follicular lymphoma based on molecular features of tumor-infiltrating immune cells. N Engl J Med (2004) 351:2159 2169.[Abstract/Free Full Text] 4. Cheson B, Pfistner B, Juweid ME, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol (2007) 25:579586.[Abstract/Free Full Text] 5. MacManus PM, Hoppe RT. Is radiotherapy curative for stage I and II low grade follicular lymphoma? Results of a long term follow-up study of patients treated at Stanford University. J Clin Oncol (1996) 14:12821290.[Abstract/Free Full Text] 6. Marcus R, Imrie K, Belch A, et al. CVP chemotherapy plus Rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Blood (2005) 105:1417 1423.[Abstract/Free Full Text] 7. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M, et al. Front-line therapy with Rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome of patients with advanced stage follicular lymphomas as compared to CHOP aloneresults of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood (2005) 106:37253732.[Abstract/Free Full Text] 8. Ghielmini M, Schmitz SF, Cogliatti SB, et al. Prolonged treatment with rituximab in patients with follicular lymphoma significantly increases event-free survival and response duration compared with the standard weekly x4 schedule. Blood (2004) 103:44164423.[Abstract/Free Full Text] 149

9. Schouten HC, Qian W, Kvaloy S, et al. High-dose therapy improves progression-free survival and survival in relapsed follicular non-Hodgkin's lymphoma: results from the randomized European CUP trial. J Clin Oncol (2003) 21:39183927.[Abstract/Free Full Text] 10. Morschhauser F, Radford J, Van Hoof A, et al. Phase III randomized study of consolidation therapy with 90Y-Ibritumomab Tiuxetan after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol (2008) 26:51565164.[Abstract/Free Full Text] 11. Dreyling M, Trumper L, von Schilling C, et al. Results of a national consensus workshop: therapeutic algorithm in patients with follicular lymphoma-role of radioimmunotherapy. Ann Hematol (2007) 86:8187.[CrossRef][ISI][Medline] 12. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE, et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood (2006) 108:32953301.[Abstract/Free Full Text] 13. Forstpointner R, Unterhalt M, Dreyling M, et al. Maintenance therapy with rituximab leads to a significant prolongation of response duration after salvage therapy with a combination of rituximab, fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone (R-FCM) in patients with relapsed and refractory follicular and mantle cell lymphomas: results of a prospective randomized study of the German Low Grade Lymphoma Study Group (GLSG). Blood (2006) 108:4003 4008.[Abstract/Free Full Text]

150

Carcinomul epidermoid al capului i gtului Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i urmrire
L. Licitra1 & E. Felip2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1

Department of Medical Oncology, Isituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy;

Medical Oncology Service, Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Iunie 2002, ultima actualizare Septembrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii79ii80. Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv121iv122, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp149

Inciden Pentru anul 2002, incidena carcinomului epidermoid al capului i gtului (SCCHN) n Europa a fost 36/100.000 la populaia masculin i 7/100.000 la populaia feminin, iar mortalitatea a fost 18 i respectiv 3/100.000. Peste 90% din neoplasmele capului i gtului sunt carcinoame epidermoide. Diagnostic Diagnosticul patologic ar trebui stabilit prin biopsie i raportat conform clasificrii WHO. Stadializare i evaluarea riscului Investigaiile de rutin folosire pentru stadializare includ examinare fizic, radiografie toracic, endoscopie ORL i evaluare TC/IRM a capului i gtului. Pentru excluderea metastazelor ar trebui efectuat o tomografie computerizat toracic. Rolul FDG-PET ca metod de stadializare este n curs de investigare. Carcinomul epidermoid al capului i gtului ar trebui stadializat conform sistemului TNM, folosind categoriile prezentate n Tabelul 1. Tumorile T4 sunt submprite n T4a (rezecabile) i T4b (nerezecabile). Ca urmare, stadiul IV este submprit n stadiile IVa i IVb, iar stadiul IVc semnific prezena bolii metastatice. Tabelul 1. Categoriile TNM pentru carcinomul epidermoid al capului i gtului. Stadiul I Stadiul II Stadiul III Stadiul IV T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3, N0, M0 T1-3, N1, M0 T4, N0-1, M0 Orice T, N2-3, M0 Orice T, orice N, M1

151

Strategie terapeutic n toate situaiile strategia terapeutic ar trebui stabilit n cadrul unei echipe multidisciplinare. Starea de nutriie a pacientului trebuie corectat i meninut la un nivel adecvat. Se recomand corectarea problemelor stomatologice nainte de iniierea radioterapiei. Alegerea tratamentului depinde de localizarea i extensia tumorii primare. Cazurile rare de carcinom epidermoid cu originea la nivelul sinusurilor paranazale i nazofaringelui sunt de obicei excluse din studiile clinice, astfel nct pentru aceste situaii recomandrile prezentate aici nu se aplic. n stadiile precoce (I-II) se poate face intervenie chirurgical conservatoare sau radioterapie (iradiere extern sau brahiterapie), cele dou metode avnd eficacitate similar n ceea ce privete controlul locoregional al bolii. Comparaia este ns bazat numai pe studii retrospective, deoarece nu au fost conduse studii clinice randomizate care s evalueze acest aspect. Cnd este posibil, ar trebui folosit radioterapia conformaional 3D i/sau radioterapia cu modularea intensitii (IMRT). Opiunile terapeutice standard pentru tumorile stadiul III i IV sunt: intervenie chirurgical (cu reconstrucie) i radioterapie postoperatorie, iar la pacienii cu risc crescut (extensie extracapsular a tumorii i/sau rezecie R1) se recomand chimioradioterapie adjuvant folosind numai monochimioterapie cu cisplatin [I, A]. Totui, la pacienii cu tumori operabile la care se anticipeaz un rezultat funcional postoperatoriu inadecvat, este preferabil tratamentul prin chimioradioterapie combinat. La pacienii cu tumori nerezecabile tratamentul standard est chimioradioterapia concomitent [I, A]. Comparativ cu radioterapia singur, s-a demonstrat c efectuarea radioterapiei concomitent cu administrarea de cetuximab conduce la creterea ratei de rspuns, a intervalului fr progresia bolii i a supravieuirii [I, A]. Introducerea combinaiilor de tip taxan/derivat de platin, care s-au dovedit superioare combinaiilor fluorouracil/derivat de platin (PF) la pacienii cu boal locoregional avansat, a condus la reconsiderarea rolului chimioterapiei neoadjuvante [I, A]. n prezent ns acest tratament nu este considerat standard la pacienii cu boal avansat. La pacienii cu tumori avansate ale laringelui i hipofaringelui, care iniial necesit laringectomie total, folosirea chimioterapiei neoadjuvante urmat de radioterapie n caz de rspuns permite uneori evitarea interveniei radicale [I, A]. Aceast strategie terapeutic nu afecteaz negativ intervalul liber de boal sau supravieuirea, dar pacienii tratai astfel par a avea o tendin nesemnificativ de cretere a ratei de recuren locoregional i de scdere a ratei de recidiv la distan (metastaze) [I, A]. Un studiu clinic randomizat a artat c folosirea chimioradioterapiei concomitente crete rata de conservare a laringelui. Acest rezultat nu s-a asociat ns cu creterea supravieuirii comparativ cu chimioterapia neoadjuvant urmat de iradiere la pacienii care au rspuns, sau cu radioterapia singur [I, A]. Tratamentul recurenelor locale, regionale, sau metastatice n cazuri selectate de recuren localizat, se poate lua n considerare reintervenia chirurgical (dac rezecia este posibil) sau repetarea radioterapiei. Pentru majoritatea pacienilor opiunea standard este chimioterapia paliativ. Tratamentul acceptat const n administrarea sptmnal de metotrexat [I, B]. Dei asocierile chimioterapice (cisplatin, 5fluorouracil, sau taxani) produc rate de rspuns mai mari i cresc timpul pn la progresia bolii comparativ cu metotrexatul n monochimioterapie, nu a fost demonstrat o cretere a supravieuirii [II, B]. Un studiu recent care a inclus pacieni crora nu li s-a putut administra tratament local a artat c asocierea cetuximabului la combinaia cisplatin/carboplatin + 5-fluorouracil conduce la creterea supravieuirii [I, A].

152

Monitorizare n funcie de metoda imagistic folosit pentru evaluarea iniial, rspunsul la tratament ar trebui documentat prin efectuarea unei TC/IRM a capului i gtului. Scopul monitorizrii este detectarea precoce a recurenelor loco-regionale i a tumorilor secundare potenial curabile. Alturi de evaluarea imagistic, n cursul monitorizrii trebuie efectuat i examinarea fizic a pacientului. Cnd rezultatele investigaiilor imagistice sunt incerte poate fi util folosirea FDG-PET, n special la pacienii tratai cu chimioradioterapie combinat. n aceste situaii valoarea predictiv negativ a metodei este mai mare dect valoarea predictiv pozitiv. n cursul monitorizrii trebuie acordat atenie deosebit tratamentului complicaiilor terapeutice, cum ar fi tulburrile de deglutiie i cele respiratorii. Se pot face i radiografii toracice. La pacienii iradiai la nivelul gtului se recomand evaluarea funciei tiroidiene (dozarea TSH) dup 1, 2 i 5 ani de la finalizarea tratamentului. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide IARC CancerBase No. 5, version 2.0. Lyon: IARC Press 2004. 2. Pignon JP, Le Maitre A, Bourhis J et al. Metanalysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update. Int J Radiat Oncol Biol Physics 69; 2 (Suppl): S112S114. 3. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004; 350: 19371944. 4. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. N Engl J Med 2004; 350: 19451952. 5. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003; 349: 20912098. 6. Forastiere AA, Metch B, Schuller DE et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group Study. J Clin Oncol 1992; 10: 12451251. 7. Bonner JA, Harari PM, Giralt J et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamouscell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006; 354: 567578. 8. Hitt R, Lopez-Pousa A, Martinez-Trufero J et al. Phase III study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 86368645. 9. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: 17051715. 153

10. Vermorken JB, Remener E, van Herpen C et al. Cisplatin, fluorouracil and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357: 16951704. 11. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008; 359: 11161127.

154

Cancerul nazofaringian Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

A. T. C. Chan1 & E. Felip2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1

Department of Clinical Oncology, Prince of Wales Hospital, Chinese University, Hong Kong;

Medical Oncology Service, Vall dHebron University Hospital, Barcelona, Spain

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: Decembrie 2006, ultima actualizare Septembrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii81ii82. Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv123iv125, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp150

Inciden n Europa, incidena standardizat n funcie de vrst (exprimat la 100.000) a cancerului nazofaringian (NPC) este cuprins ntre 0,1 i 2,2. n zonele endemice, precum regiunea sudic a Chinei, incidena este mult mai mare, ajungnd la 26,9. La populaiile din bazinul mediteranean incidena este intermediar. Diagnostic Diagnosticul definitiv se stabilete dup biopsierea endoscopic a tumorii nazofaringiene primare. Subtipul histologic ar trebui raportat conform clasificrii WHO. Stadializare i evaluarea riscului NPC se stadializeaz n conformitate cu sistemul creat de Uniunea Internaional mpotriva Cancerului (UICC) i Comitetul Central American pentru Cancer (AJCC), prezentat n Tabelul 1. Tabelul 1. Ediia a asea (2002) a sistemului UICC/AJCC pentru stadializarea NPC. Tumora nazofaringian primar (T) T1 T2 T2a T2b T3 T4 Limfoganglionii regionali (N) N1

Tumora nu depete nazofaringele Tumora invadeaz esuturile moi Tumora invadeaz orofaringele i/sau cavitatea nazal, fr extensie parafaringian Tumora prezint extensie parafaringian Tumora invadeaz structurile osoase din vecintate i/sau sinusurile paranazale Tumora prezint extensie intracranian i/sau invadeaz nervii cranieni, fosa infratemporal, hipofaringele, orbita, sau spaiul masticator Diseminare unilateral n cel puin un limfoganglion situat superior 155

N2 N3 Metastazele (M) M0 M1 Grupare pe stadii Stadiul 0 Stadiul I Stadiul IIA Stadiul IIB Stadiul III Stadiul IVA Stadiul IVB Stadiul IVC

de fosa supraclavicular, avnd diametrul maxim 6 cm Diseminare bilateral n limfoganglioni situai superior de fosa supraclavicular, avnd diametrul maxim 6 cm Diseminare n cel puin un limfoganglion, avnd diametrul maxim > 6 cm (N3a) sau fiind situat n fosa supraclavicular (N3b) Nu exist metastaze Exist metastaze T in situ T1 T2a T2b T1, T2a, T2b T3 T1, T2, T3 T4 Orice T Orice T N0 N0 N0 N0 N1 N0, N1 N2 N0, N1, N2 N3 Orice N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

Procedurile folosite pentru stadializare includ anamnez, examinare fizic (inclusiv evaluarea nervilor cranieni), hemoleucogram, analize biochimice (inclusiv teste funcionale hepatice), radiografie toracic, nazofaringoscopie, TC/IRM de nazofaringe, baz de craniu i gt. Cnd este posibil, este preferabil utilizarea IRM [III, B]. Investigaiile imagistice pentru depistarea metastazelor sunt scintigrafia osoas i TC toracic i abdominal superioar; acestea trebuie luate n considerare la pacienii cu risc crescut (cu invazie limfoganglionar, n special N3) i cnd se depisteaz modificri clinice sau biochimice sugestive [III, B]. Utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni este n curs de investigare, iar rezultatele par promitoare. S-a dovedit c msurarea nivelului de ADN al virusului Epstein-Barr n plasm sau ser (att nainte ct i dup efectuarea tratamentului) are valoare prognostic [III, B]. Tratament Tratamentul are la baz radioterapia (RT), care este o component esenial a terapiei cu intenie curativ pentru NPC localizat. Stadiile I i IIA se trateaz numai cu RT, iar pentru stadiile III i IVA/B se folosete RT combinat cu chimioterapie concomitent [I, A]. De asemenea, chimioradioterapia concomitent poate fi luat n considerare i pentru stadiul IIB [III, B]. Se iradiaz att tumora primar ct i regiunile peritumorale bilaterale considerate la risc pentru diseminare tumoral microscopic. La pacienii cu boal N0 se recomand iradierea selectiv a limfoganglionilor. Conform consensului actual, pentru eradicarea tumorii primare este necesar aplicarea unei doze totale de 70 Gy, iar pentru tratamentul electiv al zonelor la risc doza este de 50 Gy. Pentru a reduce la minimum riscul toxicitii tardive (n special afectarea structurilor nervoase din vecintate), se recomand evitarea dozelor > 2 Gy per fracie zilnic i accelerarea excesiv a iradierii folosind fracii multiple cu > 1,9 Gy per fracie [III, A]. n stadiile incipiente, radioterapia cu modularea intensitii pare a ameliora controlul local al bolii [III, B], reducnd totodat incidena xerostomiei de iradiere [II, B]. Pentru chimioradioterapia concomitent se folosete de obicei cisplatinul [I, A]. Chiar dac nu exist dovezi conform crora tratamentul adjuvant singur conduce la creterea supravieuirii, se pare c pot fi obinute beneficii cnd chimioradioterapia concomitent (pe baz de cisplatin) se asociaz cu chimioterapie adjuvant de tip cisplatin/fluorouracil. Dei nu este considerat tratament standard, chimioterapia neoadjuvant s-a dovedit a crete intervalul liber de boal i poate fi luat n considerare la pacienii cu boal local avansat. 156

Monitorizare Monitorizarea pacienilor const n examinarea periodic a nazofaringelui i gtului, evaluarea funcional a nervilor cranieni i efectuarea de investigaii n funcie de simptomatologie pentru a identifica eventualele metastaze. La pacienii iradiai la nivelul gtului se recomand i evaluarea funciei tiroidiene. Tratamentul recurenelor locale sau metastatice Recurenele locale de mici dimensiuni sunt potenial curabile, principala problem fiind alegerea tratamentului optim (nazofaringectomie, brahiterapie, radiochirurgie, radioterapie stereotactic, radioterapie cu modularea intensitii, sau asocierea dintre tratamentul chirurgical i radioterapie, cu sau fr chimioterapie concomitent). Deciziile terapeutice sunt individualizate, lundu-se n considerare volumul, localizarea i extensia tumorii recurente [III, B]. Recurenele regionale rezecabile se trateaz prin excizie radical [III, B]. n caz de NPC metastatic, la pacienii cu status de performan bun ar trebui luat n considerare chimioterapia paliativ. Ca tratament de prim linie se folosesc de obicei regimuri pe baz de sruri de platin/5-fluorouracil. Ali ageni eficace sunt paclitaxel, docetaxel, gemcitabin, capecitabin, irinotecan, vinorelbin, ifosfamid, doxorubicin i oxaliplatin; acetia pot fi utilizai ca monochimioterapie sau n combinaii [III, C]. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Autorii coordonatori ai Grupului de Lucru la Recomandrile ESMO: A. T. C. Chan, E. P. Hui, S. F. Leung, Department of Clinical Oncology, State Key Laboratory in Oncology in South China, Sir YK Pao Centre for Cancer, Hong Kong Cancer Institute, Prince of Wales Hospital, The Chinese University of Hong Kong, Hong Kong, Peoples Republic of China. Bibliografie 1. Curado MP, Edwards B, Shin HR et al. (eds). Cancer Incidence in Five Continents, Vol. IX. IARC Scientific Publications No. 160. Lyon: IARC 2007. 2. Shanmugaratnam K, Sobin LH. The World Health Organization histological classification of tumours of the upper respiratory tract and ear. A commentary on the second edition. Cancer 1993; 71: 26892697. 3. Lo YM, Chan LY, Lo KW et al. Quantitative analysis of cell-free EpsteinBarr virus DNA in plasma of patients with nasopharyngeal carcinoma. Cancer Res 1999; 59: 11881191. 4. Chan AT, Lo YM, Zee B et al. Plasma EpsteinBarr virus DNA and residual disease after radiotherapy for undifferentiated nasopharyngeal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1614 1619. 5. Leung SF, Zee B, Ma BB et al. Plasma EpsteinBarr viral deoxyribonucleic acid quantitation complements TNM staging in nasopharyngeal carcinoma prognostication. J Clin Oncol 2006; 34: 54145418. 157

6. Al-Sarraf M, LeBlanc M, Giri PG et al. Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase III randomized Intergroup study 0099. J Clin Oncol 1998; 16: 13101317. 7. Chan AT, Leung SF, Ngan RK et al. Overall survival after concurrent cisplatin-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 536539. 8. Lin JC, Jan JS, Hsu CY et al. Phase III study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma: positive effect on overall and progression-free survival. J Clin Oncol 2003; 21: 631637. 9. Kwong DL, Sham JS, Au GK et al. Concurrent and adjuvant chemotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a factorial study. J Clin Oncol 2004; 22: 26432653. 10. Wee J, Tan EH, Tai BC et al. Randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee on Cancer/International Union against cancer stage III and IV nasopharyngeal cancer of the endemic variety. J Clin Oncol 2005; 23: 67306738. 11. Lee AWM, Lau WH, Tung SY et al. Preliminary results of a randomized study on therapeutic gain by concurrent chemotherapy for regionally-advanced nasopharyngeal carcinoma: NPC-9901 Trial by the Hong Kong Nasopharyngeal Cancer Study Group. J Clin Oncol 2005; 23: 69666975. 12. Baujat B, Audry H, Bourhis J et al. Chemotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: an individual patient data meta-analysis of eight randomized trials and 1753 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 64: 4756. 13. Chua DT, Ma J, Sham JS et al. Long-term survival after cisplatin-based induction chemotherapy and radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a pooled data analysis of two phase III trials. J Clin Oncol 2005; 23: 11181124. 14. Kam MK, Leung SF, Zee B et al. Prospective randomized study of intensitymodulated radiotherapy on salivary gland function in early-stage nasopharyngeal carcinoma patients. J Clin Oncol 2007; 25: 48734879. 15. Ma BB, Chan AT. Recent perspectives in the role of chemotherapy in the management of advanced nasopharyngeal carcinoma. Cancer 2005; 103: 2231.

158

Gliomul malign Recomandrile ESMO pentru diagnosticare, tratament i monitorizare

R. Stupp1 & F. Roila2 Din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice
1 2

Multidisciplinary Oncology Center, University of Lausanne Hospital, Lausanne, Switzerland; Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy

*Corespondena se trimite la: ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland; E-mail: clinicalrecommendations@esmo.org Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice: decembrie 2004, ultima actualizare octombrie 2008. Aceast publicaie nlocuiete versiunea publicat anteriorAnn Oncol 2008; 19 (Suppl 2): ii83ii85. Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv126iv128, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp151

Inciden Incidena gliomului malign este 5/100.000. Acest tip de tumor poate aprea la orice vrst, incidena maxim fiind n decadele a cincia i a asea de via. Diagnostic Categoria gliom malign include glioblastomul (WHO grad IV), astrocitomul anaplazic (WHO grad III), oligoastrocitomul mixt anaplazic (WHO grad III) i oligodendrogliomul anaplazic (WHO grad III). Diagnosticul se stabilete dup biopsie sau rezecie tumoral, conform clasificrii revizuite elaborat de WHO. Prognosticul depinde de subtipul histologic i de gradul de difereniere. Glioblastomul are cel mai rezervat prognostic, n timp ce oligodendrogliomul pur are prognostic mai bun i rspunde mai bine la tratament. Oligoastrocitomul mixt anaplazic i astrocitomul anaplazic au prognostic intermediar. Markeri moleculari Se pare c pierderea de material genetic de la nivelul cromozomului 1p/19q [pierderea strii de heterozigot (LOH = loss of heterozygosity) 1p/19q], descoperit recent a fi cauzat de o translocaie cromozomial, este un factor predictiv pentru obinerea rspunsului la chimioterapie. Aceast mutaie corespunde ns unui tip tumoral cu evoluie natural prelungit indiferent de tratamentului administrat, iar responsivitatea la tratamentul citostatic se poate datora cu corelaiei strnse cu metilarea promotorului genei care codific metil-guanin metil transferaza (MGMT). Identificarea LOH 1p/19q contribuie la susinerea diagnosticului de oligodendrogliom. Inactivarea epigenetic prin metilare a promotorului genei MGMT indic incapacitatea parial a celulelor tumorale de a repara leziunile ADN produse de chimioterapie. Studii retrospective au indicat o corelaie strns a acestei modificri cu rspunsul la tratamentul cu ageni alchilani [II, B]. Ca alternativ a fost propus evaluarea expresiei MGMT prin imunohistochimie, dar aceast metod nu este standardizat i reproductibil, iar rezultatul determinrii nu se coreleaz cu rspunsul la tratament [III, C]. n absena unor tratamente alternative i a repercusiunilor clinice, determinarea de rutin a MGMT nu face parte din strategia terapeutic [V, D].

159

Stadializare i evaluarea riscului Stadializarea se realizeaz prin evaluare imagistic a creierului, n mod ideal folosind imagistica prin rezonan magnetic (IRM). Extensia rezeciei i identificarea bolii reziduale ar trebui realizate n primele 24-48 ore dup tratamentul chirurgical. n general nu este necesar efectuarea unei puncii lombare i nici evaluarea altor organe. Factorii asociai cu prognosticul cel mai favorabil sunt gradul de difereniere nalt (G1), rezecia tumorii, vrsta tnr (< 50 ani), statusul de performan bun i absena afectrii funciilor neurologice. Strategie terapeutic Pacienii ar trebui evaluai de ctre o echip multidisciplinar. O atenie deosebit se acord statusului de performan i funciilor neurologice. Administrarea de corticosteroizi n doz mare (de obicei dexametazon 8-16 mg/zi) conduce la ameliorarea rapid a edemului peritumoral i a simptomelor. Glicemia trebuie monitorizat. Tratamentul cu corticosteroizi nu trebuie prelungit dup rezecia chirurgical i nu se administreaz profilactic n cursul radioterapiei. La pacienii care au prezentat crize convulsive este indicat administrarea de antiepileptice, dar la pacienii asimptomatici acest tratament nu este necesar n scop profilactic nici nainte i nici dup operaie [III, C]. Dup rezecia tumorii indicaia pentru tratament anticonvulsivant ar trebui reevaluat. Antiepilepticele de prim generaie (fenitoin, carbamazepin, fenobarbital i derivate ale acestora) sunt inductoare puternice ale metabolismului hepatic i pot interaciona cu multe alte medicamente administrate concomitent, inclusiv cu numeroase citostatice (ns nu cu temozolomid). Tratamentul bolii primare De obicei manevra terapeutic iniial este intervenia chirurgical, n acest fel realiznduse citoreducie tumoral i fiind obinut material n vederea stabilirii diagnosticului histologic. Extensia rezeciei tumorale are valoare prognostic; este indicat a se ncerca o rezecie ct mai bun, cu condiia ca amploarea interveniei s nu afecteze funciile neurologice [II, C]. S-a dovedit c implantarea unor polimeri impregnai cu chimioterapice (ex. carmustin) la nivelul patului tumoral nainte de administrarea radioterapiei conduce la creterea uoar a supravieuirii mediane comparativ cu radioterapia singur [II, B], ns nu exist date de comparaie ntre aceast abordare i tratamentul standard cu temozolomid/radioterapie (TMZ/RT, vezi mai jos). Tratamentul standard dup rezecie sau biopsie este radioterapia focal fracionat (60 Gy, 30-33 fracii a 1,8-2 Gy, sau alt regim echivalent) [I, A]. Creterea dozei dincolo de 60 Gy nu i-a dovedit utilitatea. La pacienii vrstnici i la cei cu status de performan modificat se folosete de obicei un regim hipofracionat cu durat mai scurt (ex. 40 Gy n 15 fracii) [II, B]. Un studiu clinic randomizat de faz III n care au fost inclui pacieni n vrst > 70 ani a artat c radioterapia (28 x 1,8 Gy, 50 Gy) este superioar celui mai bun tratament suportiv [II, B]. Pentru pacienii foarte btrni a fost propus numai chimioterapia (de obicei cu temozolomid), dar n prezent nu exist date obinute din studii randomizate [IV, B]. Glioblastomul (grad IV WHO). Un studiu clinic randomizat n care au fost inclui muli pacieni a artat c administrarea de temozolomid (TMZ) concomitent cu radioterapia i ca tratament adjuvant conduce la creterea supravieuirii mediane i a supravieuirii la 2 i 5 ani, astfel nct aceast abordare reprezint tratamentul standard actual pentru glioblastom la pacienii < 70 ani [I, A]. Pentru pacienii > 70 ani cu status de performan bun nu exist date provenite din studii clinice randomizate. Temozolomidul se administreaz zilnic n cursul radioterapiei i timp de 5 zile consecutiv o dat la patru sptmni, pentru 6 cicluri, ca tratament adjuvant dup finalizarea radioterapiei. A fost propus determinarea metilrii promotorului genei MGMT pentru a selecta pacienii cu probabilitatea cea mai mare de a rspunde la tratament [II, B], fiind deja finalizat nrolarea n studiile prospective care evalueaz acest aspect. 160

Studii prospective randomizate au artat c administrarea de chimioterapie adjuvant cu procarbazin, lomustin i vincristin (regimul PCV) nu crete supravieuirea n cazul tumorilor gradul III sau IV [I, A]. Cu toate acestea, o metaanaliz ampl [I, A] a artat c tratamentul chimioterapic pe baz de nitrozouree crete marginal supravieuirea la anumii pacieni. Astrocitomul anaplazic, oligoastrocitomul i oligodendrogliomul (grad III WHO). Evoluia natural a astrocitomului anaplazic i a oligoastrocitomului este mai lent. Tratamentul standard const n intervenie chirurgical urmat de radioterapie adjuvant n doz total pn la 60 Gy. Eficacitatea chimioterapiei concomitente i/sau de ntreinere cu temozolomid nu a fost nc evaluat prospectiv [V, D]. Studii clinice randomizate nu au artat o cretere a supravieuirii n cazurile nou-diagnosticate de oligoastrocitom anaplazic i oligodendrogliom tratate neoadjuvant/adjuvant cu regimul PCV [procarbazin, lomustin (CCNU)] [I, B], cu toate c supravieuirea fr progresia bolii a fost mai mare. Evoluia natural a oligodendroglioamelor care prezint LOH 1p/19q este mult mai favorabil. Iniierea precoce a chimioterapiei adjuvante nainte sau dup radioterapie nu influeneaz supravieuirea, n ciuda responsivitii nalte la chimioterapie a acestor tumori [II, B]. Un studiu clinic randomizat a artat c timpul pn la eecul chimioterapiei i radioterapiei este similar indiferent dac pacienii primesc iniial chimioterapie (i RT la progresia bolii), sau sunt tratai iniial cu RT (i chimioterapie la progresia bolii) [II, B]. Nu au existat diferene de eficacitate ntre tratamentul cu PCV i cel cu temozolomid [III, B]. Tratamentul bolii recurente S-a dovedit c la pacienii cu status de performan adecvat crora nu li s-a administrat anterior tratament citotoxic adjuvant pot fi obinute beneficii limitate n urma tratamentului chimioterapic. Astrocitomul anaplazic rspunde mai bine dect glioblastomul la administrarea de temozolomid [III, B]. Pentru pacienii cu progresia bolii dup tratament adjuvant nu exist un regim standard de chimioterapie, fiind recomandat nrolarea acestora n studii clinice care evalueaz protocoale terapeutice noi. La unii pacieni controlul bolii poate fi ameliorat prin monochimioterapie cu nitrozouree; studii clinice randomizate desfurate la populaii neselectate de pacieni au artat c blocarea EGFR cu erlotinib sau a PDGFR cu imatinib nu are efect antitumoral msurabil [II, C]. Dup tratament cu bevacizumab ( irinotecan) s-a observat o rat nalt de rspuns i diminuarea necesarului de corticosteroizi, ns acest efect este de scurt durat, poate fi datorat numai modificrilor de permeabilitate vascular i nu conduce cu certitudine la creterea supravieuirii [III, C]. n cazuri selectate supravieuirea poate fi prelungit prin repetarea interveniei chirurgicale i implantarea de polimeri impregnai cu ageni citotoxici [II, B]. Evaluarea rspunsului la tratament Monitorizarea const n evaluare clinic, o atenie deosebit fiind acordat funciilor neurologice, crizelor convulsive sau manifestrilor echivalente, precum i folosirii corticosteroizilor. nceperea reducerii dozelor de corticosteroizi trebuie realizat ct mai devreme posibil. La pacienii cu tumori nerezecate sau recurente sunt frecvente episoadele de tromboz venoas. Analizele de laborator sunt indicate numai la pacienii care primesc chimioterapie (hemogram), corticosteroizi (glicemie), sau antiepileptice (hemogram i teste funcionale hepatice). Ca metod de evaluare imagistic se recomand IRM. Practica standard n afara studiilor clinice const n examinri repetate la intervale de 3-4 luni, cu excepia situaiilor n care este indicat monitorizarea mai frecvent. Not n parantezele ptrate sunt trecute nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A-D], aa cum sunt utilizate n cadrul Societii Americane de Oncologie Clinic (ASCO). 161

Recomandrile n dreptul crora nu este trecut un grad de recomandare au fost considerate adecvate pentru practica clinic de ctre autorii experi i membrii consiliului director al ESMO. Bibliografie 1. Wen PY, Kesari S. Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 2008; 359: 492507. 2. Louis D, Ohgaki H, Wiestler O, Cavenee WK. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System. Lyon: IARC 2007. 3. Stupp R, Hegi ME, Gilbert MR, Chakravarti A. Chemoradiotherapy in malignant glioma: standard of care and future directions. J Clin Oncol 2007; 25: 41274136. 4. Stupp R, Hottiner AF, vand den Bent MJ et al. Frequently asked questions in the medical management of high-grade glioma: a short guide with practical answers ESMO Educational Book 2008. Ann Oncol 2008; 19 (Suppl 7): vii209vii216. 5. Stummer W, Pichlmeier U, Meinel T et al. Fluorescence-guided surgery with 5aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial. Lancet Oncol 2006; 7: 392401. 6. Lacroix M, Abi-Said D, Fourney DR et al. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: prognosis, extent of resection, and survival. J Neurosurg 2001; 95: 190 198. 7. Westphal M, Hilt DC, Bortey E et al. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma. NeuroOncol 2003; 5: 7988. 8. Westphal M, Ram Z, Riddle V et al. Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: longterm follow-up of a multicenter controlled trial. Acta Neurochir (Wien) 2006; 148: 269275. 9. Stewart LA. Chemotherapy in adult high-grade glioma: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359: 10111018. 10. Medical Research Council Brain Tumor Working Party. Randomized trial of procarbazine, lomustine and vincristine in the adjuvant treatment of high-grade astrocytomaa Medical Research Council trial. J Clin Oncol 2001; 19: 509518. 11. Roa W, Brasher PM, Bauman G et al. Abbreviated course of radiation therapy in older patients with glioblastoma multiforme: a prospective randomized clinical trial. J Clin Oncol 2004; 22: 1583 1588. 12. Stupp R, Mason WP. van den Bent MJ et al. Concomitant and adjuvant temozolomide and radiotherapy for newly diagnosed glioblastoma multiforme. N Engl J Med 2005; 352: 987996. 13. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 9971003. 14. Keime-Guibert F, Chinot O, Taillandier L et al. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly. N Engl J Med 2007; 356: 15271535.

162

15. Brandes AA, Franceschi E, Tosoni A et al. MGMT promoter methylation status can predict the incidence and outcome of pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy in newly diagnosed glioblastoma patients. J Clin Oncol 2008; 26: 21922197. 16. Brandsma D, Stalpers L, Taal W et al. Clinical features, mechanisms, and management of pseudoprogression in malignant gliomas. Lancet Oncol 2008; 9: 453461. 17. van den Bent MJ, Carpentier AF, Brandes AA et al. Adjuvant procarbazine, lomustine, and vincristine improves progression-free survival but not overall survival in newly diagnosed anaplastic oligodendrogliomas and oligoastrocytomas: a randomized European Organization for Research and Treatment of Cancer phase III trial. J Clin Oncol 2006; 24: 27152722. 18. Cairncross G, Berkey B, Shaw E et al. Phase III trial of chemotherapy plus radiotherapy compared with radiotherapy alone for pure and mixed anaplastic oligodendroglioma: Intergroup Radiation Therapy Oncology Group Trial 9402. J Clin Oncol 2006; 24: 27072714. 19. Wick W, Weller M. for the Neurooncology Working Group of the German Cancer Society. Randomized phase III study of sequential radiochemotherapy of oligoastrocytic tumors of WHOgrade III with PCV or temozolomide: NOA-04. Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol. 26. 2008 LBA 2007. 20. Jaeckle KA, Ballman KV, Rao RD et al. Current strategies in treatment of oligodendroglioma: evolution of molecular signatures of response. J Clin Oncol 2006; 24: 12461252. 21. van den Bent MJ, Taphoorn MJ, Brandes AA et al. Phase II study of first-line chemotherapy with temozolomide in recurrent oligodendroglial tumors: the European Organization for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor Group Study 26971. J Clin Oncol 2003; 21: 25252528. 22. Yung WK, Albright RE, Olson J et al. A phase II study of temozolomide vs. procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse. Br J Cancer 2000; 83: 588593. 23. Brandes AA, Tosoni A, Basso U et al. Second-line chemotherapy with irinotecan plus carmustine in glioblastoma recurrent or progressive after first-line temozolomide chemotherapy: a phase II study of the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GICNO). J Clin Oncol 2004; 22: 47274734. 24. Cloughesy T, Prados M, Wen P et al. A phase II, randomized, non-comparative clinical trial of the effect of bevacizumab (BV) alone or in combination with irinotecan (CPT) on 6-month progression free survival (PFS6) in recurrent, treatment-refractory glioblastoma (GBM). Proc Am Soc Clin Oncol J Clin Oncol 2008: 26 abstr 2010b. 25. Dresemann G, Mark Rosenthal M, Klaus Ho ffken K et al. Imatinib plus hydroyurea versus hydroxyurea monotherapy in progressive glioblastomaan international open label randomised phase III study (AMBROSIA-study). Neuro-Oncology 2007; 9: 519 abstr MA-17. 26. van den Bent M, Brandes A, Rampling R et al. Randomized phase II trial of erlotinib (E) versus temozolomide (TMZ) or BCNU in recurrent glioblastoma multiforme: EORTC 26034. ASCO Ann Meet Proc Part I. J Clin Oncol. 25. 2007; 76SAbstr 2004. 27. Macdonald DR, Cascino TL, Schold SC Jr, Cairncross JG. Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 1990; 8: 12771280.

163

28. Wong ET, Hess KR, Gleason MJ et al. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999; 17: 2572.

164

Melanomul malign cutanat Recomandrile clinice ESMO pentru diagnostic, tratament i urmrire
R. Dummer1, A. Hauschild1 & G. Pentheroudakis2
1

Departmentul de dermatologie, Universitatea Kiel, Germania; 2Departamentul de oncologie medical, Universitatea Ioannina, Grecia

Annals of Oncology clinical recommendations Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp152 | iv131

Incidena Incidena melanomului malign variaz de la 3-5/100000/an n rile Mediteraneene la 1220/100000 n rile Nordice. Rata mortalitii este de 2/100000/an pentru femei i 3/100000/an pentru brbai cu o mic variaie geografic. Mortalitatea prin melanom la brbai s-a dublat n ultimii 25 de ani, timp n care a aprut o tendin de declin al incidenei i mortalitii n rile nordice cu risc crescut combinat cu o cretere continu n Europa de Sud [1]. Expunerea crescut la radiaii ultraviolete-B a unei populaii cu predispoziie genetic pare responsabil de creterea continu a incidenei n ultimele decade [2]. Diagnostic Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie, margini neregulate, culoare heterogen, dinamic (dinamic a coloritului, elevaiei sau mrimii) (regula ABCD, Assymetry, Border, Color, Dynamics) [3]. Astzi, multe melanoame primare au un diametru <5 mm [4] [B]. Diagnosticul va fi bazat pe o biopsie excizional pe toat grosimea, cu o mic margine n jurul leziunii. Dermoscopia efectuat de un examinator cu experien poate mbunti acurateea diagnostic. E obligatoriu ca procesarea fie fcut ntr-un serviciu anatomopatologic cu experien. Raportul histologic trebuie s urmeze clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO) i include grosimea maxim n milimetri (Breslow), nivelul de invazie (Clark, nivel I-V), prezena ulceraiei, prezena i extinderea regresiei i aspectul marginilor chirurgicale (dac sunt libere de tumor). Stadializare Este obligatoriu examenul obiectiv cu atenie special asupra altor leziuni cutanate pigmentate suspecte, tumorilor satelite, metastazelor n-tranzit i semnelor i simptomelor sugestive pentru metastazele n ganglionii limfatici regionali i sistemice. n melanoamele cu risc redus (grosimea tumorii <1 mm) nu sunt necesare alte investigaii. n stadiile mai mari, pentru o stadializare corect sunt recomandate metode de diagnostic imagistic ale bazinului ganglionar, i pentru torace/abdomen/ pelvis. Sistemul de clasificare de elecie este versiunea revzut a American Joint Comittee on Cancer (AJCC) de stadializare i clasificare, care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi microscopic [5]. Tratamentul bolii localizate Este recomandat excizia larg a tumorii primare cu o margine de tegument normal de 0.5 cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow pn la 2 mm i 2 cm pentru tumorile mai groase [6,7] [IIB]. Pot fi necesare modificri pentru pstrarea funciei n melanoamele degetelor i clcielor, sau ale urechii. Limfadenectomia electiv de rutin sau iradierea electiv a ganglionilor limfatici regionali nu este recomandat [II, B]. Biopsia ganglionului santinel n melanomul cu o grosime >1mm ofer o informaie de stadializare de mai mare acuratee, n special pentru leziunile de grosime intermediar (1-4 mm) dar nu are valoare terapeutic ntruct nu a adus i un beneficiu de supravieuire global. Poate fi urmat de 165

ndeprtarea complet a ganglionilor limfatici regionali, dac ganglionul santinel a fost gsit pozitiv pentru micro-metastaze [C]. Totui, aceast procedur nu are un efect dovedit asupra supravieuirii globale [8,9]. Biopsia ganglionului santinel va fi efectuat doar de echipe antrenate n centre cu experien, lund n considerare morbiditatea potenial versus beneficiu. Nu exist n prezent o terapie adjuvant general acceptat pentru pacienii cu melanom malign cu risc crescut sau metastaze ganglionare complet rezecate (stadiul III). Datorit absenei unui beneficiu consistent, semnificativ de supravieuire global al oricrei forme de terapie, nrolarea pacienilor n studii clinice va fi ncurajat. Imunoterapia adjuvant cu interferon alfa (IFN-alfa) duce la o prelungire semnificativ a supravieuirii fr semne de boal n unele, dar nu n toate studiile randomizate. Cteva studii independente pe scar larg utiliznd doze intermediare (sau interferon pegilat) au demonstrat un efect pozitiv asupra supravieuirii fr semne de boal i fr metastaze la distan la pacieni cu micrometastaze (N1a) [10]. Tratamentul adjuvant la pacienii cu ganglioni excizai cu interesare macroscopic (N1b) este de preferin aplicat n contextul studiilor clinice randomizate n centre specializate. Chimioterapia adjuvant, extractele de vsc, viscum album, i terapiile hormonale nu sunt benefice [11,12]. Imunoterapia adjuvant cu alte citokine inclusiv interleukina-2, vaccinarea tumoral i imunochimioterapia sunt experimentale i nu sunt recomandate n afara unor studii clinice controlate. Radioterapia pentru control tumoral local va fi luat n considerare n caz de margini de rezecie inadecvate ale melanomului tip lentigo malign[13] sau rezecii R1 ale metastazelor de melanom cnd re-excizia nu este fezabil [B]. Tratamentul bolii metastatice locoregionale n cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate, este indicat ndeprtarea chirurgical, care s includ i regiunea ganglionar nconjurtoare; excizia limitat la ganglionii invadai nu este suficient [14]. Intervenia chirurgical este de asemenea recomandat n cazul unei metastaze izolate ntr-un organ parenchimatos, inclusiv n sistemul nervos central. Totui, nainte de iniierea unor tratamente adiionale chirurgicale locale agresive, sunt necesare investigaii detaliate de stadializare, incluznd tehnici ca tomografia computerizat (CT) sau tomografia cu emisie de pozitroni (PET) care sunt necesare pentru a exclude prezena altor metastaze [3] [B]. Metastazele n transit nerezecabile sau tumorile primare inoperabile ale membrelor fr alte metastaze pot fi tratate cu perfuzia izolat a membrului, folosind de exemplu melfalan i factorul de necroz tumoral [II-III, C]. Totui, un asemenea tratament implic chirurgie major i trebuie restricionat la cteva centre experimentate. Radioterapia poate fi utilizat n loc [V,D], dei nu exist date care s arate efectul pozitiv asupra nici unui parametru de eficacitate clinic. Terapia adjuvant sistemic dup rezecia complet aa cum a fost menionat mai sus. Tabel 1. AJCC TNM IA IB IIA IIB IIC IIIA Supravieuirea Criteriile pentru stadializare la 10 ani (%) T1a N0 M0 87.9 T1a = Breslow 1 mm, fr ulceraie (U-)i nivel Clark III T1b N0 M0 83.1 T1b = Breslow 1 mm cu ulceraie (U+) sau nivel Clark IV T2a N0 M0 79.2 T2a = Breslow 1.01-2.0 mm UT2b/T3a N0 M0 64.4/63.8 T2b = Breslow 1.01-2.0 mm, U+/ T3a = 2.01-4.0mm UT3b/T4a N0 M0 53.9/50.8 T3b = Breslow 2.01-4.0 mm, U+/ T4a >4.0mm UT4b N0 M0 32.3 T4b = Breslow >4.0 mm U+ Orice Ta N1a/N2a 63.0/56.9 U-, N1a = 1 ganglion limfatic M0 microscopic +/ 166

IIIB IIIC

Orice Tb N1a/N2a 47.7/35.9 M0 Orice Tb N1b/N2b 24.4/15.0 M0 18.4 Orice T N3 M0 Orice T orice N 15.7 M1a 2.5 Orice T orice N 6.0 M1b Orice T orice N M1c

IV

N2 = 2-3 ganglioni U+, N1a = 1 ganglion limfatic microscopic +/ N2 = 2-3 ganglioni U+, N1b = 1 ganglion limfatic macroscopic +/N2 = 2-3 ganglioni U- or U+, N3 4 ganglioni, satelii sau metastaze n tranzit M1a = metastaze ganglionare cu LDH normal, cutanate la distan, metastaze subcutanate cu LDH normal M1b = metastaze pulmonare cu LDH normal M1c = LDH crescut i/sau orice metastaze viscerale nonpulmonare

Tratamentul bolii metastatice sistemice (stadiul IV AJCC) Terapia paliativ pentru boala avansat cu cteva metastaze n diferite regiuni anatomice va utiliza iniial citostatice bine tolerate n monoterapie, ca dacarbazin, temozolomid, ntruct nici o terapie sistemic nu a dus la prelungirea supravieuirii ci doar la palierea simptomelor [15, 16] [C]. Pacienii cu status de performan bun cu boal metastatic visceral cu volum mare care necesit o paliere rapid a simptomelor pot fi tratai cu regimuri de polichimioterapie sau combinaii ale chimioterapiei cu citokine avnd n vedere rata de rspuns superioar raportat n unele trialuri. Totui, aceast activitate vine cu preul unei toxiciti crescute i nu este asociat cu prelungirea supravieuirii [17]. ntruct nu exist un impact global al terapiei sistemice asupra supravieuirii pacienilor cu melanom avansat, acetia vor fi tratai preferenial n studii clinice controlate care s evalueze terapii novatoare combinaii de chimioterapie cu ageni noi, citokine, terapie intit, imunoterapie). Chirurgia metastazelor viscerale poate fi potrivit pentru cazuri selecionate cu status de performan bun i manifestri tumorale izolate. La toi pacienii tratai prin chirurgie, scopul trebuie s fie rezeciile R0. Radioterapia paliativ trebuie considerat n special pentru metastazele cerebrale simptomatice sau metastazele osoase localizate. Informarea pacientului i urmrire Pacientul va fi instruit s evite arsurile solare, expunerile extinse neprotejate la soare sau expunerea la radiaii ultraviolete artificiale i va fi sftuit pentru autoexaminarea periodic a tegumentului i a ganglionilor limfatici periferici pe toat perioada vieii. Pacientul trebuie s fie fcut contient c membrii familiei au un risc crescut de melanom [B]. n cursul perioadei de urmrire pentru melanom, pacienii sunt monitorizai clinic pentru a detecta ct mai precoce posibil o recidiv i a recunoate tumori cutanate adiionale, n special un al doilea melanom [3] [B]. Un al doilea melanom se dezvolt la 8% din pacienii cu melanom, n 2 ani de la diagnosticul iniial [18]. Pacienii cu melanom au de asemenea un risc crescut pntru alte tumori cutanate. La pacienii cu melanom de tip lentigo malign, 35% din pacieni au dezvoltat un alt cancer cutanat n decurs de 5 ani [14]. Totui, n acest moment nu exist un consens n ceea ce privete frecvena vizitelor de urmrire i utilizarea tehnicilor de imagistic. Tipic pacienii vor fi vzui la fiecare 3-6 luni n timpul primilor 3 ani i la fiecare 6-12 luni ulterior. Aceast recomandare se bazeaz pe profilul riscului de reut n funcie de timp, cu vizite mai puin frecvente la pacienii cu melanoame localizate mai subiri. Urmrirea va fi orientat de prognostic i va include ngrijirea psihologic a pacienilor. ntruct pacienii cu un melanom primar subire au doar un risc redus de recdere, tehnicile de imagistic nu sunt necesare la aceast populaie de pacieni. Ultrasonografia ganglionilor limfatici, CT sau PET/PET-CT pot fi utilizate pentru urmrirea pacienilor cu tumori primare groase sau dup 167

tratamentul metastazelor. Totui, ntruct n prezent nu este disponibil o terapie de salvare eficient, aceste investigaii doar arareori duc la diagnosticul precoce i chirurgia de salvare a pacienilor ocazionali cu metastaze solitare, cu excepia participrii la studii clinice cu terapii experimentale. Not Nivelurile de eviden [I-V] i gradele de recomandare [A, D] utilizate de Societatea American de Oncologie Clinic sunt date n paranteze ptrate. Enunurile fr gradare au fost considerate practic clinic standard de ctre autori i experii ESMO. Bibliografie 1. MacKie RM, Bray C, Vestey J et al. Melanoma incidence and mortality in Scotland 19792003. Br J Cancer 2007; 96: 17721777. 2. de Vries E, Bray FI, Coebergh JW, Parkin DM. Changing epidemiology of malignant cutaneous melanoma in Europe 19531997: rising trends in incidence and mortality but recent stabilizations in western Europe and decreases in Scandinavia. Int J Cancer 2003; 107: 119126. 3. Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M et al. Evidence-based and interdisciplinary consensus-based German guidelines: systemic medical treatment of melanoma in the adjuvant and palliative setting. Melanoma Res 2008; 18: 152160. 4. Bono A, Tolomio E, Trincone S et al. Micro-melanoma detection: a clinical study on 206 consecutive cases of pigmented skin lesions with a diameter 3 mm. Br J Dermatol 2006; 155: 570573. 5. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 36353648. 6. Garbe C, Hauschild A, Volkenandt M et al. Brief guidelines: malignant melanoma of the skin. J Dtsch Dermatol Ges 2006; 4: 344349. 7. Thompson JF, Scolyer RA, Kefford RF. Cutaneous melanoma. Lancet 2005; 365: 687701. 8. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006; 355: 13071317. 9. Rosenberg SA. Why perform sentinel-lymph-node biopsy in patients with melanoma? Nat Clin Pract Oncol 2008; 5: 1. 10. Eggermont AM, M. SS, Santinami M, Kruit W et al. EORTC Melanoma Group. Adjuvant therapy with pegylated interferon a-2b versus observation in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase 3 trial. Lancet 2008; 372: 117126. 11. Kleeberg UR, Suciu S, Broecker EB et al. Final results of the EORTC 18871/DKG 801 randomised phase III trial: rIFN-alpha 2b versus rIFN-gamma versus ISCADOR M versus observation after surgery in melanoma patients with either high-risk primary (thickness >3 mm) or regional lymph node metastasis. Eur J Cancer 2004; 40: 390402. 12. Eigentler TK, Radny P, Hauschild A et al. German Dermatologic Cooperative Oncology Group. Adjuvant treatment with vindesine in comparison to observation alone in patients with metastasized melanoma after complete metastasectomy: a randomized multicenter trial of the German Dermatologic Cooperative Oncology Group. Melanoma Res 2008; 18: 353358. 13. Farshad A, Burg G, Panizzon R, Dummer R. A retrospective study of 150 patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy of radiotherapy using Grenz or soft X-rays. Br J Dermatol 2002; 146: 10421046. 168

14. AustralianCancerNetwork. Guidelines for the management of cutaneous melanoma. Sydney: Stone Press 1997. 15. Huncharek M, Caubet JF, McGarry R. Single-agent DTIC versus combination chemotherapy with or without immunotherapy in metastatic melanoma: a metaanalysis of 3273 patients from 20 randomized trials. Melanoma Res 2001; 11: 7581. 16. Kaufmann R, Spieth K, Leiter U et al. Temozolomide in combination with interferon-alfa versus temozolomide alone in patients with advanced metastatic melanoma: a randomized, phase III, multicenter study from the Dermatologic Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005; 23: 90019007. 17. Verma S, Petrella T, Hamm C et al. the members of the Melanoma Disease Site Group of Cancer Care Ontarios Program in Evidence-based Care. Biochemotherapy for the treatment of metastatic malignant melanoma: a clinical practice guideline. Curr Oncol 2008; 15: 8589. 18. Titus-Ernstoff L, Perry AE, Spencer SK et al. Multiple primary melanoma: twoyear results from a population-based study. Arch Dermatol 2006; 142: 433438. Annals of Oncology clinical recommendations Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp152 | iv131

Sarcoamele de esuturi moi: Recomandri ESMO pentru diagnostic, tratament si urmrire

P.G. Casali Department of Cancer Medicine, Instituto Nazionale dei Tumori, Milan, Italy L. Jost Department on Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland J. Verweij Department of Clinical Oncology, Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands J,-Y. Blay INSERM U590, Claude Benard University and Department of Oncology, Edouard Herriot Hospital, Lyon, France
Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv132iv136, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp153

INTRODUCERE Urmatoarele recomandri sunt valabile pentru sarcoamele de tip adult ale esuturilor moi dezvoltate la nivelul membrelor si a trunchiului superficial. Recomandrile pentru sarcoamele retroperitoneale, fibromatoza de tip desmoid si sarcoamele uterine sunt tratate separat la sfritul capitolului, menionndu-se aspectele specifice prin care acestea difer de sarcoamele de esuturi moi mai frecvente. Principiile fundamentale de diagnostic si tratament sunt aplicabile tuturor sarcoamelor de esturi moi, inclusiv celor mai rare forme de prezentare (tumori stromale gastrointestinale, sarcoame ale capului si gtului), care, din acest motiv, nu vor mai fi tratate separat. Anumite tipuri histologice merita insa o abordare separata, care nu poate fi realizata aici, avnd in vedere obiectivul acestor recomandari. Tumorile Ewing extrascheletale, rabdomiosarcomul embrionar si cel alveolar vor fi acoperite n alte recomandri clinice ESMO, ele necesitnd abordari complet diferite. Aceleai considerente se aplic si in cazul GIST-urilor. 169

INCIDENA Sarcoamele de tip adult ale esuturilor moi sunt tumori rare, cu o inciden de aproximativ 4/100.000/an n Europa. DIAGNOSTIC Abordarea standard pentru diagnostic const n multiple puncii biopsii histologice(de tip coreneedle). Totusi, o biopsie excizional poate reprezenta cea mai practic opiune pentru tumorile superficiale mai mici de 5cm. O biopsie deschis poate in fi ,in cazuri selectionate, optiunea corecta. Biopsia trebuie efectuata de un chirurg cu experient in domeniu, dupa discutia prealabila cu radiologul. Ea ar trebui planificat astfel inct traiectul de biopsie si cicatricea s poat fi excizata la interventia chirurgicala definitiv si trbuie precedat de examene imagistice (RMN cu substan de contrast fiind metoda de elecie pentru tumorile de membre si superficiale ale trunchiului). Diagnosticul histologic trebuie fcut conform clasificrii Organizaei Mondiale a Sntii. Gradul de malignitate (G) trebuie stabilit n toate cazurile n care este posibil. n Europa este folosit de obicei sistemul de grading al Federaiei Naionale a Centrelor de Lupt mpotriva Cancerului, care distinge trei grade de malignitate. O puncie biopsie poate subestima gradul de malignitate; atunci cnd tratamentul preoperator reprezint o opiune, examenele imagistice pot oferi clinicianului informatii utile in estimarea gradului de malignitate. Diagnosticul anatomo-patologic se bazeaz pe histologie si imunohistochimie. Acesta ar trebui completat cu histologie moleculara (FISH, RT-PCR), efectuate ntr-un laborator cu program extern de verificare a calitii (mai ales atunci cnd forma histologica este rar intalnita sau diagnosticul histologic este in dubiu). Piesa trebuie fixat cu formol (fixarea cu soluie Bouin ar trebui evitat, aceasta putnd diminua fezabilitatea analizei moleculare). Colectarea mostrelor de esut congelate sau a amprentelor tumorale este ncurajat, deoarece pot aprea noi metode de analiz histopatologic, ce ar putea fi utilizate n folosul pacientului. Trebuie obtinut consimmntul informat al pacientului pentru stocarea probelor in vederea analizei ulterioare i al cercetrii, acolo unde legislaia i ghidurile naionale o permit. Localizarea, dimensiunile i adncimea tumorii (n raport cu fascia muscular) ar trebui notate, ele avand, alturi de gradul de malignitate, valoare prognostic,. STADIALIZARE I EVALUAREA RISCULUI Examenul histopatologic trebuie s includ o descriere adecvat a limitelor de rezecie (statusul marginilor marcate cu cerneal si distana dintre tumor si cea mai apropiat margine marcata cu cerneala). Aceasta permite evaluarea statusului marginilor (daca marginea este intralezionala, minima sau larga si distanta de tesuturile din jur). Evaluarea histopatologic trebuie realizat in colaborare cu chirurgul. Protocolul operator trebuie s furnizeze detalii legate de inteventia chirurgicala, cu privire la o posibil inseminare tumoral (ex. Trebuie sa mentioneze dac tumora a fost deschisa, etc.). Dac pacientul a urmat tratament preoperator, raportul histopatologic trebuie s includ o evaluare a rspunsului tumoral. Totusi, spre deosebire de osteosarcom i tumorile Ewing, in prezent nu dispunem de un sistem de evaluare validat. Nu afost stabilit un procent de celule reziduale viabile care sa aiba o valoare prognostica specifica. Aceasta depinde de mai muli factori, incluznd prezena necrozei si sngerrii nelegate de tratament si de heterogenitatea modificrilor post-terapeutice..O evaluare multidisciplinara (anatomopatolog si radiolog) este recomandata. O tomografie computerizat de torace este obligatorie n vederea stadializrii. In funcie de tipul histologic si de alte aspecte clinice, stadializarea poate necesita si alte evaluari (ex. evaluarea adenopatiilor regionale pentru sarcomul sinovial sau sarcomul epitelioid, CT-ul abdominal pentru 170

liposarcomul mixoid, etc.). Sistemul de clasificare al American Joint Committee on Cancer (AJCC)/International Union against Cancer (UICC) subliniaz importana gradului de malignitate pntru sarcom. Utilizarea sa in practica clinica este totusi limitata. Pe langa grading alti factori prognostici sunt dimensiunea si profunzimea tumorii. Rezecabilitatea/nerezecabilitatea tumorii este desemenea importanta. TRATAMENT Sarcoamele de esuturi moi sunt omniprezente ubicuitare i saant adesea tratate multimodal. Planning-ul multidisciplinar (implicnd anatomopatologul, radiologul, radioterapeutul, oncologul medical si oncologul pediatru acolo unde este cazul) al tratamentului este obligatoriu. Aceasta trebuie s aib loc n centre specializate pentru sarcoame si/sau n cadrul unei reele dispunand de expertiz multidisciplinar. Aceste centre sunt implicate n studii clinice n care nrolarea pacienilor cu sarcoame este puternic incurajata.. Indrumarea catre aceste centre de refernta ar trebui facuta chiar din momentul aparitiei suspiciunii diagnostice de sarcom. Practic aceasta presupune trimiterea tuturor pacienilor cu tumori profunde de esuturi moi sau cu leziuni superficiale avand diametrul mai mare de 5cm. Boala limitat Rezecia chirurgical este tratamentul standard pentru pacientii avand boal localizat. Intervenia trebuie efectuat de un chirurg specializat in tratamentul acestei afeciuni. Procedeul standard este excizia larg, urmat de radioterapie ca tratament standard pentru tumorile profunde de grad mediu-nalt, cu diametrul mai mic de 5cm [II,A]. Aceasta implic excizia tumorii cu o zon de esut normal in jur. In unele studii a fost stabilit o limit de siguran de 1cm; este important insa de realizat ca aceasta poate fi minim in cazul existentei unor bariere anatomice anatomice precum fascii musculare, periost sau perinerv. O excizie marginal poate fi acceptabil in cazuri selectate, in special pentru tumorile lipomatoase atipice extracompartimentale. Dei radioterapia ca tratament adjuvant inaintea interveniei chirurgicale reprezin un standard pentru tumorile profunde de grad mediu-nalt, cu diametrul mai mare de 5cm, ea este o opune si in cazuri selectionate cu leziuni profunde mai mici sau egale de 5cm sau cu tumori avand grad scazut de difereniere. Rezecia compartimental n cazul tumorilor intracompartimentale, atunci cnd este realizat, nu necesit radioterapie adjuvant. Radioterapia trebuie administrat postoperator , cu cele mai bune echipamente disponibile, doza fiind de 50-60Gy, cu fraciuni de 1,8-2 Gy, eventual cu boost de pn la 66 Gy, n funcie de prezentare si calitatea chirurgiei. Ca alternativ, radioterapia se poate efectua preoperator, de obicei cu o doz de 50 Gy. Radioterapia intraoperatorie (IORT) si brachyterapia pot reprezenta opiuni terpeutice in cazuri selecionate. Au fost prezentate date conform crora chimioterapia adjuvant poate reduce (sau cel puin intarzia aparitia) riscul recidivei locale si la distan la pacienii cu risc crescut. O meta-analiz recent a evideniat un beneficiu limitat att in termeni de suprevieuire si de supravietuire liber de recidiva. Studiile sunt totusi contradictorii; o demonstratie irefutabila a eficientei chimioterapiei nu este inca disponibila. Deasemenea nu se cunosc beneficii specifice unor subgrupuri terapeutice. Ca urmare, chimioterapia adjuvant nu reprezint un standard terapeuticin sarcoamelor de esuturi moi de tip adult; poate fi propusa ca opiune pacienilor cu risc nalt (tumor G2-3, profunda, cu diametrul mai mare de 5cm), pentru decizie comuna (medic-pacient) n condiii de incertitudine [IIC]. Tipul histologic poate fi luat n consideraie n luarea deciziei, unele tipuri fiind mai chimiosensibile dect altele. Daca se decide pentru chimioterapie, aceasta ar trebui efectuat, mcar n parte, preoperator. Ar putea fi obtinut un beneficiu local, care sa usureze intervenia chirurgical. intr-un amplu studiu randomizat de faza a III-a (pentru pacieni cu sarcoame G2-3, 171

profunde cu diametrul mai mare de 5 cm), hipertermia local n asociere cu chimioterapia sistemic a fost asociat cu o mbuntire a supravieuirii totale. Reintervenia chirurgical ar trebui luat n consedarare, dac limitele de siguran pot fi realizate fr morbiditati majore, lund n consideraie extensia tumoral si bilogia tumoral (de exemplu, poate fi omisa in tumorile lipomatoase atipice intracompartimentale). n cazul interventiilor R2, reintervenia este obligatorie, eventual cu tratament preoperator dac limitele de siguran nu pot fi obinute sau dac intervenia chirurgical ar fi prea mutilant. n acest ultimul caz, utilizarea tratamentului multimodal, urmat de intervenie chirurgical mai puin radical necesit luarea unei decizii commune(medic-pacient) in conditii de incertitudine. Cand sunt necesare chirurgia plastic si grefele vasculare trebuie utilizate, pacientul trebuie ndrumat catre specialiti de domeniu dac este nevoie. Radioterapia va urma exciziilor marginale R1-R2, dac acestea nu pot fi corectate prin reintervenie. n cazul tumorilor nerezecabile sau acelora excizabile doar prin intervenii mutilante (caz n care decizia trebuie luat mpreun cu pacientul), opiunile sunt reprezentate de chimioterapie +/radioterapie sau perfuzii hipertermice izolate ale membrelor (daca boala este limitat la un membru) cu factor de necroz tumoral alfa (TNFa) + melphalan, sau chimioterapie combinat cu hipertermie regionala. Metastazele limfoganglionare regionale trebuie difereniate de metastazele de esuturi moi implicnd limfoganglionii. Sunt rare i reprezint un factor de prognostic negativ pentru sarcoamele adult-type de esuturi moi. Exista perceptia ca la acesti pacienti ar trebui planificat un tratament mai agresiv, dei nu exist dovezi care s arate ca aceasta ar ameliora rezultatele. Pentru histologiile sensibile, intervenia chirurgical cu excizie larg (interveniile mutilante sunt foarte rar indicate innd cont de prognosticul acestor pacieni) trebuie asociat cu radioterapia adjuvant i chimioterapia adjuvant (standard de tratament). Chimioterapia poate fi administrat preoperator cel puin n parte. Aceste metode de tratament nu ar trebui privite ca adjuvante, contextul fiind n realitate cel al unei boli sistemice. ntr-un amplu studiu radomizat de faza a III-a (incluznd pacieni tumorile profunde de grad mediu-nalt, cu diametrul mai mare de 5 cm), hipertermia regional adugat chimoterapiei a fost asociat cu ameliorarea controlui local si a supravieuirii libere de boal. Perfuzia izolata a membrelor pote fi o opiune pentru aceast populaie n asociere cu chimioterapia i radioterapia. Abordarea standard pentru redcidiva local este asemntoare cu abordarea bolii iniale, exceptnd o mai mare utilizare a radioterapiei pre- sau postoperatorie (dac aceasta nu a fost deja efectuat).

Boala extins n cazul metastazelor pulmonare sincrone fara afectare extrapulmonar, tratamentul standard este reprezentat de chimioterapie [IV,B]. Excizia metastazelor pulmonare complet rezecabile trebuie propusa pacientilor, mai ales la cei chimioresponsivi. Cazurile cu metastazele pulmonare metacrone rezecabile si cu extensie rezonabil sunt tratate prin excizia tuturor leziunilor vizibile (standard de tratament) [IV,B]. Chimioterapia poate fi adugat ca opiune, innd seama de factorii de prognostic (un interval scurt pn la recdere si un numar mare de leziuni sunt factori de prognostic negativi, incurajnd introducerea chimioterapiei), desi nu exista inca o demonstratie concludenta a beneficiului acestei abordari. Chimioterapia se administreaza de prefeinta preoperator, pentru a evalua raspunsul terapeutic si asfel s permita modularea duratei tratamentului.

172

Afectarea extrapulmonar este tratat cu chimioterapie ca tratament standard [I,A]. In cazuri inalt selectionate, rezectia metastazelor responsive, pulmonare sau extrapulmonare, poate fi propusa, luind in considerare localizarea lor si evolutia naturalaa bolii in cazul respectiv. Chimioterapia standard este bazat pe antracicline n prima linie de tratament [I,A]. Nu exist date clare care s ateste superioritatea asocierilor medicamentoase fara de monochimioerapia cu doxorubicin. Totusi, conform mai multor studii, dei nu toate randomizate, pentru anumite tipuri histologice rata de raspuns este mai mare. Astfel, polichimioterapia cu doxorubicin si ifosfamid ar putea fi tratamentul de elecie, mai ales atunci cnd un rspuns tumoral poate oferi un avantaj si statusul de performan este bun. Dacarbazina poate fi adugat la aceast schem de tratament. n cazul angiosarcoamelor taxanii pot reprezenta o opiune alternativ, innd cont de activitatea antitumoral mai mare n acest tip histologic [IV,B]. Evident, taxanii pot reprezenta o opiune pentru a doua linie de tratament in acest subtip. Imatinib ul reprezint terapia standard pentru acele rare cazuri de dermatomiofibrosarcom protuberans care nu sunt rezecabile sau cu metastaze ce necesit tratament [IV,B]. Pacienii care au primit deja chimioterapie pot fi tratai cu ifosfamid, dac nu a fost inclus n tratamentul anterior. Doze mari de ifosfamid reprezint o alternativ pentru pacienii care au primit anterior doze standard [IV,C]. Trabectedin-ul este o opiune pentru linia a 2-a de tratament. S-a dovedit eficient n tratamentul leiomiosarcomului si liposarcomului. n liposarcomul mixoid a fost raportat un pattern specific de raspuns, cu o faz iniial de modificri tisulare ce precede scderea masei tumorale. S-au obinut rspunsuri i n alte tipuri histologice, inclusiv in sarcomul sinovial. Studii randomizate au artat c asocierea gemcitabin + docetaxel este mai eficient dect monoterapia cu gemcitabin n a doua linie de chimioterapie [II,D]. Gemcitabina a dovedit actiune antitumoral n monoterapie i n tratamentul leiomiosarcomului. Dacarbazinul prezint oarecare aciunr antitumoral ca tratament de linia a doua n special in leiomiosarcoame). Tratamentul paleativ reprezint o opiune pentru pacienii pretratai cu boal avansat, in special candanterior au fost ncercate mai multe linii de tratament. URMRIREA PACINTULUI Nu exist date publicate care s sprijine anumite strategii pentru urmrirea pacinilor cu boala localizat tratai chirurgical. Cele mai frecvente recidive apar la nivel pulmonar. Gradul de malignitate influeneaz viteza cu care apare recidiva. Evaluarea riscului de recidiv, bazat pe gradul de difereniere, dimensiunile si localizarea tumorii poate ghida alegerea strategiei de urmarire. Pacienii cu risc nalt recidiveaz n genaral n primii 2-3 ani, n timp ce pacienii cu risc sczut pot recidiva mult mai trziu, dei este puin probabil. Descoperirea precoce a recidivei pulmonare poate avea implicaii prognostice, metastazele pulmonare fiind asimptomatice n stadiile in care sunt rezecabile. Astfel, investigaiile de control se pot concentra pe aceste situsuri de recidiva. Nu a fost stabilit cea mai bun metod de urmrire. Desi utilizarea RMN-ului (pentru detectarea recidivei locale) i a CT-ului (pentru metastazelor pulmonare) pot depista recidivele mai devreme, ramane inca de demonstrat beneficiul clinic si in termeni de raport cost/eficienta comparativ cu evaluarea clinic a situsului primar si radiografiile pulmonare periodice. Pacienii cu grad mediu/nalt tratai chirurgical pot fi urmarii prin controale periodice la 3-4 luni n primii 2-3 ani, apoi de dou ori pe an pn la 5 ani i o dat pe an dup aceea. Pacienii cu sarcom cu grad sczut pot fi verificai pentru recidiv local la 4-6 luni, cu radiografii pulmonare sau CT toracic la intervale mai lungi timp de 3-5 ani, apoi anual.

173

PREZENTARI I ENTITI SPECIALE Sarcoame retroperitoneale Procedura standard de diagnostic este reprezentat de biopsia de tip core-needle. O biopsie deschis poate reprezenta o opiune in anumite cazuri. n ambele cazuri traiectul biopsiei trebuie atent planificat pentru a evita contaminarea si complicaiile. Totui, investigaiile imagistice pot fi suficiente pentru diagnosticarea tumorilor lipomatoase, daca se ia n discuie tratament preoperator. Tratamentul standard pentru boala localizat este reprezentat de intervenia chirurgical, care este cel mai bine realizata printr-o rezecie compartimetal retroperitoneal (excizia complet a tumorii, mpreun cu rezectie viscerala in bloc) [IV.D]. Tratamentul preoperator poate reprezenta o opiune, incuznd radioterapia, chimioterapia, radiochimioterapia, hipertermia regional in asociere cu chimioterapia. Chimioterapia adjuvant reprezint o opiune de tratament pentru pacienii cu form localizat cu risc nalt de sarcoame de tesuturi moi ale membrelor i tumorilor superficiale ale trunchiului. Sarcoamele uterine Acest grup include leiomiosarcoamele, sarcoamele stromale endometriale, sarcoamele endometriale nedifereniate si sarcoamele heterologe pure. Carcinosarcoamele (tumorile maligne Mulleriene mixte) sunt neoplasme mixte epiteliale i mezenchimale, al caror tratament trebuie sa tina seama de natura lor in principal epiteliala. Tratamentul standard pentru toate aceste tumori, atunci cnd sunt localizate, este reprezintat de histerectomia total, dei, pentru sarcoamele stromale endometriale se practic salpingooforectomia bilateral (dat fiind hormomosensibilitatea acestor tumori), iar limfadenectomia poate reprezenta o opiune, datorit probabilitii crescute de afectare ganglionar [IV,D]. n ceea ce privete leiomiosarcomul i sarcoamele nedifereniate anexectomia bilateral, mai ales la femeile n premenopauz, precum i limfadenectomia nu si-au demonstrat eficien n lipsa invaziei macroscopice. Radioterapia nu a influenat supravieuirea totala sau supravietuirea liber de boal in studiile randomizate, dei unele studii retrospective au sugerat o posibil diminuare a recidivelor locale. Astfel, radioterapia adjuvant poate reprezenta o opiune numai in cazuri selcionate, ca decizie luat mpreun cu pacientul [III,C]. Tratamentul sistemic al bolii metastatice se bazez pe sensibilitatea hormonal a acestora [V,D]. De aceea n general sunt utilizate progestativele, mpreun cu un analog Gn-RH si inhibitori de aromataz. Sunt contraindicate tamoxifenul si tratamentul hormonal de substituie cu estrogeni. Tratamentul chirurgical al metastazelor pulmonare reprezint o opiune, innd cont de evoluia natural a bolii. Tratamentul sistemic al leiomiosarcomului, sarcomului endometrial nedifereniat i al sarcomului heterolog pur este asemntor celui al sarcomelor de esuturi moi.de tip adult. Fibromatoza agresiv de tip desmoid Tratamentul standard pentru boala primar este excizia larg, atunci cns aceasta poate fi efectuat fr pierderi funcionale semnificative. n acele cazuri n care se poate realiza numai o excizie marginal, radioterapia postoperatorie este o opiune, dup o consultare cu pacientul, innd cont de posibila aparitie a sarcoamelor cu grad inalt radioinduse, n conditii de boala nemetastatic. Simpla supraveghere poate reprezenta o opiune in anumite cazuri, innd cont de evoluia natural a bolii. n cazul n care intervenia chirurgical at putea provoca lezri funcionale semnificative opiunile terapeutice sunt reprezentate de excizie larg, alturi de radioterapie, observaie, perfuzia izolat a unui membru -ILP (n cazul n care boala este limitat la un membru) sau tratamentsistemic [V,D]. 174

Aceleai considerente se aplic i n cazul recidivelor. n cazul bolii irezecabile radioterapia, ILP si terapia sistemic pot fi luate n consideraie, alturi de supraveghere [V,D]. Terapia sistemic include: tratament hormonal (Tamoxifen, Toremifene, analogi de Gn-RH); antiinflamatorii nesteroidiene; chimioterapia cu doze mici, precum methotrexat + vinblastin sau methotrexat + vinorelbine; interferon n doze mici; imatinib; chmioterapia cu doze complete (scheme active n sarcoame). Este recomandabil utilizarea tratamentelor mai puin toxice naintea celor cu toxicitate mai ridicat, ntr-un tratament n trepte. NOTE Nivelurile de evidenta [I-V] si Gradul de recomandare [A-D] aa cum sunt utilizate de American Society of Clinical Oncology sunt trecute n paranteze ptrate. Afirmaiile fara gradri sunt considerate standarde de practic clinic de ctre experti i de Facultatea ESMO. Aceste recomandri clinice le completeaz pe cele din 2008 n urma unui eveniment comun organizat de ESMO n Lugano n octombrie 2007. Update-ul din 2009 si evenimentul precedent au implicat aceeai experi din Comunitatea European a grupurilor de cercetare a sarcomului i din unele centre de cercetare din afara Europei. Acest text reflect un consens intre acetia, dei fiecare poate sa nu l considere in deplin acord cu propriile opinii. Lista de consens Paolo G. Casali, Milano, Italy (coordinating author); Jean-Yves Blay, Lyon, France (autor coordinator). Massimo Aglietta, Torino, Italy; Thor Alvegard, Lund, Sweden; Larry Baker, Ann Arbor, USA; Robert Benjamin, Houston, USA; Martin Blackstein, Toronto, Canada; Sylvie Bonvalot, Paris, France; Ioannis Boukovinas, Thessaloniki, Greece; Binh Bui, Bordeaux, France; Angela Buonadonna, Aviano, Italy; Paola Collini, Milano, Italy; Alessandro Comandone, Torino, Italy; Enrique de Alava, Salamanca, Spain; Maria Debiec-Rychter, Leuven, Belgium; Angelo Paolo Dei Tos, Treviso, Italy; George D. Demetri, Boston, USA; Palma Dileo, Milano, Italy; Mikael Eriksson, Lund, Sweden; Andrea Ferrari, Milano, Italy; Stefano Ferrari, Bologna, Italy; Sergio Frustaci, Aviano, Italy; Xavier Garcia-Del-Muro, Barcelona, Spain; Robert Grimer, Birmingham, UK; Alessandro Gronchi, Milano, Italy; Federica Grosso, Milano, Italy; Pancras Hogendoorn, Leiden, the Netherlands; Peter Hohenberger, Mannheim, Germany; Rolf Issels, Munich, Germany; Svetlana Jezdic, Lugano, Switzerland; Heikki Joensuu, Helsinki, Finland; Lorenz Jost, Bruderholz, Switzerland; Ian Judson, London, UK; Michael Leahy, London, UK; Serge Leyvraz, Lausanne, Switzerland; Axel Le Cesne, Paris, France; Robert Maki, New York, USA; Javier Martin, Mallorca, Spain; Joan Maurel, Barcelona, Spain; Pierre Meeus, Lyon, France; Michael Montemurro, Lausanne, Switzerland; Patrizia Olmi, Milano, Italy; Shreyas Patel, Houston, USA; Piero Picci, Bologna, Italy; Andres Poveda, Valencia, Spain; Peter Reichardt, Berlin, Germany; Martin H. Robinson, Sheffield, UK; Piotr Rutkowski, Warsaw, Poland; Marcus Schlemmer, Mnchen, Germany; Patrick Schoffski, Leuven, Belgium; Stefan Sleijfer, Rotterdam, the Netherlands; Kirsten Sundby Hall, Oslo, Norway; Elena Tamborini, Milano, Italy; Jonathan Trent, Houston, USA; Frits Van Coevorden, Amsterdam, the Netherlands; Martine Van Glabbeke, Brussels, Belgium; Allan Van Oosterom, Leuven, Belgium; Jaap Verweij, Rotterdam, the Netherlands; Eva Wardelmann, Bonn, Germany; John Zalcberg, Melbourne, Australia. BIBLIOGRAFIE 1. Antman K, Crowley J, Balcerzak SP, et al. An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas. J Clin Oncol (1993) 11:12761285.[Abstract/Free Full Text] 175

2. Bonvalot S, Rivoire M, Castaing M, et al. Primary retroperitoneal sarcomas: a multivariate analysis of surgical factors associated with local control. J Clin Oncol (2009) 27:31 37.[Abstract/Free Full Text] 3. Eggermont AMM. Isolated limb perfusion in the management of locally advanced extremity soft tissue sarcoma. Surg Oncol Clin N Am (2003) 12:469483.[CrossRef][Medline] 4. Fata F, O'Reilly E, Ilson D, et al. Paclitaxel in the treatment of patients with angiosarcoma of the scalp or face. Cancer (1999) 86:20342037.[CrossRef][ISI][Medline] 5. Garcia-Carbonero R, Supko JG, Manola J, et al. Phase II and pharmacokinetic study of ecteinascidin 743 in patients with progressive sarcomas of soft tissues refractory to chemotherapy. J Clin Oncol (2004) 22:14801490.[Abstract/Free Full Text] 6. Gronchi A, Lo Vullo S, Fiore M, et al. Aggressive surgical policies in a retrospectively reviewed single-institution case series of retroperitoneal soft tissue sarcoma patients. J Clin Oncol (2009) 27:2430.[Abstract/Free Full Text] 7. Grosso F, Jones RL, Demetri GD, et al. Efficacy of trabectedin (ecteinascidin-743) in advanced pretreated myxoid liposarcomas: a retrospective study. Lancet Oncol (2007) 8:595 602.[CrossRef][ISI][Medline] 8. Hensley ML, Maki R, Venkatraman E, et al. Gemcitabine and docetaxel in patients with unresectable leiomyosarcoma: results of a phase II trial. J Clin Oncol (2002) 20:2824 2831.[Abstract/Free Full Text] 9. Hensley ML, Blessing JA, Mannel R, Rose PG. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as first-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II trial. Gynecol Oncol (2008) 109:329334.[CrossRef][ISI][Medline] 10. Issels RD, Lindner LH, Wust P, et al. Regional hyperthermia (RHT) improves response and survival when combined with systemic chemotherapy in the management of locally advanced, high grade soft tissue sarcomas (STS) of the extremities, the body wall and the abdomen: A phase III randomised prospective trial (EORTC-ESHO Intergroup trial) ASCO Ann Meet Proc Part I. J Clin Oncol (2007) 25(Suppl 18). 10009. 11. Janinis J, Patriki M, Vini L, et al. The pharmacological treatment of aggressive fibromatosis: a systematic review. Ann Oncol (2003) 14:181190.[Abstract/Free Full Text] 12. Kanjeekal S, Chambers A, Fung MF, Verma S. Systemic therapy for advanced uterine sarcoma: a systematic review of the literature. Gynecol Oncol (2005) 97:624 637.[CrossRef][ISI][Medline] 13. Le Cesne A, Antoine E, Spielmann M, et al. High-dose ifosfamide: circumvention of resistance to standard-dose ifosfamide in advanced soft tissue sarcomas. J Clin Oncol (1995) 13:1600 1608.[Abstract/Free Full Text] 14. Maki RG, Wathen JK, Patel SR, et al. Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas: results of sarcoma alliance for research through collaboration study 002. J Clin Oncol (2007) 25:27552763.[Abstract/Free Full Text]

176

15. Pastorino U, McCormack PM, Ginsberg RJ. A new staging proposal for pulmonary metastases. The results of analysis of 5206 cases of resected pulmonary metastases. Chest Surg Clin N Am (1998) 8:197202.[Medline] 16. Penel N, Bui BN, Bay JO, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel for unresectable angiosarcoma: the ANGIOTAX Study. J Clin Oncol (2008) 26:52695274.[Abstract/Free Full Text] 17. Pervaiz N, Colterjohn N, Farrokhyar F, et al. A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma. Cancer (2008) 113:573581.[CrossRef][ISI][Medline] 18. Sarcoma Meta-analysis Collaboration. Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft-tissue sarcoma of adults: metaanalysis of individual data. Lancet (1997) 350:16471654.[CrossRef][ISI][Medline]

OSTEOSARCOMUL Recomandri clinice ESMO pentru diagnostic tratament i urmrire

S. Bielack1, D. Carrle2 & L. Jost3 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1,2

Cooperative Osteosarcoma Study Group, Klinikum Stuttgart, Olgahospital, Pediatrics 5 (Oncology, Hematology, Immunology), Stuttgart, Germany; 3 Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii94ii96, 2008 doi:10.1093/annonc/mdn102

Incidena Osteosarcomul este cel mai frecvent cancer osos (incidenta 2-3/ 1000 000/ an) . Incidena este mai ridicata la adolescenti (8-11 / 1000 000 / an intre 15-19 ani) , unde reprezinta > 10% din toate cancerele solide. Raportul femei / barbati este aproximativ 1.4 . De obicei ia nastere din metafiza oaselor lungi , cel mai frecvent n jurul genunchiului. Implicarea scheletului axial sau a oaselor cranio-faciale este observat in primul rand la adulti. In jur de 30% apare dupa 40 ani, iradierea sau boala Paget in antecedente sunt asociate cu un risc mai mare de a dezvolta aceast boal. Diagnostic Semnele si simptomele tipice sunt : pusee dureroase mai ales in repaus si in timpul noptii, urmate de inflamatie (umfltura) local , limitarea micrilor articulaiei i imagini tipice pe radiografie. Diagnosticul definitiv necesit examenul histologic al tumorii , care poate fi obtinut cu ajutorul trocartului Jamshidi sau prin biopsie deschisa. Pacientii la care se suspicioneaza acest diagnostic ar trebui indrumati catre centre specializate in tratamentul sarcoamelor osoase inainte de biopsie, din cauza ca o tehnica necorespunzatoare de efectuare a biopsiei poate compromite irevocabil sansele de a salva membrul respectiv sau chiar curabilitatea. Prin definitie , populatia de celule maligne trebuie sa produca osteoid pentru a putea fi clasificata ca osteosarcom. Osteosarcoamele conventionale (tipice) , cu grad inalt de malignitate , reprezinta 80-90% din toate osteosarcoamele. Cele mai frecvente subtipuri sunt: osteoblastic, condroblastic si fibroblastic. Subtipuri mai rare sunt intalnite in sindroame neoplazice genetice. Se recomanda confirmarea diagnosticului de catre un patolog cu experienta in tumori osoase. 177

Stadializare i evaluarea riscului Tumora primar trebuie evaluata prin radiografii in doua planuri , care sunt necesare in special pentru a putea descrie modificarile osoase. Stadializarii locale i se adauga imagistica sectionala , de electie fiind rezonanta magnetica , ambele investigatii necesitand sa fie efectuate inainte de efectuarea biopsiei. Rezonanta magnetica este considerata cea mai utila investigatie pentru evaluarea extensiei intramedulare si de tesuturi moi, precum si raportul cu vasele si nervii. Aceasta trebuie sa includa osul implicat in intregime , articulatiile vecine, astfel incat sa nu se piarda din vedere posibile alte leziuni ( tumora intramedulara fara contact direct cu leziunea primara). Stadializarea sistemica trebuie sa se focalizeze, in primul rand pe plamani si schelet , unde apar majoritatea metastazelor si trebuie sa includa radiografii de torace, un CT de torace (preferabil de rezolutie inalta / spirala) si o scintigrama osoasa, completat de o radiografie si o rezonanta magnetica a zonei afectate. Investigatiile imagistice trebuie repetate inainte de chirurgia tumorii primare sau a metastazelor cunoscute. Timp de multi ani, sistemul de stadializare al Societatii Tumorilor Musculoscheletice, care facea distinctia intre doua grade de malignitate (scazut si inalt) si extensie intra /extra compartimentala, a fost unul dintre cele mai folosite sisteme de stadializare. Acesta este motivul pentru care majoritatea ostosarcoamelor sunt stadializate ca fiind IIB. Cea de a VI editie a UICC-TNM reprezinta un progres al acestui sistem Nu exista teste specifice de laborator pentru osteosarcom. Nivele ridicate ale fosfatazei alcaline (ALKP) si lactat dehidrogenazei (LDH) sunt corelate cu prognostic mai prost. O mare varietate de teste de laborator sunt necesare inainte de inceperea tratamentului interdisciplinar. Acestea au ca scop evaluarea functiilor organelor si a starii generale a pacientului. Testele recomandate include hemoleucograma completa, grupul sanguin, probe de coagulare, electroliti inclusiv magneziu si fosfati, teste renale si hepatice , inclusiv teste de hepatite virale sau HIV . Deoarece tratamentul chimioterapic pentru osteosarcom poate duce la disfunctii cardiace si auditive, bilantul initial trebuie sa cuprinda o ecocardiograma sau o ventriculografie cu radionuclizi si o audiograma. Prelevarea de sperm este recomandata pentru pacientii de vrst reproductiv . Factori de prognostic negativ sunt: localizara tumorii la nivelul extremitii proximale sau axial , volum tumoral mare, , valori ridicate ale fosfatazei alcaline sau a LDH-ului, metastaze la distan din momentul diagnosicului tumorii, rspuns slab la chimioterapia preoperatorie . Planul de tratament Tumori localizate Pacientii cu osteosarcoame ar trebui tratati in centre specializate capabile sa ofere acces la intregul spectru de ingrijiri. In aceste centre tratamentul este efectuat intr-un cadru prospectiv, de multe ori in trialuri multi-institutionale. Tratamentul curativ pentru osteosarcomul de grad inalt consta in chirurgie si chimioterapie. In comparatie cu chirurgia ca unic tratament, tratamentul multimodal al osteosarcomului de grad inalt creste probabilitatea supravieuirii fr boal (disease free survival) de la 10-20% la > 60% . Scopul chirurgiei este de a extirpa tumora si de a pastra, in acelasi timp, ct mai mult posibil din functionalitatea osului. Majoritatea pacienilor ar trebui considerati candidati pentru pstrarea membrului interesat de tumora. Marginile de rezecie, cel putin largi,dup definiia lui Enneking, implic rezectia complet a tumorii ct i o zon de esut normal in jurul tumorii, deoarece limitele reduse sunt asociate cu un risc crescut de recidiv local. Radioterapia are un rol limitat in osteosarcoamele extremitilor i ar trebui s fie folosit doar n cazul tumorilor inoperabile sau a localizrilor axiale, unde chirurgia radical s-ar putea s nu fie fezabil uneori. In prezent, doxorubicin-ul, cisplatin-ul, doze mari de metotrexat cu leucovorin i ifosfamida sunt considerai cei mai activi ageni , dar combinata ideal rmne a fi definit. Regimurile efective de 178

chimioterapie implic chimioterapicele mai sus mentionate , de obicei pe o perioad de 6-12 luni. Folosirea factorilor de cretere pentru a putea administra doze maximale de chimioterapice nu pare sa creasca supravietuirea. Toxicitatea potentiala a dozelor mari de metotrexat necesita aderenta la recomandari specifice a respectivelor protocoale. Majoritatea protocoalelor includ o perioada de chimioterapie preopratorie, desi nu s-a dovedit ca ar creste supreavietuirea mai mult decat in cazul chimioterapiei postoperatorii exclusive. Cu toate acestea, raspunsul histologic la chimioterapia preoperatorie ofera informatii prognostice importante. Trialurile prospective curente evalueaza daca schimbarea chimioterapiei postoperatorii la pacientii care nu raspund bine la chimioterapie modifica supravietuirea . Pana in prezent beneficiul unei asemenea abordari ramane sa fie demonstrat. Principiile tratamentului multimodal au fost generate de copii , adolescenti si adulti tineri cu osteosarcom de grad inalt, dar si de adulti cu vrste pana la 60 ani sau de variante rare de osteosarcom de grad nalt ca osteosarcoamele extraosoase. Osteosarcoamele de grad sczut centrale sau periostale sunt variante cu potential malign mai scazut ce pot fi tratate doar chirurgical. Rolul exact al chimioterapiei nu a fost definit pentru sarcoamele periostale sau craniofaciale, dar n funtie de experienta clinic , se efectueaz n cazul osteosarcoamelor craniofaciale agresive. Boala metastatic i recurenele Tratamentul curativ in cazul osteosarcmului metastatic este similar sau chiar identic cu cel pentru boala localizata, la care se adauga obligatoriu rezectia tuturor metastazelor, de obicei prin toracotomie exploratorie incluzand palaprea ulmonului. Aproximativ 30% din pacientii cu boala metastatica in momentul diagnosticului si >40% din cei ce au obtinut o remisie chirurgicala completa devin suprevietuitori de lunga durata. Tratamentul pentru boala recurent este n primul rnd chirurgical. Prognosticul este slab, cu o supravietuire de lung durat post recuren <20%. Trebuie incercat rezectia tuturor metastazelor , pentru ca altfel boala este invariabil fatal, in timp ce mai mult de o treime din pacientii cu remisie chirurgicala secundara supravietuiesc >5 ani. Chiar si pacientii cu recidive multiple pot fi vindecai atata timp ct recidivele sunt operabile, toracotomiile repetate fiind justificate. In general, CT-ul tinde s subestimeze numarul metastazelor pulmonare si chiar sa nu detecteze invazia controlaterala in cazul pacienilor cu aparente metastaze pulmonare unilaterale. Explorarea bilateral prin toracotomie deschis, incluznd palparea ambilor plmni, este de elecie. Rolul chimioterapie de linia a doua pentru osteosarcom recurent este mult mai putin bine definita decat chirurgia si deci, nu exista un regim standard acceptat. In cele mai mari dou serii raportate, chimioterapia de linia a doua pare a fi corelat cu o prelungire a supravieuirii limitat n cazul pacientlor cu boal metastatic recurent inoperabil, in timp ce o corelatie pozitiv pare a fi n cazul bolii recurente operabile, ins doar n unul din cele dou serii. Radioterapia, in cazul localizrilor inoperabile, poate fi indicat cu scop paliativ si poate fi asociat cu o prelungire limitat a supravietuirii. Evaluarea rspunsului Cea mai bun metoda radiologic folosita pentru stadializarea local ar trebui repetata dupa chimioterapia paliativ sau neoadjuvant si dupa terapia local definitiva. Rezonana magnetic poate oferi cea mai exacta evaluare a rspunsului la tratament. In cazul chimioterapiei adjuvante rspunsul histologic ar trebui evaluat n piesa de rezecte. Gradul de necroz ofer informaii prognostice.

179

Urmarirea (follow-up) Nu exista studii randomizate in ceea ce priveste frecventa si complexitatea investigatiilor in cazul pacientilor ce nu au fost inclusi intr-un protocol. Intervalele de urmarire recomandate in trialurile multinationale curente sunt intre 6 saptamani si 3 luni in primii 1-2 ani de la diagnostic , la 2-4 luni in urmatorii 3-4 ani , la 6 luni in anii 5-10 si la 6-12 luni dupa 10 ani. Fiecare vizita trebuie sa includa o examinare fizica si o radiografie de torace. Radiografia tumorii primare trebuie efectuata la fiecare 4 luni in primii 4 ani . Metastaze pot apare si la mai mult de 10 ani de la diagnostic , motiv pentru care nu exista un termen limita al supreavegherii bolii. Tratamentul multimodal al osteosarcomului poate fi asociat cu alterari permanente ale functiilor cardiace, renale , auditive si reproductive, probleme ortopedice si alte efecte terdive inclusiv neoplasme secundare , astfel incat investigatii adecvate trebuie incluse in protocolul de urmarire al acestor bolnavi. Bibliografie 1.Stiller CA, Craft AW, Corazziari I. Survival of children with bone sarcoma in Europe since 1978: results from the EUROCARE study. Eur J Cancer 2001; 37: 760766. 2. Arndt CA, Crist WM. Common musculoskeletal tumors of childhood and adolescence. N Engl J Med 1999; 341: 342352. 3. Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F (eds). WHO classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon: IARC Press 2002. 4. Enneking WF, Spanier SS, Goodman MA. A system for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop 1980; 153: 106120. 5. Sobin LH, Wittekind C. UICC TNM Classification of malignant tumors, 6th Edition. New York: Wiley 2002. 6. Bielack SS, Machatschek JN, Flege S, Ju rgens H. Delaying surgery with chemotherapy for osteosarcoma of the extremities. Expert Opin Pharmacother 2004; 5: 12431256. 7. Picci P, Sangiorgi L, Rougraff BT et al. Relationship of chemotherapy-induced necrosis and surgical margins to local recurrence in osteosarcoma. J Clin Oncol 1994; 12: 26992705. 8. Ferrari S, Smeland S, Mercuri M et al. Neoadjuvant chemotherapy with highdose ifosfamide, high-dose methotrexate, cisplatin, and doxorubicin for patients with localized osteosarcoma of the extremity: a joint study by the Italian and Scandinavian Sarcoma Groups. J Clin Oncol 2005; 23: 88458852. 9. Lewis IJ, Nooij MA, Whelan J et al. Improvement in histologic response but not survival in osteosarcoma patients treated with intensified chemotherapy: a randomized phase III trial of the European Osteosarcoma Intergroup. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 112128. 10. Goorin AM, Schwartzentruber DJ, Devidas M et al. Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma: Pediatric Oncology Group Study POG-8651. J Clin Oncol 2003; 21: 15741580. 11. Bielack SS, Kempf-Bielack B et al. Prognostic factors in high-grade osteosarcoma of the extremities or trunk: an analysis of 1,702 patients treated on neoadjuvant cooperative osteosarcoma study group protocols. J Clin Oncol 2002; 20: 776790. 12. Grimer RJ, Cannon SR, Taminiau AM et al. Osteosarcoma over the age of forty. Eur J Cancer 2003; 39: 157163. 13. Carrle D, Bielack SS. Current strategies of chemotherapy in osteosarcoma. Int Orthop 2006; 30: 445451. 180

14. Kager L, Zoubek A, Potschger U et al. Primary metastatic osteosarcoma: presentation and outcome of patients treated on neoadjuvant Cooperative Osteosarcoma Study Group protocols. J Clin Oncol 2003; 21: 20112018. 15. Ferrari S, Briccoli A, Mercuri M et al. Postrelapse survival in osteosarcoma of the extremities: prognostic factors for long-term survival. J Clin Oncol 2003; 21: 710715. 16. Kempf-Bielack B, Bielack SS, Ju rgens H et al. Osteosarcoma relapse after combined modality therapy: an analysis of unselected patients in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS). J Clin Oncol 2005; 23: 559568. 17. Picci P, Vanel D, Briccoli A et al. Computed tomography of pulmonary metastases from osteosarcoma: the less poor technique. A study of 51 patients with histological correlation. Ann Oncol 2001; 12: 16011604. 18. Meyers PA, Heller G, Healey J et al. Chemotherapy for nonmetastatic osteogenic sarcoma: the Memorial Sloan-Kettering experience. J Clin Oncol 1992; 10: 515.

Sarcomul Ewing : Recomandarile Clinice ESMO pentru diagnostic, tratament si urmarire

M. Paulussen1, S. Bielack2, H. Jurgens3 & L. Jost4 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department of Pediatric Oncology/Hematology, University Childrens Hospital Basel (UKBB), Basel, Switzerland; 2Department of Pediatric Oncology and Hemaology, Olgahospital, Stuttgart, Germany; 3Department of Pediatric Hematology and Oncology, University Childrens Hospital Munster, Munster, Germany; 4Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Germany Annals of Oncology 19 (Supplement 2): ii97ii98, 2008 doi:10.1093/annonc/mdn103

Incidena Tumorile Ewing sunt, ca frecventa, pe locul al doilea in randul cancerelor osoase la copii si adolescenti, dar poate aparea si la adulti. Varsta medie la diagnostic este de 15 ani cu o predilectie masculina de 1.5/1. Sarcomul Ewing (ES) / tumorile periferice neuroectodermale (PNET) sunt diagnosticate la caucazienii cu o incidenta de 3 la un milion dar sunt foarte rare in populatia africana sau asiatica. Diagnostic Primul simptom este de obicei durerea de multe ori atribuita eronat unei traume. Radiografiile in doua planuri, completate de computer tomograf (CT) si/sau rezonanta magnetica (MRI) indica o tumora maligna. Pacientii cu suspiciune de tumora osoasa ar trebui trimisi in centre cu experienta in sarcoame osoase inainte de efectuarea biopsiei. Diagnosticul de certitudine este dat de biopsie, care furnizeaza material suficient atat pentru histologia conventionala cat si pentru biologia moleculara (material proaspat, nefixat). Sarcomul Ewing / PNET este reprezentat de celule albastre, rotunjite, PAS- si CD99(MIC2) pozitive.Se recomanda confirmarea diagnosticului de catre un medic anatomopatolog cu experienta in tumorile osoase. Toate tumorile Ewing/PNET sunt tumori de grad inalt. In timp ce gradul de diferentiere neurologica era folosit pentru a diferentia tumorile Ewing clasice de PNET, noile studii de biologie moleculara au aratat ca toate ES (Ewing Sarcoma) /PNET au suferit rearanjarea aceeasi gene ce implica gena EWS pe 181

cromozomul 22. In majoritatea cazurilor , o translocatie reciproca t(11;22)(q24;q12) a fost gasita, dar t(21;22)(q22;12) precum si altele pot fi ,de asemeni, gasite. Stadializarea i evaluarea riscului Inainte de biopsie, descrierea extensiei locale a tumorii necesita rediografia si CT/IRM a intregului os implicat, inclusiv articulatiile adiacente si tesuturile moi. Pentru planificarea terapiei locale ,trebuie specificate : invazia exacta a osului, maduvei osoase si a tesuturilor moi inclusiv raporturile cu structurile critice cum ar fi nervii sau vasele. Un computer tomograf (CT) de torace este necesar pentru a putea exclude metastazele pulmonare sau pleurale. Evaluarea metastazelor osoase si a maduvei osoase trebuie sa includa o scintigrama osoasa cu Tc99 si o examinare microscopica a aspiratelor de maduva osoasa si a biopsiilor osoase prelevate la distanta de tumora primara. Tomograful cu emisie de pozitroni (PET-CT) pentru metastazele osoase si tehnicile PCR pentru investigarea metastazelor maduvei osoase sunt metode sensibile ,in prezent, in curs de evaluare. Datorita faptului ca stadializarea initiala exacta are impact asupra tratamentului si a supravietuirii, se recomanda prelevarea de biopsii din toate zonele ce ridica suspiciuni . Aproximativ 20% din pacienti au ES/PNET la nivelul oaselor pelvine, 50% la nivelul extremitatilor. ES/PNET pot aparea la nivelul oricarui os si (foarte rar) la nivelul tesuturilor moi. 20-25% din pacienti sunt diagnosticati cu boala metastatica (10% plaman, 10% os, 5% combinatii sau altele) Rata de supravietuire doar cu tratament chirurgical sau radioterapie este <10%. In trialurile multimodale prezente, ce includ si chimioterapie, supravietuirea este de 60-70% in cazul tumorilor localizate si de 20-30% pentru boala metastatica. Metastazele osoase confera un prognostic mai prost decat cele pulmonare/pleurale (<20% versus 20-40% supravietuire la 5 ani) . Alti factori de prognostic cunoscuti sunt: dimensiunea /volumul tumorii, valorile LDH, localizare axiala sau varsta >15 ani. Sub tratament, un raspuns histologic slab la chimioterapia preoperatorie si chirurgia incompleta sau lipsa acesteia sunt factori de prognostic negativ. Planul de tratament Tumorile Ewing/PNET sunt tumori rare astfel incat standardul acceptat este tratarea acestora in centre specializate in cadrul unor trilaluri clinice. Boala localizat Abordarea multimodala in cadrul unor trialuri clinice , ce consta in combinarea chimioterapiei cu chirurgia si/sau radioterapia , a crescut rata de supravietuire la 5 ani de la <10% la >60%. In toate trialurile prezente dupa biopsie urmeaza chimioterapie (3-6 cicluri) , urmata de terapie locala si alte 6-10 cicluri de chimioterapie, de obicei la intervale de 3 saptamani. Durata tratamentului este deci intre 8 si 12 luni. Agentii considerati cei mai activi sunt: doxorubicin, ciclofosfamida, ifosfamida, vincristin , dactinomycin si etoposide. Virtual, toate protocoalele active se bazeaza pe o combinatie de 4-6 chimioterapice din aceste substante. Protocoalele ce s-au dovedit a fi cele mai eficace includ cel putin un agent alchilant (ifosfamida sau ciclofosfamida) si doxorubicin. Introducerea Ifosfamidei si a Etoposidului in schemele de tratament a crescut semnificativ supravietuirea pacientilor in trialurile randomizate. In ciuda controverselor, chirurgia radicala, atunci cand este fezabila, reprezinta cea mai buna modalitate de control local. Radioterapia ar trebui efectuat daca chirurgia radicala nu este posibila si ar trebui discutata in cazul pacientilor cu raspuns histologic mai slab (>10% celule viabile).Intrun studiu de dimensiuni mari s-a observat ca chirurgia incompleta urmata de radioterapie nu a fost superioara radioterapiei simple. Radioterapia consta in doze de 40-45 Gy pentru reziduu microscopic si 50-60% in cazul bolii macroscopice. 182

Boala metastatic si recurenta In afara trialurilor clinice specifice, pacientii cu boala metastatica ar trebui sa efectueze acelasi tip de terapie ca cei cu boala localizata, la care se adauga tratamentul local adecvat al metastazelor, de obicei radioterapia. Mai multe studii nerandomizate au estimat valoarea unui tratamen mai intesiv, cu doze mai mari de chimioterapie, urmate de transplant de celule stem autologe, dar trialuri randomizate nu au demonstrat pana acum nici un beneficiu. Folosirea lor poate fi justificata in cazul unor pacienti selectati cu metastaze pulmonare isolate sau pe baze individuale. In cazul pacientilor cu metastaze pulmonare, rezectia metastazelor reziduale dupa chimioterapie si iradirea pulmonara totala pot conferi o crestere a supravietuirii. Pacientii cu metastaze osoase sau metastaze ale maduvei osoase, precum si cei cu boala recurenta au un prognostic slab, cu o rata de supravietuire la 5 ani <20%. Singurul factor de prognostic identificat in recurente pare a fi timpul pana la recadere : pacientii a caror boala recidiveaza dupa mai mult de 2 ani din momentul diagnosticului initial au un prognostic mai bun. Regimurile chimioterapice in cazul recidivelor nu sunt standardizate si se bazeaza de obicei pe agenti alchilanti (ciclofosfamida, ifosfamida) in combinatie cu inhibitori de topoizomeraza (etoposide, topotecan). Doxorubicinul nu mai este fezabil datorita dozelor cumulative anterioare. Evaluarea raspunsului Cea mai buna metoda radiologica folosita in stadializarea locala ar trebui sa fie repetata dupa chimioterapia adjuvanta sau paliativa si dupa terapia locala definitiva. IRM confera cea mai buna evaluare a raspunsului. In cazul chimioterapiei adjuvante, raspunsul histologic trebuie evaluat in piesa de rezectie. Proportia de celule viabile confera informatii prognostice si poate ghida planul terapeutic inclusiv radioterapia in cazul bolii localizate. Urmarirea (follow-up) Majoritatea recidivelor apar in primii trei ani de urmarire; recidivele tardive au fost observate foarte rar chiar si dupa 15 ani sau mai mult.. In afara de detectarea recidivelor, sechele de termen lung ale tratamentului sunt principala problema in urmarirea pacientilor. Functia renala alterata poate fi observata in urmarirea timpurie, in timp ce disfunctiile cardiace sau pulmonare pot deveni aparente mai tarziu. Neoplasme secundare pot apare in zonele iradiate. Leucemie secundara , in particular leucemie mieloida acuta, poate fi observata foarte rar la 2-5 ani dupa tratament , independent de iradire anterioara. Intervalele de urmarire sunt la 2-3 luni in primii trei ani, la 6 luni pana la 5 ani si cel putin o data pe an dupa aceea. Corespondenta cu : ESMO Guidelines Working Group, ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Switzerland Aprobat de ESMO Guidelines Working Group: August 2002, last update January 2008. Aceasta publicatie urmeaza versiunii anterioare publicateAnn Oncol 2007; 18 (Suppl 2): ii79ii80. Conflict de interese: autorii nu au raportat nici un conflict de interese. 2008 European Society for Medical Oncology Bibliografie 1. Bacci G, Ferrari S, Bertoni F et al. Prognostic factors in nonmetastatic Ewings sarcoma of bone treated with adjuvant chemotherapy: Analysis of 359 patients at the Istituto Ortopedico Rizzoli. J Clin Oncol 2000; 18: 411. 2. Bernstein ML, Devidas M, Lafreniere D et al. Intensive therapy with growth factor support for patients with Ewing tumor metastatic at diagnosis: Pediatric Oncology 183

Group/Childrens Cancer Group Phase II Study 9457a report from the Childrens Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 152159. 3. Pinkerton CR, Bataillard A, Guillo S et al. Treatment strategies for metastatic Ewings sarcoma. Eur J Cancer 2001; 37: 13381344. 4. Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M et al. Prognostic factors in Ewings tumor of bone: analysis of 975 patients from the European Intergroup Cooperative Ewings Sarcoma Study Group. J Clin Oncol 2000; 18: 31083114. 5. Nesbit ME Jr, Gehan EA, Burgert EO et al. Multimodal therapy for the management of primary, nonmetastatic Ewings sarcoma of bone: a longterm follow-up of the first intergroup study. J Clin Oncol 1990; 8: 16641674. 6. Burgert EO Jr, Nesbit ME, Garnsey LA et al. Multimodal therapy for the management of nonpelvic, localized Ewings sarcoma of bone: intergroup study IESS-II. J Clin Oncol 1990; 8: 15141524. 7. Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ et al. Addition of ifosfamide and etoposide to standard chemotherapy for Ewings sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl J Med 2003; 348: 694701. 8. Schuck A, Ahrens S, Paulussen M et al. Local therapy in localized Ewing tumors: results of 1058 patients treated in the CESS 81, CESS 86, and EICESS 92 trials. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003; 55: 168177. 9. Bacci G, Forni C, Longhi A et al. Long-term outcome for patients with nonmetastatic Ewings sarcoma treated with adjuvant and neoadjuvant chemotherapies. 402 patients treated at Rizzoli between 1972 and 1992. Eur J Cancer 2004; 40: 7383. 10. Paulussen M, Ahrens S, Craft AW. Ewings tumors with primary lung metastases. Survival analysis of 114 (European Intergroup) Cooperative Ewings Sarcoma Study patients. J Clin Oncol 1998; 16: 30443052. 11. Cangir A, Vietti TJ, Gehan EA et al. Ewings sarcoma metastatic at diagnosis. Results and comparisons of two intergroup Ewings sarcoma studies. Cancer 1990; 66: 887893. 12. EURO-E.W.I.N.G. 99 treatment manual. http://euro-ewing.klinikum.uni-muenster. de/ (last accessed 2007-03-14).

GREAA I VRSTURILE INDUSE DE CHIMIOTERAPIE: RECOMANDRILE CLINICE ESMO PENTRU PROFILAXIE

J. Herrstedt1 & F. Roila2 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department of Oncology, Odense University Hospital, Odense, Denmark; 2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv156iv158, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp160

184

Alte cauze ale greurilor i vrsturilor vor fi luate n considerare Radioterapia, radiosensitivi, infecii, tulburri metabolice, tulburri electrolitice, constapatia, obstrucia gastrointestinal, caexia, metastazele (creier, ficat, oase), paraneoplaziile, alte medicaii emetogene (ex. opioizi, antibiotice, antifungice, amifostina) i psihologice. Antiemetice Antagonitii de serotonin, corticosteroizii i aprepitanii se administreaz odat pe zi. Pentru emeza ntrziat, corticosteroizii se administreaz de 2 ori pe zi. Antagonitii dopaminei se administreaz de 3 4 ori pe zi. De rutin, serecomand dozele orale (I, A). Palonosetronul este disponibil numai sub form intravenoas. Substanele din aceeai clas sunt comparabile ca eficacitate. Administrarea antiemeticelor Antiemeticele se administreaz profilactic cu 30 60 minute nainte de nceputul chimioterapiei. Dac un pacient are grea i vrsturi, tratamentul se administreaz intravenos. Recomandrile se adreseaz pacienilor chimionaivi. Agenii orali sunt cei cu cel mai sczut risc emetic. Un singur antiemetic este adesea suficient pentru profilaxie. Agenii orali induc rar grea i vrsturi ntrziate. Nu se recomand profilaxie de rutin dup ziua 1. Definiii Greaa i vrsturile acute: n primele 24 de ore dup chimioterapie Greaa i vrsturile ntrziate: la mai mult de 24 de ore dup chimioterapie Greaa i vrsturile anticipatorii: zile pn la ore nainte de chimioterapie Potenialul emetogenic al chimioterapiei (dac nu se folosesc antiemetice profilactic) nalt (risc emetogen de 90% sau mai mult) Ageni intravenoi Cispaltin Mecloretamina Streptozotocina Carmustin Ciclofosfamida > 1500 mg/mp Dacarbazina Ageni orali Hexametilmelamin Procarbazina 185

Moderat (risc emetogen ntre 30 90%) Ageni intravenoi Oxaliplatin Cytarabin > 1 g/mp Carboplatin Ifosfamida Ciclofosfamida < 1500 mg/mp Doxorubicina Epirubicina Daunorubicina Idarubicina Irinotecan Ageni orali Ciclofosfamida Etoposid Temozolomid Vinorelbina Imatinib Sczut (risc emetogen ntre 10 30%) Ageni intravenoi Topotecan Gemcitabina Doxorubicina lipozomal Mitoxantrona Docetaxel Paclitaxel Etoposid Teniposid Pemetrexed Metotrexat Nitomicina Fluorooracil Cytarabina < 100 mg/mp Bortezomib 186

Cetuximab Trastuzumab Ageni orali Capecitabina Fludarabina Minimal (risc emetogen < 10%) Ageni intravenoi Bleomicina Busulfan (nu pentru terapia high-dose) 2-clorodeoxiadenozina Fludarabina Vincristina Vinblastina Vinorelbina Bevacizumab Ageni orali Clorambucil Hidroxiureea L-fenilalanin mustard 6-tioguanina Metotrexat Gefitinib Erlotinib

Medicamente antiemetice Antagoniti serotonin (o dat pe zi) Ondansetron a Granisetron b Tropisetron Dolasetron
c d

Doza oral (mg)

16 24 2 5 100 0,25 mg i.v. (nu exist formul oral disponibil)

Palonosetron Antagoniti dopamin

187

(3 4 ori pe zi) Metoclopramid Proclorperazin Domperidon

e

20 30 10 20 20 15 30

Metopimazin f Corticosteroizi (o dat pe zi) Dexametazona g Prednisolon Metilprednisolon h Antagoniti neurochinine (aprepitant o dat pe zi) i Altele (1 4 ori pe zi) Lorazepam
a b c d e f g

20 100 150 100 125 mg n ziua 1, urmat de 80 mg n zilele 2 i 3 dup chimioterapie

12

doza i.v.de ondansetron este de 8 mg doza i.v.de granisetron este de 1 mg doza i.v.de tropisetron este de 5 mg doza i.v.de dolasetron este de 100 mg nu se folosete i.v. administrare i.v. doar ca infuzie continu doza este doar pentru dexametazona i.v. pentru emeza indus de cisplatin se folosete

o doz unic de 20 mg i.v., iar pentru chimioterapia pe baz de ciclofosfamid/ antracicline o doz unic de 8 mg i.v. este recomandat n ziua 1 nainte de chimioterapie. Corticosteroizii de 2 ori pe zi pentru emeza ntrziat.
h i

doar pentru uz i.v. aprepitantul este metabolizat via CYP3A4 i poate influena diverse medicamente. Cnd

corticosteroizii sunt combinai cu aprepitant, doza de corticosteroizi oral/i.v. trebuie redus cu 50% 75%.

188

Not Nivelurile de eviden (I V) i gradele de recomandare (A D), aa cum sunt folosite de ASCO sunt date n paranteze. Cele care sunt fr paranteze sunt considerate ca practic clinic standard de ctre autorii experi i de ctre ESMO.

Grea i vrsturi acute Potenial emetogen nalt Antracicline + ciclofosfamida Moderat a altele dect antracicline i ciclofosfamide Sczut Minimal Grea i vrsturi ntrziate Potenial emetogen nalt Antracicline + ciclofosfamida Moderat altele dect antracicline serotonin (II, B) i ciclofosfamide Sczut Minimal Recomandri pentru probleme specifice Chimioterapie de mai multe ori pe zi Ca la greaa i vrsturile acute n zilele de chimioterapie Ca la greaa i vrsturile acute ntrziate la 1 2 zile dup chimioterapie Aprepitant i palonosetron nu au fost investigate (II, A) Grea i vrsturi refractare 189 Se adaug antagonist dopamin la antagonist serotonin i corticosteroizi (V, D) Fr profilaxie de rutin Fr profilaxie de rutin Antiemetice Corticosteroid + aprepitant (II, A) Corticosteroid sau aprepitant (II, A) Corticosteroid (I, A) sau antagonist Un singur agent, de ex. corticosteroid (III, IV, D) Fr profilaxie de rutin (V, D) Antiemetice Antagonist serotonin + corticosteroid + aprepitant (I, A) Antagonist serotonin + corticosteroid + aprepitant (II, A) Antagonist serotonin + corticosteroid (I, A)

Grea i vrsturi anticipatorii Chimioterapia high-dose

Lorazepam sau medicamente similare Terapii comportamentale (V, D) Corticosteroizi, antagoniti de serotonin i dopamin n doze mari i.v. (III, C)

UTILIZAREA ERITROPOETINELOR LA PACIENII CU CANCER

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv159iv161, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp161

D. Scrijvers1 & F. Roila2 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group* 1Department of Medical Oncology, Ziekenhuis Antwerpen Middelheim, Antwerp, Belgium; 2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy

Definiia anemiei Anemia n cancer este definit ca o scdere a hemoglobinei (Hb) sub limita inferioar acceptat, datorit bolii sau a terapiei aplicate. Anemia uoar se defineste la valori ale Hb 10g/dL i 11,9g/dL , anemia moderat se definete la valori ale Hb 8g/dL i 9,9g/dL, iar anemia sever este definit la valori ale Hb sub 8 g/dL. Anemia la pacienii cu tumori nonmieloide Anemia canceroas este prezent la 40% pacieni cu cancer. Anemia este uoar n 30% cazuri medie n 9% i sever la 1% din pacieni.Rata global de apariie a anemiei la pacienii cu cancer este de 54%.(39%uoar, moderat 14% i uoar 1%).Cea mai mare inciden se ntlnete n cancerul bronhopulmonar (71%) i cancerele ginecologice (65%). ncidena crete cu numrul de cicluri de chimioterapie efectuate. Cauzele anemiei n cancer pot fi legate de pacient (hemoglobinopatii, talasemia, diminuarea statusului nutricional); datorit bolii (infiltrarea mduvei osoase,sngerri, hipersplenism, anemia din bolile cronice) sau anemia poate fi datorit tratamentului bolii (radioterapia extensiv, toxicitate a mduvei osoase, toxicitate renal secundar chimioterapiei; hemoliz indus de medicamente). 190

Tratamentul anemiei este n acord cu criteriile de toxicitate ale National Cancer Institute (Common Toxicity Criteria of Adverse Events -CTCAE v3) (Hb grad 0: n limite normale, gradul 1: sub limita normal pn la 10g/dl: grad2: de la 8 la <10g/dl: grad 3: 6,5 pn la < 8g/dl: grad 4: <6,5 g/dl. La pacienii cu anemia este necesar o anamnez AM cu accentul pus pe expunerea la medicamente: se vor revedla lamele de snge periferic, num. Eritrocitelor i dac este necesar un examen al mduvei osoase; se va evalua fierul, folaii i vitamina B12; se va verifica existena sngerrilor oculte i insuficienei renale. Testul Coombs se va face la pacienii cu leucemia limfatic cronic, limfoamele nonHodgkin i la pacienii cu istoric de boal autoimun; concentraia eritropoetinei endogene (EPO) poate fi factor de predicie n anemia pacienilor cu mielodisplazie. Toate cauzele de anemia trebuie luate n consideraie i dac este posibil trebuie s fie corectate nainte de a utiliza agenii de stimulare ai eritropoiezei (ASE) [A]. Anemia are un impact negativ asupra calitii vieii. (QoL) i este un factor important al fatigabilitii din cancer. Anemia reprezint de asemenea un factor prognostic important pentru supravieuirea global n multe tipuri de cancer[I]. Indicaiile pentru utilizarea ASE Pacienii anemici cu maligniti nonmieloide. Indicaiile ASE sunt reprezentate de anemia simptomatic indus de chimioterapie la aduli cu maligniti nonmieloide. Scopul este de a preveni transfuziile i complicaiile lor posibile (creterea concentraiei fierului, transmiterea de infecii, supresia imun) i posibila mbuntire a calitii vieii (Health related quality of life : HRQoL) prin cresterea Hb. La pacienii n curs de chimioterapie i Hb 10g/dl, tratamentul cu ASE pot fi luai n consideraie pentru a crete Hb la 12 g/dl sau pentru a preveni continuarea declinului Hb [I, A]. La pacienii n curs de chimioterapie i Hb 10-12 g/dl tratamentul cu ASE poate fi luat n consideraie dac apar simptome sau pentru a preveni continuarea declinului. Totui aceasta este o indicaie nestandardizat. Pacienii care un sunt n curs de chimioterapie, nu au indicaie de tratament cu ASE deoarece ei pot avea un risc crescut de deces cnd ASE este administrat pentru a ajunge la o valoare a Hb de 12 g/dl [I, A]. La pacienii tratai cu intenie curativ ASE poate fi utilizat cu precauie[D].

Tabel 1. Recomandrile terapeutice n acord cu indicaia [European Medicine Agency (EMEA)] 191

Epoetin Tratament iniial 150 UI/kg sc. DTS 450 UI/kc OS Creterea dozei Reducerea dozei 300 UI/kc sc. DTS Dacrezultatul 50% 25-50% Dac creterea>2g/dl/4 spt.: 25-50% Oprirea dozei Dac Hb>13g/dl

Epoetin 30000 sc. OS

Darbepoetin 2.25 lg/kg s.c. OS 500 lg (6.75 lg/kg) s.c. LTS

60000UI OS Dacrezultatul 50% 25-50% Dac creterea>2g/dl/4 spt.: 25-50% Dac Hb>13g/dl

Nu recomandat Dacrezultatul 50% 25-50% Dac

este

este realizat: 25 este realizat: 25 este realizat: 25 Dac Hb >12g/dl: Dac Hb >12g/dl: Dac Hb >12g/dl:

creterea>2g/dl/4 spt.: 25-50% Dac Hb>13g/dl

Sc.= subcutanat, DTS= de trei ori pe saptamana, OS= o data pe saptamana, LTS= la trei sptmni. Dac Hb creste cu cel puin 1 g/dl fa de nceputul tratamentului, n a patra sptmn doza poate rmne aceeai sau poate fi sczut cu 25- 50%. n caz de rspuns, tratamentul cu ASE trebuie ntrerupt la 4 sptmni de la ntreruperea chimioterapiei. Dac creterea Hb este < 1g/dl peste valoarea de la care s-a nceput tratamentul dup 8-9 sptmni de tratament, rspunsul la ASE este improbabil i tratamentul trebuie discontinuat. Dac Hb crete cu 2g>/dL la 4 sptmni sau dac Hb crete peste 12g/dl, doza trebuie redus cu 25-50%. Dac Hb are valori peste 12g/dl, terapia trebuie discontinuat pn ce Hb coboar sub 12g/dl i apoi se reia cu o doz redus cu 25% fa de doza anterioar. Tratamentul cu ASE la pacienii la care anemia a fost indus de chimioterapie crete nivelul Hb cu o medie cu o valoare de 1,63g/dl [95% interval de confiden (IC): 1.461.80g/dl] (I). HRQoL msurat cu diferite instrumente de evaluare este mbuntit de ASE n unele studii[II], totui nu este clar cum acest rezultat se transfer ntr-un ctig util.

192

Tratamentulcu ASE continuat peste 6-8 sptmni n absena rspunsului definit ca o cretere a concentraiei Hb la < 1.2 g/dl sau nediminuarea numrului de transfuzii necesare nu aduce beneficiu [I,A]. Concentraia Hb nu trebuie treac de 12g/dl.

Sindroamele mielodisplazice La pacienii cu risc sczut de sindrom mielodisplazic bazat pe procentul de blati al mduvei osoase, numrul de citopenii i analiza citogenetic, ASE induce un rspun bun al Hb [+/_factorul de stimulare al coloniilor de granulocite (G-CSF)] pote fi utilizat pentru a mbunti anemia (indicaie n afara standardului). n studii randomizate ASE a indus rezultate mai bune n creterea Hb (27,3%) dect n grupul de control (6,7) (odds ratio: 5.2; 95% CI: 2.510.8) [II]. Pacienii cu un nivel crescut al mediei concentraiei de eritropoietin (500 u/l) au o schimbare redus a Hb [II] i o rat sczut a rspunsului Hb (27,3%) fa de grupul cu nivel sczut al eritropoetinei serice la debutul tratamentului (34,9%) Comparaia ntre ASE Nu exist diferene ntre diferiii ASE n ceea ce privete eficacitatea i sigurana administrrii. [I] Recomandrile referitoare la fier Fierul se determin nainte de nceperea tratamentul i se monitorizeaz periodic, capacitatea total de legare a fierului, saturaia transferinei sau nivelul feritinei sunt necesare[B]. La pacienii anemici cu deficit de fier substituia intravenoas de fier duce la o cretere mai mare a nivelului Hb comparativ cu administrarea oral a fierului sau dac nu se administreaz fier.[II,A]. Suplimentarea de fier pare de asemenea s reduc numrul pacienilor care necesit ransfuzii de mas eritrocitar. [I] Rezultatul terapiei cancerului Influena ASE asupra rspunsului tumoral i supravieuirea global la pacienii anemici cu cancer rmne neclar. Mai multe studii clinice au demonstrat o scdere a supravieuirii i un control locoregional slab sau o scdere a intervalului liber de boal dar design-ul acestor studii aveau ca scop creterea Hb >12g/dl i includerea pacienilor cu o Hb de baz >10 g/dl [II]. 193

Siguran i tolerabilitate ASE nu trebuie utilizai la pacienii care au hipersensibilitate la aceti ageni sau la excipieni i de asemenea la cei cu hipertensiune arterial ru controlat. [B] Efectul lor asupra pacienilor cu deficiene ale funciei hepatice este necunoscut i trebuie utilizai cu precauie la pacienii cu boli hepatice. [D] Riscul relativ pentru evenimente trombotice este crecut cu 67% la cei tratai cu ASE comparativ cu placebo. (RR 1.67; 95%CI: 1.352.06) [I]. Utilizarea ASE trebuie reconsiderat la pacienii cu risc tromboembolic crescut cum sunt cei cu antecedente de tromboz, postchirurgical sau cei ndelung imobilizai, sau la pacienii cu mielom multiplu tratai cu talidomid n cobinaie cu doxorubicin i corticosteroizi. Nu sunt date care s susin tratamentul preventiv cu anticoagulante sau aspirin. Aplazia pur a globulelor roii cauzat de anticorpii anti eritropoietin neutralizani a fost observat mpreun cu ASE la pacienii cu insuficien renalcronic [V]. Totui nu a fost raportat nici o aplazie pur a globulelor roii n cancer [II, B]. Alte efecte secundare sunt rare reacii alergice incluznd dispnee , rash -ul cutanat, urticaria: artralgia: edemul periferic: durerea moderat i tranzitorie la locul injeciei. Consideraii farmaco-economice Utilizarea ASE crete mult costurile ngrijirilor medicale [I] costul pe qualitz asjusted life year (QALY) care este estimat la 208000 Euro n timp ce se pare c nu exist nici un beneficiu n supravieuire.[II] Not Nivelele de eviden I-V i gradele de recomandare A-Dutilizate de Societatea American de Oncologie Clinic sunt date n paranteze drepte. Exprimrile fr gradele amintite au fost cosiderate ca justificate pentru tratamentul standard de autori i de experii ESMO. Bibliografie: 1. Blanc B, Finch CA, Hallberg L et al. Nutritional anaemias. Report of a WHO Scientific Group. WHO Tech Rep Ser 1968; 405: 140. 2. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 16161634. 3. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee et al. The European Cancer Anaemia Survey 194

(ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 22932306. 4. Mercadante S, Gebbia V, Marrazzo A et al. Anemia in cancer: pathophysiology and treatment. Cancer Treat Rev 2000; 26: 303311. 5. Wilson J, Yao GL, Raftery J et al. A systematic review and economic evaluation of epoetin alpha, epoetin beta and darbepoetin alpha in anaemia associated with cancer, especially that attributable to cancer treatment. Health Technol Assess 2007; 11: 1202. 6. http://ctep.info.nih.gov/reporting/ctc_archive.html(16 March 2008, date last accessed). 7. Harper P, Littlewood T. Anaemia of cancer: impact on patient fatigue and longterm outcome. Oncology 2005; 69 (Suppl 2): 27. 8. Ryan JL, Carroll JK, Ryan EP et al. Mechanisms of cancer-related fatigue. Oncologist 2007; 12 (Suppl 1): 2234. 9. Caro JJ, Salas M, Ward A et al. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systematic, quantitative review. Cancer 2002; 94: 27932796. 10. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR(17 March 2008, date last accessed. 11. Smith RE, Aapro M, Ludwig H et al. Darbepoetin alfa for the treatment of anemia in patients with active cancer not receiving chemotherapy or radiotherapy: results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Oncol 2008; 26: 10401050. 12. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J et al. Erythropoetin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD003407. 13. Ross SD, Allen IE, Probst CA et al. Efficacy and safety of erythropoiesisstimulating proteins in myelodysplastic syndrome: a systematic review and metaanalysis. Oncologist 2007; 12: 12641273. 14. Auerbach M, Ballard H, Trout JR et al. Intravenous iron optimizes the response to recombinant human erythropoietin in cancer patients with chemotherapy-related anemia: a multicenter, open-label, randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22: 13011307. 15. Bastit L, Vandebroek A, Altintas S et al. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced 195

anemia. J Clin Oncol 2008; 26: 16111618. 16. Bennett CL, Luminari S, Nissenson AR et al. Pure red cell aplasia and epoetin therapy. N Engl J Med 2004; 351: 14031408.

Factori de crestere hematopoetici: recomandarile ESMO

J. Crawford1, C. Caserta2 & F. Roila2 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Division of Medical Oncology, Department of Medicine, Duke University Medical Center, Durham, USA; 2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv162iv165, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp162

definiia neutropeniei febrile Neutropenia febril (FN) este definit ca o cretere a temperaturii axilare >38,5C pentru o durat >1 or, n timp ce exist un numr absolut de neutrofile (ANC) < 0,5 * 109 /l. Incidena neutropeniei febrile, complicaii i mortalitate: In ciuda raatei crescute relative al numarului scazut de neutrofile, in regimurile de chimioterapie cu doze standard pentru afectiuni maligne, altele decat leucemiile acute, ratele de FN, alte complicatii sdi ratele de mortalitate sunt relativ scazute pentru cele mai multe scheme de chimioterapie standard (tabel 1). Aceste rate nu justifica folosirea sistematica a factorilor de crestere hematopoetici (hGFs) ca factorul de stimulare al coloniilor granulocitare (G-CSF) sau forma sa peghilata (pegfilgrastim) in profilaxxia neutropeniei indusa de chimioterapie, mai putin daca riscul de FN depaseste 20 % sau daca sunt circumstante speciale ca cele descrise mai jos. Factorii de crestere ai coloniilor granulocitare trebuie evitati la pacientii care nu au crisc crescut de FN sau de complicatii neutropenice. Folosirea hGFs pentru tratamentul FN, de asemenea nu este recomandata, exceptand situatiile cu cresterea morbiditatii si a mortalitatii, incluzand septicemia, infectiile tisulare si neutropenia prelungita.aacesti agenti trebuie evitati la pacientii cu infectii fara legatura cu neutropenia, ca de exemplu pneumonia comunitar sau cea dobndit in spital ( IA) Indicatiile pentru prifilaxia primara a FN prin hGFs Tabelul 2 descrie indicatiile pentru profilaxia primar a NF cu hGFs, iar tabelul 3 exemplifica regimurile chimioterapice cu risc de NF de ~ 20%. Situaii speciale pentru utilizarea hGFs n terapia standard Tabelul 4 prezint situaiile speciale pentru utilizarea hGFs n terapia standard. Doze, ci de administrare a G-CSF si pegfilgrastim Utilizarea a 5 g/kg/zi de G-CSF sc la 24-72 de ore dupa ultima zi de chimioterapie pn cnd se obine o refacere stabil/suficient a ANC (obtinerea ANC > 10x109/l nu este necesar). Pegfilgrastim injectat sc in doz unic, att de 100 g/kg (individualizat) sau n doza total de 6 mg (abordarea general) sunt considerate avnd aceeai eficacitate (IA). 196

Nota Profilaxia primar cu G-CSF nu este indicat in timpul chimioradioterapiei toracice datorita cresterii ratei de supresie medulara asociata cu cresterea riscului de complicatii si deces (IA). Exista de asemenea un risc de trombocitopenie severa amenintatoare cand hGFs sunt administrati imediat inainte sau simultan cu chimioterapia. Exista un posibil risc de leucemie acuta mieloida (AML) sau sindrom mielodisplazic (MDS) la femeile ce primesc chimioterapie adjuvanta pentru cancerul mamar si hGFs. Oricum, aceasta este gasita mai frecvent la doze mari de chimioterapie primite de pacientele ce primesc hGFs comparativ cu dozele standard. Urmarirea pe termen lung a chimioterapiei adjuvante dose dense in timp ce doza totala este aceeasi nu ademonstrat nicio diferenta in riscul leucemic. Daca se confirma un risc crescut in anumite situatii, riscul absolut este scazut (1,8% comparativ cu 0,7% la 48 de luni dupa diagnosticul de cancer) si, de aceea, beneficiile hGFs sunt mai mari decat riscurile. Folosirea G-CSF si a pegfilgrastim in situatii cu risc crescut terapia leucemiei acute, a transplantului cu celule stem autolog si allogenic conduc la un risc crescut de FN si la complicaii potential letale. Tabelul 1. Incidena neutropeniei febrile Leucopenia gradul IV OMS Neutropenia febril Infecii gradul III sau IV OMS Deces prin FN 2-28% pana la 10-57% pana la 16% 0-7%

Tabelul 2. Indicaii pentru profilaxia primar a FN prin factori de cretere hematopoetici Rezonabil doar dac probabilitatea de FN de ~20% datorata chimioterapiei si/sau situetiilor speciale (Tabel 4) sau Reducerea dozelor poate fi n detrimentul rezultatelor (A) Parametrii Afectate; refacerea ANC (I), febra (I), rata infeciilor (I), folosirea antibioticelor iv (II), spitalizare (I) Controverse: mortalitatea prin infecii (I), mortalitatea precoce Nu este afectat: supravieuirea (I)

Tabelul 3. Exemple de regimuri cu risc de FN de aproximativ 20% MVAC (metotrexat, vinblastina, doxorubicin,cisplatin) TC (paclitaxel, cisplatin) Cancer mamar TAC (docetaxel, doxorubicina, ciclofosfamida) Dose dense AC T (doxorubicin, ciclofosfamida, paclitaxel) Cancer col uterin TC (paclitaxel, cisplatin) Cancer gastric DCF (docetaxel, cisplatin, fluorouracil) Cancer cap si gt Paclitaxel, ifosfamida, mesna, cisplatin Limfom non Hodgkin CHOP-14 ICE RICE DHAP (dexametazona, cisplatin, cytarabina) Cancer pulmonar non-small cell DP (docetaxel, carboplatin) Cancer ovarian Topotecan 197 Cancer vezic urinar

Sarcom Cancer pulmonar small cell Cancer testicular

MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamida, etoposid) Doxorubicin, Ifosfamida CAE (ciclofosfamida, doxorubicina, etoposid) Topotecan VIP (vinblastina, ifosfamida, cisplatin)

Incidena FN n situaii cu risc crescut: de regula in timpul transplantului cu celule stem din sngele periferic autolog sau alogen i al transplantului medular, n timpul rejetului de gref, n 35-48% din cazurile AML la diagnostic i n 13-30% din leucemiile acute limfoblastice (ALL) n timpul chimioterapiei de inductie. Tabelul 4. Situatii speciale pentru folosirea factorilor de cretere hematopoetici n terapia standard Indicatii Profilaxia primar Situaii speciale Folosirea hGF Reducerea rezervelor medulare Da (III,C) (ex, ANC< 1,5x109/l) datorita radioterapiei pe > 20% din maduva HIV Da (II,B) Pacientii cu 65 ani tratati cu Da regimuri curative (CHOP sua regimuri mai intensive pentru pacientii cu limfom nonHodgkin agresiv) Infecii ulterioare in ciclurile de tratament Da urmatoare considerate amenintatoare de viata Reducerea dozei sub minim Da Intarzierea chimioterapiei Da Lipsa aderenei la protocol dac Da este compromis rata de vindecare si timpul de supravietuire sau intervalul liber de boal. Nu (II,D) General FN prelungit (>7zile), hipotensiune, septicemia, pneumonia sau infecile fungice Nu (C) Da

Profilaxia secundar

Terapia neutropeniei afebrila Terapia FN Terapia FN cu risc inalt

Mortalitatea: 0-10% n transplantul autolog, foarte variabil n transplantul allogenic, 80% n timpul rejetului de gref, 20-26% n timpul primelor 2 luni in AML si 2-10% n timpul induciei din ALL. Indicaiile factorilor de cretere ai coloniilor granulocitare in situaiile cu risc nalt: Sunt descrise in tabelul 5: Tabelul 5.
Indicaii Transplant medular autolog Transplant autolog cu celule stem din sngele periferic hGF Folosirea hGFs Da Parametrii ANC (I), febra (I,C), infectii (I,C) antibiotice iv (I,C) Neafectate: mortalitatea prin infectii (I,A), supravietuirea generala (I,A) ANC (I)

Controverse

198

Transplant medular allogenic Rejet de gref AML

Da Da Nu (trialuri)

MDS ALL

Nu Controverse

Nu sunt afectate consistent: febra, utilizarea antibioticelor iv Nu sunt afectate: mortalitatea prin infectii (I,A), supravietuirea generala (I,A) ANC (I,A) Alti parametrii inconstanti Mortalitate (III-IV, B) ANC (I,A) Nu sunt afectate: mortalitatea prin infectii (I,C), supravietuirea general (I, C) Mortalitatea poate fi crescuta (II,B), in ciuda absentei unei transformri cu risc inalt in AML ANC (I,A), Nu sunt afectate consistent: infectii severe, mortalitatea prin infecii, spitalizarea, supravieuirea. Cresterea ratelor de leucemie secundara a fost raportat la copii cu ALL tratati cu G-CSF +/radioterapie (III, C)

G-CSF dupa transplantul autolog cu celule stem Transplantul medular: inceperea hGF. Administrarea poate fi facuta in conditii sigure intre zilele 57 (I). Doza recomandata de G-CSF este de 5 g/Kg/zilnic. Transplant cu celule stem din sangele periferic: accelerarea scurta a refacerii ANC (I). Nu se traduce consistent intr-un beneficiu clinic relevant. La pacientii cu risc standard, in afara trialurilor, nu este recomandat. G-CSF dupa transplantul allogenic Rezonabil dupa transplantul medular. Beneficiu clinic restrictionat la refacerea ANC. Inceperea dupa 5-7 zile dupa transplant este suficienta (I,A). Date insuficiente pentru transplantul allogenic cu celule stem din sangele periferic. Tabelul 6. Doze letale ale radioterapiei corporeale totale (accidental sau intentionat) Indicatii Doze de 3-10 Gy Doze < 3 Gy Doze > 10 Gy Rezultate clinice Folosirea CSFs Moarte probabila sau sigura Da prin insuficienta medulara Supravietuire prin nursing care Nu excelenta Moartea datorata afectarii altor Nu ca tractul gastrointestinal.

Mobilizarea celulelor stem din sngele periferic Celulele stem din sngele periferic autologhGFs chimoterapia sunt eficace. Doza recomandata de G-CSF este de 10 g/kg zilnic timp de 7-10 zile inainte de afereza, cu sau fara chimioterapie. Celulele stem din sangele periferic mobilizate de hGF sunt superioare in terenii refacerii ANC fata de celulele stem medulare plus hGFs post-infuzie (I,A). 199

Celulele stem din sangele periferic allogenic compatibilitatea donatorului, refacerea ANC nu creste rata de rejet acut grefa contra gazda. Refacerea rapida a ANC dupa celulele stem din sangele periferic este comparabila cu celulele stem medulare. Doza recomandata de G-CSF este de 7-10 zile inainte de afereza, cu sau fara chimioterapie. Comentarii speciale a CSFs ca tratament pentru leziunile post iradiere Sunt aratate in tabelul 6 Not Nivelurile de eviden (I V) i gradele de recomandare (A D), aa cum sunt folosite de ASCO sunt date n paranteze. Cele care sunt fr paranteze sunt considerate ca practic clinic standard de ctre autorii experi i de ctre ESMO.# BIBLIOGRAFIE 1. Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2005; 23: 11781184. 2. Timmer-Bonte JN, de Boo TM, Smith HJ et al. Prevention of chemotherapyinduced febrile neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte colony-stimulating factor in small cell lung cancer: a Dutch randomized phase III study. J Clin Oncol 2005; 23: 79747984. 3. ASCO Recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based, clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1994; 12: 24712508. 4. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol 2006; 24: 31873205. 5. Cheng AC, Stephens DP, Currie BJ. Granulocyte colony stimulating factor (GCSF) as an adjunct to antibiotics in the treatment of pneumonia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2003; 4: CD004400. 6. Sung L, Nathan PC, Alibhai SMH et al. Meta-analysis: effect of prophylactic hematopoietic colony-stimulating factors on mortality and outcomes of infections. Ann Intern Med 2007; 147: 400411. 7. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor in febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. J Clin Oncol 2007; 25: 31583167. 8. Hershman D, Neugut AI, Jacobson JS et al. Acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome following use of granulocyte colony-stimulating factors during breast cancer adjuvant chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 196205. 9. Schmitz N, Ljungman P, Cordonnier C et al. Lenograstim after autologous peripheral blood progenitor cell transplantation: results of a double-blind, randomized trial. Bone Marrow Transplant 2004; 34: 955962. 10. Green MD, Koelbl H, Baselga J et al. International Pegfilgrastim 749 Study Group. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixeddose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2003; 14: 2935. 11. Holmes FA, OShaughnessy JA, Vukelja S et al. Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per 200

cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: 727731. 12. Relling MV, Boyett JM, Blanco JG et al. Granulocyte colony-stimulating factor and the risk of secondary myeloid malignancy after etoposide treatment. Blood 2003; 101: 38623867. 13. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235242. 14. Waselenko JK, MacVittie TJ, Blakely WF et al. Medical management of the acute radiation syndrome: recommendations of the Strategic National Stockpile Radiation Working Group. Ann Intern Med 2004; 140: 10371051. 15. Kouroukis CT, Chia S, Verma S et al. Canadian supportive care recommendations for the management of neutropenia in patients with cancer. Curr Oncol 2008; 15: 923. 16. Zielinski CC, Awada A, Cameron DA et al. The impact of new European Organisation for Research and Treatment of Cancer guidelines on the use of granulocyte colony-stimulating factor on the management of breast cancer patients. Eur J Cancer 2008; 44: 353365. 17. Liu MC, Demetri GD, Berry DA et al. Dose-escalation of filgrastim does not improve efficacy: clinical tolerability and long-term follow-up on CALGB study 9141 adjuvant chemotherapy for node-positive breast cancer patients using dose-intensified doxorubicin plus cyclophosphamide followed by paclitaxel. Cancer Treat Rev 2008; 34: 223230.

Ghid de tratament al durerii n oncologia medical

L. Jost1 & F. Roila2 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department of Oncology, Kantonsspital, Bruderholz, Switzerland; 2Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv170iv173, 2009, doi:10.1093/annonc/mdp164

Inciden Aproximativ 80% din pacienii cu cancer metastatic sufer de durere cauzat de infiltraia tumoral.Durerea influeneaz calitatea vieii pacienilor oncologici i poate fi i un important indicator al progresiei bolii. Durerea poate fi acut sau cronic i trebuie abordat ca atare. 20% din durerea care apare n cancer poate fi atribuit tratamentului chirurgical, radioterapiei sau chimioterapiei. Evaluare i management Toi pacienii trebuie evaluai pentru durere la fiecare vizit. Intensitatea durerii este apreciat din datele anamnestice obinute de la pacieni i prin utilizare unei scale vizuale analoge (VAS), scal numeric de evaluare (NRS). Investigaiile care s-ar ptea efectua trebuie s in cont de statusul de performan al pacientului i de scopul tratamentului. Durerea trebuie tratat din momentul cnd se face evaluarea diagnostic. 201

Muli pacieni prezint o ameliorare a durerii o dat cu nceperea tratamentului antitumoral, tratamentul antalgic sistemic sau unele intervenii noninvazive cum ar fi interveniile psihologice sau de reabilitare. Terapia analgezic este condus dup treptele descrise de OMS. Tratamentul durerii uoare (treapta I OMS) Durerea uoar nu necesit analgetice de tip morfinic. Se folosesc analgetice cum ar fi acetaminofenul-paracetamol sau antiinflamatorii nesteroidiene. Inhibitorii selectivi de COX -2 se pot folosi pentru cei cu o patologie gastic preexistent dei nu sunt foarte bine ficxate efectele secundare i nici eficiena acestor medicamente. Tratamentul durerii moderate (treapta II OMS) Pentru durerea moderat se pot utiliza opioizii slabi dac tratamentul cu analgetice nonopioide condus corect nu d rezultate. Dozele mici de morfin sau echivalente sunt o alternativ rezonabil mai ales dac se ateapt ca durerea s fie progresiv. Opioizii uori pot fi cobinai cu analgeticele nonopioide dar nu i cu opioidele majore. Tratamentul durerii severe (treapta III OMS) Pentru aceast treapt a intensitii durerii se prefer morfina. Se prefer preparatele de morfin oral. Dac se administreaz parenteral doza utilizat este o treime din doza oral. Hidromorfona i oxicodona n formr cu eliberare normal sau prelungit sunt alternative viabile la morfin. Metadona este i ea o alternativ la morfin dar datorit particularitilor individuale de metabolism, timp de njumtire, este greu de manipulat. Fentanilul administrat transdermal este rezervat pacienilor care au un necesar de morfin stabil egal sau mai mare de 60 mg-zi. Schema de administrare i titrarea Doza de opioid trebui titrat rapid pentru obinerea analgeziei. Toi pacienii trebuie s ia morfina dup o schem orar fix cu furnizarea unei doze pentru o eventual durere breakthrough (exacerbare tranzitorie a durerii). Aceast doz este de obinei cel puin 10% din doza necesar pentru o zi. Dac sunt necesare mai mult de 4 doze de breakthrough atunci este necesar administrarea de morfinice cu eliberare prelungit. Managementul efectelor secundare produse de opioizi Muli pacienitratai cu morfinice dezvolt: constipaie, grea i vrsturi i toxicitate la nivelul SNC manifestat prin somnolen, tulburri cognitive, halucinaii, contracii mioclonice. n unele cazuri reducerea dozeise nsoete de ameliorarea acestor efecte secundare. Aceast scdere de doz poate fi realizat dac se face o analgezie concomitent prin blocaj nerural sau radioterapie. O alt altermativ de tratament al acestor efecte secundare este folosirea continu de laxative, antiemetice, tranchilizante majre pentru combaterea confuziei i psihostimulante pentru combaterea somnolenei. O alternativ la acest tratament este rotarea ctre un alt opioid agonist sau utilizarea altei ci de administrare care va permite titrarea dozei analgetice fr s mai determine efectele secundare amintite. Naloxanul este un opioid antagonist cu aciune scurt cu utilizare intravenoas care poate s reduc simptomele induse de administrarea unei supradoze de morfin. 202

Radioterapia Radioterapia are rol primordial n tratamentul durerii din metastazele osoase, compresiunile neurale tumorale, metastazele cerebrale. Radioterapia este esenial n tratametul durerii radiculare. Chirurgia Chirurgia este important n tratamentul fracturilor sau iminenelor de fractur. Chirurgia este de asemenea cel mai important tratament n cazul durerii cauzate de obstrucia organelor cavitare. Tratamentul durerii rezistente i al durerii neuropate Unii pacieni care nu au o ameliorare a durerii prin tratament analgezic conservativ pot beneficia de intervenii neurochirurgicale sau anestezie invaziv. Ocazional pentru pacienii cu durere refractar sau stare terminal este de luat n considerare sedarea. Doze subanestezice de ketamin i antagoniti de NMDA pot fi ncercate n durerea refractar. Durerea neuropat cauzat fie de infiltrarea tumoral, sindoroame paraneoplazice sau diverse tratamente anticanceroase care duc la polineuropatii rspunde prost la opioizi. Combinaia cu unele co-analgetice poate fi util. Durerea persistent i durerea neuropat pot produce perturbri psihologice care trebuie tratate corespunztor. Co-analgeticele Analgeticele opioide sau nonopioide pot fi combinate cu antidepresive, neuroleptice, antiepileptice n cazul durerii neuropete. Steroizii trebuie avui n vedere n cazul unei dureri cauzate de o compresiune nervoas. Nu sunt dovezi certe pentru utilizare bisfosfonailor n tratamentuil durerii din metastazele osoase. Literature 1. Caraceni A, Cherny N, Fainsinger R et al. The Steering Committee of the EAPC Research Network. Pain measurement tools and methods in clinical research in palliative care: recommendations of an expert working group of the European Association of Palliative Care. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 239255. 2. Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A et al. Episodic (breakthrough) pain. Consensus Conference of an expert working group of the European Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832839. 3. Fallon M, Hanks G, Cherny N. Principles of control of cancer pain. BMJ 2006; 332: 10221024. 4. Cherny NI. How to deal with difficult pain problems. Ann Oncol 2005; 16 (Suppl 2): ii7987. 5. Wool MS, Mor V. A multidimentional model for understanding cancer pain. Cancer Invest 2005; 23: 727734. 6. Quigley C. The role of opioids in cancer pain. BMJ 2005; 331: 825829. 7. Cherny NI. The pharmacologic management of cancer pain. Oncology 2004; 18: 14991515discussion 1516, 15201, 1522, 1524. 8. Luger NM, Mach DB, Sevcik MA, Mantyh PW. Bone cancer pain: from model to mechanism to therapy. J Pain Symptom Manage 2005; 29 (5 Suppl): S32S46. 9. Cherny N, Ripamonti C, Pereira J et al. Strategies to manage the adverse effects of oral morphine. An evidence-based report. J Clin Oncol 2001; 19: 25422554. 203

10. Hanks GW, De Conno F, Ripamonti C et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: clinical recommendations. Expert Working group of the Research Network of the European Association for Palliative Care. Br J Cancer 2001; 84: 587593. 11. Portenoy RK, Conn M. Cancer pain syndromes. In Bruera E, Portenoy RK (eds): Cancer pain: Assessment and Management. Cambridge: Cambridge University Press 2003; 89110. 12. Mercadante S, Ferrera P, Villari P. Is there a ceiling effect of transdermal buprenorphine? Preliminary data in cancer patients. Support Care Cancer 2007; 15: 441444. 13. Angst MS, Clark JD. Opioid-induced hyperalgesia: a qualitative systematic review. Anesthesiology 2006; 104: 570587. 14. Cherny NI. Sedation for the care of patients with advanced cancer. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3: 492500.

Managementul mucozitei orale si gastrointestinale: recomandari clinice ESMO

D. E. Peterson1, R.-J. Bensadoun2 & F. Roila3 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Department of Oral Health and Diagnostic Sciences, School of Dental Medicine, Head and Neck/Oral Oncology Program, Neag Comprehensive Cancer Center, Farmington, USA; 2Department of Radiation Oncology, Centre Antoine-Lacassagne, France; 3Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv174iv177, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp165

Definiia mucozitei Mucozita este definit ca o leziune inflamatorie a tractului oral sau/si gastrointestinal, cauzat de terapiile anticanceroase (high dose). Mucozita tractului alimentar se refer la expresia agresiunii mucoasei de-a lungul mucoasei orale si gastrointestinale, de la gur pn la anus. Incidena mucozitei si complicaiile asociate Incidenta mucozitei orale la pacientii ce primesc radioterapie high dose pentru cap si gt. Aceast incident de gradul 3 sau 4, conform OMS, atinge 100%. Mucozita este unul dintre primii factori limitativi ai chimioradioterapiei pentru carcinomul avansat de cap si gt, conducnd frecvent la support nutritional enteral si la folosirea morfinomimeticelor cu obiectivul de a mentine intensitatea dozei de-a lungul ntregului regim de radioterapie.

Incidena mucozitei orale i gastrointestinale la pacienii cu transplant de celule stem hematopoetice (HSCT) Aceast inciden de gradul 3 sau 4 (conform OMS) depinde de intensitatea regimului folosit i de folosirea profilactic a metotrexatului pentru prevenirea respingerii gref gazd. Managementul mucozitei orale i gastrointestinale este unul din principalele provocri n perioada aplaziei, cu riscul septicemiei datorat ruperii barierei mucoasei i supresiei medulare.

204

Incidena mucozitei asociat cu seriile de chimioterapie (cu sau fr radioterapie) pentru limfoamele non Hodgkin si cancerele mamar, pulmonary si colorectal Riscul de a dezvolta mocozit oral si diaree de gradul 3 sau 4 este prezentat n tabelul 1 Tabel 1. Riscul de mucozit oral i diaree gradul 34 oral prin regimuri de chimioterapie Regim Risc de oral gradul 3-4 (%) gradul 3-4 (%) NHL ALL 19 1444 100 623 1.23 NHL-15: non-Hodgkin limfom regim 15 1 3.00 0.50 CHOP-14: cyclophosphamide +adriamycin + vincristine + prednison 9 4.82 1.04 CHOP-DI-14: cyclophosphamide + adriamycin + vincristine + prednison, doze intensificate 4 7.85 2.36 CHOEP-14: cyclophosphamide + adriamycin + vincristine + etoposide + prednisone 2 10.40 0.29 CEOP/IMVP-Dexa: cyclophosphamide + etoposide + vincristine + prednison/ ifosfamide + methotrexate- dexamethasone 3 4.17 2.78 Sn ALL 21 4.08 3.41 A/T/C adriamycin, taxane, cyclophosphamide administrate secvential 4 2.29 2.53 AC/T adriamycin + cyclophosphamide, taxane administrate secvential 2 2.80 1.07 A/CT adriamycin, cyclophosphamide + taxane administrate secvential 1 5.26 5.26 A/T adriamycin, taxane administrate secvential 2 4.17 9.17 AT adriamycin + taxane 1 8.33 1.39 FAC (spmnal): 5-FU + adriamycin + cyclophosphamide 1 3.33 1.67 AC (spmnal): adriamycin + cyclophosphamide 1 13.64 2.27 Taxol (paclitaxel) (spmnal) 2 2.87 1.15 205 diaree 6.55 Nr. Studii Nr. Pacienti Risc de mucozit

231

346

144 2766 594 515 19 60 36 30 22 87

TAC: docetaxel +adriamycin + cyclophosphamide 7 4.92 4.38 Plmn ALL (fr XRT) 49 0.79 1.38 Platinum + paclitaxel 16 0.49 1.59 Platinum + paclitaxel (low dose) 1 1.02 1.02 Platinum + docetaxel 1 1.32 1.32 Platinum + paclitaxel + altele 7 1.47 2.80 Platinum + docetaxel + altele 1 0.60 0.60 Plmn ALL (fr XRT) 49 0.79 1.38 Gemcitabine + platinum 18 1.08 1.08 Gemcitabine + paclitaxel 2 1.84 3.69 Gemcitabine + vinorelbine 1 0.75 2.99 Vinorelbine + paclitaxel 1 0.29 0.29 Vinorelbine + platinum 1 0.25 0.25 Colon ALL 10 1.67 15.42 FOLFOX: 5-FU + leucovorin + oxaliplatin 5 1.35 10.06 FOLFIRI: 5-FU + leucovorin + irinotecan 2 4.43 10.13 IROX: irinotecan + oxaliplatin 3 1.48 24.33 Taxane este paclitaxel sau docetaxel. 5-FU, 5-fluorouracil.

1403 4750 2009 49 38 451 83 4750 1476 109 67 175 203 898 482 79 337

Pentru toate localizrile tumorale, chimioterapia cu 5-fluorouracil (5-FU), capecitabin sau tegafur conduc la o rat inalt (20-50 %) de mucozit a tractului alimentar. Modele de faza I a dozei de medicamente si a secventei, recent raportate, pot fi benefice n viitor. Chimioterapia cu metotrexat si alti antimetaboliti duce la o mucozit a tractului alimentar de 20-60 % n concordanta cu doza de medicament administrat pe ciclu. Progresele nregistrate n managementul pacientilor cu cancer, incluznd terapiile cu molecule tintite vor redefine ratele de vindecare si reactiile adverse n anii viitori. De aceea, impactul acestor agenti asupra riscului de mucozit si diaree trebuie nc s fie descris. Ghiduri de management al mucozitei Ghidurile mucozitei orale ngrijirea oral de baz si practica clinic bun - dezvoltarea multidisciplinar si evaluarea protocoalelor de ngrijire oral, precum si educarea pacientilor si a staff-ului n folosirea acestor protocoale sunt recomandate pentru reducerea severittii mucozitei orale datorat chimioterapiei sau/si radioterapiei (III,B). 206

- dezvoltarea interdisciplinar a protocoalelor de ngrijire oral sistematic este sugerat. Ca parte a protocoalelor, folosirea unei periute de dinti moi este sugerat. - analgesia cu morfin controlat de pacient este recomandat ca tratament de ales pentru durerea determinate de mucozita oral la pacientii sub HSCT (I, A). Evaluarea regulat a durerii orale folosind instrumente validate pentru autoraportare este esential - ca adugare la recomandrile bazate pe evidente si la sugestiile publicate de ctre ASOCIATIA MULTINATIONAL PENTRU SUPORTIVE CARE N CANCER si de SOCIETATEA INTERNATIONAL DE ONCOLOGIE ORAL (MASCC/ISOO), este relevant s notm c anestezicele topice pot oferi o ameliorare de scurt durat a durerii determinate de mucozita oral pe o baz empiric. Radioterapia: preventia - folosirea blocurilor de radioterapie de linie medie si a radioterapiei tridimensionale este recomandata pentru a reduce agresiunea mucoasei (II,B) - benzidamina este recomandat pentru prevenirea mucozitei induse de radioterapie la pacientii cu cancer al capului si gtului ce primesc radioterapie n doze moderate (I,A) - clorhexidina nu este recomandat pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii cu tumori solide ale capului si gtului care fac radioterapie (II, B) - sucralfat nu este recomandat pentru prevenirea mucozitei orale induse de radioterapie (II,A) - pastilele antimicrobiene nu sunt recomandate pentru prevenirea mucozitei orale induse de radioterapie (II, B) Chimioterapia cu doze standard: preventie - 30 minute de crioterapie oral sunt recomandate pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii ce primesc chimioterapie n bolus cu 5-FU (II, A) - 20-30 minute de crioterapie oral scad mucozita la pacientii tratati n bolus cu doze de edatrexat (IV, B) - acyclovir si analogii si nu sunt recomandati pentru a preveni mucozita determinat de chimioterapia cu doze standard (II, B) - pe lng ghidurile publicate de ctre MASCC/ISOO n martie 2007, un studiu recent sugereaz c factorul 1 de crestere al cheratinocitelor poate fi folositor n doz de 40 g/Kg pe zit imp de 3 zile pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii ce primesc n bolus 5-FU + leucovorin (II, B) Chimioterapia cu doze standard: tratament - clorhexidina nu este recomandat pentru a trata mucozita oral (II, A) Chimioterapia high dose cu sau fr iradiere corporeal total + HSCT: preventia - palifermin este recomandat n doz de 60 g/Kg pe zi timp de 3 zile nainte de nceperea tratamentului sit imp de 3 zile dup transplant pentru prevenirea mucozitei orale la pacientii cu boli hematologice maligne ce primesc chimioterapie high dose si iradiere corporeal total cu transplant de celule stem autologe (I, A) - crioterapia previne mucozita oral la pacientii ce primesc doze mari de melfalan (II, A) - pentoxifilin nu este recomandat pentru prevenirea mucozitei la pacientii sub HSCT (II, B) - apa de gur cu factorul stimulator al coloniilor de granulocite macrofage (GM CSF) nu previne mucozita oral la pacientii sub HSCT (II, C) - terapia cu laser cu nivel sczut (LLLT) reduce incidenta mucozitei orale si durerea asociat la pacientii ce primesc chimioterapie high dose sau chimioterapie nainte de HSCT dac centrul de tratament are tehnologia si pregtirea necesar (II, B). LLLT poate fi folositor n managementul mucozitei determinate de radioterapia high dose pentru cap si gt Ghidurile mucozitei gastrointestinale ngrijirea de baz a colonului si practica clinic bun - ngrijirea de baz a colonului include mentinerea unei hidratri adecvate. Se ia n considerare si intoleranta tranzitorie la lactoz si prezenta bacteriilor patogene Radioterapia: preventie - folosirea a 500 mg de sulfasalazin oral, de 2 ori pe zi, reduce incidenta si severitatea enteropatiei induse de radioterapia extern la nivelul pelvisului (II, B) 207

- amifosfina n doz de cel putin 340 mg/mp previne proctita radic la cei ce primesc doze standard de radioterapie pentru cancerul rectal (III, B) - sucralfatul oral nu este recomandat pentru a reduce efectele adverse datorate radioterapiei. Nu previne diareea acut la pacientii cu tumori maligne pelvine ce fac radioterapie extern, si, comparative cu placebo, se asociaz cu mai multe efecte adverse gastrointestinale, incluznd sngerarea rectal (I, A) - acidul 5-aminosalicilic si compusii si mesalazina si olsalazina nu sunt recomandati pentru a preveni mucozita gastrointestinal (I, A) Radioterapia: tratament - supozitoarele cu sucralfat sunt de ajutor n proctita indus de radioterapie la pacientii cu sngerri rectale (III, B) Chimioterapia cu dose standard si high dose: preventie - att ranitidine, ct si omeprazolul sunt recomandate pentru prevenirea durerii epigastrice datorate tratamentului cu ciclofosfamid, metotrexat si 5-FU sau chimioterapiei cu 5-FU cu sau fr acid folinic (II, A) - glutamina sistemic nu este recomandat pentru prevenirea mucozitei gastrointestinale (II, C) Chimioterapia cu dose standard si high dose: tratament - octreotid este recomandat n doz de cel putin 100 g s.c. de 2 ori pe zi, n timp ce loperamid nu are efect n diareea indus de chimioterapia cu doze standard sau high-dose associate cu HSCT (II, A) Chimioterapia si radioterapia combinate: preventie - amifostina reduce esofagita indus de chimioterapia si radioterapia concomitente la pacientii cu cancer pulmonar non-small-cell (III, C) Sursa materialului Acest rezumat este bazat pe studiul Grupului de Studiu al Mucozitei al MASCC/ISOO

Not Nivelurile de eviden (I V) i gradele de recomandare (A D), aa cum sunt folosite de ASCO sunt date n paranteze. Cele care sunt fr paranteze sunt considerate ca practic clinic standard de ctre autorii experi i de ctre ESMO. Bibliografie 1. Rubenstein EB, Peterson DE, Schubert M et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis. Cancer 2004; 100 (9 Suppl): 20262046. 2. Peterson DE, Keefe DM, Hutchins RD et al. Alimentary tract mucositis in cancer patients: impact of terminology and assessment on research and clinical practice. Support Care Cancer 2006; 14: 499504. 3. Sonis ST. Pathobiology of oral mucositis: Novel insights and opportunities. J Support Oncol 2007; 5 (9 Suppl 4): 311. 4. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS et al. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis. Cancer 2007; 109: 820831. 5. Sonis ST, Elting LS, Keefe D et al. Perspectives on cancer therapy-induced mucosal injury. Cancer 2004; 100 (9 Suppl): 19952025. 6. Thyss A, Milano G, Rene e N et al. Clinical pharmacokinetic study of 5-FU in continuous 5-day infusions for head and neck cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1986; 16: 6466. 7. Schneider M, Etienne MC, Milano G et al. Phase II trial of cisplatin, fluorouracil, and pure folinic acid for locally advanced head and neck cancer: a pharmacokinetic and clinical survey. J Clin Oncol 1995; 13: 16561662. 208

8. Passardi A, Maltoni R, Milandri C et al. Phase I study of paclitaxel and uracil plus tegafur combination in patients with pretreated metastatic breast cancer: DRUG sequencing based on clinical modelling studies. Oncol 2007; 72: 118124. 9. Rask C, Albertioni F, Bentzen SM et al. Clinical and pharmacokinetic risk factors for high-dose methotrexate-induced toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia-a logistic regression analysis. Acta Oncol 1998; 37: 277284. 10. Ruiz-Argu elles GJ, Coconi-Linares LN, Garce s-Eisele J et al. Methotrexateinduced mucositis in acute leukemia patients is not associated with the MTHFR 677T allele in Mexico. Hematology 2007; 12: 387391. 11. Clark JW. Molecular targeted drugs and growth factor receptor inhibitors. In Chabner BA, Longo DL (eds): Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice, 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkin 2006; 641665. 12. Keefe DM, Gibson RJ. Mucosal injury from targeted anti-cancer therapy. Support Care Cancer 2007; 15: 483490. 13. Jones JA, Avritscher EB, Cooksley CD et al. Epidemiology of treatmentassociated mucosal injury after treatment with newer regimens for lymphoma, breast, lung, or colorectal cancer. Support Care Cancer 2006; 14: 505515. 14. Rosen LS, Abdi E, Davis ID et al. Palifermin reduces the incidence of oral mucositis in patients with metastatic colorectal cancer treated with fluorouracilbased chemotherapy. J Clin Oncol 2006; 24: 51945200.

Managementul tromboemboliei la pacienii cu cancer

M. Mandala` 1, A. Falanga2 & F. Roila3 On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*
1Division of Medical Oncology, Ospedali Riuniti; 2Haemostasis and thrombosis Center, Division Immunohaematology and Transfusion Medicine, Ospedali Riuniti, Bergamo; 3Department of Medical Oncology, S. Maria Hospital, Terni, Italy

Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv182iv184, 2009 doi:10.1093/annonc/mdp165

Tromboembolismul venos (TEV) este una din cele mai importante cauze ale morbiditii i mortalitii n cancer. n concordan cu studiile populaionale caz-control incidena cumulativ la 2 ani a TEV este de 0,8-8%. Pacienii cu cea mai mare inciden anual a TEV sunt aceea cu boal avansat a creerului, plmnului, uterului, vezicii urinare, pancreasului, stomacului sau rinichiului. Pentru aceste tipuri histologice, rata de TEV este de 4-13 ori mai mare printer pacienii cu boal metastatic comparativ cu cei care au boal localizat.

Factori de risc Riscul absolute depinde de tipul de tumor, stadiul bolii, administrarea chimioterapiei i sau a hormonoterapiei, interveniilor chirurgicale, prezena unui cateter venos central, vrst, imobilizare i prezena anterioar a unui TEV. Numrul de trombocite prechimioterapie mai mare de 350 x 109/l, utilizarea de factori de stimulare a eritropoiezei, numrul de leucocite peste valoarea de 11x109 i indexul de mas corporal mai mare sau egal cu 35kg/m2 sunt asociate cu un risc crescut de a dezvolta TEV la pacienii cu cancer ambulatori. Rolul trombofiliei ereditare rmne neclar. De aceea screenig-ul pentru cel mai comun polimorfism nu este indicat. 209

Diagnosticul TEV n cancerul occult Exist un consens general asupra faptului c pacienii cu troboz idiopatic au un mare risc de cancer occult. O parte din tumorile maligne de nsoire se pot identifica prin examene de rutin la momentul producerii evenimentului trobotic. Actualmente n afara datelor care s demonstreze un avantaj n termini de supravieuire global utiliznd mijloace invasive de diagnostic i o supraveghere intensiv, pacienii trebuie s fie supui doar examinare fizic, test de sngerare ocult n fecale, radiografie toracic, examinare urologic pentru brbai, i examinare ginecologic pentru femei. Examinri mai costisitoare cum ar fi tomografia computerizat, endoscopia digestiv sau markerii tumorali trebuie efectuate cnd exist o suspiciune foarte mare asupra existenei unui cancer occult. Prevenia TEV Chirurgia: Prevenia pentru pacienii chirurgicali. La pacienii cu cancer care vor suferi intervenii chirurgicale majore, se va recomanda profilaxia cu heparin cu greutate molecular mic , heparin nefracionat, sau fondaparinux. Metodele mecanice cum ar fi compresia pneumatic pot fi aplicate darn u trebuie utilizate singure fr protecie n afara cazului cnd profilaxia farmacologic este contraindicat datorit sngerrilor active. [I, A]. Doza in perioperator. n pacienii cu cancer chirurgicali heparinele cu greutate molecular mic (HGMM) (enoxaparina 4000 u cu activitate anti X o dat pe zi, heparin nefracionat (H) 5000 u de trei ori pe zi , fondaparinux 2,5mg o dat pe zi sunt recomandate [I, A]. Durata profilaxiei . Pentru pacienii care au suferit o laparoscopie, toracoscopie, sau toracotomie care a durat peste 30 minute se consider administrarea de heparine cu greutate molecular mic 10 zile. Pacienii cu cancer care sufer o intervenie chirurgical major abdominal sau pelvic trebuie s primesc din spital i la externare pentru o lun un astfel de tratament.. Tratamentul medical Profilaxia pentru pacienii spitalizai Profilaxia cu HGMM sau H sau fondaparinux pentru pacienii cu cancer spitalizai care stau la pat datorit unor complicaii acute, este recomandat. Profilaxia pacienilor ambulatory care fac chimioterapie pentru boal avansat. Profilaxia extins pentru aceti pacieni nu este recomandat. Se poate lua n consideraie profilaxia la pacienii cu mielom multiplu tratai cu talidomid plus chimioterapie la care se administreaz HGMM sau warfarin meninndu-se un INR de 1,5. Profilaxia la pacienii cu cancer care primesc chimioterapie adjuvant sau hormonoterapie nu este recomandat[I, A].. Profilaxia n cazul utilizrii cateterelor venoase centrale nu este recomandat. [I, A]. Tratamentul TEV Tratamentul acut cu HGMM i H Tratamentul standard iniial al unui episode acut de TEV in cancer i noncancer consist n administrarea de HGMM subcutanaz n doz ajustat dup greutatea corporal 200 U/kg o dat pe zi. (200 uniti de anti Xa pe kg/c o dat pe zi) (dalteparin) sau 100 U/Kg (100 uniti antiXa/Kgc) de dou ori pe zi (enoxaparin) sau H intravenous n perfuzie continu. H se administreaz mai nti n bolus 5000 UI urmat de perfuzie continu de 30000 UI n 24 ore nct s se ajung la o activitate a tromboplastinei pariale (PTT) de 1,5 -2,5 ori mai mare dect valoare de baz.La pacienii cu insuficien renal sever (creatinine clereance mai mic de 25-30 ml) H iv sau HGMM cu activitae anti Xa monitorizat este de recomandat. [IA]. 210

Tratamentul trombolitic acut Tratamentu trombolitic trebuie luat n consideraie pentru subgrupe specifice de pacieni cu sunt cei cu embolie pulmonar care se prezint cu disfuncii ventriculare drepte i pentru pacieni cu tromboz masiv iliofemural cu risc de gangren a piciorului la care decompresia rapid i reluarea fluxului sunt de ateptat. Urokinaza, streptokinaza i activatorul de plasminogenul tisular sunt capabili s determine o liz rapid a emboliilor pulmonare recente.IIA. Tratamentul de lung durat. n concordan cu tratamentul standard tratamentul iniial expus mai sus se continu cu anticoagulante orale cu antagoniti de vitamina K care se administreaz 3-6 luni la o rat terapeutic a INR de 2-3. antagonitii de vitamina K se administreaz n 24 ore de la iniierea tratamentului cu heparine. O doz ntrag de heparin se continu 5 zile i se suspend cnd se obine efectul anticoagulant optim prin antagonitii de vitamina K. (INR mai mare ca 2 pentru cel puin 2 zile). Totui anticoagularea produs de anticoagulantele orale poate fi problematic n cancer. Interaciunile medicamentoase, malnutriia i disfuncia hepatic, pot duce la fluctuaii mari ale INR. Pacienii cu cancer au o rat mare a recurenei tromboemboliilor n timpul tratamentului anticoagulant oral i un mare risc hemoragic fa de pacienii care nu au cancer. Rezultatele trialurilor recente randomizate demonstreaz c aceti pacieni cu tratament ndelungat de 6 luni cu 75-80% (150U/kg o.d.) din doza iniial a heparinei cu greutate molecular mic este sigur i mai eficient dect tratamentul cu antagoniti de vitamina K.Schema de tratament recomandat este cea de anticoagulante pentru termen lung n cancer. [I, A]. Durata terapiei. Este recomandat s se continue terapia anticoagulant atta timp ct exist evidene clinic a bolii maligne active (boal cronic metastatic) [III, C]. Terapia anticoagulant la pacienii cu recurene ale TEV. Pacienii cu tratament anticoagulant adecvat care prezint o recuren a TEV cnd INR este sub valoarea terapeutic pot fi retratai cu hGMM sau H pn cnd antagonitii de vitamina K ajung s realizeze un INR stabil ntre 2 i 3. Dac recurena TEV apare cnd INR este n cadrul valorilor terapeutice exist dou opiuni: fie se schimb tratamentul anticoagulant cum ar fi H subcutanat meninndu-se o valoare terapeutic a PTT (1,5- 2,5) sau HGMM ajustat dup greutatea pacientului sau se crete INR la 3,5. Doza ntreag de HGMM (200U/kg o dat pe zi) poate fi aplicat la pacienii cu TEV recurent n timp ce primesc o doz sczut de HGMM pe o perioad ndelungat.Alternativ pacienii pot fi trecui pe antagoniti de vitamina K. IIB Utilizarea filtrului venei cave. Utilizarea unui filtru al venei cave inferioare poate fi luat n vedere la pacienii cu tromboembolism pulmonary recurrent n ciuda tratamentului anticoagulant correct sau datorit contraindicaiei tratamentului anticoagulant (sngerare acut, trombocitopenie prelungit). O dat contraindicaia depit, pacienii trebuie s primeasc tratament anticoagulant. [I, A]. Anticoagulantele i prognosticul pacienilor cu cancer Informaiile curente sunt prea limitate pentru pentru a recomanda sau nu utilizarea anticoagulantelor pentru a influena prognosticul n cancer. [I, B]. Bibliografie 1. Chew HK, Wun T, Harvey D et al. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med 2006; 166: 458464. 2. Falanga A, Zacharski L. Deep vein thrombosis in cancer: the scale of the problem and approaches to management. Ann Oncol 2005; 16: 696701. 3. Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E et al. Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated thrombosis. Blood 2008; 15: 211

49024907. Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp167 | iv183 4. Mandala M, Falanga A, Piccioli A et al. Venous thromboembolism and cancer: guidelines of the Italian Association of Medical Oncology (AIOM). Crit Rev Oncol Hematol 2006; 59: 194204. 5. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A et al. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 54905505. 6. Lee A, Levine M, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003; 349: 146153. 7. Meyer G, Marjanovic Z, Valcke J et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and warfarin for the secondary prevention of venous thromboembolism in patients with cancer: a randomized controlled study. Arch Intern Med 2002; 162: 17291735.

212